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Estudo BASIC: é ácido bórico intravaginal não-inferior ao metronidazol na

vaginose bacteriana sintomática? Estude protocolo para um ensaio clínico
randomizado
Melinda Zeron Mullins * e Konia M. Trouton
Resumo
Antecedentes: A vaginose bacteriana está associada com aumento da
transmissão de doenças sexualmente transmissíveis, trabalho de parto
prematuro, infecções pós-cirúrgicas, e endometrite. O tratamento atual para
a vaginose bacteriana sintomática inclui antibióticos, tais como o
metronidazol, que são eficazes em 70-80% após um mês do tratamento e
em resultado altas taxas de recorrência e infecções por Candida
secundárias. Ácido bórico intravaginal foi usado por mais de uma centena
anos para o tratamento de infecções vaginais, tais como vaginite
bacteriana. O ácido bórico é barato, acessível, e tem se mostrado ser um
tratamento eficaz para infecções por outros, tais como candidíase vaginal.
Até à data, não houve nenhum estudo clínico da eficácia do ácido bórico
para tratar a vaginose bacteriana.
Métodos / Desenho: A BASIC (ácido bórico, solução alternativa para
Intravaginal Colonização) julgamento é um randomizado, duplo-cego,
estudo multicêntrico. O estudo deverá inscrever um mínimo de 240
mulheres de 16-50 anos de idade que estão sintomático com vaginose
bacteriana. Os participantes elegíveis terá de Amsel e Nugent pontuação
confirmando bacteriana vaginose. As mulheres que estão grávidas ou
menopausa ou têm outras co-infecções ativas serão excluídos.
Participantes consentem que atendam aos critérios de inclusão e exclusão
serão distribuídos aleatoriamente a um dos três grupos de tratamento:
ácido bórico, metronidazol, ou um placebo inerte. A auto-administração do
tratamento para intravaginal 10 dias serão seguidos por avaliação clínica
aos 7 e aos 30 dias (dias 17 e 40, respectivamente) após o término do
fase de tratamento. O desfecho primário é um comparador de nãoinferioridade, protocolo da eficácia do ácido bórico com a do metronidazol
no dia 17, tal como medido pelo índice de Nugent em 16-50 anos de idade.
Os desfechos secundários incluem: a não-inferioridade, a comparação
intenção de tratar da eficácia de ácido bórico com a de metronidazol em dia
17, a análise por considerações tanto por protocolo e de intenção de
tratamento no dia 40, e de segurança, incluindo efeitos adversos paciente
necessitando de interrupção de tratamento.
Discussão: Este estudo será o primeiro para determinar se o ácido bórico
intravaginal é não-inferior ao metronidazol no tratamento de vaginose
bacteriana em mulheres sintomáticas.
Registro de julgamento: ClinicalTrials.gov NCT00799214, registrado online 10 de novembro de 2008.
Palavras-chave: vaginose bacteriana, ácido bórico, duplo- cego,
intravaginal, metronidazol, multicêntricos, de não-inferioridade, placebo,
estudo randomizado controlado

incluindo infecção vaginal secundária com Cândida [12. fácil de usar o tratamento. risco aumentado de abortos espontâneo. Atualmente é recomendado tratamento com antibiótico para a BV em não grávidas. Ácido bórico (H3BO3) foi usado para mais de uma centena anos para o tratamento de infecções vaginais e é comumente usado por médicos e pacientes como um barato. Atualmente. Vaginose Bacteriana é causada por uma mudança da produção peroxidase normais lactobacilos dominante flora vaginal a um aumento de várias log na contagem total de colônia de bactérias. 8. como é o metronidazol vaginal para a longo prazo supressão [9. e maior risco de aquisição de infecção sexualmente transmissível.5). 12]. 11. Metronidazol oral e intravaginal são considerados equivalentes em eficácia de tratamento para BV [9. e células indicadoras [4. 8]. 14. A vaginose bacteriana está associada com a endometrite pós-parto. 12. 11. Chlamydia trachomatis. ruptura prematura de membranas e parto. A vaginose bacteriana é diagnosticada na presença de três dos quatro critérios de Amsel: pH elevado (> 4. enquanto que 50% das mulheres com BV é assintomática [7. o uso H3BO3 parecia estar associado com um número reduzido de co-infecções com BV [25]. especialmente com a fase oral preparação metronidazol [20]. de acordo para estes ensaios. 21]. Mulheres não tratadas mostram uma taxa de resolução espontânea de 30% para BV [11. 7. e representar 40-50% de todos os casos de vaginite [1]. leitoso homogéneo ou descarga cremoso. doença inflamatória pélvica. e Gardnerella vaginalis [1. 