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Patologia Geral ~ Neoplasias ~ By Burnsinc

Faculdade de Medicina
da
Universidade de So Paulo
Patologia Geral
Mdulo Neoplasias

Porque o que comea, tem que continuar...

Exame Imunohistoqumico com marcador epitelial para cncer de mama

OBRIGADO
Prof. Pepino (que me livrou de ter que ler uma porrada de livros!!!)
Prof. M. Cludia Zerbini (Por ter ministrado a melhor aula do mdulo de oncologia)
Sandra Serson Rohr, Thas Batelochio, Patrcia Helena Zanoni
Meu Computador (Que no deu nenhum pau durante a elaborao deste)
Aos outros colegas de turma (pelo incentivo e considerao)

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By Burnsinc

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Resumo Compilado de TUMORES


Robbins & The Cell
Obs.: O de Vitta no est includo, afinal, nerdice tem limite!!!
Tumor qualquer massa que ocupe espao anmalo no ser vivo. Alm das neoplasias
pode haver outros tipos de tumor como por exemplo so tumores inflamatrios
causados por exemplo por impactao de espinho de peixo ou tumores malformativos
como exemplificado pelos cistos.
Um tumor neoplsico a massa anormal de tecido, cujo crescimento virtualmente
autnomo (porque depende de fatores como nutrio, vascularizao e hormnios do
hospedeiro) e excede o dos tecidos normais. Ao contrrio das proliferaes no
neoplsicas, o crescimento dos tumores persiste aps a interrupo dos estmulos que
iniciaram a alterao.
Os tumores competem com as clulas normais por nutrientes e suprimento energtico.
Os tumores so classificados em duas grandes categorias: benignos e malignos.
NOMENCLATURA
Todos os tumores possuem dois componentes bsicos: (1) as clulas neoplsicas
transformadas (so as clulas do parnquima) e (2) o estroma de apoio, formado por
elementos no transformados, como tecido conjuntivo e vasos sangneos. (Crescimento e
evoluo) A classificao das neoplasias baseia-se nas caractersticas de seu parnquima.
Desmoplasia estroma com colgeno rgido
Tumores Benignos: Em geral, seus nomes terminam com o sufixo oma.
Por exemplo, os tumores mesenquimatosos benignos incluem lipoma, fibroma, angioma,
osteoma e leiomioma. A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos um tanto
complexa, e baseia-se na histognese e na arquitetura. Seguem-se alguns exemplos:
Adenomas: tumores epiteliais benignos que se originam nas glndulas e apresentam
ou no padres glandulares ou tumores de outras origens que formam padres glandulares.
Cistadenomas: Adenomas que produzem grandes massas csticas encontrados
tipicamente nos ovrios.
Papilomas: Tumores epiteliais que formam projees digitiformes, micro ou
macroscpicas.
Cistadenoma papilar: Um papiloma que forma protuso para espaos csticos
Plipos: Um tumor que projeta-se da mucosa para a luz de uma vscera oca
Tumores Malignos: Esses tumores costuma ser denominados cnceres, e so
amplamente divididos em duas categorias: os carcinomas, que surgem das clulas epiteliais
(podem ser de qualquer das trs camadas ectoderme (pele), mesoderme (tbulo renal) e
endoderme (epitlio GI)) e os sarcomas que tm origem nos tecidos mesenquimatosos.

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A nomenclatura de tipos especficos de carcinomas ou sarcomas baseia-se no seu


aspecto e na sua suposta origem histogentica. Portanto, os tumores epiteliais malignos com
padres de crescimento glandular so referidos como adenocarcinomas, e os tumores
epiteliais malignos com prades de crescimento epitelial so os carcinomas epiteliides,
enquanto os sarcomas que se originam de clulas musculares lisas, ou que a elas se
assemelham, so denominados leiomiossarcomas.
Cerca de 90% de cnceres humanos so carcinomas, talvez porque a maior parte da
proliferao celular no corpo ocorre no epitlio ou talvez porque tecidos epiteliais so mais
freqentemente expostos a vrias formas de dano fsico e qumico que favorece o
desenvolvimento de cncer.
Na nomenclatura, importante identificar, quando possvel o rgo de origem
Alguns tumores parecem ter mais de um tipo de clulas parenquimatosa. Dois
membros importantes nesta categoria so:
Tumores mistos, derivados de uma camada de clulas germinativas que se diferenciam em
mais de um tipo de clula parenquimatosa. Por exemplo, o tumor misto das glndulas
salivares contm clulas epiteliais, bem como estroma mixide e tecido semelhante a
cartilagem (adenoma pleomrfico). Todos os elementos tm origem na diferenciao
alterada de clulas epitaliais dos ductos.
Teratomas, constitudos por uma variedade de tipos de clulas parenquimatosas
representativas de mais de uma camada de clulas germinativas, em geral de todas as trs.
Surgem a partir de clulas totipotentes, que retm a capacidade de formar tecido
endodrmico (por exemplo, epitlio intestinal), ectodrmico (por exemplo, a pele) e
mesenquimatoso (por exemplo, gordura). Esses tumores so encontrados principalmente
nos testculos e nos ovrios.
Vrias so as nomenclaturas errneas que ocorrem e que ficaram por conveno
como por exemplo melanoma e seminoma
Duas leses no-neoplsicas que simulam tumores possuem nomes enganosamente
semelhantes aos tumores:
Coristomas: restos ectpicos, algumas vezes nodulares, de tecidos notransformados (por exemplo, clulas pancreticas sob a mucosa do intestino delgado).
Outro exemplo so clulas da adrenal abaixo da cpsula renal.
Hamartomas: malformaes que apresentam-se como uma massa de tecido
desorganizado prprio de um determinado local (isto , um ndulo hamartomatoso no
pulmo pode conter ilhotas de cartilagem, brnquios e vasos sanguneos). Os hamartomas
so sempre benignos.
A nomenclatura dos tumores muito importante porque tem vrias implicaes
clnicas importantes.
CARACTERSTICAS DAS NEOPLASIAS BENIGNAS E MALIGNAS
A diferenciao entre os tumores benignos e malignos baseia-se no aspecto e, por
fim, no comportamento, utilizando quatro critrios: ( conveniente lembrar que os limites
so bastante subjetivos e tambm h vrias excees ao padro normal)
Diferenciao e anaplasia
Velocidade de crescimento

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Invaso local
Metstases
DIFERENCIAO E ANAPLASIA
A diferenciao baseia-se no grau em que as clulas tumorais assemelham-se a
clulas normais comparveis (morfolgica e funcionalmente). Na maioria dos tumores
benignos, as clulas assemelham-se muito s clulas normais correspondentes. Portanto, os
adenomas da tireide so compostos por cidos tiroideanos que se assemelham ao normal, e
as clulas nos lipomas assemelham-se s do tecido adiposo normal. Embora as neoplasias
malignas seja, em geral, menos bem diferenciadas que seus equivalentes benignos, mostram
padres que variam de bem diferenciadas a muito pouco diferenciadas. A ausncia de
diferenciao, tambm denominada anaplasia, uma caracterstica das clulas malignas
(Ocorre por proliferao no seguida de maturao, os casos de desdiferenciao so muito
raros). Os seguintes achados citolgicos caracterizam os tumores anaplsicos, ou pouco
diferenciados:
Pleomorfismo nuclear e celular ampla variao na forma e no tamanho das clulas
e dos ncleos
Hipercromatismo Ncleos intensamente corados que, amide, possuem nuclolos
proeminentes.
Relao ncleo-citoplasmtica aproxima-se de 1:1, ao invs de 1:4 ou 1:6,
refletindo o aumento dos ncleos.
Mitoses abundantes Refletem atividade proliferativa. As figura mitticas so
anormais (fusos tripolares por exemplo) Mas no indica necessariamente que um tumor
maligno ou o tecido neoplsico. Por exemplo a medula ssea tem um grande nmero de
figuras mitticas, mas no apresentam figuras mitticas bizarras.
Clulas gigantes tumorais contendo um nico grande ncleo poliplide ou
mltiplos ncleos hipercromticos e pleomrficos.
Orientao marcadamente alterada, em especial nas neoplasias malignas
Os tumores anaplsicos pouco diferenciados tambm mostram um desarranjo total da
arquitetura tecidual. Por exemplo, em um tumor anaplsico do colo uterino, encontra-se
perda de orientao normal das clulas epiteliais escamosas, umas em relao s outras. Os
tumores bem diferenciados, sejam eles benignos ou malignos, tendem a manter as
caractersticas funcionais de seus equivalentes normais. Existem atributos como a produo
de hormnios nos tumores de origem endcrina ou queratina nos tumores epiteliais
escamosos.
bastante difcil dar o diagnstico de tumores malignos bem diferenciados, um
exemplo o carcinoma maligno da tireide que, apesar de maligno pode manter a estrutura
folicular.
A displasia refere-se ao crescimento desorganizado, porm no-neoplsico.
Caracteriza-se por pleomorfismo, hipercromatismo e perda de orientao normal. H um
grande nmero de mitoses que aparecem normais, porm em locais anormais, por exemplo,
as mitoses epiteliais no localizadas na camada basal. As alterao displsicas costumam
ser encontradas nos epitlios, em especial do colo uterino. Quando as alteraes displsicas
so acentuadas e envolvem toda a espessura do epitlio, a leso considerada como uma
neoplasia pr-invasiva, e referida como carcinoma in situ.. Este um precursor, em
muitos casos, de carcinoma invasivo. Entretanto, graus brandos de displasia comum no colo

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uterino, nem sempre levam ao cncer e so, em geral, reversveis quando a causa inicial for
removida. As displasias no necessariamente vo culminar em cncer. Quando se diminui a
diferenciao o metabolismo est bastante alterado em relao ao normal para aquele tipo
celular e por isso aparecem substncias estranhas como protenas fetais (CEA e AFP) e
hormnios ectpicos (ACTH, insulina, glucagon, etc...)
Quanto mais rpido o crescimento e mais anaplsico o tumor, maior a
indiferenciao.
Cabe colocar aqui o conceito de clulas transformadas que so clulas mutadas para a
imortalidade, sem necessariamente ser clula neoplsica como caractersticas temos:
aumento da gliclise
membrana plasmtica diferente do normal
diferenas na expresso de glicoprotenas na membrana (diminuio de
fibronectina) implica em fibroblastos menos esticados
alteraes no citoesqueleto desorganizado
perda de inibio por contato
perda de afinidade ao tipo celular
diminuio do requerimento de soro e secreo de fatores de crescimento
expresso diferencial de alguns genes
VELOCIDADE DE CRESCIMENTO
Em geral a velocidade de evoluo depende de quatro parmetros principais, em
uma populao de clulas explorando as oportunidades para o comportamento canceroso no
corpo: (1) velocidade de mutao, isto , a probabilidade por gene e por unidade de tempo
que qualquer membro da populao ir sofrer mudanas genticas; (2) nmero de
indivduos na populao; (3) velocidade de reproduo, isto , o nmero mdio de geraes
da prognie produzida por unidade de tempo; e (4) vantagem seletiva obtida pelo indivduo
mutante bem-sucedido, isto , a razo entre o nmero de prognie sobrevivente frtil
produzida por este por unidade de tempo, para o nmero de prognie frtil produzida por
indivduos no-mutantes.
A maioria dos tumores malignos tem crescimento mais rpido que os tumores
benignos. Entretanto, alguns cnceres crescem lentamente durante anos e, ento, entram em
uma fase de crescimento rpido; outros expandem-se rapidamente desde o incio. O
crescimento dos cnceres que surgem de tecidos sensveis ao hormnio, como o tero, por
exemplo, afetado pelas variaes nos nveis hormonais associados gravidez e
menopausa.
O ritmo de crescimento no constante ao longo do tempo, depende de vrios
fatores como hormnio e suprimento sangneo. Por exemplo o leiomioma que depende de
estrgeno pode regredir na menopausa ou aumentar com a administrao de
anticoncepcionais orais.
Os tumores malignos de crescimento rpido em geral contm reas centrais de
necrose isqumica, porque o suprimento sangneo do tumor no consegue acompanhar as
necessidades de oxignio da massa de clulas em expanso.
INVASO LOCAL

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A maioria dos tumores benignos cresce sob a forma de massas expansivas e


compactas (formao esta favorecida pelo padro lento de crescimento), que desenvolvem
uma borda de tecido conjuntivos condensado e clulas parenquimatosas atrofiadas, ou
cpsula, na periferia.
No penetram na cpsula, nem nos tecidos circundantes normais. So mveis e
discretamente palpveis
O plano de clivagem entra a cpsula e os tecidos circundantes facilita a enucleao
cirrgica. Mas nem todos so assim, por exemplo os hemangiomas que normalmente
penetram na derme e pele
As neoplasias malignas so invasivas, infiltrando e destruindo os tecidos normais ao
seu redor.
Faltam uma cpsula bem definida e um plano de clivagem, tornando a enucleao
difcil ou impossvel. So pouco delimitados. Alguns tumores malignos de crescimento
lento porm podem desenvolver uma cpsula semelhante
O tratamento cirrgico desses tumores exige a remoo de uma margem
considervel de tecido saudvel e aparentemente no-afetado, uma vez que o tumor no
reconhece limites anatmicos
Os carcinomas in situ so fenotipos pr-invasivos apresentando todas as caractersticas de
malignidade exceto a de invaso da membrana basal.
METSTASES
As metstases so implantes descontnuos do foco tumoral primrio
Este processo envolve a invaso dos linfticos, dos vasos sanguneos e das
cavidades corporais pelo tumor, seguida pelo transporte e pelo crescimento de massas de
clulas tumorais secundrias que no apresentam continuidade com o tumor primrio. Este
o achado mais importante que diferencia entre os tumores benignos e malignos. Com a
notvel exceo dos tumores de crebro e dos carcinomas basocelulares da pele, quase
todos os tumores malignos tm capacidade para metastatizar.
A disseminao distante dos tumores ocorre atravs de trs vias:
Disseminao nas cavidades corporais: Ocorre atravs de semeadura de superfcies
nos espaos peritoneal (principal), pleural, pericrdico e subaracnide. O carcinoma do
ovrio, por exemplo, dissemina-se por via transperitoneal para a superfcie do fgado ou
para outras vsceras abdominais.
Cncer de ovrio e apendice-cecal que secretam muco e este cai na cavidade
peritonial pseudomixoma peritonial.
Quanto mais agressivo o tumor, mais rpido o crescimento e maior o tumor
primrio, maior ento ser a probabilidade de metastatizar desse tumor H diversas
excees para esse padro geral.
Invaso dos linfticos: a principal via para as clulas de origem epitelial.
seguida pelo transporte de clulas tumorais para os linfonodos regionais e, finalmente, para
outras partes do corpo, sendo comum na disseminao inicial dos carcinomas. (Depende da
rea de drenagem.) Assim, os carcinomas da mama disseminam-se para os linfonodos
axilares ou mamrios internos, dependendo da localizao do tumor. Os linfonodos que
constituem os locais de metstase esto, em geral, aumentados e constituem uma barreira
temporal para a disseminao onde o sistema imune tenta dar conta do recado. Amide, esta
aumento resultado do crescimento das clulas tumorais nos linfonodos, mas, em alguns

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casos, resultam basicamente de hiperplasia reativa dos linfonodos em resposta aos


antgenos tumorais.
Disseminao hematognica: Tpica de todos os sarcomas, mas tambm constitui a
via preferida de certos carcinomas, como aqueles com origem nos rins. Devido a suas
paredes mais delgadas, as veias costumam ser mais afetadas que as artrias, mas estas
podem ser afetadas por duas vias principais, o leito capilar pulmonar e os shunts
arteriovenosos no pulmo. Os pulmes e o fgado so locais comuns de metstase
hematognica, porque recebem o efluxo sistmico e venoso respectivamente. Outros locais
importantes de disseminao hematognica incluem o crebro e os ossos. Cnceres
prximos coluna vertebral (prstata e tireide) podem dar metstases para o plexo venoso
paravertebral
Transmisso direta: Por transplante de clulas epiteliais ao acaso durante processos
cirrgicos, em geral, para a retirada do tumor.
EPIDEMIOLOGIA
Vrios fatores predispem um indivduo ou uma populao ao desenvolvimento de
cncer.
FATORES GEOGRFICOS E AMBIENTAIS
Nos homens, os cnceres de pulmo, clon e prstata so as principais causas de
morte por cncer. Nas mulheres, as formas mais comuns so os cnceres de pulmo, mama
e clon.
Os fatores ambientais influenciam de forma significativa a ocorrncia de formas
especficas de cncer em diferentes partes do mundo (por diversos fatores locais, por
exemplo). Varia de local para local devido s influncias ambientais e culturais.
Outros exemplos de fatores ambientes na carcinognense so:
Risco aumentado de certos tipos de cncer com exposio ocupacional a asbesto,
cloreto de vinila e 2-naftilamina.
Associao de carcinomas da orofaringe, laringe e pulmo com tabagismo (cigarro).
Alguns tambm relacionados ao consumo de lcool.
IDADE
O cncer mais comum nos indivduos com mais de 55 anos de idade. Entretanto,
certos tipos de cncer so particularmente comuns em crianas com menos de 15 anos de
idade: tumores do sistema hematopotico (leucemia e linfomas), neuroblastomas, tumores
de Wilms, retinoblastomas e sarcomas dos ossos e da musculatura esqueltica.
HEREDITARIEDADE
A hereditariedade desempenha um papel no desenvolvimento do cncer, at mesmo
na presena de fatores ambientais bem definidos. O tabagismo leva predisposio de
cncer de pulmo nos filhos. As formas hereditrias de cncer podem ser divididas em trs
categorias:
Sndromes hereditrias de cncer caracterizam-se pela herana de genes mutantes
isolados que aumentam muito o risco de desenvolvimento de um tumor. A predisposio
para o tumor , portanto, um trao autossmica dominante com penetrncia incompleta e

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expressividade varivel, como exemplificado pelo retinoblastoma familiar e pela polipose


adenomatosa familiar. Essas sndromes esto associadas hereditariedade de um nico
alelo mutante de genes supressores de cncer. Em cada uma dessas sndromes, apenas os
locais ou tecidos especficos so afetados, e, em geral, existe um fentipo marcador
associado, por exemplo, a presena de mltiplos tumores benignos na polipose familiar do
clon e de tumores benignos das glndulas endcrinas na neoplasia endcrina mltipla.
Cnceres familiares caracterizam-se pelo agrupamento familiar de formas
especficas de cncer, mas o padro de transmisso no claro em um caso individual. As
formas familiares dos cnceres comuns, por exemplo, de mama, clon, crebro e ovrios,
so registradas. Ao contrrio das sndromes hereditrias de cncer, no existe um fentipo
marcador; por exemplo, os cnceres familiares do clon no tm origem em plipos prexistentes. A predisposio dominante e aspectos multifatoriais esto em estudo. Os
cnceres familiares afetam de 2 a 3 geraes.
Sndromes autossmicas recessivas de reparao do DNA defeituoso
caracterizam-se por instabilidade cromossomial ou do DNA, o que aumenta bastante a
predisposio para carcingenos ambientais. Xeroderma pigmentoso
Outros parmetros podem ser encontrados como enzimas que metabolisam
carcingenos e pr-carcingenos e so importantes nos tumores espordicos.
DISTRBIOS PR-NEOPLSICOS ADQUIRIDOS
Certas condies clnicas esto associadas
desenvolvimento de cncer:

um risco aumentado

de

Cirrose heptica carcinoma hepatocelular pela induo da regenerao


Gastrite atrfica da anemia perniciosa cncer do estmago
Colite ulcerativa crnica carcinoma do clon
Leucoplasia da mucosa oral e genital cnceres de clulas escamosas.
So agrupados sobre um grupo de condies pr-cancerosas
Certos tumores benignos tambm esto associados ao desenvolvimento subseqente
de cncer. Embora o desenvolvimento dos cnceres nos tumores benignos seja incomum,
existem algumas excees (adenomas vilosos do clon) Entretanto, a maioria dos tumores
malignos surge de novo.
BASE MOLECULAR DO CNCER
O cncer uma doena gentica. A leso gentica adquirida nas clulas somticas
atravs de agentes ambientais (qumicos, radiativos ou virais), ou hereditria na linha
germinativa. Os tumores desenvolvem-se como prognie clonal de uma nica clula
progenitora geneticamente lesada. A monoclonalidade dos tumores pode ser verificada pelo
estudo dos marcadores ligados ao X, por exemplo, isoenzimas G6PD ou RFLP ligadas ao
X.
Trs classes de genes so alvos da leso gentica: os proto-oncogenes que
promovem crescimento, os genes supressores de tumores que inibem o crescimento e os
genes que regulam apoptose.
A carcinognese um processo com mltiplas etapas fenotpicas e genticas. Os
atributos do processo maligno, por exemplo, invaso, crescimento excessivo, evaso para o
sistema imune, so adquiridos de uma forma gradual um processo denominado

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progresso tumoral. Em nvel gentico, a progresso resultado do acmulo de condies


genticas.
ONCOGENES E CNCER
Os oncogenes so genes derivados de proto-oncogenes cujos produtos esto
associados transformao neoplsica
Os proto-oncogenes so genes celulares normais que afetam o crescimento e a
diferenciao. Podem ser convertidos em oncogenes atravs (1) da transduo em retrovrus
(v-onc) importante notar que nem todos os vrus causadores de cncer agem por essa
via, ou (2) de alteraes in situ que afetam sua expresso e/ou funo, convertendo-os em
c-onc, pode ocorrer por mutagnese insercional.
A maioria dos tumores humanos no causada por v-onc. A existncia de c-onc
detectada por transferncia de DNA derivado de tumor na linhagem celular de
camundongos. Se o DNA tumoral contm seqncias transformadores (c-onc), os
fibroblastos transformados adquirem as caractersticas de crescimento das clulas
neoplsicas: perda de inibio por contato, crescimento em gar mole e formao de tumor
em camundongos imunossuprimidos. A transferncia do DNA revelou a existncia de c-onc
em muitos tumores humanos. Muitas das seqncias transformadoras detectadas pela
transferncia do DNA so homlogas conhecida v-onc; outras representam v-onc nunca
detectado em vrus de transformao aguda.
Produtos proticos dos oncogenes - Oncoprotenas
Para compreender a atividade transformadora dos oncogenes, fundamental
considerar suas funes no crescimento celular normal.
O estmulo da proliferao celular normal , em geral, deflagrado por fatores de
crescimento que ligam-se aos receptores de membrana celular. O sinal recebido sobre a
membrana celular transduzido para o citoplasma e, finalmente para o ncleo atravs da
gerao de segundos-mensageiros, como o clcio. Esses sinais ativam os fatores de
regulao nuclear que iniciam a transmisso do DNA.
Produtos dos proto-oncogenes com base nos seus papis na transduo dos sinais.
Fatores de Crescimento Alguns proto-oncogenes (c-sis) codificam fatores de
crescimento, como o PDGF (cadeia beta). Muitos tumores que produzem fatores de
crescimento tambm respondem aos efeitos promotores de crescimento dos fatores de
crescimento secretados e, portanto, esto sujeitos a estmulo autcrino. Mutaes tornam-o
oncognico. Alteraes de ras aumentam a sntese de GF que levam a produo de TGFalfa que por sua vez estimula EGF.
Receptores de fatores de crescimento Vrios oncogenes codificam receptores do
fator de crescimento. As alteraes estruturais e a expresso excessiva dos genes receptores
foram encontradas associadas transformao maligna. As mutaes em vrios receptores
de crescimento do tipo tirosina-quinase (v-erb B por mutao truncada) levam sua
ativao constitutiva sem ligao a seus ligantes e com isso h estmulo mitognico
constante. Em geral, a expresso excessiva envolve membros da famlia do receptor FCE;
por exemplo c-erb B1 excessivamente expressa na maioria dos carcinomas da clula
escamosa do pulmo; c-erbB2 (c-neu) est aumentada nos adenocarcinomas da mama
(tambm c-erb B3), ovrios, pulmes, estmago etc. Nos cnceres da mama que tm c-erb

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B2 aumentada, o prognstico sombrio, provavelmente porque suas clulas so muito


sensveis a quantidades menores de fatores de crescimento. C-fms associado a leucemia
mielide, sendo mutao pontual no gene CSF. Outro grupo so os genes hst-1 e int-2 que
esto implicados na produo de FGF.
Protenas transdutoras de sinais Essas so bioquimicamente heterogneas, locadas
na lmina interna da membrana plasmtica e no citoplasma perimembranar e agrupadas em
duas categorias principais:
1 Protenas de ligao do GTP A esta categoria pertence a famlia ras de
protenas e as protenas G. Cerca de 30% de todos os tumores humanos portam protenas
ras mutantes (importantes na mutagnese induzida por fatores de crescimento). As protenas
ras normais movem-se para frente e para trs entre uma forma transmissora de sinal ativado
(ligada a GTP) (e dispara cascatas de fosforilao via MAPK e PKC) e uma forma
quiescente inativada (ligada a GDP). A converso de ras ativa para ras inativa mediada
por sua atividade GTP-ase intrnseca, que aumentada pela famlia das protenas ativadoras
de GTP-ase (GAP). As protenas ras mutantes ligam-se GAP (breque do sinal de ras), mas
sua atividade GTP-ase no est aumentada e, portanto, so aprisionadas em sua forma
transmissora de sinal ligada a GTP. Protenas G associadas aos tumores s se sabe da
subunidade GaS que controla a atividade da adenil ciclase.
Tirosinas quinases no associadas a receptor esto envolvidas com
retrovrus e esto envolvidas nos processos de mutao abl (t9;22) formando a quimera
abl/bcr cujo produto quimrico ativa uma tirosina quinase.
2 Protenas nucleares reguladoras Os produtos dos oncogenes myc, jun,
fos e myb so as protenas nucleares (regulam genes de proliferao). Expressam-se de uma
forma altamente regulada durante a proliferao das clulas normais (myc presente nas
respostas iniciais, independentes de sntese protica e so importantes para as clulas
quiescentes entrarem em diviso) e, acredita-se que regulem a traduo dos genes
relacionados ao crescimento. Suas verses oncognicas esto associadas expresso
persistente. A no regulao da expresso myc ocorre no linfoma de Burkitt, nos
neuroblastomas e no cncer de pequenas clulas do pulmo. O complexo myc/max um
heterodmero que liga no DNA e quando mutado leva a expresso persistente ou
superexpresso
Colaborao oncognica Ao sinrgica de dois ou mais oncogenes especficos
para tornarem clulas cancerosas.
Ativao de Oncogenes
De estudos de seqenciamento de DNA parece que, em alguns casos, a translocao
torna um proto-oncogene em um oncogene por fuso de proto-oncogene a outro gene, de tal
forma que uma protena alterada produzida; em outros casos a translocao move um
protooncogene para um ambiente cromossmico inapropriado que ativa sua transcrio de
forma que protenas normais so produzidas em excesso.
As alteraes que levam a essa ativao podem ser estruturais dando um produto
anormal ou regulatrios dando um excesso do produto.
Os proto-oncogenes so convertidos em oncogenes atravs de um dos trs
mecanismos:
MUTAES PUNTIFORMES Os proto-oncogenes ras so ativados por mutaes
puntiformes. Cerca de 15% de todos os tumores humanos apresentam oncogenes H-ras ou

