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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS DE RIBEIRÃO PRETO

Isolamento, caracterização bioquímica e avaliação do potencial
inflamatório de uma proteína secretada rica em cisteína (CRISP) da
peçonha de Bothrops jararaca

Marina Escoque Lodovicho

Ribeirão Preto
2015

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS DE RIBEIRÃO PRETO

Isolamento, caracterização bioquímica e avaliação do potencial
inflamatório de uma proteína secretada rica em cisteína (CRISP) da
peçonha de Bothrops jararaca

Dissertação de Mestrado apresentada
ao Programa de Pós-Graduação em
Toxicologia para obtenção do Título
de Mestre em Ciências.

Área de concentração: Toxicologia

Versão corrigida da Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de PósGraduação em Toxicologia no dia 06/11/2015. A versão original encontra-se
disponível na Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto/USP.

Orientada: Marina Escoque Lodovicho
Orientadora: Profa. Dra. Suely Vilela

Ribeirão Preto
2015

FICHA CATALOGRÁFICA

AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE
TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA
FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.

Lodovicho, Marina Escoque
Isolamento, caracterização bioquímica e avaliação do potencial
inflamatório de uma proteína secretada rica em cisteína (CRISP) da peçonha de
Bothrops jararaca. Ribeirão Preto, 2015.
103p. : il. ; 30 cm

Dissertação de Mestrado apresentada à Faculdade de Ciências
Farmacêuticas de Ribeirão Preto/USP - Área de concentração: Toxicologia.

Orientadora: Vilela, Suely

1. Bothrops jararaca, 2. BJ-CRP, 3. CRISP, 4.Caracterização bioquímica,
5. Potencial inflamatório, 6. Sistema complemento

FOLHA DE APROVAÇÃO

Nome do aluno: Marina Escoque Lodovicho

Título do trabalho: Isolamento, caracterização bioquímica e avaliação do
potencial inflamatório de uma proteína secretada rica em cisteína (CRISP) da
peçonha de Bothrops jararaca.

Dissertação de Mestrado apresentada
ao Programa de Pós-Graduação em
Toxicologia para obtenção do Título
de Mestre em Ciências.
Área de Concentração: Toxicologia
Orientadora: Profa. Dra. Suely Vilela

Aprovado em:

Banca Examinadora

Prof. Dr. ____________________________________________________________
Instituição:_____________________________Assinatura:_____________________

Prof. Dr. ____________________________________________________________
Instituição:_____________________________Assinatura:_____________________

Prof. Dr. ____________________________________________________________
Instituição:_____________________________Assinatura:_____________________

RESUMO

LODOVICHO, M. E. Isolamento, caracterização bioquímica e avaliação do
potencial inflamatório de uma proteína secretada rica em cisteína (CRISP) da
peçonha de Bothrops jararaca. 2015. 103f. Dissertação (Mestrado). Faculdade de
Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo, Ribeirão
Preto, 2015.
Envenenamentos por serpentes do gênero Bothrops provocam reações sistêmicas e locais
como coagulopatias, hemorragias, reação inflamatória, dor e mionecrose. Proteínas
secretadas ricas em cisteínas (CRISPs) estão presentes nas peçonhas de serpentes e estão
amplamente distribuídas entre mamíferos, répteis e anfíbios. Estão envolvidas em algumas
reações biológicas, porém muitas funções ainda são desconhecidas. O presente trabalho
objetivou o isolamento, a caracterização bioquímica/estrutural, enzimática e funcional, a
avaliação do potencial inflamatório e avaliação da atividade sobre o sistema complemento
de uma CRISP isolada da peçonha de Bothrops jararaca. A CRISP denominada BJ-CRP, foi
isolada da peçonha de Bothrops jararaca através da combinação de três etapas
cromatográficas: exclusão molecular em Sephacryl S-200, cromatografia de troca aniônica
em coluna Source 15Q e cromatografia de fase reversa em coluna C18. O grau de
homogeneidade foi determinado e confirmado por eletroforese SDS-PAGE, que mostrou
uma banda única de 25,19 kDa, e por MALDI-TOF/TOF que apresentou a massa molecular
de 24,6 kDa. A sequência N-terminal e a análise dos peptídeos trípticos por MALDI
TOF/TOF demonstrou a presença de 100 resíduos de aminoácidos, os quais apresentaram
até 96% de similaridade com sequências de outras CRISPs já descritas, porém de outros
gêneros e espécies de serpentes, pois ainda não há CRISPs isoladas do gênero Bothrops.
A BJ-CRP não possui atividade proteolítica sobre a azocaseína, o fibrinogênio e a fibrina.
Também não apresentou atividade coagulante e hemorrágica, e não demonstrou atividade
quando testada na concentração de 1µM em 13 diferentes canais para potássio
dependentes de voltagem. Por outro lado, esta toxina foi capaz de induzir um processo
inflamatório agudo (tempos de 1 e 4 horas), observado pelo recrutamento de neutrófilos e
aumento da citocina pró-inflamatória IL-6 na cavidade peritoneal de camundongos. Ensaios
realizados com a BJ-CRP e a peçonha de Bothrops jararaca mostraram modulação na
atividade hemolítica promovida pela via clássica do sistema complemento. A BJ-CRP
também promoveu ação direta sobre alguns componentes isolados do sistema
complemento, como C3 e C4, conforme avaliado por SDS-PAGE e Western blot. O presente
trabalho descreve a purificação da BJ-CRP, a primeira CRISP isolada da peçonha da
serpente do gênero Bothrops. Os resultados obtidos são promissores e abrem perspectivas
para o melhor entendimento desta classe de proteínas, e para a compreensão do
mecanismo de ação desta classe de toxinas na resposta inflamatória induzida pelo
envenenamento botrópico.

Palavras Chave: CRISP, BJ-CRP, Bothrops jararaca, caracterização bioquímica, potencial
inflamatório, sistema complemento.

The N-terminal sequence and analysis of tryptic peptides by MALDI TOF/ MS resulted in the determination of 100 amino acid residues. They are involved in certain biological activities. jararaca crude venom were capable of modulating the hemolytic activity promoted by the classical pathway of the complement system. biochemical characterization and evaluation of the inflammatory potential of acysteine rich secretory protein (CRISP) from Bothrops jararaca. Bothrops jararaca. BJ-CRP. BJ-CRP and B. Keywords: CRISP.19 kDa. Ribeirão Preto. fibrinogen or fibrin. Dissertation (Master). pain and myonecrosis. however many of their functions are still unknown. A high purity degree was obtained as confirmed by SDSPAGE.The cysteine rich secretory proteins (CRISPs) are present in snake venoms and are widely distributed mammals. and BJ-CRP also showed direct action on some complement system components. such as C3 and C4 as evaluated by SDS-PAGE and Western blot. Moreover. The aim of the present study was to isolate a CRISP from Bothrops jararaca and to biochemically/functionally characterize it by evaluating its involvement on inflammatory responses and on the complement system. 2015. M. but from other genus and snake species. It did not show coagulant or hemorrhagic activity. observed by the recruitment of neutrophils and increase of interleukin-6 into the peritoneal cavity of mice. 103f. The present work describes the purification of BJ-CRP. The BJ-CRP did not have proteolytic activity on azocasein. Envenomation by snakes from Bothrops genus is characterized by systemic and local effects such as coagulopathies. showing a single band of 25. and by MALDI-TOF/MS showing a molecular mass of 24. The results obtained showed to be promising and open up prospects in order to better understand the involvement of this class of toxins in the inflammatory response induced by Bothrops envenomation. inflammatory potential. . this toxin was able to induce an acute inflammatory response (1 and 4 hours after injection). the first CRISP isolated from a Bothrops snake venom. Isolation. bleeding disorders. reptiles and amphibians. and also did not show activity on 13 different voltage dependent potassium channels when tested at a concentration of 1µM. inflammation.6 kDa. which had up to 96% similarity to sequences from other snake venom CRISPs that were previously described. Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo. 2015. E. complement system. anion exchange chromatography on Source 15Q and reverse phase chromatography using C18 column. The CRISP named BJ-CRP was isolated from Bothrops jararaca crude venom through the combination of three chromatographic steps: molecular exclusion on Sephacryl S-200 column.ABSTRACT Lodovicho.

