FARMACOLOGA Terico N5

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS NICOTNICOS

AGONISTAS NICOTNICOS

En el ganglio simptico y en el parasimptico, la neurona preganglionar con la postganglionar hacen sinapsis, y es

la neurona preganglionar la acta sobre los receptores nicotnicos. En la farmacologa ganglionar, ya sea utilizando
agonistas o antagonistas, se puede modular la actividad tanto del sistema simptico como del parasimptico, es
decir, que se puede intervenir a ambos niveles; en cambio si las drogas actan en la unin neuromuscular, donde
tambin hay receptores nicotnicos, la respuesta farmacolgica va a ser mas especfica y por lo tanto con menos
efectos colaterales.
En los agonistas nicotnicos, el paradigma es la nicotina, cuyo principal punto de accin son los ganglios
autnomos, y en el SNC, la unin neuromuscular. Tanto la nicotina como tambin el suxametonio y el decametonio
(que actan en la unin neuromuscular), producen una accin agonista, es decir, estimulan al receptor; pero stos
ltimos (suxametonio y decametonio), estimulan persistente al receptor, el cual pierde la excitabilidad elctrica con
la consecuente prdida de molculas receptoras por down regulation. Entonces por estimulacin prolongada a un
nervio, se produce una disminucin en el nmero de los receptores sobre los cuales ste acta; mientras que en una
denervacin sucede lo contrario, se va a producir up regulation, un aumento en los receptores.

ANTAGONISTAS NICOTNICOS

Segn su estructura molecular, algunos antagonistas actan a nivel ganglionar, como el hexametonio o trimetafan;
mientras que otros actan ms a nivel de la unin neuromuscular, como tubocurarina, galamina, pancuronio y
atracurio. En general, estos antagonistas nicotnicos, actan bloqueando el receptor o bloqueando el canal (los
receptores nicotnicos estn asociados a un canal inico); por ejemplo, la tubocurarina acta bloqueando el receptor
en la unin neuromuscular, y en el ganglio por bloqueo de canal, y el hexametonio acta bloqueando el canal. Los
otros actan fundamentalmente bloqueando al receptor.
Hay un experimento hecho en un gato anestesiado, donde se mide la actividad bloqueante tanto a nivel del ganglio
como as tambin a nivel de la neuromuscular, de series homlogas de compuestos de metonio que difieren entre
ellos, en la longitud de la cadena: (Ver Anexo 1, Fig. A)
El bloqueo ganglionar se produce fundamentalmente cuando la longitud de la cadena no pasa de 6 carbonos,
mientras que el bloqueo neuromuscular est asociado a experimentos en los que se utilizan compuestos de metonio
con cadenas de ms de 6 carbonos. Esa es la especificidad que le da la distinta longitud de la cadena de las series
homlogas de metonio. Hay compuestos que bloquean fundamentalmente el canal, tal es el caso de hexametonio,
mientras que otros como tubocurarina, bloquean sobre todo a nivel de la unin neuromuscular pero por bloqueo del
receptor. Ahora bien, para que ese bloqueo del canal se produzca, ste debe estar abierto (tiene que estar
estimulado), porque de lo contrario, la droga no tiene nada que bloquear. De esta forma, el bloqueo se pone de
manifiesto cuando el canal est abierto, y por esto el bloqueo es ms efectivo en sinapsis de alta frecuencia, cuando
hay una gran estimulacin y una gran descarga de neurotransmisor. Entonces, tenemos que el antagonismo
competitivo, se puede dar:
A nivel de bloqueo del receptor, como la tubocurarina.

 A nivel de bloqueo del canal abierto, asociado a la estimulacin del receptor, tmb se denomina bloqueo
dependiente de luz, ya que necesita estar abierto para que se ponga de manifiesto el bloqueo.
DROGAS QUE AFECTAN LOS GANGLIOS AUTNOMOS
ESTIMULANTES GANGLIONARES

Nicotina, lobelina y dimetilfenilpiperazina afectan los receptores nicotnicos ganglionares preferencialmente.