13]. acessível de candidíase e BV [22]. tem taxas de cura imperfeitos (aproximadamente 70-80%) medidos 1 mês após o tratamento [9. Metronidazol também carrega uma taxa significativa de efeitos colaterais (10-20% das mulheres). odor de amina. O padrão. 7]. Ela também pode ser dolorosa.ouro para o diagnóstico de BV é de coloração de Gram (Nugent pontuação ≥7). [22-31] incluindo aqueles que não resolve com tratamento antifúngico habitual [24-28]. sintomática mulheres incluem metronidazol por via oral e por via intravaginal ou clindamicina [1. O tratamento padrão com metronidazol. o que pode incluir um mix de anaeróbios. 14-16]. 9]. Neisseria gonorrhoeae. Para além da sua eficácia comprovada no tratamento de infecções por Candida. incluindo: vírus da imunodeficiência humana. Um . 15-18] e de recorrência elevada BV riscos: 33% aos 3 meses [19] e cerca de 49-66% em 1ano [18]. metronidazol oral ou vaginal é o única opção de tratamento recomendado para BV recorrente. vírus herpes simples. demonstrando uma diminuição ou ausência de lactobacilos e a presença de outros micróbios que causam VB. e é associado com disúria ou dispareunia em mulheres sintomáticas [8]. 16].Fundo A vaginose bacteriana (BV) é pensado para ser mais comum do que qualquer candidíase vulvovaginal ou tricomoníase. risco aumentado de infecções pós-cirúrgicas. micoplasmas genitais. A vaginose bacteriana é classicamente caracterizada por odor anormal e corrimento vaginal sintomáticos em mulheres. e Trichomonas vaginalis [16].

Para permitir uma taxa de . Com base no estudo acima mencionado. quando comparado com uma taxa de sucesso de 30% de um grupo de placebo [11. Health Canada Ensaio Clínico Aplicação Aviso de Autorização foi obtido em 10 de Maio de 2013 (código 31784 empresa.05 e poder de 80%.estudo retrospectivo sugere melhora clínica em sete de nove pacientes após o tratamento com 600 mg de H3BO3 intravaginal por 14 noites em mulheres com uma infecção mista de T.476). Este estudo está de acordo com CONSORT 2010 diretrizes para estudos controlados.10%. Este julgamento está registrado com ClinicalTrials.gov(NCT00799214). 12]. A pontuação Nugent é encontrado como sendo> 95% sensível [33] para a detecção de BV. o recurso de referência evidência médico 'UpToDate®' [21] recomenda que H3BO3 intravaginal (600 mg para 21 dias) ser adicionado a 7 dias de tratamento de metronidazol ou tinidazol para induzir a remissão antes da supressão de terapia a longo prazo. para a cura de BV em mulheres sintomáticas. Questão de pesquisa Entre as mulheres 16-50 anos de idade com BVsintomática . Numa revisão retrospectiva não-randomizado descontrolada gráfico. Com base em dados preliminares. Nenhum estudo até à data têm determinado H3BO3 eficácia no tratamento de BV aguda. número do arquivo 187. metronidazol. o tratamento intravaginal com H3BO3 não-inferior ao metronidazol para alcançar uma pontuação Nugent <7 (cura) por dia 17? Hipótese nula H0: proporção de mulheres curadas utilizando H3BO3 ≤ metronidazol proporção de mulheres curadas utilizando metronidazol . 32] no tratamento de BV. testando para umnível de significância de 0. 15-18]de eficaz no tratamento de BV. exigimos aproximadamente 63 indivíduos por grupo. Além disso. Nós escolhemos um limite de não inferioridade de 10%. a taxa de sucesso para a grupo de tratamento de ácido bórico está previsto para ser aproximadamente 77-88% [25. esta é aproximadamente 25% da diferença esperada entre os resultados obtidos para o tratamento padrão metronidazol e o grupo do placebo. pois isso irá permitir uma diferença clinicamente relevante entre o grupo tratato com metronidazol e o grupo de ácido bórico.H3BO3 quando foi adicionado ao nitroimidazol houve promissora a longo prazo (> 88% taxa de cura em 12 semanas após o estudo e 50% com 36 semanas de follow-up) supressão de BV recorrente [32]. Metronidazol seria de esperar que seja de 7080% [11. 12. crônica ou recorrente. glabrata vaginite e BV [25]. Métodos / Desenho Design de estudo Avaliação de aprovação do conselho Institucional foi concedido para este estudo através do Conselho de Ética em Pesquisa Clínica da University of British Columbia (H07-02330). O objetivo deste estudo foi determinar se H3BO3 intravaginal é comparável ao tratamento padrão. Contabilização de um limite de não-inferioridade (delta) de 10%.

