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Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer

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http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol32/n3/137.html

Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer
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Orestes V. Forlenza

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Médico Psiquiatra. Doutor em Medicina pelo Departamento de Psiquiatria da Universidade de São Paulo. Médico Pesquisador e Coordenador
do Ambulatório de Transtornos da Memória do LIM-27, Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo.
Endereço para correspondência:
Orestes V. Forlenza. Laboratório de Neurociências – LIM 27, Departamento e Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo, Av. Dr. Ovídio Pires de Campos 785 – 05403-010 – São Paulo – SP; e-mail: forlenza@usp.br

Resumo

O presente artigo de revisão aborda as perspectivas atuais e futuras no tratamento farmacológico da
doença de Alzheimer. Os benefícios e limitações da terapia de reposição colinérgica, representada
fundamentalmente pelos inibidores das colinesterases, são apresentados com base em dados de
pesquisas neurobiológicas, farmacológicas e clínicas, ilustrados pelos principais estudos controlados por
placebo e por estudos recentes de metanálise. O papel da memantina nos casos de demência moderada
a grave, bem como as perspectivas de seu emprego em associação com os inibidores das
colinesterases, são discutidos adicionalmente com base em achados clínicos e neurobiológicos.
Discute-se o papel da reposição estrogênica, dos antioxidantes, das estatinas e dos antiinflamatórios no
tratamento e na prevenção da demência, levando em consideração os resultados negativos oriundos de
estudos clínicoepidemiológicos recentes. Finalmente, são apresentadas algumas perspectivas futuras do
tratamento da doença de Alzheimer: entre as estratégias farmacológicas, que têm como objetivo
modificar mecanismos patogênicos, são abordadas as diferentes modalidades da terapêutica
antiamilóide, com destaque na imunoterapia da doença de Alzheimer.
Palavras-chave: Doença de Alzheimer, demência, amilóide, farmacologia, tratamento.

Abstract

The current article provides a comprehensive overview of the current strategies and the future
directions of the pharmacological treatment of Alzheimer’s disease. The benefits and shortcomings of
cholinergic replacement therapy is discussed in the light of its neurobiological, pharmacological and
clinical data, illustrated by the most relevant randomised controlled trials and recent meta-analytical
studies. The role of memantine in moderate to severe dementia, and the perspectives of combination
therapy are further discussed both at clinical and neuro-pharmacological levels. In addition, the role of
oestrogen replacement, antioxidants, statins, and non-steroidal antiinflammatory drugs, in the
management and prevention of dementia is discussed, considering the negative results of recent
controlled trials. The last segment of this review explores the treatment approaches into the molecular

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decorrente da hiperfosforilação da proteína tau. Ocorre diminuição na aquisição de novas informações.Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer 2 de 13 http://www. Admite-se que anos antes do início da demência já ocorra deposição de peptídeos β-amilóide e seu respectivo acúmulo nas porções mediais dos lobos temporais. sobretudo. pharmacology. tais como psicose.br/ipq/revista/vol32/n3/137.usp. conduzindo à formação de agregados do peptídeo β-amilóide. Key-words: Alzheimer’s disease.7% aos 60 a 64 anos de idade para cerca de 40% nos grupos etários de 90 a 95 anos. diferentes mecanismos de neurodegeneração preponderam nas distintas regiões cerebrais acometidas. Portanto. lazer. As vias neurais pertencentes ao sistema colinérgico e suas conexões são preferencialmente atingidas na DA. responsável pela síntese de acetilcolina. e necessitando de intervenções farmacológicas pontuais. bem como redução da atividade da enzima colina-acetiltransferase. paralelamente à progressão do processo patogênico.hcnet. em estruturas do lobo temporal medial. Embora haja certa preservação da memória remota. levando à formação dos emaranhados neurofibrilares e à conversão das placas senis em neuríticas. os sistemas colinérgico. Na demência moderada e avançada. O indivíduo tornase progressivamente incapaz de desempenhar atividades da vida diária (trabalho. desde o início da doença. observa-se a tríade afasia. incluindo o hipocampo e o giro para-hipocampal. A idade é o principal fator de risco: sua prevalência passa de 0. dementia. intensificam-se as perdas neuronais e surgem disfunções sinápticas e neuroquímicas. A DA caracteriza-se por distúrbio progressivo da memória e outras funções cognitivas. Tal disfunção acomete predominantemente o nível 9/12/2012 01:32 . À medida que esse processo evolui. da capacidade de desempenhar tarefas e de nomear pessoas e objetos. com piora progressiva até que não haja mais nenhum aprendizado novo. vestir-se. serotonérgico e glutamatérgico. vida social) e de cuidar de si mesmo (cuidar do próprio asseio pessoal. alterações do humor e do sono. Na doença avançada. O transtorno da memória afeta os processos de aprendizado e evocação. somam-se as reações gliais inflamatórias e oxidativas. os emaranhados neurofibrilares formam-se a partir do colapso do citoesqueleto neuronal. a perda de memória é global na evolução da DA. Bases neurobiológicas da terapêutica da doença de Alzheimer Ao longo do curso evolutivo. Estas alterações ocorrem. amyloid. em estágios iniciais. Observa-se degeneração das projeções colinérgicas oriundas do prosencéfalo basal em direção à formação hipocampal. sobretudo idosos. alimentar-se). Essa heterogeneidade biológica correlaciona-se com o tipo e a intensidade das manifestações psíquicas e cognitivas. As placas senis resultam do metabolismo anormal da proteína precursora do amilóide (APP). Introdução A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de declínio cognitivo em adultos. de acordo com a idade do paciente e dos fatores de risco presentes. ocorre conversão do comprometimento cognitivo leve para os estágios iniciais da demência. a DA cursa com redução da função colinérgica central. além do comprometimento do citoesqueleto. agitação psicomotora e agressividade. estão presentes em até 75% dos casos. treatment. focusing on disease-modifying candidate therapies such as anti-amyloid strategies and the immunotherapy of Alzheimer’s disease. apraxia e agnosia. Isso revela a magnitude do problema no Brasil. representando mais da metade dos casos de demência.html pathogenesis of dementia. caracterizada pela perda significativa da linguagem. passando a depender de um cuidador. consideradas estruturas essenciais para os processos de memória. Portanto. onde já vivem cerca de 15 milhões de indivíduos com mais de 60 anos. principalmente em áreas límbicas e temporoparietais. o processo degenerativo se espalha para o neocórtex de associação. comprometendo a neurotransmissão colinérgica. em algum estágio da evolução da demência. afetando o funcionamento ocupacional e social. afetando. causando grande desgaste para os cuidadores. As alterações cerebrais características da DA são as placas senis (ou neuríticas) e os emaranhados neurofibrilares. Com a evolução da doença. Alterações psíquicas e comportamentais. atingindo áreas cerebrais responsáveis por outros processos cognitivos.