Nicotina y lobelina en dosis suavemente mayores que aquellas que afectan el ganglio actan en la unin
neuromuscular.
La nicotina produce una compleja actividad, mezcla del simptico y del parasimptico, que va a depender del tono
que predomine. La estimulacin a este nivel, produce un aumento de la presin arterial, taquicardia, efectos
variables en la secrecin (aumento de las secreciones salivales, bronquiales y sudorparas) y voy a tener una
estimulacin seguida de bloqueo. A nivel del SNC se producen una serie de efectos por estimulacin de los
receptores: (Ver Anexo 1-B)
La nicotina se usa a nivel experimental para estudiar la accin de esta droga a nivel de distintos rganos, pero no
tiene ninguna utilidad clnica, salvo en la terapia sustitutiva con los parches de nicotina para los pacientes que son
fumadores y as puedan dejar de fumar en una forma en que no les produzca abstinencia.

BLOQUEANTES GANGLIONARES

hexametonio, trimetafn y tubocurarina

La tubocurarina, a nivel de ganglio, bloquea tanto al receptor como as tambin al canal, y el hexametonio bloquea
solo el canal. Con estos bloqueantes, lo que se produce es hipotensin, prdida de reflejos vasculares, inhibicin de
las secreciones, parlisis gastrointestinal, alteracin de la miccin. En la teraputica, aunque es muy escasa, se usa
solamente el trimetafn para disminuir la presin arterial en algunas anestesias.
El tono simptico o el tono parasimptico predominan en diversos sitios efectores por defectos subsecuentes al
bloqueo ganglionar autnomo, el tono simptico es el tono adrenrgico y el parasimptico es el tono colinrgico:
(Ver Anexo 2, cuadro 9-3)
La tabla muestra cul es el tono predominante en las arteriolas, las venas, el corazn, el iris, el msculo ciliar, el
tubo digestivo, la vejiga, las glndulas salivales y en las glndulas sudorparas. Tambin muestra lo que ocurre
especficamente en relacin a cada uno de estos sitios cuando se bloquea a nivel ganglionar. Por ejemplo las
arteriolas, tienen inervacin del simptico - los vasos tienen receptores colinrgicos - pero no tienen inervacin del
parasimptico, pero cuando se coloca acetilcolina, sta tiene accin a ese nivel, ya que all estn los receptores.
Como hay inervacin del simptico (inervacin adrenrgica), el bloqueo ganglionar produce vasodilatacin,
aumento del flujo sanguneo perifrico e hipotensin, es decir, produce lo contrario de lo que sta inervacin realiza
normalmente. Todo esto es una cuestin de relacionar, por ejemplo, el corazn tiene inervacin del parasimptico,
los receptores muscarnicos cardacos median la respuesta inhibitoria, la bradicardia, entonces, si se bloquea a este
nivel, se provoca es taquicardia. A nivel ganglionar, se observa en cada estructura, cul es el tono predominante, si
el tono simptico o

el tono parasimptico, luego vemos que si hay bloqueo se produce lo contrario a la

estimulacin de la inervacin.
Los ganglios, se pueden bloquear tmb por:
Interferencia con la liberacin de acetilcolina colocando:
toxina botulnica, que inhibe la liberacin de acetil colina

 hemicholinium, que inhibe la captacin de colina

Mg++, que inhibe la liberacin de acetilcolina

Entonces, interfiriendo en la liberacin de acetilcolina, por cualquiera de estos mecanismos, se lograr un

bloqueo ganglionar.
Prolongada despolarizacin con nicotina, que es un agonista. Bloquea el ganglio despus de la estimulacin

inicial por estimulacin persistente. A nivel ganglionar este tipo de bloqueo no es tan importante.
Interferencia con la accin postsinptica de acetilcolina: acta por bloqueo de receptores nicotnicos

asociados a los canales inicos. Como en el caso de:

Hexametonio, produce bloqueo ganglionar
Decametonio, produce bloqueo neuromuscular

Por la similitud estructural de la serie de compuestos de metonio con la acetilcolina se pens que eran
antagonistas competitivos en el sitio receptor, tales drogas son ahora conocidas porque bloquean el canal
asociado al mismo.