Se houver uma diferença verdadeira em favor do tratamento experimental de 8%. Voluntários que participam clínicas representam um espectro de diferentes tipos de prática através British Columbia: rural. Critérios de elegibilidade detalhadas são listadas na Tabela 1. Clínicas elegíveis concordaram em recrutar cinco ou mais participantes que preencheram os critérios de inclusão e exclusão e utilizar os tratamentos do estudo e embalagens preparadas forneceu. este é o primeiro ensaio randomizado controlado para usar H3BO3 intravaginal.evasão de 25%. dia 0. ou ter um dispositivo . Não há visitas pra a clínica. e-mails pessoais. mas que é ainda significativamente melhor do que o placebo). (3) comparando a eficácia e segurança com metronidazol resultados obtidos por um grupo placebo em crianças de 16-19 anos não tenha sido previamente feito e também seria de interesse clínico. remoto. A participante é dado o formulário de consentimento explicando os três possíveis braços de tratamento. incluindo um teste de gravidez. dias 17-19 [7-9 dias após o tratamento de extremidade para medir o primário endpoint].ter outra infecção vaginal. Cenário do estudo Recrutamento começou em fevereiro de 2014 para um mínimo de 240 voluntários que participam através das clínicas da família em British Columbia. escritórios Medicina Geral e Familiar. Sentimos que é importante para incluir um tratamento com placebo braço neste estudo por diferentes razões: (1). urbano. potência julgamento de não-inferioridade calculadora [34]. satisfazer três dos quatro critérios de Amsel do dia inicial do estudar e. comparando-a com placebo para a segurança e eficácia seria de interesse clínico (isto é. e 40-42 dias [30-32 dias após o tratamento acabar como um objetivo secundário]) envolvendo três exames. telefone chama e em pessoa. os participantes não pode estar grávida. Primeira Nações e comunidades não-Primeiras Nações. Participantes e elegibilidade Mulheres que se apresentam à sua clínico em participar clínicas de medicina familiar com sintomas de BV são oferecidos uma oportunidade para participar do estudo. enquanto os participantes estão administrando o tratamento de 10 dias a menos que existam quaisquer preocupações. em seguida. definimos uma taxa alvo de 80 indivíduos por braço de tratamento. talvez não seja comparável ao metronidazol na eficácia. e clínicas de jovens. solteiro e práticas multi-clínico. departamental família prática universitária anúncios e-mail. 126 pacientes (Total para os dois grupos de 63) são necessários. faxes. Canadá. e que a participação irá incluir três visitas (a visita inicial. posteriormente.clínicas de saúde das mulheres.assim. (2) tendo um grupo placebo em um ensaio de não-inferioridade atua como um ensaio sensibilidade e validação interna para este tipo de julgamento [35]. menopausa. Clínicas foram recrutados para o estudo através de médicos em toda a província revista anúncios. para ser de 80% de certeza do limite superior do intervalo de confiança unilateral de 95%. ter um cotonete com classificação Nugent pontuação ≥7. usando um desfecho binário. Mulheres estão incluídas no estudo se elas são sintomáticas para BV. Em geral.