a dengue e algumas doenças parasitárias. Em uma análise de âmbito mundial. INTRODUÇÃO 1. o risco de um acidente com serpentes está sempre presente. A maior incidência de casos concentra-se nas regiões Norte e Sudeste ultrapassando o número de 90. porém o maior número de óbitos está registrado nas regiões Norte e Nordeste.1. 2009).506 acidentes e 1. KASTURIRATNE et al. sabe-se que o maior número de acidentes por serpentes encontra-se no Sul e no Sudeste da Ásia e na África subsaariana (CHIPPAUX. e quando há falta de soros específicos. pois assim como a malária. 2010). Estimativas sobre a incidência. ficando em torno de 500 óbitos no período mencionado (MINISTÉRIO DA SAÚDE. 1998. 2008).1. 2014). pois encontramos os mesmos gêneros distribuídos em todo o território nacional e. sendo que no Brasil. constatou-se um impacto elevado. pois a maioria dos acometidos são crianças ou jovens trabalhadores agrícolas que devido ao envenenamento evoluem com sequelas permanentes.487 óbitos. sendo o gênero o meio pelo qual se baseia o tratamento. no período de 2000 a 2013 foram notificados 360. Na avaliação do envenenamento por serpentes. auxiliando na indicação mais precisa do antiveneno a ser administrado. a tuberculose..000 casos.. pois muitas pessoas acometidas não procuram atendimento adequado e utilizam-se de tratamentos tradicionais (WHO. pois ajudará no reconhecimento de espécies de importância médica em nível regional.. sendo que a mortalidade associada a acidentes peçonhentos é muito maior quando comparada a outras doenças tropicais negligenciadas (WILLIAMS et al. O animal causador do acidente sempre deve ser identificado. o tratamento pode ser realizado por meio das associações de outros . Ofidismo Acidentes ofídicos afetam milhões de pessoas anualmente. Esse contraste pode ocorrer devido às diferenças de acesso ao tratamento em cada localidade. Em 2009 a Organização Mundial de Saúde (OMS) acrescentou o envenenamento por serpentes à lista de doenças tropicais negligenciadas. 2010). a morbidade e a mortalidade por acidentes ofídicos são baseadas muitas vezes em dados hospitalares que não retratam o verdadeiro impacto deste agravo. O DALYs (Disability Adjusted Life Years) é um indicador conhecido mundialmente que avalia a carga de uma doença. O tratamento para acidentes ofídicos consiste na infusão endovenosa de soro específico que depende do gênero da serpente. sejam elas físicas e/ou psicológicas (HARRISON et al. segundo dados do Ministério da Saúde.

como distúrbios neurotóxicos. miotóxicos hemorrágicos. porém este pode não ser capaz de neutralizar de maneira eficiente a ação da peçonha (BRASIL. (2) miólise sistêmica. A terapia com antiveneno baseia-se na neutralização das ações tóxicas dos diversos componentes da peçonha.. Aniliidae (1). 1991. 1. Os efeitos clínicos observados no envenenamento humano causado por peçonha de serpentes podem ser agrupados em categorias de acordo com a sua significância clínica: (1) paralisia flácida. cabeça recoberta de escamas ou placas. uma possível confusão de assimilação dessas alterações pelos profissionais . coagulantes. As toxinas presentes nas peçonhas de serpentes podem induzir uma série de efeitos fisiológicos no indivíduo acometido. 2005). Elapidae (27) e Viperidae (28) (BERNARDE. Dipsadidae (237). sendo os gêneros Bothrops. 2010). Tropidophiidae (1). CALKOSINSKI et al. Costa e Bérnils (2012) discutiram alguns argumentos contrários à nomenclatura de gêneros e famílias sumarizada por Bernarde (2011). um orgão termorreceptor posicionado entre os olhos e a narina (FRANCO. 1997). 2011). WILLIAMS. A maioria possuem hábitos noturnos e são vagarosas (PINHO. contribuindo potencialmente para danos locais do envenenamento e mortalidade (WHITE. 2001). estão o fato da futura necessidade da republicação de materiais educativos e banco de dados. 2003). (6) danos teciduais no local da picada (WHITE. (4) falhas e danos renais. boca com grande extensibilidade e fosseta loreal. olhos redondos. fosseta loreal. uma narina de cada lado da cabeça. JORGE. (3) coagulopatia e hemorragia.soros..2. Dos argumentos utilizados contra a nomenclatura. 2004). Serpentes As serpentes constituem um grupo de répteis que apresentam um longo corpo flexível. hemostáticos. presas anteriores com orifício central ou sulco. reduzindo os efeitos sistêmicos causados pelo envenenamento (CARDOSO et al. contudo apenas as famílias Viperidae e Elapidae são consideradas peçonhentas. as quais estão atualmente divididas em 10 famílias: Anomalepididae (6 espécies). Cada um desses efeitos pode causar diversos efeitos secundários. Serpentes peçonhentas apresentam pupilas em fenda. sendo a cabeça destacada do corpo. Crotalus e Lachesis pertencentes à família Viperidae e o gênero Micrurus pertencente à família Elapidae (MELGAREJO. ações nefrotóxicas e hepatotóxicas. que combinados podem levar a digestão/morte da presa ou vítima (CHIPPAUX. cardiotóxicos. 2003). Leptotyphlopidae (14). Typhlopidae (6). com pupila vertical ou circular. Colubridae (34). RIBEIRO. 1998). (5) cardiotoxicidade e. 1993. PERREIRA. Boidae (12). O Brasil apresenta uma fauna rica em serpentes.