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K-ras que sofreram mutaes. Um mecanismo possvel dessas mutaes a exposio a


substncias qumicas causadoras de cncer; - protenas ras no esto envolvidas em
cnceres de crvice uterina e mama.
TRANSLOCAES Acredita-se que as translocaes cromossomais ativem os
proto-oncogenes atravs de um de dois mecanismos:
Colocao de genes prximos a potentes elementos promotores/exacerbadores. No
linfoma de Burkitt, a translocao t(8;14) coloca o segmento contendo c-myc (super
expresso) do cromossomo 8 em estreita proximidade com o gene de cadeia pesada de
imunoglobulina (IgH) ativamente expresso no cromossomo 14. Tambm pode ser qualquer
dos outros cromossomos que tm genes de imunoglobulina, a saber 2 ou 22.
A fuso do gene com novas seqncias genticas. Na leucemia mielgena crnica, a
translocao t(9;22) transfere o gene c-abl do cromossomo 9 para o loco bcr do
cromossomo 22. O gene hbrido c-abl-cbr codifica uma protena quimrica que exibe
atividade de tirosina quinase.
Outro exemplo a translocao t(18;14) de bcl2 que super-expressa esse gene e
acaba bloqueando o processo apopttico.
AMPLIFICAO DOS GENES A reduplicao dos proto-oncogenes pode levar
a expresso ou atividade aumentadas. Os exemplos incluem
Amplificao de N-myc (3 a 300 cpias) nos neuroblastomas; existe uma forte
relao entre a amplificao N-myc, o estgio avanado e o prognstico sombrio.
Amplificao do gene c-erb B2 em 30% a 40% dos cnceres de mama; existe uma
relao entre a amplificao de c-erb B2 e o prognstico.
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
O cncer pode surgir no apenas atravs da ativao de oncogenes promotores de
crescimento, mas tambm pela inativao de genes que normalmente suprimem a
proliferao celular (anti-oncogenes ou genes supressores de tumor). O gene Rb localizado
no cromossomo 13q14 o prottipo do gene supressor do cncer. importante na
patogenia do tumor infantil, o retinoblastoma. Quarenta por cento dos retinoblastomas so
familiares; o percentual restante espordico. Para explicar a ocorrncia familiar e
espordica, prope-se a hiptese dos dois golpes:
Ambos os alelos normais no loco Rb precisam ser inativados (dois golpes) para o
desenvolvimento de retinoblastoma.
Nos casos familiares, ambos os olhos so afetados as crianas herdam uma cpia
defeituosa do gene Rb na linhagem germinativa; a outra cpia normal. O retinoblastoma
ocorre quando o gene Rb normal perdido nos retinoblastos, como resultado de uma
mutao somtica.
Nos casos espordicos os dois alelos so perdidos atravs da mutao somtica em
um dos retinoblastos. Afeta s um dos olhos Questo de probabilidade!!!
O cncer ocorre quando as clulas tornam-se homozigticas para os genes
supressores de cncer. Como as clulas heterozigticas so normais, esses genes tambm
so denominados genes recessivos de cncer
O loco Rb est envolvido na patogenia da vrios cnceres, porque os pacientes com
retinoblastoma familiar correm maior risco de desenvolver osteossarcomas e sarcomas dos
tecidos moles.
O mecanismo de ao do gene Rb e de outros anti-oncogenes putativos obscuro.
Seu produtos so protenas nucleares que podem atuar como repressores da sntese de

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DNA. O produto do gene Rb uma fosfoprotena nuclear que regula o ciclo celular. Em sua
forma ativa, o estado de hipofosforilado, serve para evitar que as clulas entrem na fase S,
ligando-se seqestrando fatores de transcrio. Quando estimulada por fatores de
crescimento, a protena Rb fosforilada (no final de G1) por quinases dependentes de
ciclinas, e a protena Rb hiperfosforilada resultante libera os fatores nucleares essenciais
para a duplicao celular. Com as mutaes no gene Rb, esta regulao metdica do ciclo
celular rompida. Os produtos proticos de certos vrus oncognicos do DNA, por
exemplo, vrus de papiloma humano, podem ligar-se protena Rb, evitando a regulao
normal da clula. O TGF-beta atua mantendo a desfosforilao, e prevenindo a fosforilao
de Rb. Mutaes ocorrem no bolso da pRb que a parte que se liga s protenas
reguladoras do ciclo. O SV40 codifica uma protena que liga pRb desfosforilada e a
mantm inativa.
Vrios outros genes supressores de cncer esto relacionados no QUADRO. As
funes bioqumicas de NF-1 e p53 so assim:
NF-1 Este gene sofre mutao na neurofibromatose do tipo I. Atua em comum
acordo com o oncogene ras, porque o produto do gene NF-1 uma protena ativadora de
GTPase (GAP). Em sua forma normal, o NF-1 favorece a inativao da protena ras, para
evitar a transduo do sinal. Com as mutaes, esta funo desaparece e ocorre ativao ras
no checada.
P53 As mutao de p53 (17q13.1) so as alterao genticas mais comuns nos
cnceres humanos. So encontradas em uma ampla variedade de tumores, incluindo
carcinomas de mama, clon e pulmes. Os pacientes que herdam um gene p53 mutante tm
maior risco de desenvolver vrios tumores (sndrome de Li Fraumeni). Uma funo do p53,
que pode ser importante na carcinognese, evitar que as clulas lesadas por agentes
mutagnicos dividam-se. A parada da fase G1 permite que as clulas reparem a leso do
DNA, e se este processo falhar, as clulas sofrem apoptose. P53 mutante no provoca a
parada de G1, as clulas com DNA lesado continuam a dividir-se, e o acmulo de mutaes
leva transformao neoplsica.
A protena p53 se liga ao DNA e exerce seu efeito, em parte, por induo da
transcrio de outro gene regulador, cujo produto, uma proteina de 21 Kd liga-se ao
complexo ciclina G1/cdk2 e bloqueia o ciclo.
O p53 uma protena policiador porque previne a propagao de clulas danificadas
ou com o genoma incompleto ou defeituoso. Normalmente sua meia-vida curta, da ordem
de imnutos, no sendo essencial para a diviso celular normalmente. Porm quando h dano
celular ela recrutada por alterao ps-traducional que estabiliza a molcula aumentando
a sua meia-vida, isso faz com que a p53 se acumule e se ligua ao DNA brecando o ciclo em
G1, no ponto de incio. A inteno do processo ou fornecer tempo para o reparo do dano
ou ento levar a clula para a via apopttica impedindo que ela propague as suas alteraes.
Assim o p53 inibe as novas mutaes e a progresso e formao de novas mutaes. As
mutaes no gene p53 normalmente so missense. O SV40 pode atuar sequestrando o p53 e
produtos de oncogenes nucleares inativam a p53 por ligar a ela. Algumas formas mutantes
no s perdem a funo mas tambm ganham a habilidade de se ligar e inativar a p53
normal. Outros produtos importantes sobre os quais o p53 age a GADD45 famlia de
genes de reparo do DNA e mdm2.
DCC Relacionado ao Cncer colorretal, uma protena transmembrana
semelhante molcula de adeso. Tem papel importante na inibio por contato. Mutaes
levam perda dessa propriedade e a clula no sofre esse tipo de inibio.
WT-1 Associado ao tumor de Wilms

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APC A perda de um dos alelos leva formao de plipos (polipose) fator


hereditariamente importante. A perda do segundo alelo predispes malignidade.
P16 Importante para controle da diviso celular, relacionado com vrios tipos de
tumores servindo como marcador normalmente bloqueia a ao do CDK4 e 6 e impede a
ao da ciclina D O complexo fosforilaria formando E2 Acaba ocorrendo
hipermetilao e perda da heterozigose consegue atravs da perda de heterozigose
determinar se aquela regio cromossmica est perdida).
GENES QUE REGULAM A APOPTOSE
O gene prottipo deste grupo, bcl-2, evita a morte celular programada, ou apoptose.
provvel que a expresso excessiva de bcl-2 aumente a sobrevida celular, e se as clulas
forem geneticamente lesadas continuam a sofrer mutaes adicionais nos oncogenes e nos
genes supressores de cncer. O exemplo mais dramtico de expresso excessiva de bcl-2
ocorre nos linfomas da clula B do tipo folicular. Aqui, a translocao t(14;18) justape bcl2 com loco de cadeia pesada de Ig com transcrio ativa, resultando na expresso excessiva
de bcl-2. Outros genes tambm podem influenciar a apoptose. O p53 j foi mencionado.
Alm disso, se as clulas que portam c-myc no possuem fatores de crescimento suficientes
em seu ambiente, sofrem apoptose, que pode ser evitada pela expresso excessiva de bcl-2.
Radicais livres de oxignio levam a dano letal que estimula a apoptose.
Normalmente o bcl-2 dispara uma via antioxidante que resgata a clula do processo
apopttico.
BASE MOLECULAR DAS MLTIPLAS ETAPAS DA CARCINOGNESE
Nenhuma alterao gentica isolada suficiente para induzir cnceres in vivo.
necessria a perda dos mltiplos controles exercidos pelas trs categorias dos genes
oncogenes, genes supressores de tumor e genes reguladores da apoptose para a
emergncia das clulas cancerosas. Este processo mais bem exemplificado pela seqncia
adenoma-carcinoma no clon. Nesta seqncia, a evoluo dos adenomas benignos em
carcinomas acentuada pelo aumento e pelos efeitos cumulativos da mutao afetando os
genes ras, APC, p53 e DCC. O acmulo de mutaes, talvez resultantes da instabilidade
gentica das clulas cancerosas, promovido por alteraes genticas nos principais genes
mutadores, como aquele mapeado no cromossomo 2p. Este gene, em sua forma normal,
favorece a reparao do DNA lesado.
Admite-se que um cncer seja formado por no mnimo a ativao de um oncogene e
a perda de dois ou mais genes supressores de tumor.
A ativao de ras leva a aumento da secreo de GF e perda de ancoramento.
O myc deixa a clula mais sensitiva aos fatores de crescimento Da a importncia
da associao myc/ras na carcinognese
ALTERAES CARIOTPICAS NAS CLULAS TUMORAIS
Muitas neoplasias humanas esto associadas a anormalidades cromossomiais noaleatrias, sugerindo que certas anormalidades citogenticas podem representar eventos
importantes e possivelmente primrios na transformao neoplsica. Em alguns casos,
tambm tm importncia diagnstica e prognstica.

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Foram detectados trs tipos de anormalidades cromossomiais no-aleatrias nas


clulas cancerosas:
Translocaes balanceadas Os acometimentos hematopoiticos muito importantes
nessa classe. Existem dois exemplos importantes nesta categoria. Primeiro, o cromossomo
filadlfia (Ph), abrangendo uma translocao balanceada recproca entre os cromossomos
22 e 9 (t(9;22), observado em mais de 90% dos casos de leucemia mielide crnica. Nos
casos remanescentes existem evidncias moleculares de rearranjo de c-abl/bcr. Em segundo
lugar, em mais de 90% dos casos de linfoma de Burkitt verifica-se uma translocao t(8:14)
envolvendo o gene c-myc.
Delees Mais comuns nos tumores slidos (no-hematopoticos). A deleo do
cromossomo 13, banda q14, est associada retinoblastoma; os locais de deleo so, em
geral, prximos aos genes supressores de tumor.
Amplificao gnica Existem duas manifestaes citogenticas na amplificao
dos genes: regies de colorao homognea (HSR) sobre cromossomos nicos, e
fragmentos pareados de cromatina no-aderidos a qualquer cromossomo (duplos minutos
pequenos fragmentos pareados de cromatina). A amplificao gnica associada a essas
alteraes citogenticas mais bem exemplificada pelos neuroblastomas (N-myc) e cncer
de mama (c-erb B2).
BIOLOGIA DO CRESCIMENTO TUMORAL
Quatro eventos importantes:
Transformao
Crescimento
Invaso
Metstase
CINTICA DO CRESCIMENTO DA CLULA TUMORAL
Trs variveis influenciam o crescimento da clula tumoral:
Tempo de duplicao das clulas tumorais O ciclo celular das clulas
transformadas apresenta as mesmas cinco fases observadas nas clulas normais. O tempo
total do ciclo celular para muitos tumores igual, ou mais longo, que o das clulas normais
correspondentes. Portanto, o crescimento tumoral rpido e progressivo no pode ser
atribudo a um tempo reduzido do ciclo celular tumoral.
Frao de crescimento Refere-se proporo de clulas na populo tumoral que
esto no pool replicativo (i.e, fora de G0) A maioria das clulas nos tumores clinicamente
detectveis no est no pool replicativo. Mesmo em alguns tumores de crescimento rpido,
a FC cerca de 20%. As clulas deixam o pool replicativo dividindo-se, diferenciando-se e
revertendo-se para G0. Portanto, o crescimento tumoral progressivo no pode ser atribudo
a uma FC excessivamente alta.
Produo e perda celular O acmulo da clula tumoral resultando em crescimento
progressivo dos tumores pode ser mais bem explicado pelo desequilbrio entre a produo e
a perda celulares. Em alguns tumores (em especial aqueles com FC alta) o desequilbrio

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grande, resultando em crescimento mais rpido que naqueles tumores nos quais a produo
celular excede a perda celular com apenas uma pequena margem.
O conhecimento da cintica da clula tumoral tem as seguintes implicaes clnicas:
A velocidade do crescimento tumoral depende da frao de crescimento e do grau
de desequilbrio entre a produo e a perda celulares. Uma frao de crescimento alta,
como ocorre em certos linfomas, est associada a crescimento rpido.
Suscetibilidade tumoral quimioterapia. Como a maioria dos agentes
antineoplsicos atua dividindo as clulas, os tumores com fraes de crescimento mais altas
so mais suscetveis aos agentes antineoplsicos. Alm disso, apresentam crescimento mais
rpido se no forem tratados.
Perodo de latncia dos tumores. Se todas as descendentes de uma clula
originalmente transformada permanecerem no pool replicativo a maioria dos tumores
tornar-se- clinicamente detectvel alguns meses aps o incio do crescimento da clula
tumoral. Entretanto, como a maioria das clulas tumorais deixa o pool replicativo, o
acmulo de clulas tumorais um processo relativamente lento. Por sua vez, este processo
resulta em um perodo de latncia de vrios meses a anos antes que o tumor torne-se
clinicamente detectvel.
Dubling time: tempo que um tumor leva para duplicar seu nmero de clulas importante
no prognstico.
ANGIOGNESE TUMORAL
Como as clulas tumorais, assim como as clulas normais, precisam de oxignio
para sobreviver, a vascularizao tumoral pelos vasos sanguneos do hospedeiro tem uma
profunda influncia sobre o crescimento do tumor (importante tambm na metstase). Nos
tumores de crescimento rpido, a velocidade de crescimento excede, algumas vezes, a
velocidade de vascularizao, causando reas de necrose isqumica. A vascularizao dos
tumores efetuada pela liberao de fatores angiognicos associados ao tumor, derivados
de clulas tumorais ou de clulas inflamatrias (M) que entram nos tumores. Esses fatores
incluem TGF-alfa, TGF-beta, EGF, PDGF, fator de crescimento vascular endotelial e
fatores de crescimento de fibroblasto ligados heparina (FGF que quimiottico e
mitognico para clulas endoteliais alm de estimular a produo de enzima proteoltica
que facilita penetrao das clulas endoteliais no estroma). Este ltimo mais bem
caracterizado e pode promover todas as etapas da angiognese. Ao evitar a liberao dos
fatores angiognicos ou ao neutralizar os fatores liberados, possvel retardar o
crescimento tumoral.
Outro fator a liberao de TGF-beta pelo tumor que recruta macrfagos que atuam
liberando FGF e TNF-alfa que provoca angiognese.
Outro fator que colabora a perda de fatores de inibio da angiognese,
codificados por genes supressores de tumor.
Lembrar que a difuso se processa no mximo numa distncia de 2 mm.
PROGRESSO E HETEROGENEIDADE TUMORAL
A progresso tumoral refere-se ao fenmeno onde os tumores tornam-se
progressivamente mais agressivos, adquirindo maior potencial maligno. A progresso est

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relacionada ao aparecimento seqencial no tumor de clulas que diferem com relao aos
processos de invaso, velocidade de crescimento, capacidade de formar metstases, evitar
imunovigilncia e vrios outros atributos. Portanto, um tumor clinicamente detectvel,
embora monoclonal, costuma ser constitudo de clulas fentipo e geneticamente
heterogneas. Acredita-se que a heterogeneidade seja resultado da instabilidade gentica
das clulas tumorais que esto sujeitas a uma alta taxa de mutaes aleatrias.
Alternativamente, a emergncia de subclones heterogneos nas clulas tumorais
favorecida pela mutao em certos genes mutadores principais (FCC por exemplo). A
heterogeneidade e a progresso da clula tumoral comea bem antes da deteco clnica dos
tumores (perodo de latncia) e continua depois disso.
A seqncia de etapas envolvidas na invaso e na metstase pode ser dada pela
seguinte seqncia:
Clula epitelial transformada
Expanso clonal, crescimento, diversificao
Subclone metasttico
Aderncia e invaso da membrana basal
Passagem atravs da matriz extracelular
Penetrao nos vasos sanguneos ou linfticos
Interao com as clulas linfides do hospedeiro
mbolo de clulas tumorais
Aderncia membrana basal de vasos sanguneos em locais distantes
Extravasamento para o tecido
Depsito metasttico
Invaso da Matriz Extracelular
As clulas tumorais precisam fixar-se, degradar e penetrar na MEC (constituda
basicamente de colgeno, glicoprotenas e proteoglicanos) em vrias etapas da cascata
metasttica. A invaso da MEC pode ser subdividida em quatro etapas:
Descolamento das clulas tumorais umas das outras As clulas tumorais
permanecem fixadas umas s outras por vrias molculas de adeso, incluindo uma famlia
de glicoprotenas denominada caderinas. Em vrios carcinomas, ocorre reduo da
regulao das caderinas epiteliais (E), provavelmente reduzindo a natureza coesiva das
clulas tumorais.
Fixao a componentes da matriz. As clulas tumorais ligam-se laminina e
fibronectina, tambm colgeno e vitronectina atravs de receptores da superfcie celular. A
ligao mediada pelo receptor uma etapa importante na invaso. Um padro diferencial
que as clulas tumorais apresentam muitos receptores de laminina e distribudos por toda a
superfcie celular diferentemente da clula normal que tem uma menor densidade desses
receptores e que ficam somente na poro basal da clula que tem contato com a MEC.
Degradao da MEC Aps a fixao, as clulas tumorais secretam enzimas
proteolticas que degradam os componentes da matriz, criando passagens para migrao.
Nos sistemas experimentais, a capacidade das variantes da clula tumoral de degradar MEC
pode ser relacionada a sua capacidade metasttica. As enzimas importantes neste processo
so as colagenases tipo IV (clivam o colgeno da MB uma metaloproteinase), catepsina
D (uma cistena proteinase) e ativador de plasminognio do tipo uroquinase (uma serina
proteinase). Essas enzimas atuam em vrios substratos, incluindo laminina, fibronectina e

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centros proticos dos proteoglicanos. Alm de produzir e secretar essas enzimas as clulas
tumorais podem induzir as clulas hospedeiras (fibroblastos e macrfagos) a faz-lo.
Migrao das clulas tumorais Os fatores que favorecem a migrao da clula
tumoral nas passagens criadas pela degradao da MEC so pouco compreendidos. Neste
processo esto envolvidos os fatores de motilidade autcrina (por ligao a receptor
especfico) e a clivagem de produtos da MEC e fatores de crescimento como IGF I e II.
Disseminao Vascular e Agrupamento das Clulas Tumorais
Na circulao, as clulas tumorais formam mbolos atravs de agregao e adeso
aos leuccitos circulantes, particularmente s plaquetas. As clulas tumorais agregadas
recebem alguma proteo das clulas efetoras antitumorais do hospedeiro. Aumenta a
sobrevivncia e a implantabilidade.
O local onde os mbolos da clula tumoral se alojam produzindo crescimentos secundrios
influenciado por vrios fatores:
Drenagem vascular e linftica a partir do local do tumor primrio.
Interao das clulas tumorais com os receptores rgos-especficos Por exemplo, certas
clulas tumorais tm altos nveis de uma molcula de adeso, CD44-like, que se liga s
vnulas de endotlios altos nos linfonodos, facilitando assim as metstases ganglionares.
O microambiente do rgo ou local; por exemplo, um tecido rico em inibidores de
protease poderia ser resistente penetrao das clulas tumorais.
Outros fatores importantes na determinao do rgo-alvo reside em alguns fatos
como a expresso de molculas de adeso especficas por esses tecidos e a produo de
substncias quimioatrativas como IGF I e II.
Supe-se a existncia de um gene supressor de tumor anti-metasttico, o nm23.
AGENTES CARCINOGNICOS
A irradiao e muitas substncias qumicas so carcinognicas nos animais e no
homem, e a suspeita sobre a implicao dos vrus est crescendo a cada dia.
CARCINOGNESE QUMICA
A transformao neoplsica ocasionada por substncias qumicas um processo
dinmico, com mltiplas etapas. Pode ser amplamente dividido em dois estgios: iniciao
e promoo.
Iniciao Refere-se induo de certas alteraes irreversveis (mutaes) no
genoma das clulas. As clulas iniciadas no so clulas transformadas; no tm autonomia
de crescimento nem caractersticas fenotpicas nicas. Entretanto, ao contrrio das clulas
normais, do origem a tumores quando adequadamente estimuladas por agentes
promotores. As alteraes causadas por um inicador so irreversveis.
Promoo O processo de induo tumoral em clulas previamente iniciadas por
substncias qumicas conhecido como promoo. O efeito dos promotores relativamente
curto e reversvel, no afetam o DNA nem so per se tumorignicos. A ao dos promotores
dose dependente.

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Carcingenos incompletos s fazem iniciao enquanto carcingenos completos no


precisam de adio de outros fatores para disparar a carcinognese.
Mecanismos de Iniciao
A grande maioria das substncia qumicas denominada como pr-carcingenos
porque necessitam de ativao metablica in vivo para produzir carcingenos. Apenas
alguns agentes alquilantes e acilantes so carcingenos de ao direta (so substncias
muito reativas e que reagem com substncias eletroflicas e stios celulares nucleoflicos).
Na maioria dos casos, a ativao dos pr-carcingenos depende das citocromo P-450
oxigenases microssmicas. Vrios fatores, como idade, sexo e hormnios, modulam a
atividade das enzimas microssomais e, portanto, a potncia dos pr-carcingenos.
ALVOS MOLECULARES DOS CARCINGENOS QUMICOS.
Todos os carcingenos de ao direta so compostos eletroflicos altamente reativos,
que reagem com locais nucleoflicos na clula.
O DNA o alvo primrio e mais importante dos carcingenos qumicos; portanto,
os carcingenos qumicos so mutgenos que induzem mutaes nos proto-oncogenes, nos
genes supressores de tumor e , possivelmente nos genes que regulam apoptose. Como
exemplo, o oncogene ras costuma sofrer mutao nos tumores quimicamente induzidos nos
roedores. Como as seqncias especficas so alvo de diferentes substncias qumicas, uma
anlise das mutaes encontradas nos tumores humanos permite a ligao a carcingenos
especficos. Entretanto, as alteraes carcingenos-induzidas no DNA no levam
necessariamente iniciao da carcinognese, pois a leso do DNA pode ser reparada pelas
enzimas celulares. Entretanto, se a capacidade de reparao do DNA estiver comprometida,
como na esclerodermia pigmentosa, o risco de desenvolvimento de cncer aumenta de
forma significativa.
Como os carcingenos qumicos so mutagnicos, o teste de Ames um teste in
vitro simples para carcinogenicidade, utilizando a capacidade de carcingenos potenciais de
induzir mutaes em cepas selecionadas de Salmonella typhimurium. Testa a necessidade
de histidina para o crescimento e diviso celular. Clulas mutadas no precisam da histidina
para dividir.
Promoo da Carcinognese
A clula iniciada deve se replicar para que a mutao seja fixada. Antes da diviso
ela pode sofre reparo e isso no seria iniciao.
A expresso do evento mutagnico inicial, na maioria dos casos, exige exposio
subseqente a promotores que podem incluir vrios hormnios, drogas, fenis e steres de
forbol.
Os steres de forbol so os promotores mais amplamente utilizados nos sistemas
experimentais; no so mutagnicos e exercem seus efeitos atravs de mecanismos
epigenticos. Podem causar quebras no DNA em certos casos via radicais libres de oxignio
o que leva a morte celular que induz resposta regenerativa.
O acetato de tetradecanoil-forbol (TPA), um promotor amide utilizado, um
poderoso ativador da protena quinase C, uma enzima que o elemento chave nas vias de
transduo. A ativao da protena quinase C leva a uma srie de reaes de fosforilao
que finalmente afetam a proliferao e a diferenciao celular. Portanto, os promotores

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parecem estar envolvidos na expanso clonal e diferenciao aberrante das clulas


iniciadas.
Substncias Qumicas Carcinognicas
Agentes alquilantes Incluem agentes de ao direta, como ciclofosfamita de
busulfan, utilizados no tratamento de cncer, assim como imunossupressores. Os pacientes
que recebem este tipo de terapia apresentam maior risco de desenvolver outros cnceres.
Interagem com o DNA e o quebram.
Hidrocarbonetos aromticos Presentes na fumaa do cigarro, e portanto,
importantes na patogenia do cncer pulmonar. Mais potente
Azo corante A beta-naftilamina, um corante anilnico utilizado nas indstrias de
borracha, foi no passado responsvel por cnceres de bexiga nos trabalhadores expostos.
Envolvido com cncer hepatocelular. O citocromo P-450 est envolvido.
Carcingenos de ocorrncia natural Aflatoxina B, produzida pelo fungo
Aspergillus flavus, um potente hepatocarcingeno em animais; acredita-se que seja um
fator na alta incidncia de cncer heptico na frica. O fungo cresce em cereais e
amendoim, e a toxina ingerida com alimentos contaminados.
Nitrosamidas e amidas Podem ser sintetizadas no TGI a partir de nitritos ingeridos
ou derivados de protenas digeridas, podendo contribuir para a induo de cncer gstrico.
Outros agentes Asbestos (carcinoma broncognico), cloreto de vinila (PVC
associado a hemangiosarcoma) e metais, como o nquel e cromo (associado a cncer no
pulmo por inalao), so carcinognicos. Predispes os trabalhadores expostos ao
desenvolvimento de cncer. A sacarina e os ciclamatos foram implicados, porm sem prova
definitiva, como promotores de cncer de bexiga nos seres humanos. Hormnios, como os
estrognios, desempenham um papel na causa do cncer endometrial. Agem principalmente
via P-450.
Para piorar a coisa para os lados da quimioterapia, clulas que esto expostas a uma
droga freqentemente desenvolvem uma resistncia no somente droga, mas tambm a
outras drogas para as quais nunca foram expostas. Este fenmeno de resistncia multidroga
freqentemente correlacionado com uma mudana curiosa no caiotipo: clulas contm
um par adicional de minicromossomos chamados de minicromossomos duplos ou
apresentam uma regio corada de forma homognea intercalada (HSR) no padro de bandas
de um dos seus cromossomos normais. Ambas as aberraes consistem na ampliao
macia do nmero de cpias de um pequeno segmento do genoma. Freqentemente, o DNA
amplificado contm um gene especfico, conhecido como gene de resistncia multidroga
(mdr1), que codifica uma ATPase de transporte ligada membrana plasmtica que parece
prevenir o acmulo intracelular de certas classes de drogas lipoflicas bombeando a droga
para fora das clulas
CARCINOGNESE POR IRRADIAO
A energia radiante, na forma de raios ultravioleta e irradiaes ionizantes podem
causar cncer.
Raios Ultravioleta A radiao UV natural Depende do tipo, tempo de exposio e
quantidade absorvida), em especial UVB, derivada do sol, pode causar cncer de pele. As
pessoas de pele clara que vivem em locais que recebem muita luz solar so as que