1994). com relativa preservação da neurotransmissão pós-sináptica (partindo do hipocampo em direção às demais estruturas temporais. galantamina e donepezil são inibidores reversíveis da acetilcolinesterase. A resposta aos I-ChE é heterogênea. agressividade e distúrbio do sono. o que pode resultar em maior incidência de efeitos colaterais periféricos. enquanto outros. intermediária e longa. devido à sua toxicidade. uma vez deflagrado processo. (3) tratamento sintomático. psicose.. os efeitos inibidores perduram após a eliminação da droga–mãe e seus metabólitos. tais como depressão. os efeitos das drogas hoje aprovadas para o tratamento da DA limitam-se ao retardo na evolução natural da doença. e (4) terapêutica complementar. Rockwood. Este último teve os seus estudos clínicos descontinuados. No campo do tratamento farmacológico.usp. Esse é o racional da terapêutica com drogas que aumentam a disponibilidade sináptica de acetilcolina. através da inibição das suas principais enzimas catalíticas. a butirilcolinesterase também está envolvida na maturação das placas neuríticas.html pré-sináptico. uma vez que ocorre dissociação temporal entre seus parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos: a interação da enzima com a rivastigmina. inúmeras substâncias psicoativas têm sido propostas para preservar ou restabelecer a cognição. permitindo apenas uma melhora temporária do estado funcional do paciente. 2004).br/ipq/revista/vol32/n3/137. Tacrina e rivastigmina inibem também a butirilcolinesterase. que visa a retardar o início da demência ou prevenir declínio cognitivo adicional. Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer O tratamento farmacológico da DA pode ser definido em quatro níveis: (1) terapêutica específica. 9/12/2012 01:32 . e longa para o inibidor irreversível metrifonato. Contudo. 1998). as capacidades cognitivas. o comportamento e as habilidades funcionais do paciente com demência. por inibição competitiva e duradoura. Os estudos que avaliaram a eficácia dos I-ChE mostraram. que busca o tratamento das manifestações não-cognitivas da demência. que tem como objetivo reverter processos patofisiológicos que conduzem à morte neuronal e à demência. Têm efeito sintomático discreto sobre a cognição. reduzindo assim os riscos de interações medicamentosas. Tacrina. por outro lado.hcnet. Os I-ChE podem ser classificados com base na reversibilidade e duração da inibição das colinesterases (Tabela 1). Com isso. na fenda sináptica. que a sua administração para pacientes com DA leve ou moderada resulta em benefícios discretos. límbicas e neocorticais).Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer 3 de 13 http://www. O tratamento da DA envolve estratégias farmacológicas e intervenções psicossociais para o paciente e seus familiares. as habilidades funcionais e o comportamento dos pacientes portadores de demência. que impede a hidrólise da acetilcolina. e de um complexo carbamilado com a enzima. Dois estudos de metanálise recentemente publicados atestam os benefícios sintomáticos dos IChE (Lanctôt et al. A inibição da enzima tem duração intermediária para o inibidor pseudo-irreversível (ou lentamente reversível) rivastigmina. mas significativos em relação aos grupos não-tratados. Inibidores das colinesterases Os inibidores das colinesterases (I-ChE) são as principais drogas hoje licenciadas para o tratamento específico da DA. de forma consistente. possivelmente. Seu uso baseia-se no pressuposto déficit colinérgico que ocorre na doença. Estas últimas não serão abordadas neste capítulo. leva à formação de um produto de clivagem fenólico com atividade farmacológica mínima e rápida excreção. respectivamente de duração curta. desaparecem após seis a oito semanas da interrupção do tratamento (Jann. o comportamento e as capacidades funcionais. que visa restaurar. (2) abordagem profilática. A inibição das colinesterases pela rivastigmina é classificada como pseudo-irreversível. sobre a cognição. ainda que parcial ou provisoriamente. e visa o aumento da disponibilidade sináptica de acetilcolina. sendo que alguns pacientes beneficiam-se muito. Estudos controlados por placebo mostram que os benefícios são geralmente observados a partir de 12 a 18 semanas e. muito pouco. 2003. e sua inibição pode representar benefícios adicionais ao tratamento (Mesulam e Geula. algumas vezes beneficiando também certas alterações não-cognitivas da demência. agitação psicomotora. a acetil e a butirilcolinesterase. porém reversível.

(2) se a deterioração cognitiva mantém-se no mesmo ritmo prévio. ou (4) se. desde que não haja contra-indicações para o seu uso. Podem acarretar efeitos colaterais importantes. O glutamato é o 9/12/2012 01:32 . Os resultados de um grande estudo multicêntrico realizado nos Estados Unidos questionam essa relação. uma vez que os pacientes tratados com donepezil. constata-se que a droga não está mais proporcionando benefícios (Lovestone et al. resultantes da hiperativação colinérgica periférica. (3) quando há rápida deterioração após um período inicial de estabilização. Contudo. câimbras. diarréia. Os perfis de efeitos colaterais dessas drogas são também semelhantes. As drogas antidemência devem ser descontinuadas nos seguintes casos: (1) quando o paciente adere mal ao tratamento. Os efeitos dos inibidores das colinesterases ocorrem em uma janela terapêutica de 30% a 60% de inibição da enzima. A necessidade de monitorização da função hepática. observada em 30% a 50% dos casos. Em todos esses casos.hcnet. rivastigmina. após um período de interrupção do tratamento. dor abdominal. justifica-se a prescrição de um inibidor da colinesterase para todos os pacientes com diagnóstico de DA leve ou moderada.. ao lado de uma maior dificuldade posológica (quatro tomadas diárias). aumento da secreção ácida. assim como a colinérgica. embora apresentassem indícios de melhora cognitiva discreta.Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer 4 de 13 http://www. após três a seis meses de tratamento..html Dada a ausência de preditores clínicos ou biológicos de eficácia. não foram beneficiados pelo tratamento no que diz respeito à progressão para incapacitação funcional e institucionalização (Courtney et al. 1997). Tais percentuais são geralmente atingidos nas doses terapêuticas usuais (Tabela 2).br/ipq/revista/vol32/n3/137. o manejo racional dessas medicações envolve também a decisão do momento de interrompê-las. aumento da secreção brônquica. (3) outros sintomas como tonturas. anorexia. vômitos. com eventual piora em níveis mais altos de inibição. Evidentemente.usp. Os inibidores das colinesterases de segunda geração (donepezil. galantamina) apresentam propriedades farmacológicas semelhantes. fizeram com que a tacrina caísse em desuso. sudorese. arritmia. tais como: (1) efeitos adversos gastrintestinais: náuseas. apresentando em geral boa tolerabilidade. encontra-se alterada nessa doença. agitação. deve-se pesar a relação custo-benefício do tratamento. muito embora algumas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas os diferenciem entre si. síncope. uma vez que os I-ChE são medicamentos de alto custo. dispepsia. bradicardia. Memantina A justificativa para o uso da memantina na DA reside nos seus efeitos sobre a neurotransmissão glutamatérgica que. cefaléia. Os estudos iniciais com a tacrina documentaram sua eficácia em pacientes com DA e lançaram os alicerces da terapia de reposição colinérgica na DA. promovendo aumento da disponibilidade sináptica de acetilcolina. (2) cardiovasculares: oscilação da pressão arterial. 2004). o uso da tacrina está associado ao elevado risco de hepatotoxicidade. insônia.