Trimetafn, es el nico que puede llegar a usarse en la clnica, los efectos colaterales que

puede producir su administracin estn asociados a la marcada cada de la presin arterial con
vasodilatacin arteriolar porque bloquea los ganglios simpticos, la mayora de los reflejos
cardiovasculares son bloqueados. Como el tono predominante de las arteriolas es el simptico, al
bloquear se produce exactamente lo contrario, es decir, vasodilatacin lo que lleva a una cada de la
presin. Tambin se produce hipotensin postural que puede causar desmayos; inhibicin de las
secreciones, parlisis gastrointestinal y alterada micturition. Adems durante el ejercicio se produce
por vasoconstriccin en el rea esplcnica producida por actividad simptica, si ste ajuste no se
produce la resistencia cae y produce la hipotensin por el ejercicio.
Las inhibiciones se pueden dar a distintos niveles, es decir, el bloqueo se puede producir porque inhibo la sntesis,
inhibo la liberacin o porque se coloca una droga, el bloqueo se puede dar por agentes bloqueantes no
despolarizantes, tal es el caso de tubocurarina que bloquea los receptores y que corresponde al bloqueo competitivo
clsico; tambin por bloqueantes despolarizantes. Cuando un individuo que est afectado por algn bloqueo
(parlisis de sus msculos por una intoxicacin o porque en la anestesia se manej mal el cctel de drogas), es
importante poder diferenciar el bloqueo no despolarizante del bloqueo despolarizante; para ello se realiza un test,
que consiste en estimular ciertos nervios y ver la capacidad que tiene el nervio de sostener la estimulacin o no,
luego hay que ver si se puede revertir esta situacin o no, ya que el bloqueo no despolarizante es reversible
mediante la administracin de frmacos anticolinestersicos, mientras que el bloqueo despolarizante no es
reversible. Por ejemplo, en el bloqueo no despolarizante, que es el bloqueo competitivo clsico, se ocupan los
receptores, al administrar frmacos anticolinestersicos, que son frmacos que inhiben la enzima que metaboliza
acetil colina, se aumentan los niveles de acetil colina, de esta forma, cuando el nivel de acetilcolina est aumentado,
es capaz de desplazar a ese bloqueante competitivo del receptor, y revertir el bloqueo. El bloqueo despolarizante no
es reversible, implica que al colocar un agonista en forma persistente, despolarizo el msculo; y si se aumentan los
niveles de acetil colina, aumenta el bloqueo por despolarizacin, es decir, no voy a revertir este mecanismo, sino
aumentarlo. sta es una forma de diferenciar el bloqueo no despolarizante del bloqueo despolarizante. Otra forma
de diferenciarlos es observar que el bloqueo despolarizante produce unas fasciculaciones iniciales, que tienen que

ver con los dolores musculares posquirrgicos cuando el individuo se recupera de la anestesia; mientras que el
bloqueo no despolarizante no tiene estas fasciculaciones y no hay dolor muscular posquirrgico.
EFECTOS COLATERALES DE DROGAS DESPOLARIZANTES
La acetilcolina, se destruye por la hidrlisis que produce la enzima acetilcolinesterasa que transfiere el grupo
acetilo, luego la colina se recapta y vuelve a entrar en el crculo para una nueva sntesis de acetil colina, a su vez,
hay otra enzima, la butirilcolinesterasa (que est en hgado, plasma y en algunas clulas gliales) que hidroliza
algunos steres. Algunas personas que entran en una anestesia para operarse de vescula por ejemplo, tienen una
reaccin atpica a los frmacos, es decir, que el cctel de drogas a este individuo lo paso de largo, esto es porque
algunos individuos tienen un dficit congnito de la enzima butirilcolinesterasa, y entonces al administrarle una
droga como el suxametonio (bloqueante desporalizante que es hidrolizado por una pseudocolinesterasa) aumentan
sus niveles por ms tiempo, produciendo un efecto colateral no deseado. Entonces esta droga, es hidrolizada por la
colinesterasa plasmtica, y el tiempo de accin es corto pero puede producir parlisis de larga duracin a un
pequeo grupo de individuos que son deficientes congnitos de esta colinesterasa.
En cuanto a los efectos colaterales de tubocurarina y de hexametonio, que son los mas importantes clnicamente.
La tubocurarina puede producir hipotensin por el bloqueo ganglionar y por la liberacin de histamina; tambin
se produce vasodilatacin y broncoconstriccin. Aparentemente, la liberacin de histamina no est relacionada con
un bloqueo de receptores nicotnicos, sino que ms bien tendra que ver con la naturaleza bsica de estas drogas, y
por eso tambin hay otros bloqueantes competitivos de la serie de los atracuriums, que son bsicos, y tambin
producen liberacin de histamina.
La succinilcolina es la nica droga de uso clnico que puede producir importantes efectos adversos. (Ver Anexo 3)
EFECTOS DE LOS AGENTES BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES
Se produce una parlisis motora. Se realiz una marcha voluntaria que se llamo una macha paraltica, en la que a
un individuo se le administr curare, y se observ lo que iba pasando con los msculos de la cara, los msculos de
la faringe y los msculos a nivel del sistema respiratorio; lo que se vio fue que los primeros msculos afectados
fueron los msculos extrnsecos del ojo y los pequeos msculos de la cara, luego siguieron siguen los msculos de
la faringe y los ltimos en ser afectados son msculos respiratorios y los primeros en recuperarse luego del
bloqueo.