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apresentam maior risco. Portanto, os carcinomas e os melanomas da pele exposta so


particularmente comuns em regies mais tropicais e subtropicais. So dois os mecanismos
de induo de cncer por UV:
Leso do DNA, atravs da formao de dmeros de pirimidina e
consequentemente erros transcricionais.
Imunossupresso, demonstrada apenas nas cobaias.
Envolve ras e p53
Radiao Ionizante As radiaes eletromagnticas e na forma de partculas so todas
carcinognicas. As evidncias da carcinogenicidade da radiao so provenientes de vrias
fontes:
Os mineiros de elementos radiativos apresentam risco aumentado de cncer
pulmonar
A incidncia de certas formas de leucemia est bastante aumentada nos
sobreviventes das bombas atmicas no Japo
A radiao teraputica no pescoo de crianas tem sido associada a
desenvolvimento tardio de cncer da tireide.
No homem existe uma hierarquia de vulnerabilidade a neoplasia induzida por
radiao:
As mais comuns so as leucemias mielides, seguidas pelo cncer da tireide em
crianas.
Os cnceres de mama e dos pulmes so menos amide induzidos por radiao
A pele, os ossos e o intestino so menos suscetveis a carcinognese por radiao
A capacidade da radiao ionizante de provocar cncer situa-se em sua capacidade
de induzir mutaes. Essas mutaes podem ser resultado de um efeito direto da energia
radiante ou de um efeito indireto mediado pela gerao de radicais livres a partir da gua ou
do oxignio. As radiaes na forma de partculas (alfa e nutrons) so mais carcinognicas
do que a radiao eletromagntica (R-X e gama)
Qualquer clula pode ser transformada clula cancerosa por exposio suficiente a
energia radiante.
Defeitos na reparao do DNA Existem quatro condies autossmicas recessivas:
xerodermia pigmentosa, sndrome de Bloom, anemia de Fanconi (maior sensibilidade a
reaes cruzadas no DNA) e ataxia-telangiectasia caracterizam-se por defeitos na reparao
do DNA lesado por luz UV predispe os pacientes a uma alta incidncia de cnceres de
pele. A xerodermia pigmentosa geneticamente heterognea, com pelo menos sete
variantes causadas por mutaes em diferentes genes envolvidos na exciso do reparo dos
nucleotdeos.
CARCINOGNESE VIRAL
Vrios vrus de DNA e RNA causam cncer em animais, e alguns esto implicados
no cncer humano.
Vrus de DNA

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Muitos desses vrus causam tumores em animais. Trs deles possuem associaes
com tumores humanos: HPV, EBV e HBV
Vrus do Papiloma Humano Foram identificados cerca de 65 tipos geneticamente
distintos. Alguns tipos definitivamente causam papilomas escamosos benignos nos seres
humanos (verrugas). As evidncias que apoiam o papel do HPV no cncer humano
incluem:
Em mais de 90% dos casos, os cnceres de clula escamosa do colo uterino contm
os tipos 16 ou 18 do HPV. Esses vrus tambm so encontrados em supostos precursores de
cncer invasivo (i.e., CA in situ)
As verrugas genitais com baixo potencial malignos so causadas por tipos distintos
de HPV, como o 6 e o 11 baixo risco
A anlise molecular dos carcinomas cervicais associados a HPV revela integrao
clonal dos genomas virais do DNA da clula do hospedeiro. Durante a integrao, o DNA
viral interrompido de uma forma que leva expresso excessiva de protenas virais E6 e
E7. Essas protenas tm potencial para transformar clulas, ligando-se e inibindo as funes
dos produtos do gene supressor tumoral Rb e p53 respectivamente.
Vrus Epstein-Barr Este membro da famlia herpes est associado a dois tipos de cncer
humano: linfoma de Burkitt e cncer nasofaringeo:
O linfoma de Burkitt um tumor de linfcitos B associado a uma translocao
t(8;14). Em alguns locais endmico, e virtualmente todas as clulas tumorais do paciente
apresentam o genoma EBV. Entretanto, improvvel que apenas o EBV cause linfoma de
Burkitt. Nos indivduos normais, a proliferao de clulas B induzidas por EBV
autolimitada e controlada. Nos pacientes com desregulao sutil ou fraca, o EBV provoca
proliferao contnua de clulas B. Essas clulas B sofrem mutaes adicionais e, algumas
vezes, a translocao t(8;14) e, finalmente, tornam-se autnomas.
O Cncer nasofarngeo endmico no sul da China e algumas outras partes do
globo. O EBV encontrado em todos esses tumores. Como no linfoma de Burkitt,
provvel que o EBV atue em combinao com outros fatores.
Vrus da Hepatite B Em muitas partes do mundo existe uma estreita relao entre
infeco por HBV e o cncer heptico. Risco cerca de 200 vezes aumentado, dependendo
da regio. Acredita-se que vrios co-fatores, alm do HBV, tambm desempenhem algum
papel na gnese do cncer heptico.
provvel que o mecanismo atravs do qual o HBV provoque cncer seja
multifatorial:
Causando leso hepatocelular e resultando em hiperplasia regenerativa, o pool de
clulas mitoticamente ativas sujeitas a leso mutacional atravs de agentes ambientais,
como aflatoxinas, est aumentado.
HBV codifica um elemento regulador, denominado HBx, que parece provocar
ativao da transcrio de vrios proto-oncogenes.
A protena HBx tambm ativa protena quinase C e, portanto, simula a ao do
promotor tumoral TPA.
Vrus Oncognico de RNA

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Todos os vrus de RNA oncognicos so retrovrus. Seus genomas contm trs


conjuntos de genes: (1) gag, que codifica as protenas de revestimento viral; (2) pol, que
codifica a transcriptase reversa; e (3) env, que codifica glicoprotenas do envoltrio.
Retrovrus transformadores agudos Incluem vrus tipo C que causam rpida induo de
tumores nos animais.
As seqncias transformadoras desses vrus so denominadas oncogenes virais ou
v-onc
Os genes v-onc so derivados de proto-oncogenes
A incorporao dos proto-oncogenes no genoma viral (transduo) est associada
perda dos genes virais necessrios para a replicao, portanto, os vrus transformadores
agudos so deficientes quanto a sua capacidade de replicao
Retrovrus de transformao lenta Esses vrus no contm v-onc e so competentes em
termos de replicao. Provocam transformao lenta.
Se mecanismo de transformao referido como mutagnese insercional. O DNA
pr-viral est sempre integrado perto de um proto-oncogene. Os promotores retrovirais
causam expresso aumentada do proto-oncogene adjacente, convertendo-o em um
oncogene celular (c-onc)
Vrus da Leucemia de Clulas T Humanas (HTLV-1 Estes vrus tm forte tropismo pelas
clulas T CD4+, e acredita-se que cause leucemia/linfoma desses linfcitos.
HTLV-1 associado a leucemia/linfoma endmico em partes do mundo. Sendo
espordico na maioria dos locais
O DNA pr-viral detectado no DNA das clulas T leucmicas. A integrao mostra
um padro clonal.
O mecanismo de transformao induzida por HTLV-1 no claro, no contm um
v-onc, nem foi encontrado integrado prximo a um proto-oncogene
O genoma HTLV-1 contm um nico segmento referido como regio tax. As
protenas codificada pelo gene tax ativam a transcrio do fator de crescimento da clula T
(IL-2) e de seu receptor IL-2R, portanto estabelecendo uma ala autcrina. A expanso
policlonal resultante das clulas T apresenta um risco aumentado de mutaes adicionais,
finalmente dando origem a um tumor monoclonal de clulas T.
DEFESA DO HOSPEDEIRO CONTRA TUMORES
ANTGENOS TUMORAIS
Podem ser classificados em dois grupos: antgenos tumorais especficos (TSA),
presentes apenas nas clulas tumorais, e antgenos associados a tumores (TAA), existentes
nas clulas tumorais e tambm em algumas clulas normais.
Os antgenos tumorais especficos so imediatamente demonstrados nos tumores
quimicamente induzidos nos roedores e em alguns tumores humanos. TSA so compostos
de peptdios derivados de tumores, que esto presentes na superfcie celular atravs de
molculas MHC de classe I, e reconhecidas pelas clulas T CD8+. Existem trs
mecanismos atravs dos quais TSA so formados. Alguns TSA so derivados de formas

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mutantes de protenas celulares normais. Os peptdios gerados a partir de protenas


mutantes, quando apresentados na superfcie celular por molculas de classe I, so
reconhecidos como no-prprios pelas clulas T CD8+, em outros casos, as mutaes nas
protenas celulares alteram-nos de tal forma que podem dar origem a peptdeos com
necessidades estruturais para ligar-se a molculas de classe I; finalmente, alguns TSA so
gerados atravs de ativao gnica, isto , durante a transformao, um gene com
transcrio silenciosa ativado, cujo produto protico d origem a um peptdio
imunognico. O antgeno-I associado a melanoma humano um exemplo desta ltima
categoria. expresso no apenas nos melanomas (40%) mas tambm em 20% dos cnceres
de mama e em 30% dos cnceres pulmonares do tipo pequenas clulas. As mutaes do
proto-oncogene e dos genes supressores de tumor tambm do origem a peptdios que
podem evocar uma resposta da clula T.
Os antgenos associados a tumores podem ser agrupados em trs categorias:
Antgenos de carboidrato associados a tumores representando formas
anormalmente glicosiladas de vrias gliocprotenas diferentes.
Antgenos oncofetais cuja expresso desreprimida nas clulas tumorais, por
exemplo, alfa-fetoprotena e antgeno carcino-embriognico.
Antgenos especficos de diferenciao expressos no estado especfico de
diferenciao, no qual a clula tumoral parada, por exemplo, antgeno CD10 nos tumores
de clulas B progenitoras.
Esses antgenos no so alvos da resposta imune do hospedeiro, mas sua deteco
importante no diagnstico de alguns tumores, podendo ser o alvo da imunoterapia.
IMUNOVIGILNCIA
Foi aventada a hiptese de uma suposta imunovigilncia contra os tumores. As
evidncias para sua existncia consistem em:
Freqncia aumentada de cncer nos pacientes com imunodeficincia congnita ou
adquirida; pacientes com AIDS e transplantados (submetidos imunossupresso)
Suscetibilidade aumentada a infeces por EBV e linfoma associado a EBV em
meninos com imunodeficincia ligada ao X
Os tumores podem escapar imunovigilncia por
Disfarce dos antgenos tumorais pelo aumento do glicoclice
Ritmo lento de crescimento que induz tolerncia
Crescimento excessivo e seletivo de variantes antgeno-negativas, por seleo do
Sistema Imune que deleta as clulas antgeno positivas
Perda ou menor expresso dos antgenos de histocompatibilidade, tornando-os
menos suscetveis lise por clulas T citotxicas.
Imunossupresso induzida pelo tumor TGF-beta
Diminuio da expresso de ICAM-1
Os mecanismos efetores so:
CTL principalmente contra cnceres associados a infeco viral
NK destri a clula tumoral sem necessidade de sensibilizao (apresentao) e
por isso a primeira linha de defesa

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M por citotoxicidade seletiva mediada e estimulada por IFN-gama e TNF-alfa


Complemento por opsonizao e tambm por MAC
ADCC mediada por anticorpo e NK
Os argumento contra a hiptese da imunovigilncia so os seguintes:
Os tumores que se desenvolvem em pacientes imunodeficientes so
principalmente os linfomas, que poderiam ser a conseqncia de um sistema imune
anormal, ao invs de uma falha na imunovigilncia.
Terapia:
Estmulo da resposta endgena ou substituio de componentes suprimidos do SI
LAK ativao in vitro de linfcito por IL-2
TIL linfcito do tumor ativado por IL-2 associado a transfeco de gene para
TNF-alfa
Citocinas antitumorais: IL2, TNF alfa, IFN-gama e CSFs
Anticorpos anti-TAA
CARACTERSTICAS CLNICAS DOS TUMORES
EFEITOS LOCAIS E HORMONAIS
Relacionados localizao. Os tumores intracranianos (adenoma hipofisrio)
podem expandir-se, destruindo a poro remanescente da glndula hipofisria, dando
origem a um distrbio endcrino; os tumores do trato GI causam obstruo intestinal, ou
ulceram provocando sangramento
Produo hormonal. Os tumores das glndulas endcrinas elaboram hormnios; so
mais comuns nos tumores benignos que nos malignos.
CAQUEXIA CANCEROSA
A caquexia cancerosa refere-se perda de gordura corporal, consuno e fraqueza
profunda. A base da caquexia multifatorial:
Perda de apetite
Alteraes metablicas pouco compreendidas que levam sntese e armazenamento
reduzidos de gordura, e a aumento da mobilizao dos cidos graxos dos adipcitos
A produo de caquetina (TNF-alfa) por macrfagos ativados, e provavelmente por
outros fatores humorais, pode simular alguns dos efeitos metablicos e, portanto, esto
envolvidos.
SNDROMES PARANEOPLSICAS
Definio Sinais e sintomas no diretamente relacionados disseminao do
tumor, ou elaborao dos hormnios prprios dos tecidos a partir dos quais o tumor
surgiu. As sndromes paraneoplsicas so as manifestaes mais precoces de uma
neoplasia, e simulam disseminao distante. As sndromes mais comuns so:

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Endocrinopatias Alguns cnceres no-endcrinos produzem hormnios ou fatores


semelhantes a hormnios; por exemplo, certos cnceres de pulmo provocam sndrome de
Cushing elaborando ACTH ou peptdeos relacionados (CA de peqs. s)
Hipercalcemia Que pode ocorrer devido reabsoro ssea resultante da
elaborao de peptdeos semelhantes ao PTH, ou em alguns casos de TGF-alfa, por certos
tumores (CA de clula escamosa do pulmo, leucemia/linfoma de clula T)
A hipercalcemia associada a cncer tambm resulta da ostelise induzida por
metstases sseas; entretanto, no considerada uma sndrome paraneoplsica.
Acantose nigicans A forma adquirida desta leso verrucosa pigmentada da pele
costuma estar associada a processos viscerais malignos.
Baqueteamento dos dedos e osteoartropatia hipertrfica Associados a cnceres
pulmonares
Disteses trombticas Resultantes da produo de substncia tromboplstica pelas
clulas tumorais podem manifestar-se como coagulao intravascular disseminada, ou
como vegetaes nas vlvulas cardacas (endocardite trombtica no bacteriana).
GRADAO E ESTADIAMENTO DOS TUMORES
O grau e o estdio das neoplasias malignas fornecem uma estimativa
semiquantitativa da gravidade clnica de um tumor:
A gradao baseia-se no grau de diferenciao e no nmero de mitoses dentro do
tumor. Os cnceres so classificados em graus I a IV conforme o aumento da anaplasia. Em
geral, os tumores de graus mais elevados so mais agressivos que os tumores de baixo grau.
A gradao um procedimento imperfeito pois (1) diferentes partes de um mesmo tumor
mostram graus diferentes de diferenciao e (2) a gradao do tumor pode mudar medida
que o tumor cresce.
O estadiamento baseia-se na extenso anatmica do tumor. No estadiamento so
importantes o tamanho do tumor primrio e a extenso da disseminao local e distante.
Atualmente utilizam-se dois mtodos de estadiamento: o sistema TNM (tumor 1-4 0=in
situ, linfonodo 1-3, metstases 0 e 1) e o sistema AJC (American Joint Committee 0 - IV).
Os dois sistemas classificam nos estdios mais elevados os tumores maiores, que so
maiores, localmente invasivos e metastticos.
A gradao histolgica e o estadiamento clnico so importantes para o prognstico e para o
planejamento da terapia, embora o estadiamento apresente maior valor clnico.
DIAGNSTICO LABORATORIAL DO CNCER
Mtodos Histolgicos e Citolgicos
O exame histolgico o mtodo mais importante de diagnstico. O diagnstico
histolgico adequado , em grande parte, auxiliado pela
Disponibilidade de todos os dados clnicos relevantes
Preservao e coleta adequada da amostra

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Em alguns casos, exame da amostra congelada para detectar receptores da superfcie


celular
Alm dos cortes habituais fixados e embebidos em parafina, utilizam-se cortes com
congelamento rpido para obter um rpido diagnstico enquanto o paciente est sob o
efeito da anestesia.
Aspirao por agulha fina Consiste na aspirao de clulas e de lquidos de
tumores/massas que ocorrem em locais facilmente palpveis (mama, tiride, linfonodos).
Realiza-se esfregao das clulas aspiradas, que so coradas e examinadas.
Esfregaos citolgicos (de Papanicolaou) Consistem no exame de clulas cancerosas que
so facilmente destacadas. A citologia esfoliativa mais amide utilizada no diagnstico de
displasia, carcinoma in situ e cncer invasivo do colo uterino e tambm de tumores do
estmago, brnquios e bexiga.
A interpretao baseia-se principalmente em alteraes no aspecto das clulas
individuais. Em mos experientes, os resultados falso-positivos so raros, mas podem
ocorrer resultados falso-negativos devido a erro de amostragem. Quando possvel, o
diagnstico citolgico precisa ser confirmado por bipsia, antes de qualquer interveno
teraputica
Imunocitoqumica Envolve a deteco de produtos celulares ou de marcadores de
superfcie por anticorpos monoclonais. A ligao dos anticorpos pode ser revelada por
marcadores fluorescentes ou por reaes qumicas que resultam na gerao de um produto
colorido. Esta tcnica til no diagnstico de vrios carcinomas, sarcomas e gliomas, pois
possuem filamentos intermedirios caractersticos. Os produtos de certos genes supressores
tumorais (p53) e oncogenes (c-erb B2) tambm podem ser citoquimicamente detectados.
Anlise com sonda de DNA Atualmente muito utilizada no diagnstico das neoplasias
linfides, pois esses tumores esto associados a rearranjos clonais de genes dos receptores
de antgenos celulares T e B. A deteco de oncogenes como N-myc, tambm importante
na avaliao do prognstico de certos tumores. O diagnstico de leucemia mielide crnica
pode ser realizado pela deteco do produto gnico da fuso bcr-c-abl, mesmo na ausncia
do cromossomo Ph1
Citometria de Fluxo Medida do contedo de DNA das clulas tumorais por citometria de
fluxo. Em vrios tumores existe uma relao entre o contedo anormal de DNA e o
prognstico. A deteco da citometria de fluxo dos antgenos da superfcie celular til no
diagnstico das leucemias e dos linfomas.
Marcadores tumorais Referem-se a molculas derivadas de tumores ou associadas que
podem ser detectadas no sangue ou em outros lquidos corporais. No constituem mtodos
primrios de diagnstico, mas so auxiliares para o diagnstico. Podem ser valiosos na
determinao da resposta terapia. A seguir, exemplos de marcadores tumorais:
O antgeno carcinoembrionrio (ACE), normalmente produzido pelo intestino,
fgado e pncreas fetais, pode ser elaborado por cnceres do clon, pncreas, estmago e

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mama. De forma menos uniforme, os nveis esto elevados nas condies no-neoplsicas
(cirrose alcolica, hepatite e colite ulcerativa). Este antgeno importante para avaliar a
carga tumoral do cncer colorretal e na deteco de recidivas aps cirurgia.
A alfa-fetoprotena (AFP) normalmente produzida pelo saco vitelino e fgado do
feto. Nveis acentuadamente elevados so observados nos cnceres de fgado e de clulas
germinativas dos testculos. Condies no-neoplsicas, como cirrose e hepatite, tambm
esto associadas a elevaes menos acentuadas de AFP. As medidas dos nveis de AFP so
teis para indicar a existncia de cncer heptico ou testicular, e na avaliao da recorrncia
e da resposta terapia.
Outros marcadores podem incluir:
Enzimas
Componentes da Superfcie celular
Hormnios especficos
Imunoglobulinas
Mtodos para anlise do ciclo celular
MORFOLOGIA avaliao da proliferao atravs da morfologia mitoses: quantidade,
aspecto
Quantificao de mitose:
ndice Mittico nmero de figuras mitticas / nmero de clulas
Contagem Mittica avaliao de mitoses por campo
AgNO Rs
Para avaliar proliferao celular e regio de DNA que codifica RNA.
Nor um pedao de DNA fica grudado em certas regies proticas
A ligao em regies especficas nos cromossomos acrocntricos 5
Assim, so 10 cromossomos e 20 pontos onde o AgNO ficar grudado. Durante os
perodos de interfase ficam aglutinados, quando ocorre diviso dos cromossomos na
mitose, eles se organizam e possvel observar a condio
Um tumor pode ou no manter sua ploidia varia com as caractersticas do tumor
Se pegarmos todas as clulas de tumor e quantificar o DNA nessas clulas vamos
Ter idia da distribuio das clulas no ciclo celular fazemos isso por citometria de fluxo.
Usa-se corante especfico para DNA de modo que a intensidade da colorao do ncleo
refleta a massa de DNA corada. A colorao feita com a clula em suspenso no lquido.
Se observrmos um pico podemos concluir que o tumor tem ploidia normal se forem vistos
dois picos isso indica a presena de clulas tumorais poliploides.
Imunohistoqumica usada para estimar a proliferao celular com anticorpos
monoclonais observa-se a existncia de reao antgeno-anticorpo para saber se as
protenas do tumor esto sendo expressas e em que quantidades. Antgenos mais usados so
Ki-67 e PCNA-cyclin usadas porque no esto presentes em G0 e assim pode-se Ter uma
estimativa do nmero de clulas ciclando. A vantagem do mtodo que pega clulas em

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qualquer fase do ciclo de diviso diferentemente dos outros mtodos que pegam s parte do
ciclo.