As regiões corticais e subcorticais que contêm neurônios e receptores glutamatérgico sofrem perdas estruturais e funcionais na evolução da DA (Li et al. reduzindo a dependência de cuidados assistenciais. Utilizando-se de medidas funcionais. o que justificaria o emprego de substâncias antioxidantes. Essa propriedade deve-se aos efeitos rápidos. O glutamato também age como uma excitotoxina. voltagem–dependentes. (2003) comprovaram a eficácia clínica da memantina no tratamento de pacientes portadores de DA moderada a grave. funcionais e comportamentais. 2004). vertigens. 2003). permitindo aos autores concluir que a terapêutica antiglutamatérgica é capaz de reduzir a deterioração cognitiva e funcional em pacientes portadores de demência moderada a grave (Reisberg et al.. por 12 semanas) proporcionou. Reisberg et al. Portanto. A co-administração da memantina e I-ChE é possível. Outras abordagens terapêuticas Antioxidantes Inúmeros estudos apresentaram evidências de que o estresse oxidativo. insônia. Winblad e Portis (1999) avaliaram a eficácia clínica e a tolerabilidade da memantina em 166 pacientes internados portadores de demência primária moderada e grave. São necessárias duas tomadas (10 mg) para completar a dose diária usual de 20 mg. excitação e cansaço (Jarvis e Figgitt. Os pacientes que receberam memantina apresentaram evolução mais favorável do que os pacientes do grupo placebo de acordo com os escores das escalas de avaliação clínica e funcional. Nesse estudo multicêntrico norte-americano. cefaléia. benefícios funcionais e comportamentais. ao invés de cognitivas. assim como o magnésio. concluiu-se que a incidência de reações adversas com a memantina não foi significativamente superior ao placebo. o tratamento combinado com memantina. pode favorecer desfechos mais favoráveis em parâmetros cognitivos. permitindo sua ativação fisiológica durante os processos de formação da memória. com baixíssimos riscos de interações medicamentosas (Jarvis e Figgitt. causando a morte neuronal quando níveis elevados desse neurotransmissor são liberados por períodos prolongados. 2003). 1993). além de seguro e bem tolerado (Wenk et al. tais como o córtex temporal e o hipocampo. 181 de 252 pacientes recrutados em 32 centros concluíram 28 semanas de tratamento com memantina (20 mg ao dia) ou placebo. 2003).Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer 5 de 13 http://www. com durações de quatro a seis semanas. inquietação.hcnet. 2000). Em condições fisiológicas. Nos estudos de fase 2. Os efeitos colaterais mais comumente relatados em pacientes recebendo memantina foram diarréia. sustentando a indicação do tratamento combinado (Tariot et al. motoras e comportamentais. das interações da memantina com os receptores NMDA. em contrapartida.. A segurança clínica do uso da memantina foi demonstrada por meio de estudos clínicos controlados por placebo com mais de 500 pacientes portadores de demência leve ou moderada (Pantev et al..html principal neurotransmissor excitatório cerebral. 1997. 2003). Doses diárias entre 20 e 30 mg proporcionaram benefícios sobre as funções cognitivas. 9/12/2012 01:32 . Os pacientes que receberam memantina não apresentaram efeitos adversos significativamente superiores aos do grupo placebo. a vitamina E (α-tocoferol) em doses altas (1. 1993). de desenho duplo-cego e controlado por placebo.. Mais recentemente. Essas propriedades conferem à memantina uma ação neuroprotetora contra a ativação excitotóxica de receptores de glutamato (Misztal et al. A eliminação é fundamentalmente renal. não se desprende do receptor na vigência de ativação patológica. Rogawski e Wenk. Desse modo. A absorção da memantina no trato gastrintestinal leva ao pico de disponibilidade sérica entre três e oito horas. A memantina é um antagonista não-competitivo de receptores NMDA.. incluindo os diagnósticos de DA e demência vascular. A memantina bloqueia os receptores NMDA no estado de repouso e.usp. a memantina exerce ação semelhante aos íons magnésio. 1996). não interferindo com enzimas do citocromo P450.. porém bloqueando a abertura dos canais e sua ativação patológica (Parsons et al. independentemente da etiologia da demência. particularmente em regiões associadas às funções cognitivas e à memória. e a taxa de descontinuação de tratamento foi maior nos pacientes do grupo placebo (42 contra 29 no grupo memantina).br/ipq/revista/vol32/n3/137. os autores concluíram que o tratamento com memantina (10 mg ao dia. é deslocado de seu sítio de ligação em condições de ativação fisiológica. através da formação de radicais livres de oxigênio. não são esperadas interações farmacocinéticas nesse nível. pode contribuir para a patogenia da DA. Em pacientes com DA moderada a grave recebendo doses estáveis de I-ChE..000 UI duas vezes ao dia) e a selegilina (10 mg ao dia) têm sido empregadas como adjuvantes do tratamento da DA.