EFECTOS COLATERALES

Los de la tubocurarina ya se describieron. La galamina es un antagonista competitivo muscarnicos especficos,

pero tambin es un bloqueante neuromuscular, acta a ambos niveles. La contraindicacin al usarla, es que al ser un
bloqueante neuromuscular, bloquea los receptores muscarnicos del corazn, lo cual resulta en taquicardia.

ASPECTOS FARMACOCINTICOS

Hay que tener en cuenta que los agentes bloqueantes neuromusculares, se usan principalmente para producir
relajacin muscular en la anestesia, son dados intravenosamente, pero difieren en sus velocidades de inicio y
recuperacin, entonces es muy importante que el anestesista sepa exactamente las propiedades farmacocinticas de
estas drogas, para saber cul es la droga adecuada para el tipo de ciruga que quiera realizar. En su mayora son

metabolizados en hgado y son excretados sin cambios en la orina. En cambio la succinilcolina, el atracurium y el
mivacurium son hidrolizados por la pseudocolinesterasa plasmtica.
AGENTES BLOQUENATES DESPOLARIZANTES
El decametonio por ejemplo, causa parlisis sin bloqueo ganglionar, lo que produce las fasciculaciones antes del
bloqueo, con espasmo de los extensores mientras que la tubocurarina simplemente produce una parlisis flcida.
Producen una mantenida despolarizacin en la terminal de la placa motora que lleva a la prdida de la excitabilidad
elctrica y esto se denomina bloqueo por despolarizacin. El decametonio es usado en la clnica pero tiene la
desventaja de que tiene una larga vida de accin, en tanto que succinilcolina tiene estructura similar a acetilcolina y
una accin mas corta.
Entonces los bloqueantes despolarizantes y los no despolarizantes, se pueden diferenciar en cuanto al tipo de
parlisis que produce cada uno, en cuanto a que las drogas anticolinesterasas bloquean mediante el bloqueo de unos
y no el bloqueo de otros, y en cuanto a los afectos colaterales que tienen. (Ver Anexo 4) (Ver Anexo 2, cuadro 9-2)
COMPARACIN DE DROGAS BLOQUEANTES DESPOLARIZANTES Y NO DESPOLARIZANTES
(Ver Anexo 5)
C) FALLA TETNICA es un test que usan los anestesistas. Describe la falla que tiene el msculo, para mantener
la tensin muscular durante un breve perodo de estimulacin nerviosa a una alta frecuencia para producir ttano.
Esta falla, se mantiene ante una estimulacin repetida (es incrementada por drogas no despolarizantes),
aparentemente se la atribuye a un bloqueo de los receptores nicotnicos presinpticos, los cuales sirven para
mantener la liberacin del transmisor durante el ttano, lo cual ocurre con el bloqueo por despolarizacin. Entonces
un bloqueante competitivo, por ejemplo tubocurarina, estara bloqueando los receptores nicotnicos a nivel de la
presinapsis, sosteniendo as la liberacin del transmisor durante el ttano. Cuando tengo una estimulacin
prolongada, estos receptores favorecen la liberacin del neurotransmisor. Si el receptor est bloqueado, esa
manutencin del tono cae y se produce la falla; cosa que no ocurre con el bloqueo por despolarizacin. El aumento
de la falla tetnica por los no despolarizantes, y la no influencia por los despolarizantes, es la base de un simple test
para que los anestesistas descubran cul tipo de bloqueo est presente.
Cuando estn bloqueados los receptores, ante una estimulacin repetida del nervio, no se puede sostener la
respuesta elctrica. En un sujeto normal, la respuesta mecnica y elctrica es sostenida, es decir, cuando se estimula
elctricamente y se mantiene la tensin del msculo. En un msculo bloqueado, con tubocurarina por ejemplo, esa
tensin no se puede sostener, ya que se bloquean los receptores nicotnicos presinpticos, que son los encargados de
mantenerlas. En un msculo miastnico 1, es decir, en un msculo que tiene prdida de receptores colinrgicos, la
transmisin falla rpidamente cuando el nervio es estimulado, y se restituye cuando se administra un
anticolinestersico, ya que las molculas de colina pueden acceder a mayores receptores. En realidad, estas molec
pueden unirse al receptor. (Ver anexo 6, Fig. 7.13)
DROGAS QUE INHIBEN LA COLINAESTERASA
A nivel ganglionar tenamos receptores muscarnicos, que modulaban la farmacologa ganglionar, el corazn y los
vasos, pero en la unin neuromuscular los receptores son nicotnicos.
1