porém esta nova classificação ainda não está bem aceita na comunidade científica. moléculas orgânicas e inorgânicas (AIRD. O gênero Bothrops O gênero Bothrops compreende diversas espécies. Parkinson e colaboradores (2009) preferem não realizar mudanças que afetem a nomenclatura e argumentam que são necessários maiores estudos. Nos acidentes ofídicos. As peçonhas de serpentes são constituídas por uma mistura de componentes biológicos que compreendem enzimas hidrolíticas. 1979). 1991. devido à descoberta de novas espécies e novas informações taxonômicas (WHO. 2001). 2005).. Já Wüster e colaboradores (2005) optaram por invalidar o gênero Bothriopsis. proteínas não enzimáticas. CARRASCO et al. Bothropoiodes. 2012). As toxinas presentes na peçonha de serpentes são resultados da duplicação de genes de proteínas ou peptídeos tipicamente usados em outras regiões do corpo e que são expressos na glândula de veneno (FRY. A classificação das serpentes sofreu modificações nos últimos anos. sendo o mecanismo de defesa de menor importância quando consideramos a composição do veneno (KARLSSON.3. 2010. WILLIAMS.. entretanto os autores também possuem opiniões divergentes. os quais concordam que Bothrocophias é um gênero válido. Bothrops . dados moleculares e morfológicos. PERREIRA. como Parkinson e colaboradores (2002) e Wüster e colaboradores (2005). as estações do ano. Serpentes da família Viperidae apresentam um complexo sistema de produção e estocagem da peçonha devido ao maior grau de especialização no aparelho venenífero (PINHO.não familiarizados com a taxonomia e os erros já existentes quanto ao uso de nomes populares para as serpentes brasileiras. Esta foi dividida em cinco gêneros: Bothriopsis. Bothrops alternatus (urutu-cruzeiro). As serpentes usam a peçonha para imobilizar e matar suas presas. Fernwick e colaboradores (2009) propuseram uma nova classificação para as serpentes do gênero Bothrops da família Viperidae. a peçonha é injetada na vítima via seus dentes afiados e causa danos de forma grave. 1. 2002). também em relação a espécie e a idade da serpente (CHIPPAUX. como: Bothrops jararaca (jararaca). SHASHIDHARAMURTHY et al. Bothrops e Rhinocerophis baseada em informações taxonômicas. A árvore filogenética de Fernwick e colaboradores (2009) é semelhante à de outros autores. Os componentes da peçonha variam de acordo com a localização geográfica da serpente. Bothrocophias. 2002). Bothrops jararacussu (jararacussu).

a maior porcentagem de morbidade fica atribuída ao gênero Bothrops (PINHO. A atividade proteolítica é derivada de frações heterogêneas da peçonha. 2001). e na presença/ausência e grau de hemorragia apresentada (CARDOSO et al. 1992). MÁLAQUE. A detecção sistêmica do envenenamento por Bothrops pode ser feita pelo ensaio imunoenzimático ELISA (THEAKSTONet al. como choque e insuficiência renal aguda (IRA) (BRASIL. coagulante e hemorrágica. O consumo de fatores de coagulação e a geração de produtos de degradação de fibrinogênio e fibrina podem ocasionar a incoagulabilidade sanguínea. e Bothrops moojeni (caiçara) (MELGAREJO. Os acidentes botrópicos são clinicamente classificados como leve. bolhas e necrose na região da picada. caracterizando uma atividade inflamatória aguda com a presença de edema. 2001). O gênero Bothrops é responsável pela maioria dos acidentes ofídicos por serpentes peçonhentas no país.1997). A atividade hemorrágica ocorre devido às hemorraginas presentes na peçonha que provocam lesões na membrana basal dos capilares (FRANÇA. podem ocorrer complicações locais. tempo de coagulação ativado (TCA) e aumento dos produtos de degradação de fibrinogênio/fibrina (PDF) devido aos distúrbios relacionados com os fatores de coagulação ocasionados por esses acidentes (TAKAHIRA. a atividade coagulante é predominante. equimose. O hemograma completo do paciente pode ajudar a detectar variações provenientes do envenenamento e avaliar a eficácia do tratamento. assim. Peçonhas de serpentes do gênero Bothrops possuem ação proteolítica. moderado ou severo. como proteases.neuwiedi (jararaca-pintada).. PERREIRA. no entanto. A ação coagulante é caracterizada por distúrbios na coagulação através da ativação de fatores como protrombina e Fator X. MÁLAQUE. JORGE. Na peçonha de filhotes. Além do quadro clínico citado. 1999). e estão amplamente distribuídas por todo o território nacional (BRASIL. FUNASA. 2003). 2003). A classificação baseia-se no tamanho do edema local. tempo de protrombina parcial ativada (TPPA). que atuam promovendo alterações no local da picada e proximidades. hialuronidases e fosfolipases. A dose de antiveneno administrada é baseada de acordo com a severidade dos sinais e sintomas apresentados pelo paciente (FRANÇA. 2009). tempo de protrombina (TP). no tempo de coagulação que se apresenta normal ou alterado. manifestações locais podem não existir ou serem discretas. como necrose do local afetado e formação de abscesso. bolhas e necrose. de acordo com as manifestações clínicas apresentadas. 2001). BERNARDE.. 2011). Apesar do gênero Crotalus apresentar maior porcentagem de letalidade. Sistemicamente ocorrem alterações na coagulação sanguínea e sangramento (RIBEIRO. complicações sistêmicas. O envenenamento botrópico causa inflamação. 2001. o . e também pelos testes de tempo de coagulação sanguínea (TC). 2003.

sendo capazes de injetar a peçonha armazenada em duas glândulas localizadas na parte posterior da mandíbula (JACKSON. 2001. Apresentam dentição do tipo solenóglifo.cobrasbrasileiras.. B. desde tons castanhos claros a preto. É característica das regiões sul e sudeste do Brasil. Fonte: http://www. (A) Bothrops jararaca. moojeni (12.1B).5%). 2009) (Fig. 2000). alimentam-se de pequenos roedores e possuem hábitos noturnos.tratamento não é 100% eficaz no controle das manifestações locais. B. Possuem tamanho médio de aproximadamente 1 metro. MARIANO.com. (B) Distribuição da espécie Bothrops jararca no Brasil. É encontrada em algumas localidades das regiões Nordeste. mas se mostra eficaz no controle de sintomas sistêmicos (GONÇALVES.br/viperidae. YAMAGUCHI. B. neuwiedi (12. São vivíperas. alternatus (12. jararacussu (12. 1. produzido a partir da imunização em cavalos (CARDOSO.5%) e B. SILVA. 2003).html. VONK et al. Foto da espécie Bothrops jararaca e distribuição da espécie Bothrops jararaca no Brasil.5%). Sudeste e Sul do Brasil (Fig. Bothrops jararaca A serpente Bothrops jararaca é popularmente conhecida como jararaca e pertence à família Viperidae. 2008).. Fonte: BRASIL. Possui coloração variada. sendo responsável pela maioria dos casos de acidentes ofídicos (FRANÇA. 2008). como qualquer serpente da família Viperidae. O soro utilizado no tratamento botrópico é constituído pela mistura da peçonha de 5 espécies do gênero Bothrops: B. Figura 1. 2007. com manchas em forma de “v” invertido ao longo do corpo.5%). .4. Em casos de hemorragias locais ou sistêmicas a administração do antiveneno estabelece os níveis normais de plaquetas (SANTORO et al. MÁLAQUE. jararaca (50%).1A).