até o presente. 2003).. com base nos mecanismos neuroprotetores demonstrados in vitro e em modelos animais. de outra forma. não se justifica o uso dos AINE no tratamento ou prevenção da DA. Estatinas Estudos derivados das ciências básicas demonstraram uma interdependência entre o metabolismo do colesterol. Alguns estudos clínicos sugeriram menor risco de DA em pessoas que utilizam estatinas com a finalidade de reduzir seus níveis séricos de colesterol. pois. e a via metabólica do β-amilóide. Ainda. 9/12/2012 01:32 . promovendo a liberação de neurotransmissores e aumentando o fluxo sangüíneo cerebral.. a revisão sistemática dos estudos realizados com antioxidantes no tratamento da DA não sustentam esses benefícios (Birks e Flicker. reações de fase aguda mediadas por citocinas locais e ativação da cascata de complemento. ensaio clínico multicêntrico randomizado controlado com placebo demonstrou recentemente que rofecoxib ou naproxeno em baixas doses não protegeram os pacientes contra a progressão da demência em pacientes com DA leve a moderada (Aisen et al. Dois ensaios clínicos controlados não confirmaram a eficácia dos estrógenos no tratamento da DA (Henderson et al. Ocorre acúmulo de células microgliais ao redor das placas. é aceitável supor que os antiinflamatórios possam também exercer efeito neuroprotetor. Para avaliar o potencial preventivo dos estrógenos sobre o risco de DA. Nesse mesmo estudo. Essa indicação foi revista com o advento dos antiinflamatórios inibidores seletivos da ciclo-oxigenase 2 (COX-2). 2004).. respectivamente em 4. 2003).. um grande estudo prospectivo multicêntrico foi realizado nos EUA (Women’s Health Initiative Study). com implicações sobre a patogenia da DA (Evans et al. estudos experimentais sugerem que 17-β-estradiol podem atenuar a neurotoxicidade promovida pelo β-amilóide em modelos celulares (Green et al. Estrógenos A terapia de reposição estrogênica foi proposta como ação preventiva da DA. Contudo. em pequenos grupos de pacientes. sugeriram que a reposição hormonal breve pode exercer efeito benéfico sobre a cognição. o tratamento hormonal combinado (estrogênio e medroxiprogesterona) foi comparado com a reposição estrogênica isolada. Estudos iniciais. 2000). Apenas um estudo realizado com metodologia adequada demonstrou benefício do uso da vitamina E na DA (Sano et al.. Esse benefício seria restrito aos usuários crônicos desses medicamentos. o risco de DA. esse suposto efeito neuroprotetor seria suplantado pelos riscos da exposição contínua aos antiinflamatórios. tais como os portadores de doenças reumáticas e ortopédicas. Em estudo prospectivo multicêntrico de sete anos de duração realizado nos Estados Unidos (Women’s Health Initiative Memory Study). estudos com camundongos transgênicos sugeriram que a indometacina e o ibuprofeno podem reduzir a formação de β-amilóide (Lim et al.747 mulheres com idades entre 65 e 79 anos e que não apresentavam sinais de comprometimento cognitivo. Desse modo. e o tratamento combinado resultou em aumento risco de ambas as condições (Shumaker et al.. como parte da cascata do β-amilóide. estudos epidemiológicos recentes.usp.html Embora não proporcionem melhora objetiva da cognição. ativando fatores de crescimento.. Os estrógenos exercem efeitos cerebrais mediante a transdução de sinais a partir de diferentes receptores da superfície neuronal. podem retardar a evolução natural da doença. Contudo. assim. conduzidos com rigor metodológico. estudos de metanálise recentes concluíram que não há evidência da eficácia dos AINH na DA (Tabet e Feldmand. Apesar desses resultados preliminares lançarem questões pertinentes acerca do emprego de estatinas como medida preventiva para a DA.br/ipq/revista/vol32/n3/137.532 e 2. 2003 e 2004). 2001). Portanto. 1997). Antiinflamatórios não-hormonais (AINH) Fenômenos inflamatórios ocorrem secundariamente ao longo da maturação e nas adjacências das placas senis. 1998. dado o menor risco de complicações gastrintestinais e renais. Contudo.. Além disso. o genótipo da apolipoproteína E. embora mais modesto do que o observado para a vitamina E. os resultados dos estudos maiores e randomizados em pacientes com DA derrubaram o entusiasmo inicial. os autores demonstraram algum benefício do uso da selegilina. Ainda. 2003). porém não afetando o risco de demência vascular (in t’ Veld et al. Estudos epidemiológicos conduzidos no final década passada sugeriram que o uso prolongado de antiinflamatórios não-esteróides estaria associado a uma redução de na incidência de DA.Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer 6 de 13 http://www. 2001). 2000.. modificando a patogênese e. Os resultados foram altamente negativos no que se refere à suposta proteção dos estrogênios contra a DA: a reposição estrogênica simples não diminuiu o risco de demência ou de transtorno cognitivo leve. Mulnard et al.hcnet. 1996). exercendo um suposto efeito neuroprotetor.

Nesse modelo. além de uma impressão subjetiva de melhora das habilidades gerais de memória (Rigney et al. Em nível experimental. outros estudos apresentaram resultados inconsistentes. Perspectivas futuras O desenvolvimento de opções terapêuticas mais eficazes e seguras consiste em um dos objetivos mais avidamente perseguidos no cenário científico internacional. Encontra-se em andamento alguns estudos multicêntricos internacionais para avaliar o efeito do EGb761na prevenção de demência do tipo DA. contém glicosídeos de ginkgoflavonas e terpenóides. Contudo. À deposição de formas tóxicas do peptídeo β-amilóide em tecidos cerebrais segue-se a sua agregação e 9/12/2012 01:32 . administração intraventricular de NGF em três pacientes com DA resultou em melhora nos padrões de fluxo cerebral sangüíneo e metabolismo de glicose. 2005). Kennedy et al. incluindo a imunoterapia da DA. representarão o futuro do tratamento da DA e outras demências. 2001). vasodilatadores. 2002). quanto à eficácia pela impressão clínica global. além de aumento dose-dependente da taxa de ocupação de receptores nicotínicos.html descartaram essa associação. 2002. Sastre et al..Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer 7 de 13 http://www. de atividades da vida diária e humor. Ginkgo-biloba O extrato de Ginkgo biloba. que após fase inicial promissora teve os estudos clínicos interrompidos em função de eventos adversos graves. Modelos laboratoriais demonstraram que o EGb761 exerce ação preventiva sobre a neurotoxicidade pelo β-amilóide. 2004. justificando os achados positivos com base em artefatos das análises estatísticas anteriores (Li et al. Terapêuticas antiamilóide As terapêuticas antiamilóide têm como pressuposto teórico a hipótese da cascata do amilóide. com superioridade em relação ao placebo. além de inibir vias apoptóticas e proteger os tecidos nervosos contra lesão oxidativa (Luo et al. 2000. Fator de crescimento neuronal Os neurônios dos núcleos colinérgicos do prosencéfalo basal são sensíveis à ação do fator de crescimento neuronal (NGF). 1999.. Estudo de metanálise (Birks et al. Os efeitos do EGb sobre a cognição normal foram avaliados em adultos jovens e idosos.. Outras drogas Outras substâncias com suposta ação no sistema nervoso central. que existem benefícios em parâmetros cognitivos. além de reduzir a densidade de radicais livres de oxigênio nos tecidos nervosos (Luo. 2000). os estudos clínicos em paciente com DA mostraram achados inconstantes. na dose de 120 mg ao dia. bloqueadores de canais de cálcio e nootrópicos.. Drogas capazes de modificar a evolução natural da doença.. dos inibidores da hiperfosforilação da tau e da terapia antiamilóide. 1997.br/ipq/revista/vol32/n3/137. cuja ação combinada promove o aumento do suprimento sangüíneo cerebral por vasodilatação e redução da viscosidade do sangue. 2002) mostrou. mensurados pela tomografia por emissão de pósitrons (PET). não têm sua eficácia demonstrada por métodos científicos. foram responsáveis pela interrupção do estudo e impediram a demonstração e validação de ganhos cognitivos bem definidos (Nordberg. Contudo. a compreensão dos mecanismos que levam à morte neuronal na DA será a base para o desenvolvimento de novas drogas.. Neste tópico. Entretanto. porém objetivamente detectáveis (Le Bars et al. 2002). 2003).hcnet. ser evitados. para evitar e polifarmácia e os gastos desnecessários com o tratamento.. proporcionou benefícios modestos.usp. alguns efeitos colaterais importantes. Nesse contexto. com melhora objetiva na velocidade de processamento cognitivo. sendo este último proposto como estratégia de tratamento para a DA. Zandi et al. embora largamente prescritos na prática clínica. questionando a indicação da EGb no tratamento dos transtornos cognitivos (Birks et al. Mix e Crews. tais como melatonina. o acúmulo de β-amilóide é um evento precoce e obrigatório na patogênese da DA. tais como perda de peso e dores intensas. portanto. será discutido o potencial terapêutico de novas drogas como o fator de crescimento neuronal.. ao lado da antecipação do diagnóstico.. EGb761. 2002). Devem. 2000. Zhou e Zhu. Um estudo multicêntrico sugeriu que o tratamento com EGb761 por 52 semanas.

