RETROSPEC TIVA

El ayer y hoy
de los astrocitos
Santiago Ramn y Cajal desarroll pioneras contribuciones
en el estudio de la neurogla. Las investigaciones actuales
confirman sus hiptesis ahora centenarias
ALFONSO AR AQUE Y M ARTA NAVARRE TE

EN SNTESIS

ace unos cien aos que Santiago Ramn

testar a la importante pregunta ms que mediante

y Cajal (1852-1934) public Algo sobre

conjeturas ms o menos racionales. En presencia

la significacin fisiolgica de la neuro-

de este problema, el fisilogo se halla, por falta de

gla (1897) y Contribucin al conocimiento de

mtodos, totalmente desarmado. Estas palabras

la neurogla del cerebro humano (1913), dos tra-

reflejan el estado incipiente de las investigaciones

La idea clsica de que las

clulas gliales en general
y los astrocitos en particular son meros elementos de
soporte trfico est siendo
desterrada.

bajos centrados en el estudio de las clulas de la

de la neurogla en aquella poca, circunstancia que

gla. Como muchas de sus investigaciones, estas

no impidi a Cajal proponer ideas e hiptesis que,

resultaron pioneras en el conocimiento del cere-

aunque prematuras, fueron acertadas.

sigue citando las aportaciones de Cajal con asidui-

relleno. Segn esta, las clulas gliales serviran para

Las tcnicas experimentales actuales revelan

la intervencin activa de
los astrocitos en el procesamiento, la transferencia
y el almacenamiento de informacin en el cerebro.

dad; las novedosas y avanzadas tcnicas no hacen

dar consistencia al sistema nervioso rellenando los

sino confirmar numerosas de las propuestas que

lugares no ocupados por las neuronas. Cajal discre-

desarroll en torno a la neurogla. Invitamos al lec-

paba, ya en 1895, de esa simple nocin que relegaba

tor a dar un paseo, de la mano de los descubrimien-

a la neurogla a una funcin insignificante: Qu

tos de Cajal, por los conocimientos de ayer y de hoy

van a sostener corpsculos pequesimos, aisla-

acerca del significado funcional de la neurogla.

dos, flexibles, delicadsimos, mucho ms delicados

Teora del aislamiento

Hiptesis
confirmadas

Estos hallazgos corroboran muchas de las ideas

que Santiago Ramn y Cajal
expuso hace un siglo sobre
la fisiologa de la neurogla.

86

bro y su funcin en el organismo.

Transcurrido un siglo, la comunidad cientfica

A finales del siglo xix, una de las ideas imperantes sobre la funcin glial se centraba en la teora de

y pequeos que las clulas nerviosas mismas?.

Frente a ello propuso la teora del aislamiento, es

En 1899, Cajal ya se plante en uno de sus trabajos

decir, los astrocitos podran servir como elementos

la siguiente cuestin: Qu significacin funcional

aisladores de las distintas neuronas.

debemos otorgar a la neurogla? Desgraciadamente,

Aunque esa hiptesis no se ha visto confirmada

en el estado actual de la ciencia no es posible con-

por investigaciones posteriores, hay que tener en

MENTE Y CEREBRO 60 - 2013

IMAGEN ORIGINAL CONSERVADA EN EL INSTITUTO CAJAL, CSIC, MADRID

CLULA NEURGLICA
Dibujo original de Santiago
Ramn y Cajal que muestra
una gruesa clula neurglica
de la capa de las pirmides
del asta de Ammn de un
hombre adulto. A seala las
grandes vacuolas del soma;
a y b, los huecos de las expansiones destinados a los
gliosomas.