jararaca pode provocar lesões no local da picada. insuficiência renal e choque (SANTORO et al. A peçonha da serpente de B. o qual foi denominado bradicinina (ROCHA e SILVA. 2008). lipídeos. 2003). 1949). jararaca datam de 1949.. BERLADO. tais como sangramento local. 2003. Na tabela 1 podemos destacar algumas toxinas de diferentes classes presente na peçonha de B.. aminas biogênicas. O indivíduo acometido também pode apresentar quadros de vômitos. jararaca. nucleotídeos e aminoácidos livres (FRANÇA. MÁLAQUE. jararaca. aparecimento de bolhas e edema. dor.. sudorese. hipotensão arterial. jararaca e divididas em diferentes classes. ANDRADE. Os primeiros estudos sobre a composição da peçonha de B. sendo que mais de 80% do peso seco é constituído pela fração proteica (ESCALANTE et al. FRANÇA. 1993). Os sinais sistêmicos incluem sangramentos. ocorria a geração de um fator hipotensor e espasmogênico para a musculatura lisa. incoagulabilidade sanguínea e plaquetopenia (SANTORO et al. metais. várias toxinas foram identificadas na peçonha de B.A peçonha de Bothrops jararaca é constituída por diversos componentes. A fração não proteica é representada por carboidratos.. 2008. MÁLAQUE. CARDOSO et al. A partir disso. Complicações também podem ocorrer levando a necrose do local. 2009). . quando pesquisadores observaram que ao incubar o plasma com a peçonha de B.

a composição da peçonha ainda é pouco estudada... 2009 Cada uma das famílias de proteínas presentes nas peçonhas do gênero Bothrops possuem características específicas.1997 5 Lectina α-GPIb-BP Fujimura et al. 2003).. 2004). 1992a Bothrojaractivase Berger et al. 1994 TL-BJ Serrano et al. As metaloproteases... BJ-PLA2-I Araújo.... de uma única ninhada. 2008 Jararafibrase I 7 Nucleotidase NPP-BJ Maruyama et al. Embora a peçonha de Bothrops jararaca seja alvo de vários estudos. coagulação sanguínea e na fibrinólise (SANO-MARTINS. também podem ser agonistas e antagonistas da ativação plaquetária (MORITA. 2003).. 1992b). As serinoproteases são capazes de agir na agregação plaquetária.. utilizando técnicas de eletroforese e avaliação da atividade proteolítica. 2009) e também possuem atividade miotóxica (TEIXEIRA et al. Menezes e colaboradores (2006) avaliaram de forma individual o proteoma da peçonha de 18 espécimes de Bothrops jararaca.. 2014 KN-BJ1 e KN-BJ2 Serrano et al..1995 6 Metaloprotease Jararagina Maruyama et al. Classes 1 2 Classificação Fosfolipase A2 Serinoprotease Proteína Referência BJ-PLA2 Serrano et al. SANTORO. 1991).. demonstrando assim que a peçonha de fêmeas possui um perfil eletroforético mais .1993 4 Lectina do tipo C Proteína de ligação ao fator IX/X Mizuno et al.1999. 1992a Santoro et al. Estudos mostraram que o veneno de filhotes apresenta uma atividade coagulante sobre o plasma 12 vezes maior do que a observada em serpentes adultas dessa espécie (FURTADO et al.Tabela 1. possuem participação nas atividades hemorrágica. fibrinogenolítica e colagenolítica (MARUYAMA et al. O grupo das fosfolipases A2 presentes no gênero Bothrops desencadeiam uma reação inflamatória intensa com liberação de mediadores inflamatórios (OLIVEIRA. Diferentes classes de toxinas encontradas na peçonha de Bothrops jararaca.. Lectinas tipo-C estão relacionadas às atividades pró-coagulante e anticoagulante. 2000 3 Lectina like Bothrojaracina cadeia A Zingali et al.1998 Bothrombina Nishida et al. por exemplo.

6% nos adultos machos e 7.4% em adultos machos e 33.6. Toxinas presentes em peçonhas de serpentes já foram descritas como agentes terapêuticos. No caso da serpente Bothrops jararaca. 1991). 53.3% de lectina tipo-C. isoladas da peçonha de Bothrops jararaca pertencem às classes das fosfolipases. sendo 8. ONDETTI. um peptídeo potenciador de bradicinina foi descoberto através do estudo do envenenamento desta serpente. dando origem ao fármaco captopril utilizado para tratar a hipertensão (CUSHMAN. metaloproteases e serinoproteases.2% nos filhotes. sendo que até o presente momento não há dados na literatura referentes ao isolamento de uma CRISP da peçonha de Bothrops jararaca. Apresentam massa molecular entre 20 e 30 kDa e uma sequência homóloga de aminoácidos contendo 16 resíduos de cisteína conservados que formam 8 pontes dissulfeto. 28. 2006). répteis e anfíbios. 0. Zelanis (2011) em uma análise proteômica demonstrou que a porcentagem de toxinas na peçonha de Bothrops jararaca possui variações dependentes do sexo e da idade das serpentes.1% de metaloproteases.3% nos filhotes. 0. 0.5% de serinoproteases.homogêneo e uma maior atividade proteolítica sobre a caseína. A maioria das toxinas já descritas. 2006). Peçonhas de serpentes são ricas em compostos bioativos. ARMUGAN.7% de PLA2.2% de precursor de peptídeo potenciador de bradicinina (PPB) e 0. JEYASEELAN. foi demonstrado que as maiores porcentagens são encontradas nos filhotes (2. Em relação às CRISPs que serão abordadas posteriormente.7% em fêmeas adultas. a alternativa foi sintetizar uma substância com a mesma fórmula da toxina para a produção do medicamento em massa.5%) (ZELANIS. 2011). quando comparada com a peçonha dos machos.1% nos adultos. 25.2% de svVEGF (fator de crescimento vascular endotelial de peçonha de serpentes) do total de transcritos (CIDADE et al. os quais podem ser estudados e posteriormente contribuírem para o desenvolvimento de novos fármacos. não sendo adequada para o uso terapêutico (KOH.5.9% de inibidor de PLA2.5% de LAAOs. 29. Uma análise transcriptômica da glândula da serpente Bothrops jararaca demonstrou 1. 8.1% em fêmeas adultas. Proteína secretada rica em cisteína (CRISP) de peçonha de serpentes As CRISPs são proteínas amplamente distribuídas entre mamíferos. 8. entretanto a ação conjunta das toxinas que compõem a peçonha de animais pode exercer intoxicação e afetar o sistema fisiológico de um indivíduo. estão presentes na porcentagem de 53. Porém devido a escassez da peçonha e suas variações de composição. Metaloproteases por exemplo.6% de CRISPs. 1. sendo que dez .. já as serinoproteases estão presentes na porcentagem de 3.7%) e nas fêmeas adultas (1.9% nas serpentes adultas.