. Os inibidores das secretases bloqueiam a ação de enzimas proteolíticas envolvidas na clivagem amiloidogênica da proteína precursora do amilóide (APP). Entre os inibidores da fibrilogênese do β-amilóide. reduzindo assim a formação do β-amilóide. 2004). sendo que o manuseio inadequado desses metais facilita a deposição e agregação de partículas β-amilóide e a neurotoxicidade decorrente deste processo. Siemers et al. o interesse em estratégias imunoterapêuticas intensificou-se. Inc. No segmento extracelular da molécula da APP. que será discutida a seguir. colágeno e zinco. nessa estratégia. podem ser agrupados em três categorias: (1) inibidores da fibrilogênese. Essas substâncias têm em comum a propriedade de reduzir a transformação de formas solúveis do β-amilóide em polímeros β-pregueados insolúveis O NC-531 é uma droga patenteada pela indústria norte-americana Neurochem. controlado por placebo. 2003).. que o tratamento com clioquinol. pacientes com DA tratados com Alzhemed® ou placebo serão seguidos por 18 meses. agentes quelantes de metais. Somam-se reações de estresse oxidativo e mecanismos inflamatórios.. além de domínios de inibição de proteases. os resultados ainda não publicados de estudo de fase I. Portanto. e o tratamento resultou em redução dose-dependente dos níveis plasmáticos de β-amilóide. a redução dos títulos de β-amilóide no líquido cefalorraquideano (Geerts. ferro e zinco e representa uma abordagem com potencial terapêutico na DA (Finefrock et al. e (3) promotores da depuração do β-amilóide (para uma revisão sobre o assunto: De Felice e Ferreira. ferro e zinco foram identificadas na DA. Alterações da homeostase do cobre. Imunoterapia da DA Desde que Schenk et al. em modelos de camundongos transgênicos. além de bem tolerado. 2003).html polimerização sob a forma de placas (senis). Os resultados de um primeiro estudo duplocego com o Alzhemed® indicaram que a droga é bem tolerada em todas as doses empregadas e sua administração por três proporcionou. na XIX Conferência Internacional sobre Doença de Alzheimer e Desordens Relacionadas (Filadélfia. são necessários para a continuação desses estudos preliminares. sendo determinados também os parâmetros neuropsicológicos e de neuroimagem. Em camundongos transgênicos tratados com clioquinol. o clareamento das placas de β-amilóide em tecido cerebral mediado por anticorpos. em um padrão dosedependente. na fisiopatologia da DA. sob a marca Alzhemed®. e à formação dos emaranhados neurofibrilares. 2003). As duas principais enzimas-alvo. Estudo clínico de fase II demonstrou. Tem como mecanismo de ação a inibição da fibrilogênese e a remoção das formas solúveis do β-amilóide. o ferro e o zinco estão associados à formação e maturação de placas senis. Existem evidências de que as interações entre o peptídeo β-amilóide e o cobre. em 36 indivíduos com DA moderada a grave. como modificador da patogenia da DA.. 2004).br/ipq/revista/vol32/n3/137. Os camundongos PDAPP.hcnet. O clioquinol (iodocloro-hidroxiquina) é um quelante de cobre. Desse modo. 2002). existem sítios de ligação para heparina. evidentemente. supostamente necessária para que os polímeros de β-amilóide adquiram a conformação β-pregueada (Huang et al. com 37 adultos saudáveis submetidos por 14 dias ao tratamento com o inibidor da γ-secretase LY450139A.usp. Aqui se destaca a imunoterapia da DA. (2) inibidores da formação. Em estudos clínicos de fase III. ainda em experimentação. oferecem potencial terapêutico. podem ser citados o quelante de metais clioquinol e o NC-531. Dados sobre a eficácia e segurança no longo prazo. Substâncias que favorecem a remoção do β-amilóide dos tecidos cerebrais representam a terceira estratégia antiamilóide em estudo. sendo dois do tipo Kunitz (KPI) e um inibidor da gelatinase. proporcionou redução dos níveis plasmáticos de Aβ-42 e elevação dos níveis de zinco. estando esses parâmetros associados a uma menor taxa de deterioração cognitiva do que aquela observada nos pacientes do grupo placebo (Ritchie et al. os quais superexpressam o 9/12/2012 01:32 . com ativação da micróglia e de fatores do complemento. (2004) apresentaram. que deverão estar concluídos em 2007 ou 2008. são a β-secretase (BACE) e a γ-secretase. (1999) descreveram. levando à distrofia dos neurônios adjacentes. Os voluntários não apresentaram eventos adversos importantes no período do estudo. ocorre a conversão das placas senis em placas neuríticas. foi observada redução no acúmulo de β-amilóide em tecidos cerebrais (Nordberg.Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer 8 de 13 http://www. Os fármacos com propriedades antiamilóide. ao colapso do citoesqueleto. como o clioquinol. 2000). Corresponde a uma molécula orgânica de baixo peso molecular que impede a interação entre as glicosaminoglicanas e o peptídeo β-amilóide. prevenindo assim a sua deposição em tecidos cerebrais e os eventos subseqüentes da cascata do amilóide.