cuenta que el propio Cajal seal ese mismo ao:

entre ellas, pinzamiento de membrana (patch-

No estimamos las hiptesis que acabamos de

clamp, que permite el registro elctrico de clu-

exponer como teoras exentas de reproche. Pero

las individuales), imagen de fluorescencia (facilita

no por esto las hiptesis racionales, que tienen su

la visualizacin de los niveles intracelulares de

punto de partida en algunos hechos conocidos,

calcio mediante sondas fluorescentes sensibles a

dejan de ser legtimas y hasta fecundas. Una hi-

ese ion) o microscopa (tanto su versin confocal

ptesis cientfica representa una direccin nueva,

como multifotn permiten la observacin celular

un camino que se traza a la observacin y a la ex-

y subcelular en muestras de tejido cerebral o ani-

perimentacin, el cual, si no conduce inmediata-

males in vivo). Gracias a estas tcnicas, el fisilo-

mente a la verdad, suscita siempre investigaciones

go posee poderossimas armas para investigar la

y crticas que nos aproximan a ella.

funcin de los astrocitos o astrogla.

En efecto, aun cuando su conjetura sobre el

Hasta ese momento, los astrocitos fueron con-

mecanismo de la funcin de los astrocitos se ha

siderados unas meras clulas de soporte trfico

demostrado inexacta, su idea original sobre la par-

y estructural de las neuronas. La teora nutritiva,

ticipacin activa de las clulas gliales en el funcio-

propuesta originalmente por Camillo Emilio Gol-

namiento del sistema nervioso se confirma cada

gi (1843-1926), quien recibiera el premio Nobel de

vez ms, a tenor de las investigaciones actuales.

Medicina en 1906 junto con Cajal, ha resistido el

Nuevas tcnicas neurocientficas

paso del tiempo: hoy se sabe que los astrocitos

cumplen una funcin destacada en el soporte

En torno a la dcada de los ochenta del siglo xx

trfico neuronal, ya que proveen a las neuronas

se produjo una revolucin en la biologa celular y

de las sustancias metablicas y los elementos nu-

las neurociencias fundamentada, sobre todo, en el

tritivos necesarios para su adecuado desarrollo y

desarrollo de nuevas y avanzadas herramientas,

funcionamiento.

MENTE Y CEREBRO 60 - 2013

87

RETROSPEC TIVA

No obstante, en aquel entonces se entenda que

entre s en regiones de contacto especializadas

la funcin de la astrogla no iba ms all de ese

(sinapsis). La transmisin sinptica constituye la

papel pasivo, por lo que no intervena de forma

forma fundamental de comunicacin neuronal,

directa en el funcionamiento del cerebro como

donde las neuronas presinpticas liberan mensa-

rgano encargado de recibir y procesar informa-

jeros qumicos (neurotransmisores) que activan

cin. Posiblemente, esta idea se apoyaba en la base

receptores en la membrana de las postsinpticas,

elctrica de la actividad cerebral (las neuronas

modo en que se transmiten informacin entre

utilizan seales elctricas para transmitir la in-

ellas. Los astrocitos, por su parte, tambin pre-

formacin); por el contrario, los astrocitos no son

sentan en su membrana receptores de esos neu-

elctricamente excitables. Otra diferencia entre

rotransmisores. Estos, al ser activados durante la

ambos tipos de clulas reside en que las neuro-

transmisin sinptica, estimulan la seal de calcio

nas se hallan en contacto directo con el mundo

astrocitario. Es decir, los astrocitos responden a

exterior (reciben informacin de l a travs de

la actividad neuronal, con lo que establecen una

ASTROGLA IN VIVO

los rganos de los sentidos o de otras clulas ner-

comunicacin con las neuronas. Pero cules son

Los aumentos de calcio (Ca2+)

astrocitario por estmulo
sensorial modulan la actividad
sinptica. En nuestro ensayo
in vivo estimulamos sensorialmente la cola del animal
y observamos la respuesta
del hipocampo en un ratn
transgnico y en otro silvestre.
Confirmamos que el primero (derecha) no presentaba
incrementos de calcio en los
astrocitos tras la estimulacin
sensorial; las corrientes sinpticas permanecieron igualmente inalteradas. En cambio,
en el roedor silvestre (izquierda) s apreciamos aumentos
de calcio en astrocitos y un
incremento en la transmisin
sinptica, como refleja el
grfico.

viosas) y actan sobre el entorno a travs de su

las consecuencias de esa seal de calcio?