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Patologia ~ Oncologia
Aspectos Importantes das Aulas
Tumores Hormnio Dependentes
Proliferao inadequada pode ser causada por vrios fatores:
- mutaes em genes proto-oncogenes e genes supressores de tumor
- mutaes nos genes que regulam o ciclo celular o genes que so fornecedores de
molculas que alimantam o ciclo
Para metastatizar o tumor precisa sofrer mutaes em genes que codificam por exemplo
proteases, molculas de adeso, etc... As principais causas de mutao so radiao,
carcingenos qumicos e vrus.
Tumores hormnio-dependentes so tumores cujo crescimento depende de um
homnio, portanto, em tese, para resolver clinicamente esse tipo de tumor a sada seria dar
antagonista do hormnio que estimula o seu crescimento.
Assim, os tecidos alvo desses tumores so os tecidos que requerem uma certa carga
hormonal para o seu crescimento, desenvolvimento ou diferenciao. Como exemplos
podemos citar:
Mama estrogenio dependente
Prstata androgenio dependente
Ovrio, Endomtrio
Osso dependente de GH
Tireide dependente de T3
O processo carcinognico tambm inclui um processo de iniciao, mutagnese e
promoo. Como exemplo usamos o CA de mama:
Mama normal cresce por ao de estrgeno e GH. Se aparece o tumor:
- Estrgeno no a causa do cncer de mama mas fundamental no seu
desenvolvimento e crescimente, uma vez que as clulas daquele tecido normalmente
dependem do hormnio, as clulas tumorais desse tecido tambm dependero. No nosso
caso, a principal causa de CA de mam so carcingenos qumicos sendo que s 5-10% dos
casos tem carter familial.
A progesterona impede a proliferao normal das clulas!!! portanto inibitria
Fatores endcrinos que relacionam o estrgeno a cncer de mama:
menarca precoce
menopausa tardia
idade na primeira gravidez quanto menor a idade menor a chance
gravidez interrompida
terapia de substituio de estrgeno lembrar da osteoporose
contraceptivos orais

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Nos homens os fatores de risco so:


Hiper-estrogenismo aumenta quantidade de tecido adiposo
Sndrome de Kleinfelter produo aumentada de estrgeno
Esquistossomose
Cncer Familiar
Problemas hepticos que levam diminuio de SHBG (transportam estrgeno ligam)
so importantes porque acabam levando a um aumento do estrgeno livre o que implica em
maior predisposio ao desenvolvimento de cncer.
Quanto mais indiferenciada a clula mais sensvel ela ao carcinogentica.
Assim, grandes quantidades de estrgeno pr-menarca quando as mamas ainda no esto
maduras aumenta a probabilidade de desenvolvimento de cncer. A diferenciao da mam
comea com a menarca e s se completa ao final da primeira gravidez completa.
O estrgeno estimula o crescimento da mama. O contrrio para a progesterona
Maiores protees contra o cncer de mama so o maior nmero de gravidezes
completas, mais cedo e maior lactao.
Nem todos os Cas de mam so hormnio-dependentes (todos os de prstata so!)
Receptores para esterides
Estrgeno + SHBG transportado e atravesa a membrana externa da clula e tambm a
membrana nuclear. Se liga a receptor que forma um complexo que reconhece uma
seqncia especfica no DNA. A ligao ativa toda a maquinaria de produo das protenas
desse gene. Assim, os nveis basais de produo so consideravelmente aumentados.
No caso do estrgeno o receptor est no ncleo e se liga ao DNA se tiver hormnio.
Na ausncia do hormnio uma protena heat shock hsp90 impede a ligao do receptor ao
DNA. Quando o hormnio se liga a hsp90 liberada e o complexo pode ligar o DNA A
ligao feita sempre na forma de homo ou heterodmeros, dependendo do receptor
Essa ligao promove o recrutamento de fatores de ativao que acaba culminando
com a ativao da transcrio do gene.
Estrgeno estimula sntese de fator de crescimento e receptores para fator de crescimento
aumento da quantidade de TGFa e inibio do TGFb proliferao.
Nesse caso o processo depende da sntese e liberao autcrina de fatores de
crescimento.
Para ter certeza da dependncia analisa-se o tumor e dosa-se receptores. Se o tumor
for receptor de estrgeno positivo vai tratar o paciente com terapia anti-estrognica.
Dosagem: bioqumica, imunohistoqumica
Na mama normal existem poucos receptores de estrgeno
Tratamento:
Pr-menopausados castrao
Ps-menopausados Tamoxifen

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O tamoxifen um frmaco com ao sobre o receptor de estrgeno sendo antagonista deste


quando em grandes concentraes.
Quando o receptor est mutado o tratamento no absolutamente efetivo porque o
medicamento se encaixa no stio do receptor mas este no se encaixa ao DNA. Como o
estrogeno age sobre os receptores de progesterona, (facilita a produo de receptor de
progesterona) assim, observa-se que, nesses cassos pode aparecer receptores de
progesterona em grandes quantidades assim:
ER+ PR+ = hormonioterapia castrao / tamoxifen resposta boa em +/- 69%
ER+ PR- = quimioterapia
ER- PR+ = tamoxifen com quimioterapia
Na verdade o ideal seria ter um frmaco que fosse antagonista na mama mas agonista no
osso para evitar a osteoporose e agonista no crebro para evitar Alzheimer.
Angiognese
Formao de novos vasos a partir de vasos pr-existentes. Ocorre nas condies:
Fisiolgicas: endomtrio, embrio (rgos se formam e se vascularizam), trauma
(no processo de reparao tem neoformao vascular
Patolgico: cncer, artrite reumatide e psoriase
Angiognese fisiolgica: tempo de ocorrncia limitado, durao finita. Ao contrrio
a patolgica e sm parar, tempo ilimitado.
Como experimento, injeo de clulas tumorais em crnea de coelho, o tumor
crescia at determinado potno depois s continuava a crescer se vasos corneanos migrassem
para o tumor. S cresceriam muito se vasos da crnea atingissem o tumor grandes
volumes s quando for totalmente vascularizado
Vascularizao do tumor: a partir de vasos que vem do rgo hospedeiro
Tamanho dos vasos aumenta exponencialmente com o tempo aps a implantao de
clulas tumorais.
Clulas tumorais implantadas na tireide. Retirava-se e implantava em outro rgo,
crescima normalmente.
DORMNCIA TUMORAL em situao experimentais certos tumores esto em
estgio de dormncia, porque no liberam fatores que chama a proliferao vascular. Em
algum momento ocorre mudana nas clulas que comeam a produzir esses fatores que
chamam a proliferao celular. A partir da no tem volta h proliferao vascular e
aumento do tumor.
Cartilagem pouco vascularizado, produz substncia antiangiognica no deixam as
cluas endoteliais entrar em mitose.
TAF fator de angiognese tumoral

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FGF fator de drescimento de fibroblasto subtipos alfa e beta so mitognicos para


clulas gliais encontrado em neurnios se liga heparina e depende do cobre para agir.
Receptores no glioma e em clulas endoteliais.
Localizao:
Citoplasma e ncleo dos neurnios
Citoplasma do astrcito
Membrana basal de pequenos vasos
Concluses: encontrado molculas responsveis pela proliferao celular em tumores
pode-se usar um tratamento diferente para tumor. Se o tumor produz beta-FGF e isso
importante para a vascularizao, se no tiver o bFGF vai ser impedido o crescimento
tumoral
Morfologia das clulas neoformadas:
Clulas recebe estmulo para entrar em mitose, cresce e imigram:
Ncleo grande vesculas
Nuclolo proeminente
Mitose
Citoplasma grande
Maior nmero de vesculas pinocticas grande transporte
Arranjos tubulares
Delaminao da membrana basal
Incluses anormais
Outros fatores angiognicos alm do bFGF foram isolados aFGF, VEGF, UTF, TGFa,
PDGF, angiogenina.
VPF aumenta a permeabilidade dos vasos, crescimento de clulas endoteliais e
angiognese. O fator depende de cobre para agir
Eventos iniciais na cascata angiognica:
Secreo de VPF pelo tumor quando em hipxia leva a hiperpermeabilidade vascular,
ativao do fibrinognio, formao de fibrina e estmulo de clulas endoteliais
fibroblsticas. Alternativamente pode haver produo de bFGF a protease ajuda a romper
a membrana basal para possibilitar a penetrao na clula e estimula de alguma forma a
motilidade da clula dentro do tumor isso leva a crescimento endotelial
Invasibilidade do tumor quando o tumor se torna maligno indissociado do fentipo
maligno e da angiognese assim angiognese uma predisposio invasibilidade.
Antiangiognese:
Depelo de cobre
Agentes dietticos
Minociclina
IFN-gama usado com sucesso em tumores vasculares hemangiomas congnitos

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Marcadores de proliferao tumoral


- ndice de proliferao indicativo da malignidade
- marcadores que indicam malignizao bFGF
FGF citoplasma e ncleo das clulas tumorais parede dos vasos
Progresso tumoral
Clula normal se transforma em cancerosa por estmulos como alteraes genticas. Os
gentipos que se alteram tendem a ser excludos do organismo, se no forem excludos leva
formao de clula cancerosa (7-12 anos).
Vigilncia intracelular = p53
Vigilncia extracelular = mecanismos imunes, muitas vezes no especficos
Molculas envolvidas na progresso = molculas da adeso celular
-caderinas responsveis pela arquitetura empaliada das clulas epiteliais
-integrinas
-superfamlia das Ig
-selectinas
Leso localizada no atravessam a membrana basal
Inibio por contato mediada por caderinas uma clula encontra a outra e deixa de
crescer. Clulas tumorais perdem a inibio por contato
ANOIKIS nica camada proliferante da epiderme a basal, quando a clula deixa a
membrana basal ela perde a capacidade de proliferar. Essa diferencialo culmina com a
morte celular por apoptose. Clulas tumorais diferentemente das normais so resistemtes a
esse processo de anoikis.
A perda de inibio por contato seguida pela perda de crescimento independente
da ancoragem
Caderinas molculas de adeso homoflica e homotpica responsvel pela inibio por
contato, capacidade de crescimento independente da ancoragem. Tambm anoikis
resistentes porm a anoikis est mais associada a integrinas do que a caderinas
Caderinas livres estimulam a proliferao. Quando duas caderinas esto em contato elas
pegam cateninas e isso acaba inibindo a proliferao. Outras molculas pegam cateninas =
APC que necessitam portanto de cateninas do citoplasma e portanto impedem a
proliferao. Porm se APC ou caderinas no funcionais, no prendem as cateninas no
citoplasma e portanto sobram catetina no citoplasma o que estmulo para proliferar.
Protena APC frequentemente mutada so portanto capazes de se ligar a cateninas e
assim sobra catenina e portanto no impede proliferao.
Clula que expressam caderina
Hemcia, leuccito, fibroblasto

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Fibroblastos expressam pouco desse tipo de caderina, as clulas epiteliais por outro lado
exrpressam grandes quantidades
Se pegar clula epitelias e knock out gene para caderina vo diminuir a expresso de
caderina (perde a inibio por contato) e aumenta a capacidade de invadir colgeno
aumentando a capacidade de invadir o estroma
Membrana basal: colgeno IV, laminina, heparan-sulfato
Clulas que adquirem capacidade de invadir quebram o colgeno 4 da membrana basal
Linfcitos migram por onde passam remodelam o estroma medida que se difundem no
estroma livremente.
Clulas s podem migrar pelo estroma intersticial se destruirem o estroma para
isso a clula precisa estar produzindo alguma protena, enzima especial
Primeiro fator de migrao pelo estroma intersticial outra molcula de adeso chamada
integrina
Integrina molcula que integra o meito extracelular e intracelular. Molculas do
intracelular que acabam organizando molculas do citoesqueleto na mesma direo. O
reconhecimento dessas molculas permite que tais clulas consigam imigrar pela MEC.
Integrina se liga ao extracelular e faz com que a clula/citoesqueleto se organize
na mesma direo do extracelular.
O principal ligante da integrina a fibronectina. A perda de um peptdeo pelo
substrato faz com que mude a forma e a neste momento a clula comea a produzir
colagenase o CONTROLE DA INTEGRINA perda de adeso migrao
degradao da MEC. Quando a clula perde adeso, ao mesmo tempo essa clula vai
comear a produzir colagenase.
Cascata de degradao da MEC
Pro UPA e pro TPA (inativas)
UPA e TPA a converso por mecanismo desconhecido
Converso de plasminognio a plasmina = protease
Catalisa as transformaes:
Proestromielisina estromilisina
Procolagenase colagenase
Disparo de glicosidades e GAGases
Forma produtos de degradao, fragmentos com atividade biolgica e fatores peptdicos
livres.
O estroma armazena diversar substncias que se tornam ativas quando da degradao do
estroma.
No s a clula tumoral que produz enzimas proteolticas e induzem a migrao esse
papel tambm desempenhado por clulas normais do hospedeiro adjacentes ao tumor.
De alguma forma existe algo que vem do tumor que difundo pelo estroma e que
sinalizam s celulas do estroma para produzir substncia que vo ajudar o tumor portanto
o tumor no precisa fazer tudo sozinho O tumor no um conjunto de clulas apenas,
um verdadeiro micro-ambiente.

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Estroma intersticial liquefeito d acesso aos linfcitos estes sim vo poder fazer parte
do processo de vigilncia contra o tumor que vai ser mediada por clulas T citotxicas e
clulas NK
O receptor de clula T vai reconhecer molculas que vo ser expressas no MHC
envolvido portanto molculas da superfam das IG. depois de destruir uma ou duas clulas
os linfcitos tambm morrem e assim, se quebrar essa tolerncia do estroma ao tumor,
ser possvel obter resposta imune mais ativas.
Clulas tumorais tem diversos mecanismos de evaso. Se conseguirem chamar
vasos, produzir setromilisina, elas proliferam e portanto vo comear a invadir o estroma
intersticial a clula vai ento precisar cair no vaso para conseguir se espalhar.
Muitas clulas que isoladamente migram pelos vasos tornam-se invireis por stress
hemodinmico portanto, para migrar com maior capacidade de metastatizao as clulas
precisam formar agregados de clulas tumorais e clulas normais, assim, a chance de
metastatizao aumenta. Uma boa forma de embolizao a formao de grandes
agregados porque as clulas de fora do agregado morrem mas as internas conseguem
sobreviver.
Intero linfcitos-moncitos com clulas endoteliais
Para atrair linf/moncitos interao entre molculas que interferem no processo de
rolamento pelo endotlio essas molculas so da famlia das selectinas (E e P)
P-selectina expressa em plaquetas e clulas endoteliais
As clulas tumorais usam os mesmos mecanismos dos leuccitos para deixar os
vasos. Se clulas tumorais expressam ligante/receptor de P-selectina, vai ser possvel que o
tumor interaja com plaqueta, que o que acontece na formao dos agregados.
As selectinas so responsveis pela parada das clulas circulantes e portanto
responsveis pela interao molecular durante a movimentao.
Quando o leuccito ou clula tumoral pra ocorre uma interao mais forte mediada por
integrinas e a as clulas acabam se retraindo e abrindo espas para a clula tumoral que
passa pela camada celular e pela membrana basal dando continuidade ao processo de
metastatizao.
Caderinas inibio por contato; capacidade de crescimento independente de ancoragem
Integrinas Anikis e efetor de migrao celular
SF das Ig
Selectinas processo de rolamento
A clula chega subendotelial e depois atinge o estroma do rgo
Populao tumoral:
Clulas tumorais
Linfcitos infiltrantes
Fibroblastos normais
Todas essas clulas precisam ser atacadas no tratamento do tumor.

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Carcinognese qumica
A carcinognese qumica tambm possui trs passos:
Iniciao carcingeno que causa mutao mutaes em genes supressores, oncogenes
ou genes responsveis pela apoptose. A iniciao um processo genotxico monoclona. A
clula, e s ela, se divide e propaga a mutao para suas filhas.
Promoo Expanso clonal da clula iniciada. Vrios elementos so promotores isto ,
auxiliam a proliferao das clulas mutadas. Normalmente no so genotxicos.
Progresso Evento policlonal responsvel pela diferenciao entre maligno e benigno em
razo do estabelecimento da capacidade metasttica
Dieta e fumo assument posio importante na incidncia de cncer.
Entre os fatores que contribuem para o desenvolvimento do cncer existem muitos que,
pelos menos primeira vista, podem ser controlados dieta e fumo
Agentes alquilantes, acetilantes, molculas grandes (HC policclicos), nitrosaminas,
tetracloreto de carbono, etc.
No existe uma forma especfica para definir o que um carcingeno qumico.

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MUTAO: Mudana na seqncia de bases. Por exemplo G passa para T numa mudana
de pareamento.
Ex. Nitrosaminas causa desaminao tira o NH2 e coloca um =O na citosina e esta vira
uracila. Na duplicao como o DNA no tem uracila ela ser eliminada entrando no
segundo passo da mutao normalmente esse dano corrigido por enzimas celulares. Se o
indivduo no tiver o sistema enzimtico de reparo do DNA, o estrago ser ainda maior.
Na depurinao da guanina ela sai e fica um buraco no lugar. Como no h um
modelo da fita, qualquer base entra no lugar e a probabilidade de entrar a base errada cai
nos 75% e isso leva a mutao
5 metil citosina desaminao tiamina neste caso no h reparo pq no uma base
estranha e a um par GC vai se torma AT uma mutao comum no p53
Nitrosaminas tambm causam esse tipo de mutao
Desaminao da adenina forma hepoxantina (anloga de timina) e que vai dar pareamento
com adenina, invertendo o par de bases.
Molculas planas podem se inserir entre as cadeias de DNA o que leva a mudana de fase
de leitura
S carcingenos eletroflicos ligam-se ao DNA
Carcingenos incompletos precisam ser ativados pela via do citocromo p450
Carcingenos completos so eletroflicos por natureza, no requerem ativao.
Gordura cido biliar diacilglicerol PKC fosforilao sistema de aumento da
proliferao No tem mutao, a gordura exemplo de carcingeno que no so
promotores, o aumento da carcinognese deve-se diretamente fosforilao e no a
mutao.
PROMOTORES
Hormnios (testosterona prstata)
Agentes infecciosos (EBV linfoma, hepatite B)
Agentes qumico (bile intestino; sal estmago)
Trauma mecnico
Aflatoxina transforma purina em pirimidina por transverso
Transforma pirimidina em purina por transio
Procarcingeno (composto no eletroflico)
Carcingeno funcional (composto eletroflico mutagnico)
Adio de tomos nucleoflicos
Ligao colavente com DNA, RNA e protenas
Alterao gentica
Expresso
O estabelecimento do cncer depende tanto do carcinogeno qumico quanto da
susceptibilidade do hospedeiro

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Preveno:
Identificao e afastamento dos fatores causais
Quimiopreveno por agentes bloqueadores (interveno qumica p.ex. tamoxifen) ou
supressores (vitaminas C, E, retinides,etc)
Seleo da dieta
Quimiopreveno
Pele: b-caroteno e retinides
Oral: b-caroteno (impedem absoro dos carcingenos) e retinides
Cabea e pescoo: cido-retinico
Esfago: vitamina C e minerais
Isotiocianato reparo do DNA

Melanoma
Metstases cutneas e subcutneas, nos msculos intercostais e diafragma, nas
serosas e viscerais como pulmo, corao, rins, supra-renais, ovrio, estmago, lngua e
crebro, alm de linfonodo
O melanoma maligno a mais maligna das neoplasias cutneas
Fatores etiolgicos: genticos, luz ultra-violeta, trauma
Melanoma est relacionado a exposies agudas ao sol
Deve-se examinar as leses do ponto de vista:
Microscpico: dimenso e profundidade, extenso, subcutneo, contorno, forma e cor
No melanoma maligno os melancitos apresentam-se entre as clulas basais e h
crescimento radial O crescimento vertical leva a invaso da derme muda a morfologia e
adquire capacidade metasttica.
O prognstico dado pela espessura do tumor apresentando grande correlao com a
massa tumoral medida a partir da camada granulosa.
Fase de crescimento radial sem potencial para metstase exciso total margem de 1
cm
Fase de crescimento vertical com potencial metasttico blocos celulares expansivos
para a derme clulas diferentes da fase radial exciso total margem de 2,5 cm.
Indicadores prognsticos
Espessura Breslow
Nvel de Clark quto o tumor cresceu em profundidade
Ulcerao
Leso satlite
ndice mittico
Cncer Colo-Retal
Cascata de eventos
Brao do cromossomo 5 APC

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Metilao de bases do DNA


Mutao gene KR75
Perda DCC
Mutao p53

O CACR no se deve a uma mutao mas sim a uma srie de alteraes no tecido normal.
85% dos casos so espordicos e 10-15% so hereditrios
O tipo hereditrio caracterizado por mutao em clulas germinativas que se transmite
para todas as clulas somticas uma doena autossmica dominante
Polipose adenomatosa familiar FAP
CACR no relacionado a FAP HNPCC 14% - nasce direto, no passa pela fase
de plipo

Alteraes de APC displasia


Alteraes na metilao do DNA (hipometilao) adenoma inicial
Mutaes no oncogene ras adenoma intermedirio
Mutaes em supressores (HNPCC, DCC) adenoma tardio
Mutaes p53 carcinoma

Fatores de risco do CACR


Fator gentico FAP / no FAP
Histria familiar
Histria pessoal
Idade
Disseminao:
Via linftica
Via hematognica fgado e pulmo
Continuidade entre estruturas que se continuam
Contiguidade extenso local
Implantes vasamento para cavidade peritoneal e se implanta em outros rgos
importante tambm nos procedimentos cirrgicos.
Sintomas:
Alteraes do hbito intestinal
Dor
Sangramento macroscpico e microscpico
Mucorria
Perda de peso
Tumor palpvel
Anemia
Tratamento:
Cirugia
Radioterapia
Quimioterapia

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Hormonioterapia
Imunoterapia
Reabilitao fsica e psquica
Cncer Familiar
Predisposio: O indivduo j tem em todas as clulas do corpo uma mutao
iniciada depende tambm da penetrncia do gene. Ter cncer no depende s dessa
mutao, mas ela j ajuda bastante.
A maioria das sndromes de cncer familiar tem transmisso autossmica dominante
basta ter a mutao para expressar o fentipo, alm disso, 50% da prognie vai herdar
essa mutao/gene mutado.
Tumores espordicos so em geral unilaterais. Indivduos que j tem mutao
acabam cesenvolvendo cncer antes da populao normal
A penetrncia de uma mutao por exemplo no gene APC (CACR) tem implicao
direta com o local da mutao.
Polimorfismos gnicos podem ser observados na forma de microsatlites e
macrosatlites tamanhos diferentes de determinados genes. Os alelos podem Ter
tamanhos diferentes mas esto codificando para a mesma protena com igual ao.
Esse polimorfismo pode ser stio especfico havendo um stio de restrio a mais
no existente no outro.
Macro-satlite seqncias repetidas de 28 pares de bases (+/- 10 repeties) na
extremidade cromossmica podem atuar como enhancers e os 2 alelos so diferentes na
quantidade de produto produzido por Ter diferentes nmeros dessas repeties
Micro-satlites Repeties menores de 1 a 5 pares de bases 2 alelos podem possuir
diferentes quantidades destas seqncias. A extenso do micro-satlite pode ser usado para
avaliar o risco de cncer
Sndrome da neoplasia endcrina nica sndrome familiar associada a oncogene RET
protena transmembrana que funciona como receptor sendo que a poro intracelular tem
atividade tirosina quinase. Trs tipos 1, 2A e 2B.
Mutao na poro extracelular fica permanentemente ativado fosforilando
independentemente da ligao do ligantes. Mutao no intracelular inibe o stio tirosinaquinase e acaba fosforilando o substrato errado.
S mutao no RET pode dar hiperplasia mas no desenvolver o tumor que precisa
de outras alteraes como por exemplo p53.
Cncer de mama complementao
Fatores de risco:
Mulher hormnios sexuais estrgeno
40-60 anos
Histria menstrual prolongada
Me ou filha com CA bilateral ou pr-neoplsico

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CA mama em outros
Mastopatia pr-cancerosa
Imunodeficincia / stress
Exposio irradiao
Ingesto alta de gordura
Outros agentes vrus p.ex.

Etiologia
Modificaes em nvel cromossmico
Alteraes nas passagens bioqumicas intracelulares
Perturbao nos padres de replicao e transcrio gnica
Interferncia no comportamento evolutivo celular
Clulas cancerosas saem por:
Veia axilar
Veia mamria interna torcica interna
Vasos linfticos que drenam para trs nveis
Diagnstico:
Clnico retraes, palpao, histria, secrees, inflamao, etc.
Radiolgico limitao protese,CA in situ sem calcificao, leso no tumoral
Ultra-som limitaes mamas gordurosas, no detecta tumor menor que 0,5 cm
Citologia define o quadro
Tratamento:
Patologia
*Radioterapia bomba de cobalto
Oncologia clnica
Psicologia
Fisioterapia
*Quimioterapia Adjuvante
*Hormonioterapia para tumor hormonio dependente

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Estudo Dirigido de Oncologia


1 O que ciclo celular e quais as fases que o compe?
Ciclo celular o processo pelo qual a clula passa para que possa se dividir. As
clulas se reproduzem pela duplicao do seu contedo (incluindo organelas e material
gentico) e ento se dividem. Esse ciclo o esquema fundamental pelo qual todos os seres
vivos so reproduzidos. A durao de um ciclo celular varia de clula para clula podendo
durar desde 8 minutos (em moscas) at 12 meses (hepatcito) e, o que indica esse tempo a
habilidade da clula em entrar em G0 uma vez que, nos mamferos, o tempo de ciclo
normalmente constante e igual a 24 horas. Nesse sentido existem trs tipos celulares
especficos:
Clulas que se dividem continuamente: So aquelas que, assim que saem de um
ciclo j entram novamente em um outro ciclo. So as clulas que precisam
proliferar rapidamente como as clulas da linhagem hematopoitica e dos
revestimentos mucosos.
Clulas quiescentes ou estveis: Essas clulas s se reproduzem frente a
estmulos apropriados. Elas permanecem num estgio de quiescncia na
ausncia desses fatores G0. So as clulas de rgos como fgado, rins e
pncreas.
Clulas que no se dividem: So clulas que no conseguem ser resgatadas para
G1 aps a sua diferenciao. Como exemplo, os neurnios, clulas musculares
esquelticas e cardacas.
O ciclo celular pode ser dividido em 4 fases:
Fase G1 = Gap 1 o intervalo entre o trmino da mitose e o comeo da sntese
de DNA. Essa fase demora de 6 a 12 horas e extremamente importante para o
processo de sntese de DNA porque o perodo em que a clula se prepara para
a duplicao do seu material gentico (h sntese das enzimas de transcrio
necessrias para a duplicao do DNA). Nesta fase a clula possui DNA 2n.
Essa fase importante tambm para que ocorra o crescimento celular,
fundamental para o disparo da diviso. A fase G1 tambm um importante
ponto de controle para o disparo do ciclo (o mais importante) que depende do
tamanho da clula e das condies favorveis do ambiente. Nessa fase as
ciclinas C e E so predominantes.
Fase S = Fase de sntese, quando ocorre a duplicao do DNA. Essa fase dura de
6 a 8 horas e comea com a clula com 2n cromossomos e termina com 4n, o
que evidencia a duplicao do DNA. Aqui predominam as ciclinas A.
Fase G2 = Gap 2 Intervalo entre a sntese de DNA e o incio da mitose. a
fase de preparao para o processo mittico. Leva de 3 a 4 horas e a clula nessa
fase possui 4n cromossomos. A ciclina predominante a ciclina B1;

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Fase M = Mitose. o perodo em que ocorre a diviso celular propriamente dita.