respectivamente. a fim de determinar a segurança.br/ipq/revista/vol32/n3/137. três. em camundongos transgênicos também melhorava o desempenho cognitivo. Em três dos quatro pacientes autopsiados. O primeiro lote recebeu um agente imunogênico derivado da proteínaβ-amilóide humana (Aβ-42) sintética.. incluindo um com baixos títulos de anti-Aβ. 2002).. enquanto seis desenvolveram seqüelas neurológicas nos seis a 12 meses subseqüentes. que corresponde a agregados de Aβ-42 com o adjuvante QS-21. de Janus et al. na segunda parte. em 2002. através de avaliação imunohistoquímica quantitativa. com reversão do comprometimento de memória e de aprendizado. apesar de exibir títulos mais elevados que os controles (cujos títulos foram desprezíveis). distrofia neurítica e gliose foram significativamente melhoradas com a imunização (Schenk et al. progressivamente desenvolvem diversas alterações histológicas. Os camundongos imunizados com Aβ-42 tiveram os títulos de anticorpos mais elevados. não diferia estatisticamente destes. usando-se testes comportamentais diversos (White e Hawke. Dos nove camundongos imunizados com Aβ-42. a tolerabilidade e a eficácia da imunoterapia com β-amilóide no tratamento da DA. os camundongos transgênicos PDAPP receberam as aplicações antes do início do desenvolvimento das alterações neuropatológicas tipo DA (idade de seis meses) e. no início do estudo e após um.Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer 9 de 13 http://www. foram selecionados quatro lotes de camundongos transgênicos PDAPP. Já a imunização com peptídeos SAP não afetou a formação de depósitos de β-amilóide. sugere que os camundongos imunizados com Aβ-42. descreveram que a imunização ativa com peptídeo β-amilóide. replicando experimentalmente o padrão neuropatológico da DA (Schenk et al. As administrações foram interrompidas após a constatação do quarto caso de meningoencefalite.usp. Na primeira parte do estudo. No décimo terceiro mês procedeu-se. (2000) e Morgan et al. Doze pacientes tratados com o composto AN1792 e que apresentaram meningoencefalite recuperaram-se após algumas semanas. Contudo. caso tal estratégia fosse usada após a ocorrência de substancial deposição de placas β-amilóide. o segundo foi imunizado com peptídeos derivados da seqüência primária do componente amilóide-P sérico (SAP). também aumentou o clareamento do β-amilóide cerebral. A partir daí foram iniciados os estudos de fase IIA nos EUA e Europa. (2000). neste modelo. Particularmente interessante foi a replicação destes achados em modelos diferentes de camundongos. sugerindo que a resposta imune contra os componentes da placa per se é insuficiente para prevenir ou eliminar a deposição de β-amilóide e outros eventos neuropatológicos associados. Este fato. clinicamente relevante. após entusiasmo inicial. Estes e outros trabalhos impulsionaram a realização de estudo imunogenético em humanos. nove e 12 meses. Neste estudo germinal. em idade mais avançada (11 meses). e o terceiro e quarto lotes foram considerados controles. em uma razão de 4:1.. quatro dos quais com desfecho letal. não desenvolverão as lesões neurodegenerativas progressivas similares à DA. 2003). distrofia neurítica e astrogliose. abrindo-se a possibilidade de que a imunoterapia com β-amilóide poderia ser eficaz na prevenção e no tratamento da DA. permitindo admitir preliminarmente a eficácia da imunoterapia na reversão da patologia relacionada ao β-amilóide na DA (Orgozogo et al. os estudos foram interrompidos. além de evitar a deposição de β-amilóide nos tecidos. quando a deposição de β-amilóide e diversas das alterações neuropatológicas subseqüentes já estavam estabelecidas. em função da ocorrência de meningoencefalite em uma parcela significativa (6%) dos 298 voluntários tratados com a vacina. a contagem de placas neuríticas e de reações de astrocitose e microgliose. a mensuração dos depósitos de β-amilóide. comparados com o grupo SAP e os controles. seis. recebendo solução tampão ou nenhuma substância. de redução da progressão de alterações neuropatológicas similares a DA em modelos de animais transgênicos. O primeiro estudo de fase I com voluntários portadores de DA atestou a boa tolerabilidade e o potencial imunogênico de múltiplas administrações parenterais do composto NA 1792. Avaliações de depósitos de β-amilóide. 9/12/2012 01:32 . mas o seguimento (duplo-cego) dos pacientes foi mantido. foram observadas reduções substanciais dos depósitos de β-amilóide em tecidos cerebrais. Os camundongos receberam 11 aplicações em um intervalo de 11 meses. 2003). O segundo experimento serviu para esclarecer se a imunização com Aβ-42 poderia mudar o panorama neuropatológico cerebral. 1999). sete não apresentaram depósitos detectáveis nas análises cerebrais.hcnet. 1999). O grupo SAP. Trezentos e setenta e dois pacientes portadores de DA leve ou moderada foram randomizados para receber múltiplas doses intramusculares do composto AN1792 ou placebo. Este trabalho foi importante por ser o primeiro relato. associado à ausência de alterações neuríticas e glióticas neste grupo.html gene mutante humano APP. A imunização com Aβ-42. A imunização de animais jovens preveniu o desenvolvimento e a formação de placas β-amilóide. Relatou-se que o tratamento de animais mais velhos reduziu marcadamente a extensão e a progressão das alterações neuropatológicas similaresà DA. em comparação com nenhum caso dessa complicação inflamatória entre os 74 indivíduos do grupo controle (Check. Estudos posteriores.

html Alguns dos achados clínico-laboratoriais desse estudo foram apresentados na XIX Conferência Internacional sobre Doença de Alzheimer e Desordens Relacionadas (Filadélfia. 2004). na qual se administra um anticorpo monoclonal anti-β-amilóide 9/12/2012 01:32 . 2003). com resposta terapêutica não satisfatória à rivastigmina. ao envelhecer. Esses achados podem ter implicações para o desenho de novas vacinas (Cirrito e Holtzman. Os três primeiros achados associam-se às mudanças após imunoterapia com β-amilóide em modelos de camundongos transgênicos e sugerem que a resposta imune gerada contra o peptídeo eliciou o clareamento de placas de β-amilóide nesta paciente.200). A meningoencefalite T-linfocítica é provavelmente correspondente ao efeito colateral. Esse processo inflamatório tem sido descrito como uma meningoencefalite asséptica e. Nesses indivíduos. (4) meningoencefalite T-linfocítica estava presente. Recentemente foi publicada a primeira análise da neuropatologia cerebral humana após a imunização com β-amilóide (Nicoll et al. Os resultados dos testes laboratoriais desse estudo revelaram que apenas 20% dos pacientes imunizados apresentaram resposta imunológica positiva (definida por títulos de anticorpos anti-β-amilóide acima de 1:2. 2004). Enquanto a tendência geral. Talvez as futuras vacinações excluam esses indivíduos com reação T substancial à proteína β-amilóide e eles constituam um grupo de candidatos à imunização passiva. associada a mecanismos inflamatórios (Fox et al. responsáveis pelo desenvolvimento da imunoterapia com a droga AN-1792. 2004). é provável que se deva mais a mecanismos celulares que humorais (estudos demonstraram que tanto pacientes afetados como não afetados tinham altos títulos de anticorpo anti-β-amilóide. porém sem diferenças em relação aos controles quanto aos títulos liquóricos de Aβ-42.Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer 10 de 13 http://www. Os parâmetros neuropsicológicos primários também não foram significativamente diferentes entre pacientes responsivos e controles (Gilman et al. 2003). Veio a falecer de embolia pulmonar 20 meses após a primeira e 12 meses após a última dose. nos estudos com volumetria por ressonância magnética realizados após 12 meses do início do tratamento. isentas de depósitos de placas de β-amilóide. Os estudos clínicos em humanos foram suspensos indefinidamente após o desenvolvimento de tais complicações inflamatórias associadas com a imunização. Monsonego et al. observou-se atrofia hipocampal e alargamento ventricular significativamente maiores nos pacientes responsivos a imunoterapia com β-amilóide do que nos controles. contém níveis basais elevados de células T reativas à β-amilóide. (5) infiltração por macrófagos substância branca cerebral.usp. Uma possibilidade interessante é que esta mudança nas células T é uma resposta à agregação de β-amilóide. mesmo na ausência de demência clínica (White e Hawke. assim como indivíduos com DA. que evidenciou meningoencefalite com células T) (White e Hawke.hcnet.. a paciente apresentou deterioração cognitiva e diversos outros sintomas. 2003). Apesar da causa ser desconhecida. continham densidades de emaranhados neurofibrilares e angiopatia cerebral amilóide (eventos neuropatológicos da DA que não são especificamente associados com placas) semelhantes a pacientes com DA não-imunizados. que satisfazia critérios clínicos para provável DA. demonstrou-se aumento seletivo da reatividade a células Aβ em indivíduos idosos. especula-se que alguns desses indivíduos idosos cognitivamente preservados já possam ter depósitos de β-amilóide cerebrais (já que tais alterações parecem iniciar-se muitos anos antes dos sintomas mais precoces da DA). oito semanas depois do início do tratamento. Os autores argumentaram que a perda acelerada de volume cerebral poderia dever-se à remoção dos depósitos de β-amilóide. tais como sonolência. e que a dilatação ventricular mais intensa poderia ser decorrente de leve hidrocefalia. febre e marcha instável. separados. Curiosamente. que ocupariam uma porção considerável do volume hipocampal. Comparando-se os achados neuropatológicos cerebrais desta paciente com casos de DA não-imunizados. visto em alguns pacientes que receberam AN 1792 (Nicoll et al. frontais e occipitais). é uma diminuição da resposta imune.br/ipq/revista/vol32/n3/137. observou-se redução das concentrações de proteína tau no LCR... mas ausência de placas associadas à distrofia neurítica e aglomerados de astrócitos. 2003). apesar da exata causa ainda não ter sido estabelecida. os seguintes achados foram relevantes: (1) havia pequena concentração de placas de β-amilóide em áreas extensas de neocórtex (incluindo lobos parietais.. mostraram que a reatividade intrínseca e células T à antígenos próprios β-amilóide existe em muitos indivíduos e aumenta quanto maior a idade. (2) aquelas áreas corticais. temporais. iniciaram recentemente estudo de fase I com base na imunização passiva. já que é fundamental a minimização da toxicidade não desejada. Dois estudos subseqüentes. a imunoreatividade aoβ-amilóide foi associada com a micróglia. Após receber diversas doses. independente da presença de demência. Os laboratórios farmacêuticos Élan/Wyeth. (3) em algumas regiões de depósitos de placas. (2003) encontraram que alguns indivíduos saudáveis idosos. Tratava-se de uma paciente de 72 anos. tontura. além do próprio exame neuropatológico descrito acima. 2003).