2000b. CRISP 2. no entanto a função deste domínio ainda não está bem definida. uma região dobrável composta por duas pontes dissulfeto cruzadas que formam um elo com o domínio CAP. 2006).2005. sugere-se que ela possui ação . 2005). Estudos demonstraram que a CRISP 1 quando incubada com gametas de camundongos... seja ela nativa ou recombinante. GUO et al. as CRISPs apresentam dois domínios: o domínio N-terminal e o domínio C-terminal rico em cisteína (CRD) (GIBBS. A região N-terminal é mais conservada quando comparada com outras regiões da CRISP (OSIPOV et al. O‟ BRYAN.... porém a CRISP 1 não afeta a ligação dos gametas. sendo sua função sugerida como maturação do esperma (KASAHARA et al. 1993). CRISP 3 e CRISP 4 (KRATZSCHMAR et al. 2005. e a região reguladora de canais iônicos (ICR) (GUO et al. Antigen 5. a qual parece ser essencial para a atividade de bloqueio de canais dessas proteínas (WANG et al. 2006).desses resíduos de cisteína estão localizados na sua porção C-terminal (YAMAZAKI. ZHOU et al. SHIKAMOTO et al. ratos e humanos. GUO et al. 2001. ELLERMAN et al.. 2006.. 2005).. com exceção de uma CRISP (CRVP-25h-A) isolada da peçonha de Naja haje (OSIPOVet al. também conhecida como CRISP 1 (KIERSZENBAUM et al. pelo fato da CRISP 4 ter sido descrita somente em ratos... 1995) e significantes alergenos em humanos (KING et al. 2005. 2005)... é capaz de se ligar na superfície do ovo impedindo a fusão dos gametas (COHEN et al. Sabe-se que algumas CAPs estão relacionadas com agentes antifúngicos em plantas (NIDERMAN et al. SHIKAMOTO et al. 1996. 2008. GIBBS et al. podendo ser encontrada também nos testículos. MORITA. O nome CRISP é devido ao conjunto de resíduos de cisteína que residem na sua porção C-terminal. 1989) e inibição da fusão dos gametas (ELLERMAN et al. As CRISPs encontradas nos mamíferos estão distribuídas em 4 classes baseando-se na similaridade da sequência dos aminoácidos (CRISP 1. 2001. 2002). Com base em algumas estruturas tridimensionais já estudadas. 1995). GIBBS et al.. Já o domínio CRD contém duas sub-regiões. 1978. 2002). SHIKAMOTO et al. 2004. 2007). São proteínas de natureza básica. a qual apresenta caráter ácido. 2005).. A CRISP foi identificada pela primeira vez em epidídimo de mamíferos e recebeu o nome de glicoproteína epididimal ácida (AEG). 1981). porém autores como Sunagar e colaboradores (2014) descreveram somente três tipos... LU et al... Pathogenesis Related (PR-1) Proteins) e está envolvido na formação de uma estrutura em forma de fenda formando um sítio ativo que contém três pontes dissulfeto intramoleculares (HENRIKSEN et al. O domínio N-terminal faz parte da superfamília de proteínas CAP (CRISPs.... formando um domínio compacto (EBERSPAECHER et al. 2005. JALKANEM et al. 2005). 2005...

também pelo fato de sua expressão estar aumentada no câncer de próstata (KOSARI et al. A CRISP 3 (specific granule protein of 28 kDa.. ou seja.. uma vez que as células de Sertoli proporcionam todas as condições necessárias para que ocorra a diferenciação de células durante a espermatogênese (FRANÇA. 1996) indica uma possível relação com a defesa inata do hospedeiro.. 2002). ovário. pois sua distribuição inclui: glândulas salivares (HAENDLER et al. ELLERMAN. os quais demonstraram capacidade de entrar no trato reprodutivo masculino e também de se ligar às células in vivo. COHEN et al. SGP 28) (KJELDSEN et al.. onde constataram que esta proteína inibe a fase inicial da infecção. Em experimentos com a epididymal sperm protein DE isolada por Cameo e Blaquier (1976) semelhante às outras CRISPs 1. 2001). 1991). A CRISP 2.em eventos subsequentes que levam à fusão (COHEN. observou-se a diminuição da capacidade da proteína de inibir a fusão dos gametas (ELLERMAN et al. pois quando a proteína foi reduzida e alquilada para evitar a restauração das pontes dissulfeto. Estudos mais recentes também demonstraram que a CRISP 1 de humanos pode ser futuramente considerada um método imunocontraceptivo. também conhecida como TPX-1 e testis-specific protein 1 (KASAHARA et al. a qual pode estar envolvida com a interação entre células espermatogênicas e células de Sertoli. 1996).. timo e cólon (KRATZSCHMAR et al. 1998). sendo esta interação necessária para que as células espermatogências se diferenciem. foi demonstrado que as pontes dissulfeto são necessárias para a atividade biológica da proteína. Acredita-se que ela pode se ligar ao envelope do vírus impedindo assim sua fixação à receptores da célula hospedeira.. CUASNICU.. podendo assim interferir no processo de fertilização (ELLERMAN et al... Em uma análise de estrutura-função foi observado que resíduos de aminoácido da porção Nterminal dessa proteína eram suficientes para a atividade de adesão celular. RUSSELL. NISHIDA. a entrada do vírus na célula hospedeira. a CRISP 3 foi descrita por apresentar uma possível relação com o vírus da hepatite C (VHC). 1993). grânulos de neutrófilos humanos (KJELDSEN et al. NAKANISHI. 1989) é expressada somente nos testículos. enquanto a região rica em resíduos de cisteína da porção C-terminal eram dispensáveis (MAEDA. 2002) e na pancreatite crônica (LIAO et al. pois a imunização com a proteína em primatas produziu um elevado título de anticorpos. 1996). 2010). pois observou-se uma redução de 50% na interação dessas células na presença de um anticorpo anti. Porém o mecanismo pelo qual ocorre essa inibição ainda não foi definido. 2000a. 2003). ou pode se ligar a . 1998).. no entanto seu papel na fisiopatologia dessas doenças ainda não foi confirmado. Recentemente.TPX-1 (MAEDA. epidídimo. produzida e secretada a partir de células espermatogências nos vários estágios de diferenciação.

. isolaram CRISPs de diferentes espécies de serpentes. e receptores rianodina (MORRISSETTE et al. isolada da saliva do lagarto mexicano Heloderma horridum horridum (MOCHCA-MORALES. demonstrando assim que esta proteína possui grande distribuição entre as serpentes das famílias Viperidae e Elapidae de diferentes continentes. NOBILE et al. Na tabela 2 estão representadas algumas CRISPs isoladas de peçonha de serpentes.superfície da célula hospedeira interferindo com o processo de endocitose do vírus (LEE et al. uma vez que a estrutura dos epidídimos de cada um são diferentes (JALKANEN et al. 1994 e 1996). Em relação às serpentes. 1995. POSSANI. 2014). Possui alta similaridade com a CRISP-1 de humanos. Yamazaki e colaboradores (2003). MARTIN. A primeira CRISP identificada em répteis foi a Helothermine (HLX). 1990) responsável por modular canais iônicos.. podendo estar envolvida nos mesmos processos.. porém a comparação dos padrões de expressão das CRISPs entre ratos e humanos torna-se complicado. como canais de cálcio e potássio dependentes de voltagem.. . A CRISP 4 isolada de ratos é expressada exclusivamente no epitélio do epidídimo de uma forma andrógeno dependente que começa na puberdade juntamente com a maturação do esperma. 2005).