Dura entre 30 minutos e 1 hora e nessa fase encontrada ciclina B2.
Outra diviso que pode ser feita em duas fases, a Mitose e a Intrfase, essa ltima
incluindo todas as fases menos a M
Fases do ciclo celular
M
G2

G1

importante lembrar que nem todas as clulas apresentam esse padro de ciclo. Por
exemplo, as clulas embrionrias possuem G1 e G2 pequenas ou ausentes, enquanto outras
clulas apresentam uma fase extra-ciclo G0 de quiescncia especializada onde no se
dividem mas desempenham grande atividade metablica especializada dentro da sua funo
especfica. Essas clulas apresentam o seu sistema-controle do ciclo celular totalmente
desmantelado requerendo assim um bom tempo para entrar em G1 quando so requisitadas,
por exemplo, por fatores de crescimento.
2 Quais os principais fatores que controlam o ciclo celular?
Naquelas clulas que no se dividem continuamente, um estmulo inicial requerido
para o incio do ciclo celular, estmulo esse normalmente mediado por fatores proticos ou
esterodicos, os fatores de crescimento. Mas, o ciclo em si tem um sistema intrnseco de
controle.
Os fatores de crescimento anulam os controles negativos de proliferao e podem se
divididos em duas classes fundamentais, os fatores de competncia que capacitam as
clulas em G0 e G1 a sintetizar DNA mas no disparam a sntese e os fatores de progresso
que estimulam diretamente a sntese de DNA nessas clulas. Os fatores de crescimento
tambm podem tem uma abrangncia ampla, agindo em diversos tipos celulares como o
caso do PDGF ou ser bastante restritos a um tipo celular, como o NGF.
O processo se desenvolve da seguinte maneira:
O fator de crescimento liga-se a receptores especficos na superfcie celular. A
grande maioria desses receptores apresentam na poro intracelular um domnio tirosina
quinase que ativado pela ligao do GF. A ligao induz alterao conformacional do
domnio extracelular que por sua vez induz dimerizao dos receptores que ficam muito
prximos levando a maior ativao do domnio TK e autofosforilao cruzada que leva a
maior ativao e a esses domnio comeam a fosforilar resduos de tirosina em protenas
alvo da proliferao celular. A sinalizao feita por protenas que incluem: fosfolipase C,
protenas G e protenas ras (ambas ligadoras de GTP a forma ligada a GDP inativa). A

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protena ras tem um papel crucial nisso. A ativao de ras e da protena GAP (aumenta a
atividade GTPsica de ras controladora). A ras ativa as MAPKs que por sua vez ativa
fatores de transcrio que induzem a mitognese.
Outra protena importante a Raf-1 que ativada tanto por GF como por ras e que
tambm age via MAPK.
Da partem os sinais para a mitose que podem ser dados por genes da resposta
inicial em cerca de 15 minutos e envolvem a ativao de fos, jun e myc (cujos produtos
agem formando homo ou heterodmeros e age por estimular a expresso de receptores de
IGF-1, fundamentais para o disparo da fase M. Pode tambm haver aumento da expresso
do prprio IGF-1 que atua, nesse caso, autocrinamente). Ocorre antes da metade de G1 e
sua induo no requer sntese protica. Esses genes podem ser ativados no s por fatores
de crescimento mas tambm por dano celular como hipxia por exemplo.
Os produtos de genes da resposta tardia aparecem mais de uma hora depois, a partir
da metade de G1 at a transio G1-S e cuja ativao requer sntese protica. Esses so
ativados unicamente por fatores de crescimento.
Intrinsecamente o ciclo celular controlado de forma que um evento no se inicie
antes da completa terminao do evento precedente. Outra importncia desse controle
permitir que a clula responda a variaes do meio ambiente. Em um ciclo padro, o
sistema-controle regulado por interrupes que podem parar o ciclo em pontos de
controle estratgicos especficos que respondem a sinais de retroalimentao. Nesse ponto
podemos colocar da seguinte maneira:
Ponto de checagem G1 INCIO Checa: (1) crescimento celular, (2) integridade do
DNA, (3) favorabilidade do ambiente e (4) fixao celular o ponto de controle mais
importante, constituindo-se, nos mamferos, o ponto de no retorno. Ele fundamental
por agir na sntese da maquinaria de diviso (preparao para a fase S) ou pela
fosforilao da maquinaria j presente.
Ponto de checagem G2 G2/M Checa: (1) maquinaria de replicao do DNA, i.e., se
o DNA est todo replicado, (2) favorabilidade do ambiente e (3) crescimento celular
Ponto de Checagem da Metfase Sada de M Checa o alinhamento dos
cromossomos ao fuso para impedir erros de disjuno cromossmica
O processo dado por uma protena tirosina-quinase, a cdc2 (mas outras cdk
tambm podem estar envolvidas como weel, cdc25 e cdc13).
Acmulo de ciclina
Durante a interfase, a ciclina liga-se ao cdc2 (p34 no ponto G2-M), mas isso s
no suficiente.
Da, uma quinase Wee1 fosforila uma tirosina perto do stio cataltico de cdc2
bloqueando a atividade quinstica
Uma Segunda quinase, a MO15 fosforila uma treonina em outra regio da cdc2.
O processo continua inibido devido tirosina fosforilada.
A, uma outra protena (cdc25) desfosforila a tirosina e ativa o complexo.
Esse complexo (MPF) por sua vez ativa mais cdc25 ou inibe Wee1 ou ambos, o
que gera um feed positivo. O processo autocataltico pode se dar por um
mecanismo especial na fase G1 onde 3 ciclinas (codificadas pelos genes CLN1,

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2 e 3) esto envolvidas. A formao de um complexo ciclina/cdc ativo induz a


ativao da sntese dos genes das outras duas ciclinas o que favorece a
autocatlise.
Esse processo de fosforilao e ativao semelhante para os diversos pontos do
ciclo e isso possvel devido ao progressivo acmulo de ciclinas que ocorre durante o ciclo
celular. E nesse nvel que se d a regulao. Por exemplo, a ausncia de nutrientes
diminui a sntese de ciclinas em relao sua degradao e acaba implicando no bloqueio
do processo porque a clula no atinge as concentraes limite de ciclina para desencadear
a exploso autocataltica da quinase de incio. Ferormnios de acasalmento tambm so
capazes de bloquear a passagem pelo ponto de Incio por diminuir as ciclinas por
degradao ou inativao. O crescimento celular outro fator limitante. O aumento do
tamanho da clula faz com que ocorra um aumento da cdc25 em relao a Wee1
desequilibrando o processo para a ativao da diviso
Para terminar o processo, as ciclinas so degradadas por processo proteolticos que
envolvem a sinalizao dependente de ubiquitina. A diminuio da ciclina diminui a
quantidade de complexos ciclina/cdc e o processo bloqueado. interessante notar que,
dessa forma, o tempo de formao e degradao de ciclinas essencial na determinao do
tempo de entrada em cada fase do ciclo. Normalmente esse tempo determinado pelas
ciclinas bem maior do que o necessrio para que os processos daquela fase se
desenvolvam e, portanto, os mecanismos de retroalimentao normalmente no so
requeridos, mas, quando h problemas que fazem com que o processe em alguma das fases
demorem mais que o tempo da ciclina, outros mecanismos entram em ao e bloqueiam o
ciclo at que a fase envolvida termine.
Resumidamente:
Os eventos que levam a clula a entrar em mitose so os seguintes: acmulo
gradativo de ciclinas mitticas durante G2 e sua ligao a Cdk para formar um complexo
conhecido como MPF. Esse complexo que est sob a forma inativa convertido a uma
forma ativa pela sua fosforilao e desfosforilao que so efetuadas por outras enzimas. A
ativao final do MPF quase explosiva. Acredita-se que isto seja devido a um mecanismo
de retroalimentao positivo, em que o MPF ativo aumenta a atividade das enzimas que
ativam o MPF; desta maneira, a concentrao de MPF ativo aumenta a uma velocidade
acelerada at que em ponto crtico alcanado, onde um grande fluxo de MPF ativo
desencadeia os eventos dependentes que levam a clula a entrar em mitose. O MPF
inativado tambm rapidamente pela degradao da ciclina mittica no limite das fases
metfase-anfase, permitindo que a clula saia da mitose.
O complexo ciclina/cdc ativo possui diferentes funes nas diferentes fases e isso
depende especificamente do tipo de ciclina complexada. Por exemplo em G2 ele envolve
condensao de cromossomos, ruptura do envelope nuclear por desorganizao da lmina
nuclear e tambm organizao do fuso. Na fase G1 fosforila protenas e atua aumentando a
expresso de genes da maquinaria de diviso ou ento de crescimento celular. A atuao do
complexo pode ser diretamente sobre as protenas alvo ou sobre outras protenas
(normalmente quinases) que atuaro fosforilando outras protenas alvo.
Um outro controle importante o bloqueio da re-replicao. Assim, cada segmento
de cromatina, assim que tenha sido replicado, torna-se alterado de alguma maneira de modo
a impedir que ele seja replicado novamente, isso impede aberraes com excesso de

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cromossomas. Esse bloqueio removido entre G2 e a prxima fase S para permitir a


reciclagem. O que se sabe que cada ciclo de exploso do MPF ativo fornece aos
ncleos licena para sofrerem um ciclo de replicao, sugere-se que ela dependa de um
fator citoplasmtico que penetra no ncleo para agir e que s consegue fazer isso quando a
membrana nuclear se desintegra, durante a mitose.
Outros tipos de controle tambm existem, por exemplo, um controle de
retroalimentao da sntese de DNA que age como um dispositivo de segurana. Em
circunstncias normais, no acionado por haver tempo suficiente para a replicao do
DNA, mas, o bloqueio da sntese de DNA na fase S bloqueia o ciclo pois esse controle
percebe que o DNA no est completamente dividido e, se o ciclo continuar, as clulas
filhas recebero cargas genticas problemticas.
Cromossomos no presos ao fuso geram sinal de retroalimentao que bloqueia a
inativao do MPF.
Danos ao DNA levam a acmulo de p53 que bloqueia o ciclo em G1, impedindo a
replicao do DNA danificado.
interessante notar que o sinal de retroalimentao , na maioria das vezes,
dependente de sinais inibitrios, afinal, e muito mais fcil para a clula identificar que o
sinal inibitrio parou e portanto pode continuar o ciclo do que ficar contando os sinais
positivos.
Certas mutaes podem implicar em omisso da checagem de tamanho. Por
exemplo, mutantes cdc sensveis temperatura no funcionam em temperaturas altas mas
em temperaturas baixas permitem o ciclo celular. Nesse caso, a clula j est crescida, mas
o ciclo est bloqueado e a clula fica anormalmente grande. Outras mutaes (wee), o ciclo
se processa mesmo sem a clula atingir o tamanho necessrio para que as clulas filhas
possuam citoplasma suficiente. Nos casos, o gene cdc induz a passagem para o ciclo
enquanto o gene wee bloqueia essa passagem.
3 Quais os fatores que controlam o crescimento de uma populao celular normal?
O crescimento celular um evento contnuo e constante interrompido brevemente
durante a fase M
Uma populao celular normal pode crescer em nmero por qualquer um dos trs
mecanismos seguintes:
Diminuio do tempo de ciclo celular superexpresso de oncogenes c ou v
Diminuio da morte celular por exemplo por mutao no p53 ou
hiperativao do bcl2
Recrutamento de clulas em G0 inibio de genes supressores especficos e
ativao de genes do ciclo cdc e ciclinas
Para controlar o crescimento de uma populao celular normal interagem fatores
estimulatrios e inibitrios:
Fatores Inibitrios: so importantes para a manuteno da integridade dos tecidos e
do seu limite anatmico. O principal fator a inibio por contato.
Outro mecanismo inclui os genes supressores de tumores (mais detalhados adiante)
e os fatores como TGF-.

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O mecanismo de inibio tambm inclui fatores peptdicos e transdutores de


sinais incluindo receptores de membrana, segundos mensageiros e fatores de transcrio.
Os fatores de crescimento tambm so fundamentais na estimulao da sntese
protica e crescimento celular. Sua via de ao foi destacada na questo 1 e, entre eles
podemos incluir o EGF, FGF (importante na angiognese por recrutar e ativar clulas
endoteliais), PDGF, NGF, TGF-beta (mitognico em baixas doses e inibitrio em altas
doses. Induz a deposio de matriz extracelular por recrutamento de fibroblastos,
estimulao da sntese de colageno e fibronectina e inibio da degradao do colgeno) e
citocinas (IL-1). Cada um desses agem especificamente em um alvo por meio de receptores
tambm especficos.
Para uma clula crescer ou no, ela depende basicamente de:
Nutrientes glicose, aa, vitaminas
Fatores de Crescimento que controlam alm do crescimento, a diferenciao,
migrao e funo.
Relaes de Contato mediada pelo contato e principalmente pela competio
por GFs devido ao grande nmero de receptores e sua grande afinidade pelos
GFs
Genes supressores Por exemplo p53 e rb.
Fixao Relacionada diretamente expanso da clula porque, quanto mais
expandida, mais ela capta fatores de crescimento e nutrientes do meio porque
maior a sua superfcie. Essa fixao tambm importante nos processos
citoesquelticos de diviso celular. necessrio apenas para G1. Outro fato
importante que protenas da matriz extracelular como laminina e fibronectina
podem servir como fatores de crescimento para determinadas clulas.
Todas as clulas, aps um certo nmero de divises (aproximadamente 50) entra
num processo de senecncia que caracterizado pelo aumento da probabilidade da clula
entrar em G0. Mecanismos de senecncias incluem danificao por radicais livres,
diminuio dos telmeros (por deficincia da telomerase) entre outros.
4 As protenas codificadas por protooncogenes participam de vrios processos
metablicos incluindo:
a) regulao por transcrio
V
b) sinalizao clula-clula
F
c) transduo do sinal
V
d) regulao do ciclo celular
V
e) fosforilao de protenas
V

5 A converso de um protooncogene a um oncogene:


a) pode ocorrer quando o gene transcrito a uma velocidade maior que a
normal
V
b) pode ser causada por um erro no reparo de DNA
V
c) ocorre se um retrovrus adquirir DNA celular
F
d) pode ser causado pelo inserto de um vrus prximo a um gene
V

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50

6 O que so genes supressores de cncer?


Assim, genes supressores so os genes, cujos produtos suprimem a proliferao
celular seja por bloqueio dos genes que ativam a diviso ou pela inibio dos seus produtos.
Seus produtos atuam sobre substratos importantes do controle do ciclo celular e so
importantes nos processos de inibio da diviso quando as condies no so favorveis,
por exemplo quando o material gentico est danificado.
O cncer pode surgir no apenas atravs da ativao de oncogenes promotores de
crescimento, mas tambm pela inativao de genes que normalmente suprimem a
proliferao celular (anti-oncogenes ou genes supressores de tumor). O gene Rb localizado
no cromossomo 13q14 o prottipo do gene supressor do cncer. importante na
patogenia do tumor infantil, o retinoblastoma. Quarenta por cento dos retinoblastomas so
familiares; o percentual restante espordico. Para explicar a ocorrncia familiar e
espordica, prope-se a hiptese dos dois golpes:
Ambos os alelos normais no loco Rb precisam ser inativados (dois golpes) para o
desenvolvimento de retinoblastoma.
Nos casos familiares, ambos os olhos so afetados as crianas herdam uma cpia
defeituosa do gene Rb na linhagem germinativa; a outra cpia normal. O retinoblastoma
ocorre quando o gene Rb normal perdido nos retinoblastos, como resultado de uma
mutao somtica.
Nos casos espordicos os dois alelos so perdidos atravs da mutao somtica em
um dos retinoblastos. Afeta s um dos olhos Questo de probabilidade!!!
O cncer ocorre quando as clulas tornam-se homozigticas para os genes
supressores de cncer. Como as clulas heterozigticas so normais, esses genes tambm
so denominados genes recessivos de cncer
O loco Rb est envolvido na patogenia da vrios cnceres, porque os pacientes com
retinoblastoma familiar correm maior risco de desenvolver osteossarcomas e sarcomas dos
tecidos moles.
O mecanismo de ao do gene Rb e de outros anti-oncogenes putativos obscuro.
Seu produtos so protenas nucleares que podem atuar como repressores da sntese de
DNA. O produto do gene Rb uma fosfoprotena nuclear que regula o ciclo celular. Em sua
forma ativa, o estado de hipofosforilado, serve para evitar que as clulas entrem na fase S,
ligando-se seqestrando fatores de transcrio. Quando estimulada por fatores de
crescimento, a protena Rb fosforilada (no final de G1) por quinases dependentes de
ciclinas, e a protena Rb hiperfosforilada resultante libera os fatores nucleares essenciais
para a duplicao celular. Com as mutaes no gene Rb, esta regulao metdica do ciclo
celular rompida. Os produtos proticos de certos vrus oncognicos do DNA, por
exemplo, vrus de papiloma humano, podem ligar-se protena Rb, evitando a regulao
normal da clula. O TGF-beta atua mantendo a desfosforilao, e prevenindo a fosforilao
de Rb. Mutaes ocorrem no bolso da pRb que a parte que se liga s protenas
reguladoras do ciclo. O SV40 codifica uma protena que liga pRb desfosforilada e a
mantm inativa.
As funes bioqumicas de NF-1 e p53 so assim:

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51

NF-1 Este gene sofre mutao na neurofibromatose do tipo I. Atua em comum


acordo com o oncogene ras, porque o produto do gene NF-1 uma protena ativadora de
GTPase (GAP). Em sua forma normal, o NF-1 favorece a inativao da protena ras, para
evitar a transduo do sinal. Com as mutaes, esta funo desaparece e ocorre ativao ras
no checada.
P53 As mutaes de p53 (17q13.1) so as alterao genticas mais comuns nos
cnceres humanos. So encontradas em uma ampla variedade de tumores, incluindo
carcinomas de mama, clon e pulmes. Os pacientes que herdam um gene p53 mutante tm
maior risco de desenvolver vrios tumores (sndrome de Li Fraumeni). Uma funo do p53,
que pode ser importante na carcinognese, evitar que as clulas lesadas por agentes
mutagnicos dividam-se. A parada da fase G1 permite que as clulas reparem a leso do
DNA, e se este processo falhar, as clulas sofrem apoptose. P53 mutante no provoca a
parada de G1, as clulas com DNA lesado continuam a dividir-se, e o acmulo de mutaes
leva transformao neoplsica.
A protena p53 se liga ao DNA e exerce seu efeito, em parte, por induo da
transcrio de outro gene regulador, cujo produto, uma proteina de 21 Kd liga-se ao
complexo ciclina G1/cdk2 e bloqueia o ciclo.
O p53 uma protena policiador porque previne a propagao de clulas danificadas
ou com o genoma incompleto ou defeituoso. Normalmente sua meia-vida curta, da ordem
de imnutos, no sendo essencial para a diviso celular normalmente. Porm quando h dano
celular ela recrutada por alterao ps-traducional que estabiliza a molcula aumentando
a sua meia-vida, isso faz com que a p53 se acumule e se ligua ao DNA brecando o ciclo em
G1, no ponto de incio. A inteno do processo ou fornecer tempo para o reparo do dano
ou ento levar a clula para a via apopttica impedindo que ela propague as suas alteraes.
Assim o p53 inibe as novas mutaes e a progresso e formao de novas mutaes. As
mutaes no gene p53 normalmente so missense. O SV40 pode atuar sequestrando o p53 e
produtos de oncogenes nucleares inativam a p53 por ligar a ela. Algumas formas mutantes
no s perdem a funo mas tambm ganham a habilidade de se ligar e inativar a p53
normal.
DCC Relacionado ao Cncer colorretal, uma protena transmembrana
semelhante molcula de adeso. Tem papel importante na inibio por contato. Mutaes
levam perda dessa propriedade e a clula no sofre esse tipo de inibio.
WT-1 Associado ao tumor de Wilms
APC A perda de um dos alelos leva formao de plipos (polipose) fator
hereditariamente importante. A perda do segundo alelo predispes malignidade.
7 Genes supressores de tumor ou seus produtos podem:
a) agir como genes dominantes negativo
b) agir como genes recessivos
c) impedir a progresso do ciclo celular
d) induzir mutaes inativantes em genes transformantes

V
V
V
F

8 Oncogenes podem ser classificados de acordo com sua natureza e localizao


celular dos seus produtos proticos. Abaixo est lista dos tipos gerais de produtos
oncognicos e a localizao celular aonde as vrias onco-protenas so encontradas.

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Tipo
Fator de transcrio (A)
Fator de crescimento (B)
Tirosina quinase (C)
Serina/treonina quinase (D)
GTPase (E)
Receptor esterodico (F)

52

Localizao celular
Secretado (s)
Citoplasma (c)
Membrana plasmtica (pm)
Ncleo (n)

Na lista abaixo indique o tipo de produto protico e a localizao dos seguintes oncogenes:

Jun, myc, fos


Ras
Erb-B2
Erb-A
SRC
SIS

An
Ec / Bs
C pm
F c/n
C c/pm
Bs

9 O retinoblastoma um tumor peditrico cujo desenvolvimento est associado a


inativao do gene supressor de cncer Rb. Quais os eventos necessrios para a
inativao desse gene nas formas espordica e familial do retinoblastoma?
O gene Rb localizado no cromossomo 13q14 o prottipo do gene supressor do
cncer. importante na patogenia do tumor infantil, o retinoblastoma. Quarenta por cento
dos retinoblastomas so familiares; o percentual restante espordico. Para explicar a
ocorrncia familiar e espordica, prope-se a hiptese dos dois golpes:
Ambos os alelos normais no loco Rb precisam ser inativados (dois golpes) para o
desenvolvimento de retinoblastoma.
Nos casos familiares, ambos os olhos so afetados as crianas herdam uma cpia
defeituosa do gene Rb na linhagem germinativa; a outra cpia normal. O retinoblastoma
ocorre quando o gene Rb normal perdido nos retinoblastos, como resultado de uma
mutao somtica.
Existem seis formas de perda da cpia boa reamanescente do gene supressor pela
clula somtica:

No disjuno perda de cromossomos


No disjuno e duplicao do alelo recessivo
Recombinao mittica com perda da parte que tem o gene Rb
Converso de gene especificamente do Rb em outro (o do loco recessivo)
Deleo do gene
Mutao pontual no gene Rb causando sua inativao

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53

Nos casos espordicos os dois alelos so perdidos atravs da mutao somtica em


um dos retinoblastos. Afeta s um dos olhos Questo de probabilidade!!!
Nesses casos a existncia da doena mais difcil porque a clula precisa primeiro
perder (ou inativar) ocasionalmente um dos alelos e depois a outra cpia do alelo NESSA
MESMA CLULA deve ser perdida ou inativada (Haja Azar!!!). Os mecanismos de perda
so os mesmos dos da segunda mutao no tipo hereditrio. A diferena que no
hereditrio o indivduo j nasce com meio caminho andado.
O cncer ocorre quando as clulas tornam-se homozigticas para os genes
supressores de cncer. Como as clulas heterozigticas so normais, esses genes tambm
so denominados genes recessivos de cncer
O loco Rb est envolvido na patogenia da vrios cnceres, porque os pacientes com
retinoblastoma familiar correm maior risco de desenvolver osteossarcomas e sarcomas dos
tecidos moles.

10 Explique como a fosfoprotena Rb est associada com a regulao do ciclo celular.


O mecanismo de ao do gene Rb e de outros anti-oncogenes putativos obscuro.
Seu produtos so protenas nucleares que podem atuar como repressores da sntese de
DNA. O produto do gene Rb uma fosfoprotena nuclear que regula o ciclo celular
abundante em clulas de mamferos. Em sua forma ativa, o estado de hipofosforilado, serve
para evitar que as clulas entrem na fase S, ligando-se seqestrando fatores de transcrio o
que retarda a transcrio de genes requeridos para a proliferao como fos e myc. Quando
estimulada por fatores de crescimento, a protena Rb fosforilada (no final de G1) por
quinases dependentes de ciclinas, e a protena Rb hiperfosforilada resultante libera os
fatores nucleares essenciais para a duplicao celular. Em clulas que esto proliferando a
fosforilao de pRb aumenta e diminui em cada ciclo aumenta no final de G1 e permanece
elevada em S e G2 e diminui at um estado desfosforilado assim que a clula entra em
mitose. Com as mutaes no gene Rb, esta regulao metdica do ciclo celular rompida.
Os produtos proticos de certos vrus oncognicos do DNA, por exemplo, vrus de
papiloma humano, podem ligar-se protena Rb, evitando a regulao normal da clula. O
TGF-beta atua mantendo a desfosforilao, e prevenindo a fosforilao de Rb. Mutaes
ocorrem no bolso da pRb que a parte que se liga s protenas reguladoras do ciclo. O
SV40 codifica uma protena que liga pRb desfosforilada e a mantm inativa.

11 Qual a funo da protena p53 em nvel molecular? Por que o gene p53 tem sido
designado de guardio do genoma?
P53 As mutaes de p53 (17q13.1) so as alterao genticas mais comuns nos
cnceres humanos. So encontradas em uma ampla variedade de tumores, incluindo
carcinomas de mama, clon e pulmes. Os pacientes que herdam um gene p53 mutante tm
maior risco de desenvolver vrios tumores (sndrome de Li Fraumeni). Uma funo do p53,
que pode ser importante na carcinognese, evitar que as clulas lesadas por agentes

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54

mutagnicos dividam-se. A parada da fase G1 permite que as clulas reparem a leso do


DNA, e se este processo falhar, as clulas sofrem apoptose. P53 mutante no provoca a
parada de G1, as clulas com DNA lesado continuam a dividir-se, e o acmulo de mutaes
leva transformao neoplsica.
A protena p53 se liga ao DNA e exerce seu efeito, em parte, por induo da
transcrio de outro gene regulador, cujo produto, uma proteina de 21 Kd liga-se ao
complexo ciclina G1/cdk2 e bloqueia o ciclo.
O p53 uma protena policiadora porque previne a propagao de clulas
danificadas ou com o genoma incompleto ou defeituoso. Normalmente sua meia-vida
curta, da ordem de imnutos, no sendo essencial para a diviso celular normalmente. Porm
quando h dano celular induzido por exemplo por luz ultravioleta ou raios gama, ela
recrutada por alterao ps-traducional que estabiliza a molcula aumentando a sua meiavida, isso faz com que a p53 se acumule e se ligua ao DNA brecando o ciclo em G1, no
ponto de incio. A inteno do processo ou fornecer tempo para o reparo do dano ou ento
levar a clula para a via apopttica impedindo que ela propague as suas alteraes. Assim o
p53 inibe as novas mutaes e a progresso e formao de novas mutaes. As mutaes no
gene p53 normalmente so missense. O SV40 pode atuar sequestrando o p53 e produtos de
oncogenes nucleares inativam a p53 por ligar a ela. Algumas formas mutantes no s
perdem a funo mas tambm ganham a habilidade de se ligar e inativar a p53 normal.
Assim, a perda de p53 pode ser duplamente perigosa em relao ao cncer
primeiro pela remoo de um bloqueio da proliferao celular que tenha sofrido mutaes
carcinognicas e, segundo, permitindo outras mutaes carcinognicas serem geradas
quando estas clulas se dividem.
Outros produtos importantes sobre os quais o p53 age a GADD45 famlia de
genes de reparo do DNA e mdm2.