. et al.Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia (Cochrane Review). PAGANINI-HILL.55(Suppl 2):S22-5. DE FELICE. . ET AL.E. LEBERT.. et al. D.S.O. T.S. K. suplantando talvez os efeitos (e riscos) decorrentes da ativação imunológica excessiva dos pacientes. FARRELL. . MCLAURIN. R.NC-531 (Neurochem). A.H. B.275(46):36436-40.415 (6871): 462. et al. F.169(6):557-64.S. LAUNER.E. . BIRKS.Statin therapy and risk of dementia in the elderly: a 9/12/2012 01:32 . .. D.Nerve inflammation halts trial for Alzheimer´s drug.. Selegiline for Alzheimer’s disease..345:1515-21.. A.. BUSH. J.. LANCTÔT. HUANG..62(10):1869-71. Cochrane Database Syst Rev 4: CD003120. . LI.. H.M.A. Neuropsychobiology 200245(1):19-26. J. LAUNER.. HUI. double-blind. Lancet 2004.278(16):1327-32. Neurobiol Aging 2004. A. A.. et al.NSAIDs and incident Alzheimer’s disease. aggregation. BIRKS. JAMA 1997. . SIMPKINS JW. CSF. PERKINS.H. LE BARS. MILLER. B. M.R. F.Treatment of frontotemporal dementia.151(4):416-23.I. A. . In: Cochrane Library. JAMA 2003. et al..M.A.A. ..S. GILMAN.. HOLTZMAN.Current status of metals as therapeutic targets in Alzheimer’s disease. EVANS.K.. The Rotterdam Study.Alternate aggregation pathways of the Alzheimer beta-amyloid peptide. and neuropathological effects of A-beta immunotherapy (AN1792) of Alzheimer’s disease in an interrupted trial. Curr Opin Investig Drugs 2004. randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. Wesnes.22(5-6):545-63.218(3):165-8.B.M.112:3. Psychol Neuropsychiatr Vieil 2004. . Chakrabartty. J Am Geriatr Soc 2003.S.M.. J. K. S.Pharmacology and clinical efficacy of cholinesterase inhibitors – Am J Health Syst Pharm 1998.Amyloid-b and Alzheimer disease therapeutics: the devil may be in the details. P.Estrogen for Alzheimer’s disease in women: randomized. Cochrane Database Syst Rev 2003... N. Neurobiol Aging 2004. VAN DONGEN.. J Biol Chem 2000. FERGUSON. GRIMLEY.Influence of the severity of cognitive impairment on the effect of the Gnkgo biloba extract EGb 761 in Alzheimer’s disease. COURTNEY. Nature 2002. HOES.br/ipq/revista/vol32/n3/137. GRUNDMAN. BLACK.A.Beta-amyloid production. North American EGb Study Group.Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer 11 de 13 http://www.5(1):95-100. E.Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease: a meta-analysis.. KUKULL. S.Neuropsychological. Doraiswamy.. placebo-controlled trial. P. S. et al. N Engl J Med 2001. et al. Neurobiol Aging 1998. VELASCO. et al. . Nature 2000.J..M. GRIDLEY KE. . GRAY R. P.. LE BARS..19(6):607-11...L. Scholey. et al. . A.Cholesterol and APOE genotype interact to influence Alzheimer disease progression. J Clin Invest 2003. STIJNEN.. A. . PEARSON. P. HERRMANN.Estradiol protects against beta-amyloid (25-35)-induced toxicity in SK-NSH human neuroblastoma cells. Neurosci Lett 1996. .hcnet. .html (AAB-001). .Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial. V. KATZ. B. K. et al.25(S2):84... Drugs Aging 2003. GREEN. RUITENBERG.P. STRICKER. C. GEERTS. .A. M..1:CD000442. YAU. . B. .A placebocontrolled.V.. INT’ VELD.Effects of rofecoxib or naproxen vs placebo on Alzheimer disease progression: a randomized controlled trial.408(6815):979-82.20(6):465-76. and clearance as targets for therapy in Alzheimer’s disease. CMAJ 2003.. E. Referências bibliográficas AISEN.289:2819-26. CIRRITO.G. M. FLICKER. FINEFROCK. J. W. Kennedy.usp. FERREIRA.C. HOFMAN. Neurology 2000.. D. C.. P. FOX.54(2):295-301.L. CHECK.L. et al. SCHAFER. An in vitro model of preamyloid..J..V. . JARVIS.. KOLLER. GILMAN. YANG.. BERMAN.Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimer’s disease.. .. . N. JANUS. . IN’T VELD.W.L.A beta peptide immunization reduces behavioural impairment and plaques in a model of Alzheimer’s disease. A... Ventricle and Hippocampal Volumes in Alzheimer’s Disease.M. J. R. doubleblind.Effects of A-Beta Immunotherapy (AN1792) on MRI Measures of Brain. BLACK.2(1):35-42.M. P.51(8):1143-8.M.363(9427):2105-15. M. VAN DUIJN. N. G. .. B.W.T.. HIGDON.. L.. C. F. JANN. Neurology 2004. R.25(S2):84. HENDERSON. L. FRASER.. S. L. M. Cell Mol Neurobiol 2002. FIGGITT. D.Memantine.The dosedependent cognitive effects of acute administration of Ginkgo biloba to healthy young volunteers. A. T. J. BRETELER M. 2002. K. R. Psychopharmacology (Berl) 2000. D.