miastenia es una enfermedad autoinmune en la que hay prdida de receptores colinrgicos

La enzima colinesterasa, puede ser la verdadera o puede ser la butirilcolinesterasa. La verdadera est ligada a la
membrana y es selectiva para acetil colina, mientras que la butirilcolinesterasa, es no selectiva. Los frmacos que
inhiben esta enzima (anticolinestersicos), se caracterizan por su interaccin qumica sobre el sitio activo de la
acetilcolinesterasa. La acetilcolinesterasa, tiene un sitio aninico y un sitio catinico segn el sitio donde se unen
las drogas, tenemos distintos tipos: (Ver Anexo 7)

EFECTOS AUTNOMOS

Se inhibe la acetilcolinesterasa, se obtiene un exceso de accin colinrgica, entonces lo que produce es

exacerbacin de aquellos efectos de rganos cuyo tono predominante es el parasimptico. De esta forma tenemos:
Bradicardia.
Hipotensin.
Secreciones excesivas.
Broncoconstriccin.
Hipermotilidad gastrointestinal.
Disminucin en la presin intraocular.
A NIVEL NEUROMUSCULAR, los efectos son:
Fasciculaciones neuromusculares debido a la estimulacin persistente.
Aumento de la tensin de contraccin.
Puede producirse bloqueo por despolarizacin.
EFECTOS CENTRALES,

los producen aquellas drogas que atraviesan barreras tales como la fisostigmina y

compuestos rganofosforados no polares.

USOS CLNICOS DE ANTICOLINESTERSICO (Ver Anexo 8)
(Ver Anexo 9)
Aqu tenemos a la enzima activa con dos sitios: el sitio aninico y el sitio catinico (Ver Anexo 11, Fig. 7.10)
Anexo 10, Fig. 7.11 La neostigmina, en lugar de transferir el acetilo, acta como un inhibidor reversible,
carbamila la enzima haciendo que la hidrlisis sea mucho ms lenta, aunque igual la enzima se hidroliza y se
recupera. Los inhibidores irreversibles como el difls, hacen uniones que son irreversibles, necesitan de la sntesis
de nuevas molculas para generar acetilcolinesterasa que pueda degradar acetil colina. Entonces, en estos casos, se
administra una droga que acta como un nucleoflico, por ejemplo la pratidoxima, que toma esa unin irreversible
para que la enzima se pueda regenerar. Estos inhibidores irreversibles, no son drogas que se puedan usar en la
farmacologa, sino que tienen un mecanismo de accin que inhibe de la enzima irreversiblemente, ese es el caso de
los insecticidas o de los rganofosforados, que tienen accin txica, es decir, producen intoxicacin con la
consecuente alteracin a nivel del SNC, ya que se necesita de la sntesis de nuevas molculas para poder
metabolizar la acetilcolina.
Solo son los reversibles de accin media, los que tienen alguna utilidad en la clnica, tal como la neostigmina; o los
de accin corta como el edrofonio. Mientras que ecotiopato, difls, paratin, etc., no se usan.