Produto DIN 01926861) embalados pelo farmacêuticodo estudo. Corrimento vaginal também serão testados para pH (Um dos quatro critérios de Amsel).ou creme emoliente) é atribuída pelo médico . Cegado clínicos recrutando dar o fisicamente indistinguíveis pacote de tratamento. recrutando clínicos e investigadores será cego para o tratamento controlado randomizado e 10 dias embalar que é dado ao participante do estudo.o clínico irá garantir membranas mucosas e anatomia intactas. Há um sorteio para as mulheres recrutadas a ganhar um pequeno certificado de presente. como o quarto critério Amsel. Esses números tornam-se então a nova identificação números nos pacotes de tratamento. a fim de randomização alocado para os participantes sequenciais no dia de inscrição (dia 0).intra-uterino. para um total de 37. Neste dia. de elegibilidade. Posteriormente. Procedimento de estudo e coleta de dados No dia 0. e executar um teste do cheiro utilizando uma solução padronizado 10% de hidróxido de potássio (um dos quatro Amsel critérios). Grupos intervenção e controle No dia 0. creme metronidazol. usando o 'primeiro gerador' no site: www.com em setembro 2013. (3) metronidazol (10%. O farmacêutico do estudo é a única pessoa com acesso ao código-mestre para os tratamentos ao acaso. candidíase e tricomoníase.randomization. o clínico recrutamento irá confirmar a participação. Mulheres que optam por participar recebem a medicação gratuitamente. clue cells será examinada. (2) de H3BO3 (600 mg H3BO3 composto em creme emoliente). o número de pacote de tratamento torna-se o número de identificação dos participantes. Nenhuma diferença detectável entre os tratamentos na aparência ou cheiro. Os participantes. O pacote de tratamento cego (contendo H3BO3 agravado em creme emoliente. Todos os pacotes de tratamento são então distribuídos aos participantes por clínicas pelo farmacêutico do estudo que envia cinco pacotes de tratamento numerados sequencialmente para cada participante como sítios são recrutados para o estudo. BV (para o Nugent pontuação). os participantes inscritos serão cegados e distribuidos aleatoriamente a um dos três tratamentos de 10 dias (Mínimo de 80 mulheres por grupo de tratamento):(1) placebo (creme emoliente).5 mg de metronidazol) creme intravaginal (Sanofi-Aventis Canada Inc. Durante um exame pélvico. observe se há leitoso homogéneo ou descarga cremoso (um dos quatro critérios de Amsel). Onde as instalações o permitirem. de exclusão e critérios usando fornecida formas de protocolo e irá recolher o formulário de consentimento assinado e os questionários fornecido de história demográficos e médicos. Randomização A randomização em blocos de 80 foi realizada pelo farmacêutico do estudo (que foi cegado à inscrição e medida de resultado). Consentimento por escrito é obtido antes da intervenção do tratamento. um teste de gravidez será conduzido e a histórias vão ser recolhidas pelo médico. tomar cotonetes para clamídia e gonorréia.

e seu médico ou outro médico pode fornecer o tratamento de acordo com o padrão usual de cuidados. no caso de um problema de segurança e uma necessidade de medicação do participante deverá o participante apresentar-se com uma situação de emergência.látex ão-lubrificado. efeitos colaterais. urticária. respiratório. de modo que o farmacêutico do estudo pode entrar com nome da medicação no banco de dados British Columbia PharmaNet de dados provincial farmácia). gastrointestinal. Se a qualquer momento o participante relata efeitos intolerávies secundários (desconforto vaginal. incluindo um exame pélvico e repita a análise do cotonete. data de nascimento. e número de saúde pessoal. O estudo farmacêuticodo estudo será informado pelo médico de recrutamento de nome completo do participante.e sintomas no diário fornecido. Como nem o tratamento com metronidazol nem o tratamento comH3BO3 prestados para os pacientes são em quantidades considerado tóxico quando tomado por via intravaginal ou se ingerido acidentalmente. cardíaco. bem como o número de ensino designada. Cada participante irá gravar o cumprimento diário. sintomas BV e satisfação com o tratamento. corrimento vaginal intolerável. Os participantes irão auto-administrar a cegos creme de tratamento intravaginal todas as noites imediatamente antes de dormir. o participante vai voltar à clínica que matriculou para reavaliação. Deve notar se sintomas de BV ainda estão presentes. ela pode voluntariamente parar o tratamento e deixar o estudo sem prejuízo. e um exame de seguimento. O acesso não-emergência para o banco