accin en glndulas y msculos. En cambio, los

La neurogla de la substancia gris vendra a

astrocitos se encuentran confinados al sistema

constituir una vasta glndula endocrina intercala-

nervioso central, sin comunicacin directa con

da entre las neuronas y plexos nerviosos, destina-

el exterior.

da quizs a elaborar hormonas asociadas a la acti-

Las herramientas experimentales actuales han

vidad cerebral..., seal Cajal en 1913. De nuevo,

permitido averiguar que, lejos de tratarse de c-

el uso de las avanzadas herramientas de biologa

lulas pasivas, los astrocitos poseen una forma de

celular ha venido a confirmar esta idea original

excitabilidad basada en variaciones de los nive-

y centenaria expresada por el pionero cientfico.

les de calcio intracelular, fenmeno que sirve de

Hoy sabemos que los astrocitos no solo responden

mecanismo de sealizacin celular, con impor-

a neurotransmisores, sino que, adems, la seal de

tantes consecuencias en la fisiologa del sistema

calcio que estos ltimos provocan estimula la libe-

nervioso.

racin de gliotransmisores (mensajeros qumicos

los liberados por las neuronas. Los gliotransmi-

astrocitos ocurren de manera espontnea, pero

sores pueden activar a su vez receptores en la

tambin pueden ser desencadenadas por la activi-

membrana de las neuronas, lo que da lugar a la

dad neuronal. Las clulas nerviosas se comunican

comunicacin entre los astrocitos y las neuronas.

Ratn silvestre

Ratn transgnico

Despus del postestmulo

Niveles de Ca2+

Antes del preestmulo

Despus del postestmulo

Potencial de accin

20 m

Corrientes sinpticas

Ratn silvestre
80

80

40

40

40

40

80

Ratn transgnico

80

20

40

Tiempo

88

Antes del preestmulo

40 m

Objetivo
del microscopio
Hipocampo

D-serina o adenosina, de idntica naturaleza que

Las variaciones de los niveles de calcio de los

Astrocitos

20 m

de la astrogla), tales como glutamato, ATP, TNFD,

Conexin a tres bandas

60

20

40

Tiempo

60

20

40

Tiempo

60

20

40

60

Tiempo

MENTE Y CEREBRO 60 - 2013

Diversos hallazgos recientes han demostrado

Preestmulo

EN LOS HUMANOS

Postestmulo

que la liberacin de gliotransmisores es capaz

Niveles de Ca2+

de regular y modular la excitabilidad elctrica

neuronal, as como la transmisin sinptica entre neuronas, lo que indica que los astrocitos se
hallan involucrados en la transferencia de infor-

60 m

macin intercelular que ocurre durante el funcioclulas gliales en el funcionamiento cerebral se

est mostrando ms relevante de lo que se haba
imaginado hasta ahora.

10 m

Tambin en fecha reciente se ha comproba-

Niveles de Ca2+

namiento cerebral. Ms an, la funcin de estas

do que la seal de calcio de los astrocitos y la

Los astrocitos del tejido cerebral humano responden con

aumentos de calcio a la actividad sinptica, de manera
que liberan gliotransmisores
que generan corrientes en las
la neuronas. Arriba se observan los aumentos de Ca2+
astrocitarios en el hipocampo
despus de la aplicacin local
de neurotransmisor. Abajo se
aprecia el aumento de Ca2+
de un solo astrocito por actividad sinptica.

consiguiente liberacin de gliotransmisores son

responsables directos de que ocurran determi-

les, los astrocitos humanos presentan excitabi-

nados fenmenos de plasticidad sinptica. Segn

lidad celular basada en las variaciones de calcio

nuestros hallazgos, durante una estimulacin

intracelular, responden a los neurotransmisores

sensorial concreta, ciertas neuronas liberan el

y liberan gliotransmisores que influyen a su vez

neurotransmisor acetilcolina, que activa los as-

en la actividad neuronal. Estos resultados reve-

trocitos del hipocampo (regin cerebral implicada

lan la existencia de comunicacin bidireccional

en la memoria y el aprendizaje), provocando el

entre astrocitos y neuronas en el tejido cerebral

aumento de su calcio intracelular y la liberacin

humano. Asimismo, sugieren que los astrocitos

del gliotransmisor glutamato. Las neuronas ad-

son elementos celulares importantes en el fun-

yacentes detectan este transmisor qumico, fen-

cionamiento cerebral humano.