12 Discuta o mecanismo de oncogenese mediada por vrus.


Vrios vrus de DNA e RNA causam cncer em animais, e alguns esto implicados
no cncer humano.
Vrus de DNA
Muitos desses vrus causam tumores em animais. Trs deles possuem associaes
com tumores humanos: HPV, EBV e HBV
Vrus do Papiloma Humano Foram identificados cerca de 65 tipos geneticamente
distintos. Alguns tipos definitivamente causam papilomas escamosos benignos nos seres
humanos (verrugas). As evidncias que apoiam o papel do HPV no cncer humano
incluem:
Em mais de 90% dos casos, os cnceres de clula escamosa do colo uterino contm
os tipos 16 ou 18 do HPV. Esses vrus tambm so encontrados em supostos precursores de
cncer invasivo (i.e., CA in situ)
As verrugas genitais com baixo potencial malignos so causadas por tipos distintos
de HPV, como o 6 e o 11 baixo risco

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55

A anlise molecular dos carcinomas cervicais associados a HPV revela integrao


clonal dos genomas virais do DNA da clula do hospedeiro. Durante a integrao, o DNA
viral interrompido de uma forma que leva expresso excessiva de protenas virais E6 e
E7. Essas protenas tm potencial para transformar clulas, ligando-se e inibindo as funes
dos produtos do gene supressor tumoral Rb e p53 respectivamente.
Vrus Epstein-Barr Este membro da famlia herpes est associado a dois tipos de cncer
humano: linfoma de Burkitt e cncer nasofaringeo:
O linfoma de Burkitt um tumor de linfcitos B associado a uma translocao
t(8;14). Em alguns locais endmico, e virtualmente todas as clulas tumorais do paciente
apresentam o genoma EBV. Entretanto, improvvel que apenas o EBV cause linfoma de
Burkitt. Nos indivduos normais, a proliferao de clulas B induzidas por EBV
autolimitada e controlada. Nos pacientes com desregulao sutil ou fraca, o EBV provoca
proliferao contnua de clulas B. Essas clulas B sofrem mutaes adicionais e, algumas
vezes, a translocao t(8;14) e, finalmente, tornam-se autnomas.
O Cncer nasofarngeo endmico no sul da China e algumas outras partes do
globo. O EBV encontrado em todos esses tumores. Como no linfoma de Burkitt,
provvel que o EBV atue em combinao com outros fatores.
Vrus da Hepatite B Em muitas partes do mundo existe uma estreita relao entre
infeco por HBV e o cncer heptico. Risco cerca de 200 vezes aumentado, dependendo
da regio. Acredita-se que vrios co-fatores, alm do HBV, tambm desempenhem algum
papel na gnese do cncer heptico.
provvel que o mecanismo atravs do qual o HBV provoque cncer seja
multifatorial:
Causando leso hepatocelular e resultando em hiperplasia regenerativa, o pool de
clulas mitoticamente ativas sujeitas a leso mutacional atravs de agentes ambientais,
como aflatoxinas, est aumentado.
HBV codifica um elemento regulador, denominado HBx, que parece provocar
ativao da transcrio de vrios proto-oncogenes.
A protena HBx tambm ativa protena quinase C e, portanto, simula a ao do
promotor tumoral TPA.
Vrus Oncognico de RNA
Todos os vrus de RNA oncognicos so retrovrus. Seus genomas contm trs
conjuntos de genes: (1) gag, que codifica as protenas de revestimento viral; (2) pol, que
codifica a transcriptase reversa; e (3) env, que codifica glicoprotenas do envoltrio.
Retrovrus transformadores agudos Incluem vrus tipo C que causam rpida induo de
tumores nos animais.
As seqncias transformadoras desses vrus so denominadas oncogenes virais ou
v-onc
Os genes v-onc so derivados de proto-oncogenes

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56

A incorporao dos proto-oncogenes no genoma viral (transduo) est associada


perda dos genes virais necessrios para a replicao, portanto, os vrus transformadores
agudos so deficientes quanto a sua capacidade de replicao
Retrovrus de transformao lenta Esses vrus no contm v-onc e so competentes em
termos de replicao. Provocam transformao lenta.
Se mecanismo de transformao referido como mutagnese insercional. O DNA
pr-viral est sempre integrado perto de um proto-oncogene. Os promotores retrovirais
causam expresso aumentada do proto-oncogene adjacente, convertendo-o em um
oncogene celular (c-onc)
Vrus da Leucemia de Clulas T Humanas (HTLV-1 Estes vrus tm forte tropismo pelas
clulas T CD4+, e acredita-se que cause leucemia/linfoma desses linfcitos.
HTLV-1 associado a leucemia/linfoma endmico em partes do mundo. Sendo
espordico na maioria dos locais
O DNA pr-viral detectado no DNA das clulas T leucmicas. A integrao mostra
um padro clonal.
O mecanismo de transformao induzida por HTLV-1 no claro, no contm um
v-onc, nem foi encontrado integrado prximo a um proto-oncogene
O genoma HTLV-1 contm um nico segmento referido como regio tax. As
protenas codificada pelo gene tax ativam a transcrio do fator de crescimento da clula T
(IL-2) e de seu receptor IL-2R, portanto estabelecendo uma ala autcrina. A expanso
policlonal resultante das clulas T apresenta um risco aumentado de mutaes adicionais,
finalmente dando origem a um tumor monoclonal de clulas T.
13 Descreva comparativamente o modo de ao de oncogenes e genes supressores no
processo neoplsico.
Podemos neste espectro notar alguns fatos importantes:
Os oncogenes tm um papel dominante, isto , a perda de um dos alelos j
suficiente para desencadear o processo, enquanto os genes supressores de tumor
devem perder os 2 alelos para que deixem de impedir a diviso celular
descontrolada;
Os oncogenes estimulam a diviso celular por aumentar a atividade das
protenas protenas de diviso enquanto os genes supressorer de tumor
estimulam a diviso por inibir as protenas que brecam o ciclo
Os produtos dos oncogenes normalmente esto envolvidos com a transduo do
sinal estimulatrio para a diviso enquanto os genes supressores de tumor atuam
especialmente sobre o sistema de regulao do ciclo passagem das barreiras e
pontos de checagem.
14 Defina sinalizao autcrina, endcrina e parcrina
Sinalizao autcrina aquela que parte de uma clula para ela mesma. Como
exemplo temos a IL-2 produzida pelos linfcitos e que atuam sobre eles mesmos durante a
resposta imune e o IGF-1 que importante no controle do ciclo celular e tambm
estimulam as clulas autocrinamente.

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A sinalizao parcrina ocorre quando uma clula produz fatores que atuam sobre as
suas vizinhas mais prximas (naquele tecido ou rgo por exemplo). Um exemplo so os
fatores de crescimento liberados no processo regenerativo, por exemplo, heptico. Nesse
caso esses fatores so liberados e estimulam a proliferao dos hepatcitos da vizinhana
danificada na inteno de corrigir o dano.
A sinalizao endcrina consiste na liberao de fatores que chegam a todas as
clulas do corpo, normalmente por via sangunea, o que acontece com os hormnios.
interessante notar que, a despeito de todas essas classificaes a grande parte
dessas substncias precisa interagir com receptores e, o fato de a substncia chegar (como
leva em conta esta classificao) no significa que ela v agir, por exemplo, em todas as
clulas do corpo (no caso endcrino). Umas at podem, outras no, como por exemplo o
ACTH s age na adrenal porque s ela tem receptores, mas tem acesso a todas as clulas do
corpo.
15 Exemplifique receptores que pertencem famlia das tirosina quinases.
Receptores de fator de crescimento atuando via tirosino-quinase
Receptor de PDGF
Receptor de EGF (erbB)
Receptor de M-CSF (fms) - estmulo de crescimento e maturao de precursores
mielides
Proteinoquinases tirosino-especficas associadas membrana/citoesqueleto
Proteinoquinase Src (src) alteraes por mutaes na Tyr 527 ou 416
Proteinoquinases tirosnicas citoplasmticas
Fes
Raf
Yes
Fgr
Fps/fes
Abl
Ros
16 O produto do ras:
a) est localizado no ncleo
b) liga nucleotdeos de guanina
c) transforma fibroblastos
d) tem atividade de tirosina quinase
e) age sinergisticamente com myc para produzir transformao

17 Qual a funo normal das protenas codificadas por neu e ras?

F
V
V
F
V

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58

A famlia ras composta por trs genes ativos dispersos no genoma, N, H e K que
codificam protenas coletivamente denominada p21ras. So afetadas por mutaes pontuais
nos aminocidos 12 ou 61 em uma das protenas ras.
Protenas ras so protenas monomricas pequenas que ligam GTP. Elas tem uma
atividade GTPsica importante para sua funo. A ras ligada a GDP inativa e ligada a
GTP ativa e age sobre molculas alvo.
O GNRF (fator de liberao de guanina) estimula a troca do GDP pelo GTP e ativa a
ras. GAP estumula a hidrlise do GTP e inativa Ras. As mutaes fazem com que a forma
ligada a GDP seja ativa ou ento impede a hidrlise do GTP ligado mantendo a protena em
atividade.
A ras est associada com a face citoplasmtica da membrana e isso fundamental
para sua funo.
Sua principal funo transmitir o sinal dos receptores tirosina-quinase
A protena codificada por neu codifica para receptor de fator de crescimento EGF
que atua pela via das tirosina-quinases o esquema de ao como o dos outros receptores
de fator de crescimento, o que acontece, que quando ele expresso em grandes
quantidades ou mutado, acaba mantendo o sinal estimulatrio.

18 Como se faz a regulao da atividade de ras?


Protenas ras so protenas monomricas pequenas que ligam GTP. Elas tem uma
atividade GTPsica importante para sua funo. A ras ligada a GDP inativa e ligada a
GTP ativa e age sobre molculas alvo.
O GNRF (fator de liberao de guanina) estimula a troca do GDP pelo GTP e ativa a
ras. GAP estumula a hidrlise do GTP e inativa Ras. As mutaes fazem com que a forma
ligada a GDP seja ativa ou ento impede a hidrlise do GTP ligado mantendo a protena em
atividade.
19 Uma linhagem celular (A431) derivada de um carcinoma de vulva expressa altos
nveis do receptor de EGF. Baixos nveis de EGF estimulam estas clulas em cultura e
altas concentraes de EGF inibem o crescimento. Isolaram-se clones de A431
resistentes ao do EGF e demonstrou-se que elas tinham um nmero menor de
receptores que a selvagem. Somente 18% da selvagem diferencia enquanto 60% das
resistentes ao EGF diferenciam. Se injetadas em animais experimentais qual delas
teria maior probabilidade de formar tumores? Explique.
Normal linhagem com altos niveis de receptor de EGF
Ou esto mutados ou down regulados e por isso o nmero de receptores para fator de
crescimento menor
Quanto menos diferenciada maior a probabilidade de formar tumor

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59

20 O oncogene fgr de um vrus de transformao felina codifica uma protena que


consiste de um pedao de actina (128 aa) fundido a uma tirosina quinase no stio ativo.
Actina e vinculina so encontradas associadas. Sugira uma conseqncia da
transformao ocasionada por este oncogene.
A associao actina-vinculina vai levar a uma ativao constitutiva do domnio
tirosina-quinase o que vai disparar sinais intracelulares que estimularo a diviso celular e
podero levar tumorignese.
21 Atravs de que protenas a transduo do sinal dos fatores de crescimento chega
ao ncleo?
Resumidamente podemos seguir o seguinte esquema
Receptor de tirosina-quinase
Protena ras
MAPK e PKC
Fatores de Transcrio
Expresso gnica
Especificando vamos colocar o exemplo do EGF esquematicamente.
Ligao do EGF poro extracelular do receptor
Mudana conformacional
Ativao do domnio tirosina quinase
Fosforilao da tirosina de GRB2
Ativao de GNRF
Ativao de ras troca do GDP por GTP
Fosforilao serina-treonina de c-Raf
Ativao de c-Raf
Fosforilao de serina-treonina de MAPK quinase
Ativao da MAPK quinase
Fosforilao da MAPK
Ativao da MAPK
Fosforilao de TF nucleares c-myc, c-jun, Elk-1 etc...
Ligao do TF ativado
Ativao da transcrio gnica

22 Como receptores de fatores de crescimento que no possuem atividade de tirosina


quinase fazem a transduo do sinal?
Um exemplo desse grupo so os produtos dos genes erb-A. Esses so receptores
citoplasmticos de fatores de crescimento esterodicos. Eles atuam como qualquer outro
receptor esterodico que se preze e, no precisa de uma cascata de transduo de sinais, ele
ativa diretamente a transcrio de genes especficos pelas mesmas vias dos receptores
hormonais.

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60

23 Defina tecido alvo para hormnios esterodicos.


Tumores hormnio-dependentes so tumores cujo crescimento depende de um
homnio, portanto, em tese, para resolver clinicamente esse tipo de tumor a sada seria dar
antagonista do hormnio que estimula o seu crescimento.
Assim, os tecidos alvo desses tumores so os tecidos que requerem uma certa carga
hormonal para o seu crescimento, desenvolvimento ou diferenciao. Como exemplos
podemos citar:
Mama estrogenio dependente
Prstata androgenio dependente
Ovrio, Endomtrio
Osso dependente de GH
Tireide dependente de T3
24 Defina o que so receptores para hormnios esterodicos.
Os hormnios penetram na clulas livremente pela membrana, uma vez que
sendo esterides, so lipossolveis. No citoplasma ou no ncleo interagem com receptores
que regulam a transcrio de genes especficos.
Estes receptores so estruturalmente relacionados e constituem a superfamlia de
receptores intracelulares ou superfamlia de receptores esterides. Os receptores ligam-se
a seqncias de DNA especficas, adjacentes aos genes que os ligantes regulam. Alguns,
como os receptores de cortisol esto localizados inicailmente no citosol e ligam-se ao DNA
somente aps a fixao do ligante; outros, como os receptores de retinides, esto
loclizados primariamente no ncleo e ligam-se ao DNA mesmo na ausncia de ligante. Em
ambos os casos, a fixao do ligante altera a conformao doreceptor protico, e causam a
ativao (ou supresso) da transcrio gnica.

25 Discuta a localizao subcelular dos receptores esterodicos.


Podem situar-se no citoplasma ou no ncleo, preferencialmente neste ltimo. Os
hormnios passa atravs da membrana celular e nuclear e passam a interagir com eles. Isso
importante porque esses receptores precisam interagir com o DNA e por isso precisam
entrar no ncleo da clula.
26 Em que regio da molcula do receptor esto localizados os zinc finger e qual
sua funo?
Regies do DNA onde se ligam dedos de zinco especficas para cada receptor. Stio
de ligao ao DNA. Assim o zinc finger a regio da molcula de receptor que est no
nvel da ligao do receptor ao DNA. Sua funo e interagir o receptor com o DNA
ancorando-o e estimulando-o a transcrever o gene especfico para a regio.

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61

27 O que so HREs? Qual a sua funo? Onde se localizam?


Elemento de resposta ao hormnio, seqncia especfica no DNA onde os
complexos receptores-hormnios vo se ligar. Sua funo promover um stio de ligao
para o complexo hormnio-receptor para que este possa ativar (ou eventualmente inibir) a
transcrio de determinados genes envolvidos no processo. importante lembrar que, essas
seqncias variam de acordo com o receptor e consequentemente de acordo com o tipo de
hormnio.
28 Descreva sucintamente o mecanismo de ao dos hormnios esterodicos.
Os hormnios penetram na clulas livremente pela membrana, uma vez que sendo
esterides, so lipossolveis. No citoplasma ou no ncleo interagem com receptores que
regulam a transcrio de genes especficos. Estes receptores so estruturalmente
relacionados e constituem a superfamlia de receptores intracelulares ou superfamlia de
receptores esterides. Os receptores ligam-se a seqncias de DNA especficas, adjacentes
aos genes que os ligantes regulam. Alguns, como os receptores de cortisol esto localizados
inicailmente no citosol e ligam-se ao DNA somente aps a fixao do ligante; outros, como
os receptores de retinides, esto loclizados primariamente no ncleo e ligam-se ao DNA
mesmo na ausncia de ligante. Em ambos os casos, a fixao do ligante altera a
conformao doreceptor protico, e causam a ativao (ou supresso) da transcrio gnica.
As respostas induzidas so especficas porque somente certos tipos de clulas tm
receptores para eles e cada grupo dessas clulas possui uma combinao diferente de
protenas reguladores especficas que colaboram com o receptor ativado e influenciam na
transcrio de um grupo especfico de genes.
Outra caracterstica importante que normalmente esses receptores esto associados
a protenas Heat-Shock (hsp90) o que impede que ele ative a transcrio sem a ligao do
hormnio, quando o receptor se liga, h liberao da hsp90 o que libera o complexo para
intergir com o DNA via zinc finger do receptor e ativar a transcrio.
29 De que forma agem os hormnios no processo de carcinognese?
Mama normal cresce por ao de estrgeno e GH. Se aparece o tumor:
- Estrgeno no a causa do cncer de mama mas fundamental no seu
desenvolvimento e crescimente, uma vez que as clulas daquele tecido normalmente
dependem do hormnio, as clulas tumorais desse tecido tambm dependero. No nosso
caso, a principal causa de CA de mam so carcingenos qumicos sendo que s 5-10% dos
casos tem carter familial.
Quanto mais indiferenciada a clula mais sensvel ela ao carcinogentica.
Assim, grandes quantidades de estrgeno pr-menarca quando as mamas ainda no esto
maduras aumenta a probabilidade de desenvolvimento de cncer. A diferenciao da mam
comea com a menarca e s se completa ao final da primeira gravidez completa.
O estrgeno estimula o crescimento da mama. O contrrio para a progesterona

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Maiores protees contra o cncer de mama so o maior nmero de gravidezes


completas, mais cedo e maior lactao.
30 Como voc explica que aproximadamente 20 a 50% das pacientes com tumores
ER+ no respondem a hormonioterapia?
Teste mais utilizado binding
Detecta se h receptor e afinidade com o horMNIO
Poderia ser mutao do receptor n na regio de binding com o hormnio
Receptor expresso por peq no. De clulas
Por imuno distribuio de receptores no tumor
Medir Pr+ elimina possibilidade de mutao
Gene do PR regulado pelo ER
O tamoxifen um frmaco com ao sobre o receptor de estrgeno sendo antagonista deste
quando em grandes concentraes.
Quando o receptor est mutado o tratamento no absolutamente efetivo porque o
medicamento se encaixa no stio do receptor mas este no se encaixa ao DNA. Como o
estrogeno age sobre os receptores de progesterona, (facilita a produo de receptor de
progesterona) assim, observa-se que, nesses cassos pode aparecer receptores de
progesterona em grandes quantidades assim:
ER+ PR+ = hormonioterapia castrao / tamoxifen resposta boa em +/- 69%
ER+ PR- = quimioterapia
ER- PR+ = tamoxifen com quimioterapia
Na verdade o ideal seria ter um frmaco que fosse antagonista na mama mas agonista no
osso para evitar a osteoporose e agonista no crebro para evitar Alzheimer.
31 Explicar o mecanismo de ao de tamoxifen.
O tamoxifen um frmaco com ao sobre o receptor de estrgeno sendo
antagonista deste quando em grandes concentraes.
Quando o receptor est mutado o tratamento no absolutamente efetivo porque o
medicamento se encaixa no stio do receptor mas este no se encaixa ao DNA. Como o
estrogeno age sobre os receptores de progesterona, (facilita a produo de receptor de
progesterona) assim, observa-se que, nesses cassos pode aparecer receptores de
progesterona em grandes quantidades assim:
32 Um promotor tumoral:
a) causa um tumor se aplicado isoladamente
F
b) deve ser metabolizado para promover a formao de tumor
V
c) um eletrfilo
V
d) deve estar presente por semanas ou meses para promover o tumor
V
e) pode levar a uma alterao irreversvel no metabolismo celular quando
aplicado aps um iniciador
V

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33 Semelhantemente transformao, a carcinognese qumica pode envolver


passos separados. Explique.
A carcinognese qumica tambm possui trs passos:
Iniciao carcingeno que causa mutao mutaes em genes supressores, oncogenes
ou genes responsveis pela apoptose. A iniciao um processo genotxico monoclona. A
clula, e s ela, se divide e propaga a mutao para suas filhas.
A grande maioria das substncia qumicas denominada como pr-carcingenos
porque necessitam de ativao metablica in vivo para produzir carcingenos. Apenas
alguns agentes alquilantes e acilantes so carcingenos de ao direta (so substncias
muito reativas e que reagem com substncias eletroflicas e stios celulares nucleoflicos).
Na maioria dos casos, a ativao dos pr-carcingenos depende das citocromo P-450
oxigenases microssmicas. Vrios fatores, como idade, sexo e hormnios, modulam a
atividade das enzimas microssomais e, portanto, a potncia dos pr-carcingenos.
Promoo Expanso clonal da clula iniciada. Vrios elementos so promotores isto ,
auxiliam a proliferao das clulas mutadas. Normalmente no so genotxicos.
Progresso Evento policlonal responsvel pela diferenciao entre maligno e benigno em
razo do estabelecimento da capacidade metasttica
A progresso tumoral refere-se ao fenmeno onde os tumores tornam-se
progressivamente mais agressivos, adquirindo maior potencial maligno. A progresso est
relacionada ao aparecimento seqencial no tumor de clulas que diferem com relao aos
processos de invaso, velocidade de crescimento, capacidade de formar metstases, evitar
imunovigilncia e vrios outros atributos. Portanto, um tumor clinicamente detectvel,
embora monoclonal, costuma ser constitudo de clulas fentipo e geneticamente
heterogneas. Acredita-se que a heterogeneidade seja resultado da instabilidade gentica
das clulas tumorais que esto sujeitas a uma alta taxa de mutaes aleatrias.
Alternativamente, a emergncia de subclones heterogneos nas clulas tumorais
favorecida pela mutao em certos genes mutadores principais (FCC por exemplo). A
heterogeneidade e a progresso da clula tumoral comea bem antes da deteco clnica dos
tumores (perodo de latncia) e continua depois disso.
A seqncia de etapas envolvidas na invaso e na metstase pode ser dada pela
seguinte seqncia:
Clula epitelial transformada
Expanso clonal, crescimento, diversificao
Subclone metasttico
Aderncia e invaso da membrana basal
Passagem atravs da matriz extracelular
Penetrao nos vasos sanguneos ou linfticos
Interao com as clulas linfides do hospedeiro
mbolo de clulas tumorais
Aderncia membrana basal de vasos sanguneos em locais distantes

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Extravasamento para o tecido


Depsito metasttico
Iniciao Refere-se induo de certas alteraes irreversveis (mutaes) no
genoma das clulas. As clulas iniciadas no so clulas transformadas; no tm autonomia
de crescimento nem caractersticas fenotpicas nicas. Entretanto, ao contrrio das clulas
normais, do origem a tumores quando adequadamente estimuladas por agentes
promotores. As alteraes causadas por um inicador so irreversveis.
Promoo O processo de induo tumoral em clulas previamente iniciadas por
substncias qumicas conhecido como promoo. O efeito dos promotores relativamente
curto e reversvel, no afetam o DNA nem so per se tumorignicos. A ao dos promotores
dose dependente.
34 Quando dietilniltrosamina (DENA) administrada a ratos em uma dose nica
poucos dias aps o nascimento alguns focos da enzima so detectados no fgado de
ratos de 32 semanas. Se em adio dose nica de DENA os ratos so colocados em
uma dieta contendo fenobarbital, os focos de alterao j aparecem em ratos de 8
semanas e carcinomas so detectados s 32 semanas. Explique o mecanismo e
responda se s fenobarbital for administrado haver aparecimento de tumores.
O que ocorre um processo de carcinognese explicado pelos mecanismos de
inicio e promoo (ver questo anterior). importante notar que nesse caso a dose nica
de DENA funciona como iniciador enquanto o fenobarbital funciona como promotor. No
caso, se s o fenobarbital for administrado, no haver aparecimento de tumores porque,
normalmente os promotores no so genotxicos e isso implica que, sua aplicao sem uma
iniciao prvia no leva ao desenvolvimento de tumor.

35 Quais so os passos fundamentais no processo de metstase?


Clula normal se transforma em cancerosa por estmulos como alteraes genticas. Os
gentipos que se alteram tendem a ser excludos do organismo, se no forem excludos leva
formao de clula cancerosa (7-12 anos).
Vigilncia intracelular = p53
Vigilncia extracelular = mecanismos imunes, muitas vezes no especficos
Molculas envolvidas na progresso = molculas da adeso celular
-caderinas responsveis pela arquitetura empaliada das clulas epiteliais
-integrinas
-superfamlia das Ig
-selectinas
Leso localizada no atravessam a membrana basal
Inibio por contato mediada por caderinas uma clula encontra a outra e deixa de
crescer. Clulas tumorais perdem a inibio por contato

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ANOIKIS nica camada proliferante da epiderme a basal, quando a clula deixa a


membrana basal ela perde a capacidade de proliferar. Essa diferencialo culmina com a
morte celular por apoptose. Clulas tumorais diferentemente das normais so resistemtes a
esse processo de anoikis.
A perda de inibio por contato seguida pela perda de crescimento independente
da ancoragem
Caderinas molculas de adeso homoflica e homotpica responsvel pela inibio por
contato, capacidade de crescimento independente da ancoragem. Tambm anoikis
resistentes porm a anoikis est mais associada a integrinas do que a caderinas
Caderinas livres estimulam a proliferao. Quando duas caderinas esto em contato elas
pegam cateninas e isso acaba inibindo a proliferao. Outras molculas pegam cateninas =
APC que necessitam portanto de cateninas do citoplasma e portanto impedem a
proliferao. Porm se APC ou caderinas no funcionais, no prendem as cateninas no
citoplasma e portanto sobram catetina no citoplasma o que estmulo para proliferar.
Protena APC frequentemente mutada so portanto capazes de se ligar a cateninas e
assim sobra catenina e portanto no impede proliferao.
Clula que expressam caderina
Hemcia, leuccito, fibroblasto
Fibroblastos expressam pouco desse tipo de caderina, as clulas epiteliais por outro lado
exrpressam grandes quantidades
Se pegar clula epitelias e knock out gene para caderina vo diminuir a expresso de
caderina (perde a inibio por contato) e aumenta a capacidade de invadir colgeno
aumentando a capacidade de invadir o estroma
Membrana basal: colgeno IV, laminina, heparan-sulfato
Clulas que adquirem capacidade de invadir quebram o colgeno 4 da membrana basal
Linfcitos migram por onde passam remodelam o estroma medida que se difundem no
estroma livremente.
Clulas s podem migrar pelo estroma intersticial se destruirem o estroma para
isso a clula precisa estar produzindo alguma protena, enzima especial
Primeiro fator de migrao pelo estroma intersticial outra molcula de adeso chamada
integrina
Integrina molcula que integra o meito extracelular e intracelular. Molculas do
intracelular que acabam organizando molculas do citoesqueleto na mesma direo. O
reconhecimento dessas molculas permite que tais clulas consigam imigrar pela MEC.
Integrina se liga ao extracelular e faz com que a clula/citoesqueleto se organize
na mesma direo do extracelular.
O principal ligante da integrina a fibronectina. A perda de um peptdeo pelo
substrato faz com que mude a forma e a neste momento a clula comea a produzir
colagenase o CONTROLE DA INTEGRINA perda de adeso migrao

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degradao da MEC. Quando a clula perde adeso, ao mesmo tempo essa clula vai
comear a produzir colagenase.
Cascata de degradao da MEC
Pro UPA e pro TPA (inativas)
UPA e TPA a converso por mecanismo desconhecido
Converso de plasminognio a plasmina = protease
Catalisa as transformaes:
Proestromielisina estromilisina
Procolagenase colagenase
Disparo de glicosidades e GAGases
Forma produtos de degradao, fragmentos com atividade biolgica e fatores peptdicos
livres.
O estroma armazena diversar substncias que se tornam ativas quando da degradao do
estroma.
No s a clula tumoral que produz enzimas proteolticas e induzem a migrao esse
papel tambm desempenhado por clulas normais do hospedeiro adjacentes ao tumor.
De alguma forma existe algo que vem do tumor que difundo pelo estroma e que
sinalizam s celulas do estroma para produzir substncia que vo ajudar o tumor portanto
o tumor no precisa fazer tudo sozinho O tumor no um conjunto de clulas apenas,
um verdadeiro micro-ambiente.
Estroma intersticial liquefeito d acesso aos linfcitos estes sim vo poder fazer parte
do processo de vigilncia contra o tumor que vai ser mediada por clulas T citotxicas e
clulas NK
O receptor de clula T vai reconhecer molculas que vo ser expressas no MHC
envolvido portanto molculas da superfam das IG. depois de destruir uma ou duas clulas
os linfcitos tambm morrem e assim, se quebrar essa tolerncia do estroma ao tumor,
ser possvel obter resposta imune mais ativas.
Clulas tumorais tem diversos mecanismos de evaso. Se conseguirem chamar
vasos, produzir setromilisina, elas proliferam e portanto vo comear a invadir o estroma
intersticial a clula vai ento precisar cair no vaso para conseguir se espalhar.
Muitas clulas que isoladamente migram pelos vasos tornam-se invireis por stress
hemodinmico portanto, para migrar com maior capacidade de metastatizao as clulas
precisam formar agregados de clulas tumorais e clulas normais, assim, a chance de
metastatizao aumenta. Uma boa forma de embolizao a formao de grandes
agregados porque as clulas de fora do agregado morrem mas as internas conseguem
sobreviver.
Intero linfcitos-moncitos com clulas endoteliais
Para atrair linf/moncitos interao entre molculas que interferem no processo de
rolamento pelo endotlio essas molculas so da famlia das selectinas (E e P)
P-selectina expressa em plaquetas e clulas endoteliais
As clulas tumorais usam os mesmos mecanismos dos leuccitos para deixar os
vasos. Se clulas tumorais expressam ligante/receptor de P-selectina, vai ser possvel que o
tumor interaja com plaqueta, que o que acontece na formao dos agregados.