1999 pseudecin (Pdc) Pseudechis porphyriacus Yamazaki et al. CRISPs isoladas de peçonhas de serpentes. 2003 Triflin Trimeresurus flavoviridis Yamazaki et al.. Podemos citar a peçonha da serpente Bothrops moojeni. 2002a Stecrisp Trimeresurus stejnegeri Tu et al. mas não as amastigotas da leishmaniose in vitro devido a ação do peróxido de hidrogênio da L-aminoácido oxidase (LAAO) (TEMPONE et al. que demonstrou ser capaz de matar as promastigotas.. tigrinus Yamazaki et al. 2013 Natrin Naja atra Wang et al.... 2005 Inflamin Aipysurus eydouxii Barnwal e Kini.. 2002b pseudechetoxin (PsTx) Pseudechis australis Brown et al. uma vez que ela também apresenta baixa toxicidade para as células hospedeiras. piscivorus Yamazaki et al.... 2002b Ablomin Agkistrodon blomhoffi Yamazaki et al. 2004 TJ-CRVP Trimeresurus jerdonii Jin et al. 2005 CRVP-23K Naja kaouthia Osipov et al.... 2003 NA-CRVP1/NA-CRVP2 Naja atra Jin et al.. 2003 CRVP-25h-A Naja haje Osipov et al. 2003 catrin-1/ catrin-2 Crotalus atrox Yamazaki et al. Adade e colaboradores (2014) testaram a CRISP crovirin isolada da peçonha da serpente Crotalus viridis viridis quanto a sua atividade nos parasitas de Leishmania amazonensis. Trypanosoma cruzie Trypanosoma brucei rhodesiense. isolada da . 2002b Latisemin Laticauda semifasciata Yamazaki et al. podendo então futuramente ser usada para o tratamento da Leishmaniose e da doença de Chagas.. 2005 CRVP-24K Naja kaouthia Osipov at el. Lecht e colaboradores (2015) demonstraram que a CRISP denominada ES-CRISP. e constataram a atividade leishmanicida e tripanomicida principalmente contra as formas intracelulares... 2002). 2003 Tigrin Rhabdophis t. 2002b Piscivorin Agkistrodon p. Proteína isolada Espécie Referência Ophanin Ophiophagus hannah Yamazaki et al..Tabela 2.. 2001) e a peçonha de Bothrops jararaca que demonstrou potencial para inibição do crescimento dos parasitas de Trypanosoma cruzi e de Leishmania major possivelmente relacionado com o comprometimento mitocondrial (GONÇALVES et al. 2010 Peçonhas de serpentes já demonstraram um potencial como novos agentes para o combate de doenças negligenciadas.

1996) e potássio dependentes de voltagem (NOBILE et al..peçonha de Echis carinatus sochureki é capaz de inibir a angiogênese por meio da interação direta com células endoteliais. YAMAZAKI et al. SIEGELBAUM. observaram fibras musculares necrosadas com desorganização do material miofibrilar juntamente com edema e uma reação inflamatória. Por exemplo. 1994) e. latisemin (Laticauda semifasciata) e triflin (Trimeresurus flavoviridis) estão relacionadas ao bloqueio de canais para cálcio tipo-L. enquanto triflin (Trimeresurus flavoviridis).. já tigrin (Rhabdophis t. as CRISPs PsTx (Pseudechetoxin) de Pseudechis australise e Pseudecin (Pdc) de Pseudechis porphyriacus podem atuar como bloqueadoras. podendo contribuir para a compreensão de mecanismos envolvidos na progressão da angiogênese. 1995). Tigrinus) não demonstrou essa atividade. piscivorus) possuem uma baixa. Opanin (Ophiophagus hannah). ZAGOTTA. podemos citar a CRISP patagonin isolada da peçonha de Philodryas patagonienses. A comparação entre PsTx e Pdc demonstrou que elas se diferem em apenas sete resíduos de aminoácidos e bloqueiam o canal CNG com afinidades diferentes (YAMAZAKI et al. fígado.. latisemin (Laticauda semifasciata).. coração. catrin-2 (Crotalus atrox) e piscivorin (Agkistrodon p... inibindo alguns fatores reguladores deste processo. A injeção de patagonin também não causou danos nos tecidos do cérebro. 2003. baço e pulmão (PEICHOTO et al. cerebelo. Quando administrada uma dose mais elevada.. Em relação aos canais CNG (canais dependente de nucleotídeos cíclicos). Em relação a outras possíveis atividades biológicas das CRISPs de serpentes. receptores rianodina (MORRISSETTE et al. 2003). Quando essas toxinas apresentam o resíduo Phe 189 . YAMAZAKI et al. 2002b. devido à presença de um infiltrado polimorfonuclear. tigrinus) não bloqueiam esse canal (BROWN et al.. Estudos sugerem que a maioria das CRISPs com funções já descritas estão envolvidas com o bloqueio de canais iônicos. As CRISPs ablomim (Agkistrodon blomhoffi). 1999. 2002a. porém não foi observado hemorragia.. mas significante inibição da contração das células do músculo liso devido às altas concentrações de potássio (YAMAZAKI et al. piscivorin (Agkistrodon piscivorus piscivorus) e tigrin (Rhabdophis t. uma atividade ainda não descrita para as CRISPs. a helothermine (HLX) de Heloderma horridum horridum bloqueia canais para cálcio (NOBILE et al. a qual demonstrou atividade miotóxica. 1996). Estudos demonstraram que algumas toxinas que inibem canais apresentam o resíduo Glu 186. pois quando injetada em ratos via intramuscular causou danos ao músculo gastrocnêmio. o que sugere a existência de uma região específica nessas proteínas que pode ser crítica para a inibição do canal. 2002a). 2009).