meno que permite que se incremente de manera

Estos descubrimientos han llevado a estable-

persistente la eficacia de la transmisin sinptica

cer un nuevo concepto en la fisiologa sinptica:

entre ellas.

la sinapsis tripartita. Segn esta, tres elementos

En 2012 observamos en ratones transgnicos

conforman la sinapsis a nivel funcional, a saber, la

que no mostraban la seal de calcio en los as-

terminal neuronal presinptica y la postsinptica,

trocitos que los cambios sinpticos se hallaban

ms el astrocito adyacente. Este concepto implica

comprometidos; es decir, que el aumento de cal-

asimismo que la astrogla interviene de forma

cio astrocitario resultaba fundamental para la

activa y directa en la transferencia y el almace-

liberacin del transmisor glutamato y, por tanto,

namiento de la informacin. As pues, la actividad

para la generacin de plasticidad sinptica. As

cerebral resulta de la coordinada entre astrocitos

demostramos por primera vez en animales en

y neuronas.

vivo que los astrocitos actan como elementos

activos en los procesos de sealizacin celular del

En concordancia con Cajal

sistema nervioso: junto con las neuronas son res-

Retomando el hilo de la historia, nuestros descu-

ponsables del procesamiento y almacenamiento

brimientos concuerdan con las ideas originales

de la informacin en el encfalo.

que expuso Ramn y Cajal en 1897. Aunque el re-

Fenmeno confirmado en humanos

conocido cientfico espaol se bas en datos pura-

EN BREVE

mente morfolgicos, los interpret con extrema

El encfalo humano y el del

resto de los animales vertebrados est formado por
dos grandes tipos celulares:
las neuronas y la neurogla;
esta a su vez se divide en
subgrupos: oligodendrocitos, clulas de Schwann,
microgla y astrogla. Este
ltimo subtipo glial es el
ms abundante en el sistema nervioso central.

La pregunta que surga a continuacin era si

agudeza: Ciertos focos grises, ricos en plexos de

los fenmenos hallados en modelos animales

expansiones dendrticas y de arborizaciones ner-

ocurren, asimismo, en el cerebro humano. Con el

viosas, contienen muchas fibrillas de neurogla y,

fin de averiguarlo, contamos con la colaboracin

al revs, ciertos focos pobres en dichos apndices,

del grupo dirigido por Rafael Garca de Sola, del

son asimismo escasos en corpsculos de Deiters

Hospital de la Princesa de Madrid, y con tejido

o neurglicos [astrocitos]. Cajal continuaba en su

cerebral procedente de biopsias de pacientes con

acertado discurso: La neurogla abunda donde

epilepsia resistente a tratamientos farmacolgi-

las conexiones intercelulares son numerosas y

cos. De igual manera que en los modelos anima-

complicadas, y no por el hecho de existir contac-

MENTE Y CEREBRO 60 - 2013

89

RETROSPEC TIVA

SINAPSIS TRIPARTITA

IMAGEN ORIGINAL CONSERVADA EN EL INSTITUTO CAJAL, CSIC, MADRID

A la izquierda, dibujo original

de Santiago Ramn y Cajal
(1899): Neurogla de la capa
de las pirmides y estrato
radiado del asta de Ammn.
Hombre adulto autopsiado
tres horas despus de la
muerte. Cloruro de oro. A la
derecha, esquema de la sinapsis tripartita, donde, adems
del flujo de informacin entre
los elementos neuronales,
existe un flujo de informacin
bidireccional entre los elementos neuronales y el astrocito adyacente.

tos, sino con la mira de reglarlos y dirigirlos de

sinptica estimula la liberacin de gliotransmi-

manera que cada expansin protoplsmica solo

sores y substancias vasoactivas. Estas ltimas

se ponga en relacin ntima con un grupo especial

regulan localmente la dilatacin de los capilares

de ramificaciones nerviosas terminales.

cerebrales, tal y como haba propuesto Cajal.