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As selectinas so responsveis pela parada das clulas circulantes e portanto


responsveis pela interao molecular durante a movimentao.
Quando o leuccito ou clula tumoral pra ocorre uma interao mais forte mediada por
integrinas e a as clulas acabam se retraindo e abrindo espas para a clula tumoral que
passa pela camada celular e pela membrana basal dando continuidade ao processo de
metastatizao.
Caderinas inibio por contato; capacidade de crescimento independente de ancoragem
Integrinas Anikis e efetor de micrao celular
SF das Ig
Selectinas processo de rolamento
A clula chega subendotelial e depois atinge o estroma do rgo
Populao tumoral:
Clulas tumorais
Linfcitos infiltrantes
Fibroblastos normais
Todas essas clulas precisam ser atacadas no tratamento do tumor.
36 Sugira um papel para as proteases na progresso tumoral.
So importantes por exemplo na degradao da matriz extracelular. Um exemplo
importante a destruio da membrana basal pela colagenase tipo IV. Mais exemplos na
questo anterior.

37 Explicar porque a perda de E-cadherina facilita metstase.


Caderinas molculas de adeso homoflica e homotpica responsvel pela inibio por
contato, capacidade de crescimento independente da ancoragem. Tambm anoikis
resistentes porm a anoikis est mais associada a integrinas do que a caderinas
Caderinas livres estimulam a proliferao. Quando duas caderinas esto em contato elas
pegam cateninas e isso acaba inibindo a proliferao. Outras molculas pegam cateninas =
APC que necessitam portanto de cateninas do citoplasma e portanto impedem a
proliferao. Porm se APC ou caderinas no funcionais, no prendem as cateninas no
citoplasma e portanto sobram catetina no citoplasma o que estmulo para proliferar.
Protena APC frequentemente mutada so portanto capazes de se ligar a cateninas e
assim sobra catenina e portanto no impede proliferao.
Clula que expressam caderina
Hemcia, leuccito, fibroblasto

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Fibroblastos expressam pouco desse tipo de caderina, as clulas epiteliais por outro lado
exrpressam grandes quantidades
Se pegar clula epitelias e knock out gene para caderina vo diminuir a expresso de
caderina (perde a inibio por contato) e aumenta a capacidade de invadir colgeno
aumentando a capacidade de invadir o estroma

38 Explique o papel das protenas da matriz extracelular no processo metasttico.


Integrina molcula que integra o meito extracelular e intracelular. Molculas do
intracelular que acabam organizando molculas do citoesqueleto na mesma direo. O
reconhecimento dessas molculas permite que tais clulas consigam imigrar pela MEC.
Integrina se liga ao extracelular e faz com que a clula/citoesqueleto se organize
na mesma direo do extracelular.
O principal ligante da integrina a fibronectina. A perda de um peptdeo pelo
substrato faz com que mude a forma e a neste momento a clula comea a produzir
colagenase o CONTROLE DA INTEGRINA perda de adeso migrao
degradao da MEC. Quando a clula perde adeso, ao mesmo tempo essa clula vai
comear a produzir colagenase.
Cascata de degradao da MEC
Pro UPA e pro TPA (inativas)
UPA e TPA a converso por mecanismo desconhecido
Converso de plasminognio a plasmina = protease
Catalisa as transformaes:
Proestromielisina estromilisina
Procolagenase colagenase
Disparo de glicosidades e GAGases
Forma produtos de degradao, fragmentos com atividade biolgica e fatores peptdicos
livres.
O estroma armazena diversar substncias que se tornam ativas quando da degradao do
estroma.
No s a clula tumoral que produz enzimas proteolticas e induzem a migrao esse
papel tambm desempenhado por clulas normais do hospedeiro adjacentes ao tumor.
De alguma forma existe algo que vem do tumor que difundo pelo estroma e que
sinalizam s celulas do estroma para produzir substncia que vo ajudar o tumor portanto
o tumor no precisa fazer tudo sozinho O tumor no um conjunto de clulas apenas,
um verdadeiro micro-ambiente.
Integrina molcula que integra o meito extracelular e intracelular. Molculas do
intracelular que acabam organizando molculas do citoesqueleto na mesma direo. O
reconhecimento dessas molculas permite que tais clulas consigam imigrar pela MEC.
Integrina se liga ao extracelular e faz com que a clula/citoesqueleto se organize
na mesma direo do extracelular.

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O principal ligante da integrina a fibronectina. A perda de um peptdeo pelo


substrato faz com que mude a forma e a neste momento a clula comea a produzir
colagenase o CONTROLE DA INTEGRINA perda de adeso migrao
degradao da MEC. Quando a clula perde adeso, ao mesmo tempo essa clula vai
comear a produzir colagenase.
Cascata de degradao da MEC
Pro UPA e pro TPA (inativas)
UPA e TPA a converso por mecanismo desconhecido
Converso de plasminognio a plasmina = protease
Catalisa as transformaes:
Proestromielisina estromilisina
Procolagenase colagenase
Disparo de glicosidades e GAGases
Forma produtos de degradao, fragmentos com atividade biolgica e fatores peptdicos
livres.
O estroma armazena diversar substncias que se tornam ativas quando da degradao do
estroma.
No s a clula tumoral que produz enzimas proteolticas e induzem a migrao esse
papel tambm desempenhado por clulas normais do hospedeiro adjacentes ao tumor.
De alguma forma existe algo que vem do tumor que difundo pelo estroma e que
sinalizam s celulas do estroma para produzir substncia que vo ajudar o tumor portanto
o tumor no precisa fazer tudo sozinho O tumor no um conjunto de clulas apenas,
um verdadeiro micro-ambiente.

39 Quais os componentes celulares envolvidos na ligao das clulas matriz?


Caderinas inibio por contato; capacidade de crescimento independente de ancoragem
Integrinas Anikis e efetor de migrao celular
SF das Ig
Selectinas processo de rolamento
Mais detalhes nas questes anteriores e na parte final parte de progresso tumoral
40 Defina e d as diferenas entre protooncogenes e oncogene viral
Oncogene: gene que atua no processo de proliferao de modo dominante no sentido de
estimular a proliferao celular. So produtos dos proto-oncogenes em quantidade elevada
e/ou produto expresso em circunstncias erradas que atuam no sentido de estimular a
proliferao celular atuam no fentipo de tumorignese de forma dominante
v-onc: gene que veio de um vrus, oncogene viral inserido no genoma viral s contm
xons
c-onc: gene que est na clula normal, contm introns e xons, a alterao pode levar sua
superexpresso

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Proto-oncogene: Genes celulares normais, presentas na clula, expressos em quantidade


normal cada um codifica uma protena importante que estmulo para a proliferao
celular. Quando alterado transforma-se em concogenes
41 Fale sobre a distribuio subcelular e funo desempenhada pelos produtos dos
protooncogenes.
Ver tambm quadro ao final deste!!!
Produtos proticos dos oncogenes - Oncoprotenas
Para compreender a atividade transformadora dos oncogenes, fundamental
considerar suas funes no crescimento celular normal.
O estmulo da proliferao celular normal , em geral, deflagrado por fatores de
crescimento que ligam-se aos receptores de membrana celular. O sinal recebido sobre a
membrana celular transduzido para o citoplasma e, finalmente para o ncleo atravs da
gerao de segundos-mensageiros, como o clcio. Esses sinais ativam os fatores de
regulao nuclear que iniciam a transmisso do DNA.
Produtos dos proto-oncogenes com base nos seus papis na transduo dos sinais.
Fatores de Crescimento Alguns proto-oncogenes (c-sis) codificam fatores de
crescimento, como o PDGF (cadeia beta). Muitos tumores que produzem fatores de
crescimento tambm respondem aos efeitos promotores de crescimento dos fatores de
crescimento secretados e, portanto, esto sujeitos a estmulo autcrino. Mutaes tornam-o
oncognico. Alteraes de ras aumentam a sntese de GF que levam a produo de TGFalfa que por sua vez estimula EGF.
Receptores de fatores de crescimento Vrios oncogenes codificam receptores do
fator de crescimento. As alteraes estruturais e a expresso excessiva dos genes receptores
foram encontradas associadas transformao maligna. As mutaes em vrios receptores
de crescimento do tipo tirosina-quinase (v-erb B por mutao truncada) levam sua
ativao constitutiva sem ligao a seus ligantes e com isso h estmulo mitognico
constante. Em geral, a expresso excessiva envolve membros da famlia do receptor FCE;
por exemplo c-erb B1 excessivamente expressa na maioria dos carcinomas da clula
escamosa do pulmo; c-erbB2 (c-neu) est aumentada nos adenocarcinomas da mama
(tambm c-erb B3), ovrios, pulmes, estmago etc. Nos cnceres da mama que tm c-erb
B2 aumentada, o prognstico sombrio, provavelmente porque suas clulas so muito
sensveis a quantidades menores de fatores de crescimento. C-fms associado a leucemia
mielide, sendo mutao pontual no gene CSF. Outro grupo so os genes hst-1 e int-2 que
esto implicados na produo de FGF.
Protenas transdutoras de sinais Essas so bioquimicamente heterogneas, locadas
na lmina interna da membrana plasmtica e no citoplasma perimembranar e agrupadas em
duas categorias principais:
1 Protenas de ligao do GTP A esta categoria pertence a famlia ras de
protenas e as protenas G. Cerca de 30% de todos os tumores humanos portam protenas
ras mutantes (importantes na mutagnese induzida por fatores de crescimento). As protenas

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ras normais movem-se para frente e para trs entre uma forma transmissora de sinal ativado
(ligada a GTP) (e dispara cascatas de fosforilao via MAPK e PKC) e uma forma
quiescente inativada (ligada a GDP). A converso de ras ativa para ras inativa mediada
por sua atividade GTP-ase intrnseca, que aumentada pela famlia das protenas ativadoras
de GTP-ase (GAP). As protenas ras mutantes ligam-se GAP (breque do sinal de ras), mas
sua atividade GTP-ase no est aumentada e, portanto, so aprisionadas em sua forma
transmissora de sinal ligada a GTP. Protenas G associadas aos tumores s se sabe da
subunidade GaS que controla a atividade da adenil ciclase.
Tirosinas quinases no associadas a receptor esto envolvidas com
retrovrus e esto envolvidas nos processos de mutao abl (t9;22) formando a quimera
abl/bcr cujo produto quimrico ativa uma tirosina quinase.
2 Protenas nucleares reguladoras Os produtos dos oncogenes myc, jun,
fos e myb so as protenas nucleares (regulam genes de proliferao). Expressam-se de uma
forma altamente regulada durante a proliferao das clulas normais (myc presente nas
respostas iniciais, independentes de sntese protica e so importantes para as clulas
quiescentes entrarem em diviso) e, acredita-se que regulem a traduo dos genes
relacionados ao crescimento. Suas verses oncognicas esto associadas expresso
persistente. A no regulao da expresso myc ocorre no linfoma de Burkitt, nos
neuroblastomas e no cncer de pequenas clulas do pulmo. O complexo myc/max um
heterodmero que liga no DNA e quando mutado leva a expresso persistente ou
superexpresso
Colaborao oncognica Ao sinrgica de dois ou mais oncogenes especficos
para tornarem clulas cancerosas.

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72

Roteiro de Estudo - Patologia


1 Definir e distinguir: Neoplasia, Cncer, Carcinoma, Sarcoma
Todos os tumores possuem dois componentes bsicos: (1) as clulas neoplsicas
transformadas (so as clulas do parnquima) e (2) o estroma de apoio, formado por
elementos no transformados, como tecido conjuntivo e vasos sangneos. (Crescimento e
evoluo) A classificao das neoplasias baseia-se nas caractersticas de seu parnquima.
Desmoplasia estroma com colgeno rgido
Tumores Benignos: Em geral, seus nomes terminam com o sufixo oma.
Por exemplo, os tumores mesenquimatosos benignos incluem lipoma, fibroma, angioma,
osteoma e leiomioma. A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos um tanto
complexa, e baseia-se na histognese e na arquitetura. Seguem-se alguns exemplos:
Adenomas: tumores epiteliais benignos que se originam nas glndulas e apresentam
ou no padres glandulares ou tumores de outras origens que formam padres glandulares.
Cistadenomas: Adenomas que produzem grandes massas csticas encontrados
tipicamente nos ovrios.
Papilomas: Tumores epiteliais que formam projees digitiformes, micro ou
macroscpicas.
Cistadenoma papilar: Um papiloma que forma protuso para espaos csticos
Plipos: Um tumor que projeta-se da mucosa para a luz de uma vscera oca
Tumores Malignos: Esses tumores costuma ser denominados cnceres, e so
amplamente divididos em duas categorias: os carcinomas, que surgem das clulas epiteliais
(podem ser de qualquer das trs camadas ectoderme (pele), mesoderme (tbulo renal) e
endoderme (epitlio GI)) e os sarcomas que tm origem nos tecidos mesenquimatosos.
A nomenclatura de tipos especficos de carcinomas ou sarcomas baseia-se no seu
aspecto e na sua suposta origem histogentica. Portanto, os tumores epiteliais malignos com
padres de crescimento glandular so referidos como adenocarcinomas, e os tumores
epiteliais malignos com prades de crescimento epitelial so os carcinomas epiteliides,
enquanto os sarcomas que se originam de clulas musculares lisas, ou que a elas se
assemelham, so denominados leiomiossarcomas.
Cerca de 90% de cnceres humanos so carcinomas, talvez porque a maior parte da
proliferao celular no corpo ocorre no epitlio ou talvez porque tecidos epiteliais so mais
freqentemente expostos a vrias formas de dano fsico e qumico que favorece o
desenvolvimento de cncer.
Na nomenclatura, importante identificar, quando possvel o rgo de origem
Alguns tumores parecem ter mais de um tipo de clulas parenquimatosa. Dois
membros importantes nesta categoria so:
Tumores mistos, derivados de uma camada de clulas germinativas que se diferenciam em
mais de um tipo de clula parenquimatosa. Por exemplo, o tumor misto das glndulas
salivares contm clulas epiteliais, bem como estroma mixide e tecido semelhante a

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cartilagem (adenoma pleomrfico). Todos os elementos tm origem na diferenciao


alterada de clulas epitaliais dos ductos.
Teratomas, constitudos por uma variedade de tipos de clulas parenquimatosas
representativas de mais de uma camada de clulas germinativas, em geral de todas as trs.
Surgem a partir de clulas totipotentes, que retm a capacidade de formar tecido
endodrmico (por exemplo, epitlio intestinal), ectodrmico (por exemplo, a pele) e
mesenquimatoso (por exemplo, gordura). Esses tumores so encontrados principalmente
nos testculos e nos ovrios.
Vrias so as nomenclaturas errneas que ocorrem e que ficaram por conveno
como por exemplo melanoma e seminoma
Duas leses no-neoplsicas que simulam tumores possuem nomes enganosamente
semelhantes aos tumores:
Coristomas: restos ectpicos, algumas vezes nodulares, de tecidos notransformados (por exemplo, clulas pancreticas sob a mucosa do intestino delgado).
Outro exemplo so clulas da adrenal abaixo da cpsula renal.
Hamartomas: malformaes que apresentam-se como uma massa de tecido
desorganizado prprio de um determinado local (isto , um ndulo hamartomatoso no
pulmo pode conter ilhotas de cartilagem, brnquios e vasos sanguneos). Os hamartomas
so sempre benignos.
A nomenclatura dos tumores muito importante porque tem vrias implicaes
clnicas importantes.
2 Distinguir clulas neoplsicas de clulas normais com base em: controles de
crescimento, diferenciao e histologia
Com relao a crescimento normalmente as clulas neoplsicas no tm sua diviso
celular controlada. Assim dividem-se muito e isso inclui a perda dos pontos de controle
especficos do ciclo celular j comentado.
Pleomorfismo nuclear e celular ampla variao na forma e no tamanho das clulas
e dos ncleos
Hipercromatismo Ncleos intensamente corados que, amide, possuem nuclolos
proeminentes.
Relao ncleo-citoplasmtica aproxima-se de 1:1, ao invs de 1:4 ou 1:6,
refletindo o aumento dos ncleos.
Mitoses abundantes Refletem atividade proliferativa. As figura mitticas so
anormais (fusos tripolares por exemplo) Mas no indica necessariamente que um tumor
maligno ou o tecido neoplsico. Por exemplo a medula ssea tem um grande nmero de
figuras mitticas, mas no apresentam figuras mitticas bizarras.
Clulas gigantes tumorais contendo um nico grande ncleo poliplide ou
mltiplos ncleos hipercromticos e pleomrficos.
Orientao marcadamente alterada, em especial nas neoplasias malignas
aumento da gliclise
membrana plasmtica diferente do normal
diferenas na expresso de glicoprotenas na membrana (diminuio de
fibronectina) implica em fibroblastos menos esticados

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alteraes no citoesqueleto desorganizado


perda de inibio por contato
perda de afinidade ao tipo celular
diminuio do requerimento de soro e secreo de fatores de crescimento
expresso diferencial de alguns genes

3 Distinguir tumores benignos de malignos com base em: velocidade de crescimento,


modos de disseminao, histologia e progresso
DIFERENCIAO E ANAPLASIA
A diferenciao baseia-se no grau em que as clulas tumorais assemelham-se a
clulas normais comparveis (morfolgica e funcionalmente). Na maioria dos tumores
benignos, as clulas assemelham-se muito s clulas normais correspondentes. Portanto, os
adenomas da tireide so compostos por cidos tiroideanos que se assemelham ao normal, e
as clulas nos lipomas assemelham-se s do tecido adiposo normal. Embora as neoplasias
malignas seja, em geral, menos bem diferenciadas que seus equivalentes benignos, mostram
padres que variam de bem diferenciadas a muito pouco diferenciadas. A ausncia de
diferenciao, tambm denominada anaplasia, uma caracterstica das clulas malignas
(Ocorre por proliferao no seguida de maturao, os casos de desdiferenciao so muito
raros). Os seguintes achados citolgicos caracterizam os tumores anaplsicos, ou pouco
diferenciados:
Pleomorfismo nuclear e celular ampla variao na forma e no tamanho das clulas
e dos ncleos
Hipercromatismo Ncleos intensamente corados que, amide, possuem nuclolos
proeminentes.
Relao ncleo-citoplasmtica aproxima-se de 1:1, ao invs de 1:4 ou 1:6,
refletindo o aumento dos ncleos.
Mitoses abundantes Refletem atividade proliferativa. As figura mitticas so
anormais (fusos tripolares por exemplo) Mas no indica necessariamente que um tumor
maligno ou o tecido neoplsico. Por exemplo a medula ssea tem um grande nmero de
figuras mitticas, mas no apresentam figuras mitticas bizarras.
Clulas gigantes tumorais contendo um nico grande ncleo poliplide ou
mltiplos ncleos hipercromticos e pleomrficos.
Orientao marcadamente alterada, em especial nas neoplasias malignas
Os tumores anaplsicos pouco diferenciados tambm mostram um desarranjo total da
arquitetura tecidual. Por exemplo, em um tumor anaplsico do colo uterino, encontra-se
perda de orientao normal das clulas epiteliais escamosas, umas em relao s outras. Os
tumores bem diferenciados, sejam eles benignos ou malignos, tendem a manter as
caractersticas funcionais de seus equivalentes normais. Existem atributos como a produo
de hormnios nos tumores de origem endcrina ou queratina nos tumores epiteliais
escamosos.
bastante difcil dar o diagnstico de tumores malignos bem diferenciados, um
exemplo o carcinoma maligno da tireide que, apesar de maligno pode manter a estrutura
folicular.

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A displasia refere-se ao crescimento desorganizado, porm no-neoplsico.


Caracteriza-se por pleomorfismo, hipercromatismo e perda de orientao normal. H um
grande nmero de mitoses que aparecem normais, porm em locais anormais, por exemplo,
as mitoses epiteliais no localizadas na camada basal. As alterao displsicas costumam
ser encontradas nos epitlios, em especial do colo uterino. Quando as alteraes displsicas
so acentuadas e envolvem toda a espessura do epitlio, a leso considerada como uma
neoplasia pr-invasiva, e referida como carcinoma in situ.. Este um precursor, em
muitos casos, de carcinoma invasivo. Entretanto, graus brandos de displasia comum no colo
uterino, nem sempre levam ao cncer e so, em geral, reversveis quando a causa inicial for
removida. As displasias no necessariamente vo culminar em cncer. Quando se diminui a
diferenciao o metabolismo est bastante alterado em relao ao normal para aquele tipo
celular e por isso aparecem substncias estranhas como protenas fetais (CEA e AFP) e
hormnios ectpicos (ACTH, insulina, glucagon, etc...)
Quanto mais rpido o crescimento e mais anaplsico o tumor, maior a
indiferenciao.
Cabe colocar aqui o conceito de clulas transformadas que so clulas mutadas para a
imortalidade, sem necessariamente ser clula neoplsica como caractersticas temos:
aumento da gliclise
membrana plasmtica diferente do normal
diferenas na expresso de glicoprotenas na membrana (diminuio de
fibronectina) implica em fibroblastos menos esticados
alteraes no citoesqueleto desorganizado
perda de inibio por contato
perda de afinidade ao tipo celular
diminuio do requerimento de soro e secreo de fatores de crescimento
expresso diferencial de alguns genes
VELOCIDADE DE CRESCIMENTO
Em geral a velocidade de evoluo depende de quatro parmetros principais, em
uma populao de clulas explorando as oportunidades para o comportamento canceroso no
corpo: (1) velocidade de mutao, isto , a probabilidade por gene e por unidade de tempo
que qualquer membro da populao ir sofrer mudanas genticas; (2) nmero de
indivduos na populao; (3) velocidade de reproduo, isto , o nmero mdio de geraes
da prognie produzida por unidade de tempo; e (4) vantagem seletiva obtida pelo indivduo
mutante bem-sucedido, isto , a razo entre o nmero de prognie sobrevivente frtil
produzida por este por unidade de tempo, para o nmero de prognie frtil produzida por
indivduos no-mutantes.
A maioria dos tumores malignos tem crescimento mais rpido que os tumores
benignos. Entretanto, alguns cnceres crescem lentamente durante anos e, ento, entram em
uma fase de crescimento rpido; outros expandem-se rapidamente desde o incio. O
crescimento dos cnceres que surgem de tecidos sensveis ao hormnio, como o tero, por
exemplo, afetado pelas variaes nos nveis hormonais associados gravidez e
menopausa.
O ritmo de crescimento no constante ao longo do tempo, depende de vrios
fatores como hormnio e suprimento sangneo. Por exemplo o leiomioma que depende de

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estrgeno pode regredir na menopausa ou aumentar com a administrao de


anticoncepcionais orais.
Os tumores malignos de crescimento rpido em geral contm reas centrais de
necrose isqumica, porque o suprimento sangneo do tumor no consegue acompanhar as
necessidades de oxignio da massa de clulas em expanso.
INVASO LOCAL
A maioria dos tumores benignos cresce sob a forma de massas expansivas e
compactas (formao esta favorecida pelo padro lento de crescimento), que desenvolvem
uma borda de tecido conjuntivos condensado e clulas parenquimatosas atrofiadas, ou
cpsula, na periferia.
No penetram na cpsula, nem nos tecidos circundantes normais. So mveis e
discretamente palpveis
O plano de clivagem entra a cpsula e os tecidos circundantes facilita a enucleao
cirrgica. Mas nem todos so assim, por exemplo os hemangiomas que normalmente
penetram na derme e pele
As neoplasias malignas so invasivas, infiltrando e destruindo os tecidos normais ao
seu redor.
Faltam uma cpsula bem definida e um plano de clivagem, tornando a enucleao
difcil ou impossvel. So pouco delimitados. Alguns tumores malignos de crescimento
lento porm podem desenvolver uma cpsula semelhante
O tratamento cirrgico desses tumores exige a remoo de uma margem
considervel de tecido saudvel e aparentemente no-afetado, uma vez que o tumor no
reconhece limites anatmicos
Os carcinomas in situ so fenotipos pr-invasivos apresentando todas as caractersticas de
malignidade exceto a de invaso da membrana basal.
METSTASES
As metstases so implantes descontnuos do foco tumoral primrio
Este processo envolve a invaso dos linfticos, dos vasos sanguneos e das
cavidades corporais pelo tumor, seguida pelo transporte e pelo crescimento de massas de
clulas tumorais secundrias que no apresentam continuidade com o tumor primrio. Este
o achado mais importante que diferencia entre os tumores benignos e malignos. Com a
notvel exceo dos tumores de crebro e dos carcinomas basocelulares da pele, quase
todos os tumores malignos tm capacidade para metastatizar.
A disseminao distante dos tumores ocorre atravs de trs vias:
Disseminao nas cavidades corporais: Ocorre atravs de semeadura de superfcies
nos espaos peritoneal (principal), pleural, pericrdico e subaracnide. O carcinoma do
ovrio, por exemplo, dissemina-se por via transperitoneal para a superfcie do fgado ou
para outras vsceras abdominais.
Cncer de ovrio e apendice-cecal que secretam muco e este cai na cavidade
peritonial pseudomixoma peritonial.
Quanto mais agressivo o tumor, mais rpido o crescimento e maior o tumor
primrio, maior ento ser a probabilidade de metastatizar desse tumor H diversas
excees para esse padro geral.
Invaso dos linfticos: a principal via para as clulas de origem epitelial.
seguida pelo transporte de clulas tumorais para os linfonodos regionais e, finalmente, para

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outras partes do corpo, sendo comum na disseminao inicial dos carcinomas. (Depende da
rea de drenagem.) Assim, os carcinomas da mama disseminam-se para os linfonodos
axilares ou mamrios internos, dependendo da localizao do tumor. Os linfonodos que
constituem os locais de metstase esto, em geral, aumentados e constituem uma barreira
temporal para a disseminao onde o sistema imune tenta dar conta do recado. Amide, esta
aumento resultado do crescimento das clulas tumorais nos linfonodos, mas, em alguns
casos, resultam basicamente de hiperplasia reativa dos linfonodos em resposta aos
antgenos tumorais.
Disseminao hematognica: Tpica de todos os sarcomas, mas tambm constitui a
via preferida de certos carcinomas, como aqueles com origem nos rins. Devido a suas
paredes mais delgadas, as veias costumam ser mais afetadas que as artrias, mas estas
podem ser afetadas por duas vias principais, o leito capilar pulmonar e os shunts
arteriovenosos no pulmo. Os pulmes e o fgado so locais comuns de metstase
hematognica, porque recebem o efluxo sistmico e venoso respectivamente. Outros locais
importantes de disseminao hematognica incluem o crebro e os ossos. Cnceres
prximos coluna vertebral (prstata e tireide) podem dar metstases para o plexo venoso
paravertebral
Transmisso direta: Por transplante de clulas epiteliais ao acaso durante processos
cirrgicos, em geral, para a retirada do tumor.
Ver quadro ao final deste!!!
4 Porque o tumor leva mais tempo para atingir um tamanho detectvel clinicamente
do que para crescer rapidamente e matar o paciente? Porque invasibilidade uma
caracterstica de malignidade? Que caractersticas biolgicas a clula deve ter para
metastatizar?
Quando um cncer detectvel clinicamente, boa parte do seu ciclo, ou melhor, a
maior parte do seu ciclo j foi executada. Assim, j ocorreram os processos e iniciao e
promoo e, normalmente esses tumores encontram-se na fase de progresso. Isso ocorre
porque os eventos envolvidos nos dois primeiros passos desenvolvem-se
microscopicamente e assintomaticamente o que no d indicao de que o processo esteja
ocorrendo.
INVASO LOCAL
A maioria dos tumores benignos cresce sob a forma de massas expansivas e
compactas (formao esta favorecida pelo padro lento de crescimento), que desenvolvem
uma borda de tecido conjuntivos condensado e clulas parenquimatosas atrofiadas, ou
cpsula, na periferia.
No penetram na cpsula, nem nos tecidos circundantes normais. So mveis e
discretamente palpveis
O plano de clivagem entra a cpsula e os tecidos circundantes facilita a enucleao
cirrgica. Mas nem todos so assim, por exemplo os hemangiomas que normalmente
penetram na derme e pele
As neoplasias malignas so invasivas, infiltrando e destruindo os tecidos normais ao
seu redor.