. 2010). conhecidos como PAMPS (Padrões Moleculares Associados a Patógenos) que estão presentes na superfície dos microorganismos. promovida pela interação de proteínas com receptores. 2010. neutrófilos. 1996). Esses receptores também podem ser encontrados nas células dendríticas.6. O presente trabalho traz contribuições para o conhecimento mais aprofundado dessa família de proteínas amplamente distribuída. . 1997). 2005). ativando assim a resposta imune inata e conduzindo a fagocitose dos microorganismos (CRUVINEL et al.além do Glu 186 elas são consideradas fortes bloqueadoras. como os eventos vasculares e celulares.. proteínas do sistema complemento e citocinas (CRUVINEL et al. isolar ou destruir o agente agressor após uma lesão tecidual ou infecção local (LEVY. 2010). Macrófagos e neutrófilos possuem receptores responsáveis pelo reconhecimento de moléculas como lipopolissacarídeos. Estudos com a toxina PsTx demonstraram que ela inibe o fluxo de corrente através dos canais CNG. ocorre a ativação de mecanismos de reparo necessários para garantir o restabelecimento das funções normais do organismo (ROCHA e SILVA. O processo inflamatório e peçonhas de serpentes A inflamação constitui um processo homeostático desencadeado pelo organismo com o objetivo de reduzir a lesão.. 1978). JANEWAY. já as células NK reconhecem e lisam células infectadas e também são responsáveis pelo recrutamento de macrófagos e neutrófilos (CRUVINEL et al. 2003)... porém outros estudos ainda são necessários para confirmar tal suspeita (YAMAZAKI et al. as quais são responsáveis pela captura e apresentação de antígenos para os linfócitos. 1. resíduos de manose e ácidos teicóicos. A imunidade inata é a primeira linha de defesa do organismo contra agentes infecciosos e suas principais células efetoras são os macrófagos. células dendríticas. A resposta inflamatória aguda pode ser dividida em imunidade inata. e ainda destacar funções como indução do processo inflamatório e modulação do sistema complemento. (2003). células T auxiliares e linfócitos T citotóxicos (TLASKALOVA-HOGENOVA et al. (1999). Desencadeado o processo inflamatório. mas pouco caracterizada. e a imunidade adquirida que contribui com a defesa do organismo por meio da produção de anticorpos. englobando os eventos que ocorrem localmente no interior dos tecidos. funcionando como um bloqueador de alta afinidade pelo poro do canal (BROWN et al. MEDZHITOV. bem como a contração. Yamazaki e colaboradores (2002b) demonstraram que a CRISP ablomin é capaz de bloquear canais para potássio devido à inibição do potencial elétrico. não imunológica. células NK (natural killers).

sendo responsáveis pela liberação de outros mediadores. Diferentes tipos de células podem secretar algumas citocinas. Os mediadores finais são representados pelas prostaglandinas e eicosanoides. FERREIRA.α. e bradicinina (FERREIRA et al. 2010). 1999). 2003). são glicoproteínas e peptídeos produzidos por várias células imunes e células vasculares. 1973). Os mediadores inflamatórios são classificados em: aminas vasoativas (histamina e serotonina). evento pelo . Inicialmente ocorre uma vasoconstrição. tais como: histamina.. TONUSSI. 1994). os quais são produzidos principalmente por células inflamatórias (SHARMA. cascata de proteínas plasmáticas (fatores do complemento) e fator de ativação plaquetária (PAF) (KING. serotonina. como é o caso da IL-6. calor. IL-1 e TNF. 1997). 2007). como a IL-10 que são importantes para a regulação do processo inflamatório e manutenção da homeostasia do organismo (HOWARD et al. neuropeptídeos. citocinas e quimiocinas. 2008). BUCHANAN. são classificados como intermediários e finais. Os mediadores são responsáveis por promoverem os sinais característicos da resposta inflamatória: dor.. 1993). e uma citocina específica também pode agir em vários tipos de células e desencadear várias atividades biológicas dependendo do tipo de célula. 2010) e leucotrienos (CUNHA et al. que podem vir acompanhados ou não de perda de função do tecido ou órgão afetado (ROCHA e SILVA. fator de agregação plaquetária (CEVIKBAS. responsáveis pela dor (FERREIRA. 1965. IKOMA. 1978). 1978). seguida de uma vasodilatação favorecendo o aumento do fluxo sanguíneo no local e promovendo sinais como calor e vermelhidão local. fatores do complemento C3a e C5a (JANG et al. óxido nítrico. e as citocinas anti-inflamatórias. as quais se caracterizam como uma potente defesa contra patógenos exógenos. Mediadores intermediários são liberados no ínicio e durante o processo inflamatório. Concomitantemente com os eventos celulares. rubor e tumor. a quimiocina IL-8 (CUNHA et al. Mudanças estruturais na parede do vaso levam ao aumento da permeabilidade vascular e ao extravasamento de proteínas. ocorrem os eventos vasculares que compreendem a vasodilatação e o aumento da permeabilidade da vênula com consequente exsudação plasmática.. sejam eles intermediários e/ou finais. As citocinas constituem um grupo de proteínas solúveis de curta atividade. mediadores derivados de lipídios (eicosanoides. leucotrienos e prostaglandinas).As alterações decorrentes do processo inflamatório são reguladas pela liberação imediata e sequencial de mediadores inflamatórios. STEINHOFF. tempo e contexto (HIRANO.. promovendo um aumento local da concentração de mediadores de origem plasmática (ROCHA e SILVA. As citocinas podem ser divididas em pró inflamatórias. que através de uma baixa concentração são capazes de ativar receptores específicos e modular as funções de células e tecidos. incluem as citocinas TNF-α e IL-1.. Em relação à sua liberação.

na qual anticorpos são secretados pelos linfócitos B. 2011). 2010) e. Estes são então atraídos para a periferia do vaso e entram em contato com o endotélio (CRUVINEL et al. As serpentes do gênero Bothrops apresentam diversos componentes na sua peçonha.qual forma o edema (KOWAL-VERN et al. reconhecendo antígenos e os neutralizando. TELLADO. 2008). 2004. que contribuem para os efeitos inflamatórios locais e . 2001). 2003). serem alcançados por anticorpos (MESQUITA et al. nocicepção e liberação de mediadores inflamatórios (TEIXEIRA et al. ROITT. que contribuem para os efeitos hemorrágicos e coagulantes (NEIVA et al. 2010). Peçonhas de algumas serpentes estão relacionadas com o processo inflamatório. fosfolipases e serinoproteases presentes na peçonha de serpentes possuem participação na resposta inflamatória... Por outro lado. 1999). Zychar e colaboradores (2010) demonstraram que metaloproteases. mediada por metabólitos do ácido araquidônico (prostaglandinas e leucotrienos) no edema induzido pelo envenenamento (TEIXEIRA et al. assim as células circulantes colidem mais frequentemente com as células endoteliais ativadas que expressam moléculas de superfície capazes de se ligarem aos leucócitos. As fosfolipases A2 (PLA2) presentes na peçonha são capazes de desencadear alguns efeitos inflamatórios como: aumento da permeabilidade microvascular. posteriormente participam da fagocitose e destruição de agentes patogênicos. Como dito anteriormente. recrutamento de leucócitos nos tecidos. a resposta imune adquirida é estimulada pela exposição a certos agentes.. A migração dos leucócitos circulantes para o local da inflamação é dependente de moléculas endoteliais e mediadores quimiotáticos (SPRINGER. levando à resolução do processo inflamatório (BROCHE. sendo que a maior ação se deve às metaloproteases. 2009. fazendo com que os leucócitos circulantes no interior do vaso migrem para a periferia. a qual é mediada por linfócitos T que atuam contra patógenos intracelulares.. portanto. 1994. ORANGE. 2003). 1999). WEBER. Ocorre o aumento da viscosidade do sangue e a redução do fluxo sanguíneo. 2005). não podendo.. osquais sobrevivem e se proliferam dentro dos fagócitos. porém este tipo de imunidade atua somente contra patógenos extracelulares e toxinas. MALE. DE ALVARENGA et al. 1997. aumentando a capacidade de defesa após cada exposição sucessiva e sempre “lembrando” do agente que o organismo entrou em contato (LAROSA. As metaloproteases são responsáveis pelos efeitos de origem inflamatória. A imunidade adaptativa se divide em humoral. COLLINS.. a vasodilatação decorrente da inflamação faz com que o fluxo sanguíneo diminua. RANKIN. impedindo que infectem outras células. dando início ao processo de migração leucocitária (CONTRAN.. e a imunidade adquirida. BROSTOFF. KUMAR.