En efecto, de acuerdo con el concepto de la si-

La corteza cerebral humana discrepa de la

napsis tripartita, los astrocitos regulan y dirigen

de los animales no solo por la cantidad enorme de

las conexiones intercelulares, de manera que mo-

clulas de tipo glandular [astrocitos] que contiene,

dulan la transmisin sinptica y se involucran de

sino por la pequeez de estas y la riqueza del plexo

forma activa en la plasticidad sinptica.

gliomatoso intersticial, seal tambin respecto

Adems de estar asociados con las sinapsis, los

a los astrocitos humanos. El grupo de Maikeen

astrocitos se hallan en ntimo contacto con los

Nedergaard, de la Universidad de Rochester en

capilares cerebrales a travs de unas prolonga-

Estados Unidos, ha descubierto mediante tcnicas

ciones celulares denominadas aparato chupador

de alta resolucin (microscopa de fluorescencia y

o pedculo perivascular. En 1895, Cajal indicaba:

de dos fotones) que el cerebro humano presenta

El objeto de tales elementos es suscitar, por con-

una astrogla, ms compleja, en cuanto a tamao

traccin de los referidos apndices, dilataciones

y expansin, que otros animales. Ms an, a lo

locales de los vasos, y, por ende, congestiones fisio-

largo de la escala filogentica existe, junto al cre-

lgicas ligadas a la mayor o menor intensidad de

cimiento en el nmero de neuronas, un incremen-

los procesos psquicos. Una vez ms, los estudios

to notable de la proporcin de clulas gliales en

recientes encaminados a dilucidar los mecanis-

el sistema nervioso. Pese a que todava se carece

mos celulares involucrados en el control del flujo

de una cuantificacin rigurosa, la proporcin de

sanguneo en los capilares cerebrales corroboran

clula gliales respecto a la cantidad de neuronas

la relevante funcin de los astrocitos en la hipe-

puede estimarse, en nmeros groseros, en menos

remia funcional, es decir, en el aumento local de

de uno en los nemtodos, uno en los roedores,

flujo sanguneo que se produce durante la activi-

cuatro en los mamferos acuticos, alrededor de

dad neuronal. Ese incremento permite un mayor

diez en los primates, y en torno a diez veces ms

aporte de oxgeno y nutrientes en las regiones

astrocitos que neuronas en los humanos. Es decir,

cerebrales que se hallan activas y que, por tanto,

la mayor cantidad relativa de este subtipo de c-

presentan mayores demandas energticas.

lulas gliales aparece en nuestro cerebro.

Se ha demostrado que el aumento selectivo de

Durante la evolucin, el volumen del encfalo

los niveles de calcio en astrocitos que generan los

humano se expandi alrededor de un 300 por cien-

neurotransmisores liberados durante la actividad

to con respecto a sus primates ancestrales, en tanto

Neurona
Astrocito

Astrocito
Incremento de Ca2+

Gliotransmisores

Dendrita
Neurona
postsinptica

Neurona
presinptica

Neurona
Neurotransmisores

90

MENTE Y CEREBRO 60 - 2013

MENTE Y CEREBRO, SEGN LOS AUTORES

Espacio
sinptico

Axn

IMAGEN ORIGINAL CONSERVADA EN EL INSTITUTO CAJAL, CSIC, MADRID

Dilatacin de los capilares cerebrales

En 1913, Santiago Ramn y Cajal apuntaba: Todo astrocito de la substancia blanca o gris est provisto de un aparato chupador o pedculo perivascular. [...] El aparato chupador constituye no solo una disposicin constante de los
astrocitos de la substancia blanca, sino uno de los factores neurglicos ms importantes de los centros. Semejante generalidad, junto con el hecho de que en los animales
de pequea talla (conejos, cobayas, etctera) y en los que
estn en curso de evolucin (perros y gatos de pocos das),
el rgano chupador constituye la ms espesa, y a veces la