de dados de farmácia província não é permitido. os efeitos colaterais. o participante vai receber uma chamada. (2) almofadas. ou infecção secundária de levedura) durante o tratamento. não deve haver qualquer ocorrência de efeitos adversos graves (Neurológico.de recrutamento na ordem de randomização aos participantes seqüenciais no dia 0. Esta medida de segurança assegura o tratamento subsequente que os médicos ao longo a província terá acesso a detalhes do tratamento recebido. Em ambas as visitas de acompanhamento: 17-19 dias (uma semana depois o final do tratamento) e 40-42 (um mês após o tratamento final). Os participantes serão instruídos a usar uma almofada fornecida durante o dia e a noite. ou exacerbação dos sintomas em qualquer ponto. No dia 5 do tratamento. durante 10 dias. texto ou e-mail de um dos investigadores para determinar o cumprimento e registro. As avaliações de segurança Contato de telefone de emergência com os investigadores vão estar disponíveis para quaisquer dúvidas ou problemas relacionados com o tratamento. e se ela teve quaisquer efeitos secundários ou problemas durante o tratamento. (3) preservativos não. um teste de gravidez. (4) um diário para registar a utilização diária de tratamento (5) folha de informação delineando instruções de acompanhamento e números de contato de emergência para membros do estudo. ou reacções . para proteger identificação do participante do tratamento cego. O pacote de participante também contém: (1) aplicador vaginal. O participante também retornam seu diário tratamento diário sobre a visita dia 17.

como medido por Nugent marcar em 16-50-anos de idade. o limite de significância estatística será fixado em 0. os participantes e os clínicos envolvidos no estudo poderia ser informado para a razão de interromper o estudo. Para dar conta de tanto intenção de tratar e analise perprotocol. verificou-se ser causado pelo tratamento. e analisa dois pontos de tempo.01 . Tratamento falha será relatado como uma pontuação ≥7 Nugent positivo em dia 17. se o esfregaço vaginal é positivo para a BV encontrada por ambos encontro de três dos quatro Critérios de Amsel e ter uma pontuação ≥7 Nugent e o participante é sintomático para BV. o estudo será interrompido. Este é considerado uma falha do tratamento abordando a nossos desfechos primários e secundários de eficácia: aos 7 dias e 30 dias após o final do tratamento. e decodificada pelo farmacêutico do estudo. iremos realizar uma comparação de não inferioridade de eficácia do H3BO3 e metronidazol no dia 40. Considerações estatísticas O desfecho primário é uma não-inferioridade per protocolo da comparação da eficácia de H3BO3 com metronidazol no dia 17. isso é considerado uma falha no tratamento se referindo para o nosso resultado secundário: a segurança. Desfechos secundários incluem um não-inferioridade de comparação de intenção de tratar da eficácia de H3BO3 com metronidazol no dia 17. No caso de efeitos adversos graves. com um intervalo de confiança baseada em z para a diferença de duas proporções. o estudo será colocado em espera até que uma investigação pode ser mantido. A mudança de uma linha de base pontuação Nugent ≥7 a um Nugent pontuação <7 é considerado uma cura de BV. vamos usar uma correção de Bonferroni-tipo.anafiláticas) durante qualquer um dos tratamentos. Além disso. e consideração de segurança. Se o participante interromper o tratamento durante os 10 dias por causa de efeitos colaterais ou queixou-se de efeitos secundários intoleráveis (efeitos adversos princiapais) do tratamento. em Jovens de 16-50 anos com um intervalo de confiança baseada em z para a diferença de duas proporções. conforme medido por Nugent pontuação em crianças de 16-50 anos Analisamos tanto por protocolo e de intenção de tratar princípios. Isto foi escolhido como a medida primária do resultado porque o efeito imediato de H3BO3 após um tratamento de 10 dias em comparação com metronidazol foi a nossa pergunta mais importante sobre o tratamento BV. como medido pela pontuação de Nugent. Resultados e avaliação Nos dias 17-19 e 40-42 dias. Para controlar testes múltiplos. Os investigadores. o médico prescreve uma medicação padrão de sua escolha. com uma confiança baseada em z intervalo para a diferença de duas proporções. Vamos usar esta comparação para confirmar a robustez da nossa comparação por protocolo. incluindo efeitos adversos intoleráveis que exige do paciente descontinuação do tratamento de 10 dias. mas a análise por protocolo será o principal determinante da nãoinferioridade teste.