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Faltam uma cpsula bem definida e um plano de clivagem, tornando a enucleao


difcil ou impossvel. So pouco delimitados. Alguns tumores malignos de crescimento
lento porm podem desenvolver uma cpsula semelhante
O tratamento cirrgico desses tumores exige a remoo de uma margem
considervel de tecido saudvel e aparentemente no-afetado, uma vez que o tumor no
reconhece limites anatmicos
Os carcinomas in situ so fenotipos pr-invasivos apresentando todas as caractersticas de
malignidade exceto a de invaso da membrana basal.
Para metastatizar as clulas devem Ter alguns componentes fundamentais como
proteases colagenase IV especialmente para degradar a membrana basal, bastante receptor
de laminina para poder fixar a membrana basal, selectinas para aderir ao endotlio vascular,
integrinas para poder sair do vaso sanguneo e caderinas para poder dividir amplamente no
stio secundrio sem sofrer inibio por no haver fixao.

5 Porque o cncer mais comum em adultos (em relao s crianas)?


O cncer mais comum nos indivduos com mais de 55 anos de idade. Entretanto,
certos tipos de cncer so particularmente comuns em crianas com menos de 15 anos de
idade: tumores do sistema hematopotico (leucemia e linfomas), neuroblastomas, tumores
de Wilms, retinoblastomas e sarcomas dos ossos e da musculatura esqueltica.
Isso ocorre porque a maioria dos cnceres depende de vrias mutaes em uma
mesma clula e isso leva bastante tempo.

6 Definir: Iniciador, Promotor, Enzimas ativadoras. Como cada um destes fatores


contribui para o desenvolvimento de cncer? O que significa progresso? Como
idade, sexo, status hormonal e dieta afetam o desenvolvimento de cncer?
Iniciao Refere-se induo de certas alteraes irreversveis (mutaes) no
genoma das clulas. As clulas iniciadas no so clulas transformadas; no tm autonomia
de crescimento nem caractersticas fenotpicas nicas. Entretanto, ao contrrio das clulas
normais, do origem a tumores quando adequadamente estimuladas por agentes
promotores. As alteraes causadas por um inicador so irreversveis.
Promoo O processo de induo tumoral em clulas previamente iniciadas por
substncias qumicas conhecido como promoo. O efeito dos promotores relativamente
curto e reversvel, no afetam o DNA nem so per se tumorignicos. A ao dos promotores
dose dependente.
Carcingenos incompletos s fazem iniciao enquanto carcingenos completos no
precisam de adio de outros fatores para disparar a carcinognese.
Mecanismos de Iniciao
A grande maioria das substncia qumicas denominada como pr-carcingenos
porque necessitam de ativao metablica in vivo para produzir carcingenos. Apenas

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alguns agentes alquilantes e acilantes so carcingenos de ao direta (so substncias


muito reativas e que reagem com substncias eletroflicas e stios celulares nucleoflicos).
Na maioria dos casos, a ativao dos pr-carcingenos depende das citocromo P-450
oxigenases microssmicas. Vrios fatores, como idade, sexo e hormnios, modulam a
atividade das enzimas microssomais e, portanto, a potncia dos pr-carcingenos.
ALVOS MOLECULARES DOS CARCINGENOS QUMICOS.
Todos os carcingenos de ao direta so compostos eletroflicos altamente reativos,
que reagem com locais nucleoflicos na clula.
O DNA o alvo primrio e mais importante dos carcingenos qumicos; portanto,
os carcingenos qumicos so mutgenos que induzem mutaes nos proto-oncogenes, nos
genes supressores de tumor e , possivelmente nos genes que regulam apoptose. Como
exemplo, o oncogene ras costuma sofrer mutao nos tumores quimicamente induzidos nos
roedores. Como as seqncias especficas so alvo de diferentes substncias qumicas, uma
anlise das mutaes encontradas nos tumores humanos permite a ligao a carcingenos
especficos. Entretanto, as alteraes carcingenos-induzidas no DNA no levam
necessariamente iniciao da carcinognese, pois a leso do DNA pode ser reparada pelas
enzimas celulares. Entretanto, se a capacidade de reparao do DNA estiver comprometida,
como na esclerodermia pigmentosa, o risco de desenvolvimento de cncer aumenta de
forma significativa.
Como os carcingenos qumicos so mutagnicos, o teste de Ames um teste in
vitro simples para carcinogenicidade, utilizando a capacidade de carcingenos potenciais de
induzir mutaes em cepas selecionadas de Salmonella typhimurium. Testa a necessidade
de histidina para o crescimento e diviso celular. Clulas mutadas no precisam da histidina
para dividir.
Promoo da Carcinognese
A clula iniciada deve se replicar para que a mutao seja fixada. Antes da diviso
ela pode sofre reparo e isso no seria iniciao.
A expresso do evento mutagnico inicial, na maioria dos casos, exige exposio
subseqente a promotores que podem incluir vrios hormnios, drogas, fenis e steres de
forbol.
Os steres de forbol so os promotores mais amplamente utilizados nos sistemas
experimentais; no so mutagnicos e exercem seus efeitos atravs de mecanismos
epigenticos. Podem causar quebras no DNA em certos casos via radicais libres de oxignio
o que leva a morte celular que induz resposta regenerativa.
O acetato de tetradecanoil-forbol (TPA), um promotor amide utilizado, um
poderoso ativador da protena quinase C, uma enzima que o elemento chave nas vias de
transduo. A ativao da protena quinase C leva a uma srie de reaes de fosforilao
que finalmente afetam a proliferao e a diferenciao celular. Portanto, os promotores
parecem estar envolvidos na expanso clonal e diferenciao aberrante das clulas
iniciadas.
Quanto aos quatro fatores referidos:
Idade nmero de mutaes, tempo para ocorrncia das mutaes
Sexo Expresso especfica de certas molculas, por exemplo estrgeno na mulher
importantes nos tumores hormnio-dependentes

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Status hormonal influi na carcinognese do ponto de vista da hormnio-dependncia do


tumor
Dieta Pode influir pela ingesto de substncias potencialmente carcinognicas, ou ento
pela predisposio carcinognese promovida pelas gorduras.

7 Cite 3 carcingenos encontrados em alimentos. Cite dois carcingenos encontrados


em locais de trabalho. Que tipo de cncer est mais comumente associado a raios X,
partculas alfa, luz ultravioleta e asbesto?
Agentes alquilantes Incluem agentes de ao direta, como ciclofosfamita de
busulfan, utilizados no tratamento de cncer, assim como imunossupressores. Os pacientes
que recebem este tipo de terapia apresentam maior risco de desenvolver outros cnceres.
Interagem com o DNA e o quebram.
Hidrocarbonetos aromticos Presentes na fumaa do cigarro, e portanto,
importantes na patogenia do cncer pulmonar. Mais potente
Azo corante A beta-naftilamina, um corante anilnico utilizado nas indstrias de
borracha, foi no passado responsvel por cnceres de bexiga nos trabalhadores expostos.
Envolvido com cncer hepatocelular. O citocromo P-450 est envolvido.
Carcingenos de ocorrncia natural Aflatoxina B, produzida pelo fungo
Aspergillus flavus, um potente hepatocarcingeno em animais; acredita-se que seja um
fator na alta incidncia de cncer heptico na frica. O fungo cresce em cereais e
amendoim, e a toxina ingerida com alimentos contaminados.
Nitrosamidas e amidas Podem ser sintetizadas no TGI a partir de nitritos ingeridos
ou derivados de protenas digeridas, podendo contribuir para a induo de cncer gstrico.
Outros agentes Asbestos (carcinoma broncognico), cloreto de vinila (PVC
associado a hemangiosarcoma) e metais, como o nquel e cromo (associado a cncer no
pulmo por inalao), so carcinognicos. Predispes os trabalhadores expostos ao
desenvolvimento de cncer. A sacarina e os ciclamatos foram implicados, porm sem prova
definitiva, como promotores de cncer de bexiga nos seres humanos. Hormnios, como os
estrognios, desempenham um papel na causa do cncer endometrial. Agem principalmente
via P-450.
Para piorar a coisa para os lados da quimioterapia, clulas que esto expostas a uma
droga freqentemente desenvolvem uma resistncia no somente droga, mas tambm a
outras drogas para as quais nunca foram expostas. Este fenmeno de resistncia multidroga
freqentemente correlacionado com uma mudana curiosa no caiotipo: clulas contm
um par adicional de minicromossomos chamados de minicromossomos duplos ou
apresentam uma regio corada de forma homognea intercalada (HSR) no padro de bandas
de um dos seus cromossomos normais. Ambas as aberraes consistem na ampliao
macia do nmero de cpias de um pequeno segmento do genoma. Freqentemente, o DNA
amplificado contm um gene especfico, conhecido como gene de resistncia multidroga
(mdr1), que codifica uma ATPase de transporte ligada membrana plasmtica que parece
prevenir o acmulo intracelular de certas classes de drogas lipoflicas bombeando a droga
para fora das clulas
CARCINOGNESE POR IRRADIAO

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A energia radiante, na forma de raios ultravioleta e irradiaes ionizantes podem


causar cncer.
Raios Ultravioleta A radiao UV natural Depende do tipo, tempo de exposio e
quantidade absorvida), em especial UVB, derivada do sol, pode causar cncer de pele. As
pessoas de pele clara que vivem em locais que recebem muita luz solar so as que
apresentam maior risco. Portanto, os carcinomas e os melanomas da pele exposta so
particularmente comuns em regies mais tropicais e subtropicais. So dois os mecanismos
de induo de cncer por UV:
Leso do DNA, atravs da formao de dmeros de pirimidina e
consequentemente erros transcricionais.
Imunossupresso, demonstrada apenas nas cobaias.
Envolve ras e p53
Radiao Ionizante As radiaes eletromagnticas e na forma de partculas so todas
carcinognicas. As evidncias da carcinogenicidade da radiao so provenientes de vrias
fontes:
Os mineiros de elementos radiativos apresentam risco aumentado de cncer
pulmonar
A incidncia de certas formas de leucemia est bastante aumentada nos
sobreviventes das bombas atmicas no Japo
A radiao teraputica no pescoo de crianas tem sido associada a
desenvolvimento tardio de cncer da tireide.
No homem existe uma hierarquia de vulnerabilidade a neoplasia induzida por
radiao:
As mais comuns so as leucemias mielides, seguidas pelo cncer da tireide em
crianas.
Os cnceres de mama e dos pulmes so menos amide induzidos por radiao
A pele, os ossos e o intestino so menos suscetveis a carcinognese por radiao
A capacidade da radiao ionizante de provocar cncer situa-se em sua capacidade
de induzir mutaes. Essas mutaes podem ser resultado de um efeito direto da energia
radiante ou de um efeito indireto mediado pela gerao de radicais livres a partir da gua ou
do oxignio. As radiaes na forma de partculas (alfa e nutrons) so mais carcinognicas
do que a radiao eletromagntica (R-X e gama)
Qualquer clula pode ser transformada clula cancerosa por exposio suficiente a
energia radiante.
Defeitos na reparao do DNA Existem quatro condies autossmicas recessivas:
xerodermia pigmentosa, sndrome de Bloom, anemia de Fanconi (maior sensibilidade a
reaes cruzadas no DNA) e ataxia-telangiectasia caracterizam-se por defeitos na reparao
do DNA lesado por luz UV predispe os pacientes a uma alta incidncia de cnceres de
pele. A xerodermia pigmentosa geneticamente heterognea, com pelo menos sete
variantes causadas por mutaes em diferentes genes envolvidos na exciso do reparo dos
nucleotdeos.

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8 Como agem os vrus oncognicos para produzir tumores? Cite 3 vrus de DNA com
propriedades oncogncias e os tipos de tumores relacionados a eles. Como os vrus de
RNA alteram o genoma da clula?
Vrios vrus de DNA e RNA causam cncer em animais, e alguns esto implicados
no cncer humano.
Vrus de DNA
Muitos desses vrus causam tumores em animais. Trs deles possuem associaes
com tumores humanos: HPV, EBV e HBV
Vrus do Papiloma Humano Foram identificados cerca de 65 tipos geneticamente
distintos. Alguns tipos definitivamente causam papilomas escamosos benignos nos seres
humanos (verrugas). As evidncias que apoiam o papel do HPV no cncer humano
incluem:
Em mais de 90% dos casos, os cnceres de clula escamosa do colo uterino contm
os tipos 16 ou 18 do HPV. Esses vrus tambm so encontrados em supostos precursores de
cncer invasivo (i.e., CA in situ)
As verrugas genitais com baixo potencial malignos so causadas por tipos distintos
de HPV, como o 6 e o 11 baixo risco
A anlise molecular dos carcinomas cervicais associados a HPV revela integrao
clonal dos genomas virais do DNA da clula do hospedeiro. Durante a integrao, o DNA
viral interrompido de uma forma que leva expresso excessiva de protenas virais E6 e
E7. Essas protenas tm potencial para transformar clulas, ligando-se e inibindo as funes
dos produtos do gene supressor tumoral Rb e p53 respectivamente.
Vrus Epstein-Barr Este membro da famlia herpes est associado a dois tipos de cncer
humano: linfoma de Burkitt e cncer nasofaringeo:
O linfoma de Burkitt um tumor de linfcitos B associado a uma translocao
t(8;14). Em alguns locais endmico, e virtualmente todas as clulas tumorais do paciente
apresentam o genoma EBV. Entretanto, improvvel que apenas o EBV cause linfoma de
Burkitt. Nos indivduos normais, a proliferao de clulas B induzidas por EBV
autolimitada e controlada. Nos pacientes com desregulao sutil ou fraca, o EBV provoca
proliferao contnua de clulas B. Essas clulas B sofrem mutaes adicionais e, algumas
vezes, a translocao t(8;14) e, finalmente, tornam-se autnomas.
O Cncer nasofarngeo endmico no sul da China e algumas outras partes do
globo. O EBV encontrado em todos esses tumores. Como no linfoma de Burkitt,
provvel que o EBV atue em combinao com outros fatores.
Vrus da Hepatite B Em muitas partes do mundo existe uma estreita relao entre
infeco por HBV e o cncer heptico. Risco cerca de 200 vezes aumentado, dependendo
da regio. Acredita-se que vrios co-fatores, alm do HBV, tambm desempenhem algum
papel na gnese do cncer heptico.
provvel que o mecanismo atravs do qual o HBV provoque cncer seja
multifatorial:

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Causando leso hepatocelular e resultando em hiperplasia regenerativa, o pool de


clulas mitoticamente ativas sujeitas a leso mutacional atravs de agentes ambientais,
como aflatoxinas, est aumentado.
HBV codifica um elemento regulador, denominado HBx, que parece provocar
ativao da transcrio de vrios proto-oncogenes.
A protena HBx tambm ativa protena quinase C e, portanto, simula a ao do
promotor tumoral TPA.
Vrus Oncognico de RNA
Todos os vrus de RNA oncognicos so retrovrus. Seus genomas contm trs
conjuntos de genes: (1) gag, que codifica as protenas de revestimento viral; (2) pol, que
codifica a transcriptase reversa; e (3) env, que codifica glicoprotenas do envoltrio.
Retrovrus transformadores agudos Incluem vrus tipo C que causam rpida induo de
tumores nos animais.
As seqncias transformadoras desses vrus so denominadas oncogenes virais ou
v-onc
Os genes v-onc so derivados de proto-oncogenes
A incorporao dos proto-oncogenes no genoma viral (transduo) est associada
perda dos genes virais necessrios para a replicao, portanto, os vrus transformadores
agudos so deficientes quanto a sua capacidade de replicao
Retrovrus de transformao lenta Esses vrus no contm v-onc e so competentes em
termos de replicao. Provocam transformao lenta.
Se mecanismo de transformao referido como mutagnese insercional. O DNA
pr-viral est sempre integrado perto de um proto-oncogene. Os promotores retrovirais
causam expresso aumentada do proto-oncogene adjacente, convertendo-o em um
oncogene celular (c-onc)
Vrus da Leucemia de Clulas T Humanas (HTLV-1 Estes vrus tm forte tropismo pelas
clulas T CD4+, e acredita-se que cause leucemia/linfoma desses linfcitos.
HTLV-1 associado a leucemia/linfoma endmico em partes do mundo. Sendo
espordico na maioria dos locais
O DNA pr-viral detectado no DNA das clulas T leucmicas. A integrao mostra
um padro clonal.
O mecanismo de transformao induzida por HTLV-1 no claro, no contm um
v-onc, nem foi encontrado integrado prximo a um proto-oncogene
O genoma HTLV-1 contm um nico segmento referido como regio tax. As
protenas codificada pelo gene tax ativam a transcrio do fator de crescimento da clula T
(IL-2) e de seu receptor IL-2R, portanto estabelecendo uma ala autcrina. A expanso
policlonal resultante das clulas T apresenta um risco aumentado de mutaes adicionais,
finalmente dando origem a um tumor monoclonal de clulas T.
9 Definir e distinguir: Oncogenes, Proto-oncogenes e Gene promotor. Cite 2 tumores
malignos nos quais uma translocao cromossmica uma caracterstica constante.

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Cite uma sndrome em que a trissomia est associada a uma maior susceptibilidade ao
cncer.
Oncogene: gene que atua no processo de proliferao de modo dominante no sentido de
estimular a proliferao celular. So produtos dos proto-oncogenes em quantidade elevada
e/ou produto expresso em circunstncias erradas que atuam no sentido de estimular a
proliferao celular atuam no fentipo de tumorignese de forma dominante
v-onc: gene que veio de um vrus, oncogene viral inserido no genoma viral s contm
xons
c-onc: gene que est na clula normal, contm introns e xons, a alterao pode levar sua
superexpresso
Proto-oncogene: Genes celulares normais, presentas na clula, expressos em quantidade
normal cada um codifica uma protena importante que estmulo para a proliferao
celular. Quando alterado transforma-se em concogenes
Genes Supressores de Tumor: So genes normais que fazem parte do genoma, participam
de regulao de crescimento, apoptose, proliferao, atuam inibindo ou bloqueando a
proliferao celular. No fentipo de tumorignese esto inativados, ou ento tem seu
produto inativado.. Esto relacionados desde a chegada da informao na clula at a
passagem dessa informao dentro da clula para fatores de transcrio.
Cabe aqui um conceito importante com respeito metilao desses genes.
Supressor normalmente est pouco metilado. Se por acaso um dos alelo hipermetilar e o
outro alelo mutar, isso acaba levando perda da atividade.
Por outro lado o proto-oncogene que normalmente pouco expresso apresenta-se
hipermetilado, uma hipometilao acaba por ativ-lo a oncogene
Metilao acaba formando resduos de metil citosinas que sofrem deaminao e o produto
da deaminao no reparado no DNA levando a mutao.
Translocaes balanceadas Os acometimentos hematopoiticos muito importantes
nessa classe. Existem dois exemplos importantes nesta categoria. Primeiro, o cromossomo
filadlfia (Ph), abrangendo uma translocao balanceada recproca entre os cromossomos
22 e 9 (t(9;22), observado em mais de 90% dos casos de leucemia mielide crnica. Nos
casos remanescentes existem evidncias moleculares de rearranjo de c-abl/bcr. Em segundo
lugar, em mais de 90% dos casos de linfoma de Burkitt verifica-se uma translocao t(8:14)
envolvendo o gene c-myc.
Amplificao gnica Existem duas manifestaes citogenticas na amplificao
dos genes: regies de colorao homognea (HSR) sobre cromossomos nicos, e
fragmentos pareados de cromatina no-aderidos a qualquer cromossomo (duplos minutos
pequenos fragmentos pareados de cromatina). A amplificao gnica associada a essas
alteraes citogenticas mais bem exemplificada pelos neuroblastomas (N-myc) e cncer
de mama (c-erb B2).
A trissomia do cromossomo sexual no caso da sndrome de Kleinfelter est
associado a uma maior incidncia de CA de mama em homens devido maior produo de
estrgeno.

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10 Defina vigilncia imunolgica. Porque pacientes com doenas que cursam com
deficincia imunolgica so mais suscetveis ao cncer?
Foi aventada a hiptese de uma suposta imunovigilncia contra os tumores. As
evidncias para sua existncia consistem em:
Freqncia aumentada de cncer nos pacientes com imunodeficincia congnita ou
adquirida; pacientes com AIDS e transplantados (submetidos imunossupresso)
Suscetibilidade aumentada a infeces por EBV e linfoma associado a EBV em
meninos com imunodeficincia ligada ao X
Os tumores podem escapar imunovigilncia por
Disfarce dos antgenos tumorais pelo aumento do glicoclice
Ritmo lento de crescimento que induz tolerncia
Crescimento excessivo e seletivo de variantes antgeno-negativas, por seleo do
Sistema Imune que deleta as clulas antgeno positivas
Perda ou menor expresso dos antgenos de histocompatibilidade, tornando-os
menos suscetveis lise por clulas T citotxicas.
Imunossupresso induzida pelo tumor TGF-beta
Diminuio da expresso de ICAM-1
Os mecanismos efetores so:
CTL principalmente contra cnceres associados a infeco viral
NK destri a clula tumoral sem necessidade de sensibilizao (apresentao) e
por isso a primeira linha de defesa
M por citotoxicidade seletiva mediada e estimulada por IFN-gama e TNF-alfa
Complemento por opsonizao e tambm por MAC
ADCC mediada por anticorpo e NK
Os argumento contra a hiptese da imunovigilncia so os seguintes:
Os tumores que se desenvolvem em pacientes imunodeficientes so
principalmente os linfomas, que poderiam ser a conseqncia de um sistema imune
anormal, ao invs de uma falha na imunovigilncia.
Terapia:
Estmulo da resposta endgena ou substituio de componentes suprimidos do SI
LAK ativao in vitro de linfcito por IL-2
TIL linfcito do tumor ativado por IL-2 associado a transfeco de gene para
TNF-alfa
Citocinas antitumorais: IL2, TNF alfa, IFN-gama e CSFs
Anticorpos anti-TAA
11 Como se faz o estadiamento e a graduao de uma leso neoplsica?
O grau e o estdio das neoplasias malignas fornecem uma estimativa
semiquantitativa da gravidade clnica de um tumor:

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A gradao baseia-se no grau de diferenciao e no nmero de mitoses dentro do


tumor. Os cnceres so classificados em graus I a IV conforme o aumento da anaplasia. Em
geral, os tumores de graus mais elevados so mais agressivos que os tumores de baixo grau.
A gradao um procedimento imperfeito pois (1) diferentes partes de um mesmo tumor
mostram graus diferentes de diferenciao e (2) a gradao do tumor pode mudar medida
que o tumor cresce.
O estadiamento baseia-se na extenso anatmica do tumor. No estadiamento so
importantes o tamanho do tumor primrio e a extenso da disseminao local e distante.
Atualmente utilizam-se dois mtodos de estadiamento: o sistema TNM (tumor 1-4 0=in
situ, linfonodo 1-3, metstases 0 e 1) e o sistema AJC (American Joint Committee 0 - IV).
Os dois sistemas classificam nos estdios mais elevados os tumores maiores, que so
maiores, localmente invasivos e metastticos.
A gradao histolgica e o estadiamento clnico so importantes para o prognstico e para o
planejamento da terapia, embora o estadiamento apresente maior valor clnico.

Tabelas e Quadros
ANORMALIDADES NAS CLULAS TUMORAIS
Membrana Plamtica
Aumento do transporte de metablitos
Excesso de vesculas na membrana transporte
Aumento da mobilidade das protenas
Aderncia

Diminuio da adeso a superfcies morfologia arredondada


Falha dos filamentos de actina em organizar fibras distendidas
Reduo da camada externa de fibronectina
Alta produo de ativador de plasminognio aumento da protelise extracelular

Crescimento e diviso

Crescimento a uma alta densidade celular falta inibio por contato


Menor necessidade de fatores de crescimento decorrente de mutao em recept. TK
Menor dependncia de ancoramento
Imortalidade

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ONCOGENES E SUA FUNO NORMAL


Oncogene
abl
Erb-B
Erb-A
Fos / jun
myc
ras
sis
src

Localizao
Citoplasma
Membrana

Funo do Proto-oncogene
Proteno-quinase de tirosina
Proteno-quinase de tirosina; receptor de
fator de crescimento epidrmico
Citoplasma
Receptor de fator de crescimento esteride
Ncleo
Produtos associados para formar a protena
de regulao de AP-1 TF
Ncleo
Protena regulatira da famlia HLH
Membr. Interna
Protena ligadora de GTP
Secretado
PDGF, cadeia beta
Citopl. Ancor. Memb Proteno-quinase de tirosina

CARACTERSTICAS DE BENIGNIDADE E MALIGNIDADE


Caracterstica
Diferenciao/anaplasia
Velocidade de Crescimento

Invaso local

Metstases

Benigno
Bem diferenciado / estrutura
tpica do tecido de origem
Progressivo e lento pode
regredir figuras mitticas
raras e normais
Coesiva e expansiva bem
demarcada no invadem ou
infiltram o tecido normal
adjacente
Nunca

Maligno
Perda de diferenciao com
anaplasia estrutura atpica
Lento ou rpido figuras
mitticas
numerosas
e
bizarras
Localmente invasiva, infiltra
os tecidos normais adjacentes
s vezes pode ser coesiva e
expansiva
Frequentemente presentes
os tumores maiores e mais
indiferenciados so mais
propensos a metastatizar.