Para saber ms

nica expansin perceptible y bien coloreable del astroci-

Algunas conjeturas sobre el

mecanismo anatmico de la
ideacin, asociacin y atencin. S. Ramn y Cajal. Imprenta y Librera de Nicols Moya,
pgs. 3-14, 1895.

to, denotan que el susodicho apndice debe desempear

un cometido fisiolgico de primer orden. El dibujo de Cajal (arriba) exhibe a unos astrocitos en contacto con un capilar. El esquema actual muestra, tal como
se ha comprobado aos despus, que la actividad sinptica estimula a los astrocitos, los cuales liberan substancias vasoactivas que, a su vez, regulan la microcirculacin cerebral.

Algo sobre la significacin

fisiolgica de la neurogla.
S. Ramn y Cajal en Revista
Trimestral Microgrfica, vol. 1,
pgs. 3-47, 1897.

Capilar

Incremento
de Ca2+

Neurona
postsinptica
Substancias
vasoactivas

Textura del sistema nervioso

del hombre y de los vertebrados. S. Ramn y Cajal. Imprenta y Librera de Nicols Moya,
tomo I, pgs. 174-195, 1899.
MENTE Y CEREBRO, SEGN LOS AUTORES

Neurotransmisores

Pie
chupador
Dilatacin
o constriccin

Astrocito
Neurona
presinptica

que el nmero de neuronas tan solo aument un 25

Armados ahora con tcnicas ms avanzadas y

por ciento. Ello lleva a pensar que la gran diferencia

mtodos novedosos, empezamos a desentraar

entre ambos cerebros no solo se debe a un incre-

el relevante papel de los astrocitos en el funcio-

mento en el desarrollo del neuropilo neuronal, sino

namiento del cerebro, un protagonismo ya sos-

tambin al aumento del nmero y la complejidad

pechado por Santiago Ramn y Cajal hace un

de los astrocitos. Quiz parte de lo que nos hace

siglo.

humanos resida precisamente en ellos.

El prejuicio de que las fibrillas neurglicas son
a las clulas nerviosas lo que los haces colgenos
del tejido conectivo a los corpsculos musculares o glandulares, es decir, una trama pasiva de
mero relleno y de sostn (y cuando ms, una
ganga destinada a embeberse en jugos nutritivos),
constituye sin duda el principal obstculo que el
observador necesita remover para formarse un
concepto racional de la actividad de los corpsculos neurglicos (Cajal, 1899).
MENTE Y CEREBRO 60 - 2013

Alfonso Araque es profesor de investigacin en el Instituto Cajal del Consejo Superior de Investigaciones Cientficas
(CSIC). Marta Navarrete es doctora por la Universidad
Autnoma de Madrid y miembro del grupo que dirige
Araque.

Contribucin al conocimiento
de la neurogla del cerebro
humano. S. Ramn y Cajal
en Trabajos del Laboratorio de
Investigaciones Biolgicas de la
Universidad de Madrid, vol. XI,
pgs. 255-315, 1913.
El punto de partida de la obra
neurohistolgica de Cajal.
J. M. Lpez Piero en Mente y
cerebro, n.o 1, octubre de 2002.
Astrocytic complexity distinguishes the human brain.
N. A. Oberheim, X. Wang,
S. Goldman y M. Nedergaard
en Trends in Neurosciences,
vol. 29, pgs. 547-553, octubre
de 2006.
Astrocytes mediate in vivo
cholinergic-induced synaptic
plasticity. M. Navarrete,
G. Perea, D. Fernndez de
Sevilla, M. Gmez-Gonzalo,
A. Nez, E. D. Martn y
A. Araque en PLoS Biology,
n.o 10, pg. e1001259, 2012.
Astrocyte calcium signal and
gliotransmission in human
brain tissue. M. Navarrete,
G. Perea, L. Maglio, J. Pastor,
R. Garca de Sola y A. Araque
en Cerebral Cortex, vol. 23,
pgs. 1240-1246, mayo de
2012.

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