.. M. SMITH. IUBMB Life 2000.. N. ERNESTO.The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer’s disease. M.Glutamate transporter alterations in Alzheimer disease are possibly associated with abnormal APP expression. LI. et al. LUO. SASTRE. D. et al.. R. et al.296(1):1-8.. C. BUSH. .. et al. C. . JAMA 2000. .. . LUO. Ann Neurol 1994.9(3):275-308. DARTIGUES. .P.Metal-protein attenuation with iodochlorhydroxyquin (clioquinol) targeting Abeta amyloid deposition and toxicity in Alzheimer disease: a pilot phase 2 clinical trial.Ginkgo biloba neuroprotection: therapeutic implications in Alzheimer’s disease. et al. RAPP SR... The Alzheimer’s Disease Cooperative Study. et al.6:103-17. CNS Drug Rev 2003. SCHENK. Zeitschrift für Gerontopsychologie und –psychiatrie 1993..V. S. ROGAWSKI. VINA.) Alzheimer’s Disease and Related Disorders: Research Advances. GEULA. STOFFLER.99(19):12197-202. . .br/ipq/revista/vol32/n3/137. et al.. R.A. GÖRTELMEYER.. GOTTSCHALL. PARSONS.M. ALFORD.22(6):983-91..Butyrylcholinesterase reactivity differentiates the amyloid plaques of aging from those of dementia. PALLARDO. DOODY.A.49(5):427-35.Learning deficits induced by chronic intraventricular infusion of quinolinic acid—protection by MK-801 and memantine.32(12):1337-50.Mitochondrial oxidative stress plays a key role in aging and apoptosis. RITCHIE. . K. PARAMASIVAM V. Arch Neurol 2003..Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Abeta42 immunization. SHUMAKER. MALLORY. L. Neurology 2003.. J Clin Invest 2003. S. Eur J Pharmacol 1996. SANO. BARBOUR... F. ROZENTAL. MONSONEGO. I.V. J. R.G.Guidelines on drug treatments for Alzheimer’s disease. Bucharest.F. Y. Neuropharmacology 1993. WENK.9(4):448-52.61(1):46-54. C. R. PARSONS. A. GILMAN. Phytother Res 1999.html community-based prospective cohort study.New targets for Alzheimer therapy. .Clinical and behavioural evaluation in long-term care patients with mild to moderate dementia under Memantine treatment. MIX.60(12):1685-91..63(9):1624-8. J Alzheimer’s Dis 2001. D.A double-blind. . et al. S. KIMBER. placebo-controlled. MORGAN. M. Neurology 2004.408(6815):982-5. G. ZOTA. MULNARD. M. D. COTMAN. M.. CHU. GRAHAM.. DIAMOND.. FRANKIEWICZ. M. C. ...A. .W. C.D JR.5-dimethyladamantan). GRUNER.3(4):401-7. B. J Neuropathol Exp Neurol 1997. T. R.A. LEGAULT C... A.. N Engl J Med 1997. J. M. U.. CREWS..Estrogen plus progestin and the incidence of dementia 9/12/2012 01:32 . J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004. T. R. YANG.17(6):267-77..Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer 12 de 13 http://www. . Lancet 1997. REISBERG. C. randomized trial of Ginkgo biloba extract EGb 761 in a sample of cognitively intact older adults: neuropsychological findings.Neuropathology of human Alzheimer disease after immunization with amyloid-beta peptide: a case report.Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease: a randomized controlled trial.56(8):901-11. S. C. et al. (ed. et al. SHUMAKER SA. J. F.Inhibition of amyloidbeta aggregation and caspase-3 activation by the Ginkgo biloba extract EGb761.36(5):722-7.E.291(24):2947-58. KULLER. A.. LIM.. A. .Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. RITTER. S.. R. DUNN. alpha-tocopherol.Ibuprofen effects on Alzheimer pathology and open field activity in APPsw transgenic mice.112(3):415-22. N Engl J Med 2003.. G.Size of the treatment effect on cognition of cholinesterase inhibition in Alzheimer’s disease..350:752-68. et al..I. or both as treatment for Alzheimer’s disease. J.W. D. C. . HOWARD. W. NORDBERG. NICOLL. ROCKWOOD.. A. .The effects of acute doses of standardized Ginkgo biloba extract on memory and psychomotor performance in volunteers.. LOVESTONE. MISZTAL.A controlled trial of selegiline.400(6740):173-7. Nature 2000. Proc Natl Acad Sci USA 2002.13(5):408-15. ..M.336:1216-22. THOMAS. et al. J.M. HOLMES C.Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimerdisease-like pathology in the PDAPP. . . MESULAM. HINDMARCH. . . In: Iqbal K.Increased T cell reactivity to amyloid beta protein in older humans and patients with Alzheimer disease. RIGNEY. V. KAWAS. ..hcnet..Patch clamp studies on the kinetics and selectivity of N-methyl-D-aspartate receptor antagonism by memantine (1-amino-3.. Nat Med 2003. WILKINSON.A beta peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer’s disease. J.G. Y.. P.75(5) 677-85. . . Neurobiol Aging 2001.348(14):1333-41. et al. et al. Alzheimer’s Disease Cooperative Study. pp. et al. JAMA 2004. LEGAULT. W. J.L.499-512. R.Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Women’s Health Initiative Memory Study. PANTEV.. MACKINNON.. Nature 1999.usp. ORGOGOZO.. Romania: Ana Aslan International Academy of Aging 2003.283(8):1007-15. .A.G. A. J. KARNI. Hum Psychopharmacol 2002... Winblad B.

et al. G. Órgão Oficial do Departamento e Instituto de Psiquiatria Faculdade de Medicina .S. A.L. L.hcnet. 2000.J. . GROSSBERG. Life Sci 2000. N.66(12):1079-83. ZHU.. .. TABET. H.. Neurobiol Aging 2004. QUACK.br/ipq/revista/vol32/n3/137.25(S2):569.No interaction of memantine with acetylcholinesterase inhibitors approved for clinical use.. JAMA 2004.289(20):2651-62.P. WHITE. J Pharmacol Exp Ther. DEAN. Int J Geriatr Psychiatry 1999. . Khachaturian.Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. G. . . SIEMERS.14(2):135-46.Ibuprofen for Alzheimer’s disease..Reactive oxygen species-induced apoptosis in PC12 cells and protective effect of bilobalide... N.. M. Arch Gen Psychiatry 2005..Immunotherapy as a therapeutic treatment for neurodegenerative disorders. . X.R. R.T.Memantine in severe dementia: results of the 9M-Best Study Benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine. HAWKE. tolerability.Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer 13 de 13 http://www. D. SATTERWHITE J. ZHOU. S. WINBLAD. TARIOT.291(3):317-24. J Neurochem 2003.. PORITIS. Cochrane Database Syst Rev 2003.J.. P.2:CD004031. WENK. FARLOW. et al.H. and changes in plasma and cerebrospinal fluid amyloid beta concentrations after administration of a functional gamma-secretase inhibitor in healthy volunteers.. JAMA 2003.Do statins reduce risk of incident dementia and Alzheimer disease? The Cache County Study.L.A. SPARKS. A.293(3):982-8. MOEBIUS.usp..Universidade de São Paulo 9/12/2012 01:32 .Z.R. P.62(2):217-24.N.87:801-8.html and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. H.Safety. . et al. E. et al. G. FELDMAND. . B. ZANDI.