Vamos examinar a população de adolescente. Abreviações BASIC: ácido bórico. Interesses competitivos Os autores declaram que não têm interesses conflitantes. facilidade de uso. mas não será considerado como falha do tratamento. solução alternativa para Intravaginal Colonização) será o primeiro estudo randomizado prospectivo para determinar a eficácia de H3BO3 intravaginal em comparação com metronidazol para o tratamento de BV em mulheres sintomáticas. são medidas de resultados terciárias e nenhuma cálculos formais do tamanho da amostra foram feitas. Estado Ensaio O julgamento está atualmente aberto para o recrutamento. nosso estudo é o primeiro a ser capaz de examinar a eficácia e segurança de metronidazol no subgrupo de 16-19 anos de idade em comparação com o placebo. Discussão O BASIC (ácido bórico. Satisfação dos participantes auto-referida critérios incluído no final do diário de tratamento diário usará uma escala de classificação de cinco pontos para gravar: eficácia na cura de sintomas BV. vamos testar a superioridade da eficácia e segurança do H3BO3 em comparação com placebo em ambos subgrupos 16-50-anos de idade e no 16-19 anos de idade. e irá coordenar a implementação e aquisição de dados.O farmacêutico do estudo irá fornecer o código da randomização para os dados para um estatístico dos três grupos e os dados serão analisados. Menores efeitos adversos (efeitos secundários não fazendo com que o paciente interromper o tratamento) será relatado e comparados entre os grupos de tratamento. a probabilidade eles recomendaria a outra pessoa para o tratamento BV. Ausência de dados (participantes que não conseguem completar o seguimento por qualquer motivo) são contabilizados por um taxa de seguimento antecipada 25%. Contribuições dos autores MZM é o investigador principal.(Aproximadamente 0. solução alternativa para Intravaginal Colonização. aquisição de dados. O H3BO3 intravaginal se mostrou ser não inferior ao metronidazol no tratamento de BV. em comparação com metronidazol. Além. KT contribuiu para o concepção e desenho e vai ajudar com a inscrição. Será estabelecido intervalos de confiança de 95%. Os dados serão recolhidos cegamente pelos avaliadores de resultados da participação clínicas e entra em um banco de dados eletrônico. no final do estudo. efeitos colaterais. a probabilidade eles iriam usá-lo novamente para tratamento BV. Finalmente.05 dividido por 4). A seguir. e . a 16-19 anos de idade subgrupo. MZM concebido e desenhado o estudo. preparou o projecto inicial de propostas de concessão. BV: vaginose bacteriana. para não inferioridade para a eficácia de H3BO3. e escreveu este manuscrito. isso pode fornecer as mulheres uma opção menos onerosa para o tratamento desta infecção vaginal comum.

Dr. BC. Dr. Este estudo é apoiado por uma generosa bolsa de pesquisa do British Columbia College of Physicians Família Research Award 2013. materiais ou financiamento ou apoio monetário são obtidos a partir do promotor indústria ou fundadores. trabalhando em Bella Coola. BC. o farmacêutico estudo. Wendy V Norman revisaram o manuscrito. Victoria. Informações dos autores MZM é um instrutor de clínica com o Departamento de Medicina de Família. MZM é apoiado durante este estudo pelo Programa Acadêmico de Clínicas da University of British Columbia. e vai ajudar com a coordenação do estudo. Ambos os autores aprovaram o manuscrito final. KT é diretor médico do Ilha de Vancouver Mulheres Clinic. com o Departamento de Medicina de Família. Jeff Giles. Canadá. Dr. Sem drogas. analisou o projeto inicial eo manuscrito. Geoff Mullins ajudou a coordenar o estudo e revisaram o manuscrito. Recebido: 21 de janeiro de 2015 Aceito: 07 de julho de 2015 Referências . e tem um especial interesse em mulheres e saúde do adolescente. Universidade de British Columbia. assistido com o Aplicação Health Canada.revisão do manuscrito. Jonathan Burkowitz. Canadá e é uma Clínica Professor. o estatístico estudo. Agradecimentos Dr. Teresa Madeira estava envolvido no estudo e concepção inicial do projeto e desenvolvimento de protocolo. Universidade de British Columbia.