Barnwal e Kini (2013) identificaram a CRISP inflamin a partir da biblioteca de cDNA da glândula da serpente Aipysurus eydouxii. A ativação da via das lectinas (VL) ocorre pela ligação de uma lectina tipo-C ligante de manose (MBL. mannose-binding lectin) a glicoproteínas ou polissacarídeos . são elas: via clássica (VC). que são importantes na iniciação da resposta inflamatória contra microorganismos invasores e na quimiotaxia dos leucócitos (HAAS. FRANK. 2010. como as anafilatoxinas C3a e C5a. limitado a nocicepção.7. a ativação do sistema complemento também leva à formação do MAC (membrane attack complex). suas funções precisam ser estudadas isoladamente. via alternativa (VA) e via das lectinas (VL) (WAGNER. COLE. COLTEN. através da ligação de C5b a C6 e posteriormente a ligação com as últimas proteínas do SC (SIM. Inflamin foi injetada na cavidade peritoneal de camundongos e demonstrou a ativação de cPLA2 (fosfolipase A2 dependente de cálcio) conduzindo a biossíntese de prostanóides e a indução de edema quando injetada na pata de camundongos. 1992). 1988). participando assim do processo inflamatório. 1. 2001). A ativação do sistema complemento pode ocorrer por três vias distintas dependendo do estímulo. As fosfolipases A2 apresentaram um efeito menor. STRIJP. Como há outros componentes na peçonha que também participam deste processo. Além das anafilatoxinas. Na via clássica (VC) um antígeno e um anticorpo específico (IgM ou IgG) se interagem formando um imunocomplexo que é reconhecido pelo componente C1. 2010) (Fig. Suas proteínas são sintetizadas principalmente nos hepatócitos e nos monócitos (BURGER.nociceptivos. O sistema complemento e peçonhas de serpentes O sistema complemento (SC) consiste em um conjunto de mais de 30 proteínas que interagem com outras moléculas do sistema imune de uma maneira altamente regulada para gerar componentes ativos com funções de promover a inflamação e destruir microorganismos invasores (WAGNER. 1988. mas seu papel não deve ser descartado. já proteínas reguladoras ligadas à membrana são sintetizadas nas células que são expressas (CAMPBELL. Contudo. ainda pouco se sabe sobre a participação das CRISPs no processo inflamatório causado pelo envenenamento por serpentes. já as serinoproteases não contribuíram significativamente para a resposta inflamatória. FRANK. Em relação às CRISPs. 2007). A ativação do SC leva à formação de produtos de clivagem. a qual demonstou atuação na regulação da expressão de moléculas de adesão em células endoteliais. Wang e colaboradores (2010) isolaram a CRISP natrin da peçonha da serpente Naja atra. WALPORT. 1988). 2).

PILLAI. As proteínas C6. 2011). 2011). apenas fazem parte da estrutura de formação do MAC. como o complement receptor 1 (CR1). ocorre a clivagem de mais moléculas de C3 e a formação do complexo C5 convertase que é capaz de clivar moléculas de C5 dando origem aos fragmentos C5a e C5b. C7. Enquanto o fragmento C5a é uma importante anafilatoxina. como o fator C4b Binding Protein (C4BP) que atua na via clássica e na via das lectinas. LICHTMAN. resultando na formação do complexo de ataque à membrana (MAC) (ABBAS. que se deposita na superfície das células. responsável pelo decaimento de C3 e C5 convertase e a protectina (CD59) que inibe a incorporação do C9 ao complexo que posteriormente formaria o MAC (KIM. A ligação de proteínas específicas da VA levam a ativação de C3 que irá interagir com polissacarídeos e proteínas de superfície de células alteradas ou microorganismos para gerar o MAC (WAGNER. o membrane co-factor protein (MCP).. É fundamental que haja uma regulação precisa desse sistema a fim de evitar o consumo exagerado de proteínas do complemento e a ocorrência de danos às células hospedeiras. C8 e C9 não possuem atividade enzimática. pois aceleram o decaimento das C3 convertases e atuam como co-fatores do Fator I (FI) na clivagem dos fragmentos C3b e C4b (BLOM et al. 2001). resultando na geração de uma C3 convertase similar à da VC. MORGAN. independente do reconhecimento de patógenos por anticorpos. quimiotaxia. SIM. o Fator H (FH) que atua na via alternativa. 2010). A via alternativa (VA) é iniciada por hidrólise espontânea do componente circulante C3. Assim. opsonização. A regulação pode ocorrer por meio de fatores plasmáticos. SONG.. o decay accelerating factor (DAF). que atuam como cofatores do Fator 1 na clivagem dos fragmentos C3b e C4b. 1999. resultando no aumento do volume osmótico e a consequentemente ruptura das células (CARROLL. RODRÍGUEZ DE CÓRDOBA et al. HARRIS. 2006). portanto paralelo à ativação do SC ocorre também o processo de regulação. e também por meio de reguladores presentes na membrana das células. remoção de imunocomplexos e a modulação da resposta imune (WALPORT. C8 e C9). onde forma poros permitindo a livre passagem de água e íons. o C5b se liga às últimas proteínas do SC (C6. FRANK. 2004). 2002. As três vias tornam-se iguais e segue-se uma via comum quando o complexo C3 convertase é formado. O sistema complemento é caracterizado como uma cascata enzimática capaz de gerar complexos que estão envolvidos com a anafilaxia.encontrados na superfície de microorganismos. . A ligação de MBL a serinoproteases circulantes associadas (MASP) forma um complexo que leva à clivagem dos componentes C4 e C2. os quais impedem a continuidade das três vias. C7.

Alguns compostos das peçonhas de animais são capazes de modular o sistema complemento. pois impede a interação de C2 com C4b (SHOIBONOV et al. A serinoprotease flavoxobin.. 2010).Figura 2. Vias de ativação do sistema complemento (WAGNER. seja pela clivagem direta de um componente específico ou pela formação de complexos capazes de ativar a cascata do complemento (DIAS DA SILVA et al. 2002). Já a peçonha de Crotalus atrox . porém essa atividade ainda é pouco estudada. A literatura nos mostra alguns exemplos de toxinas ou peçonhas que possuem atividades sobre o sistema complemento. isolada da peçonha da serpente Trimeresurus flavoviridis demonstrou ser capaz de ativar o sistema complemento.. FRANK. 2005). 1995). que inibe a lise de eritrócitos e a formação da C3 convertase. atráves da clivagem da molécula de C3 em dois fragmentos (YAMAMOTO et al. A glicoproteína oxiagin da peçonha de Naja oxiana demonstrou através de ensaios..

Pidde-Queiroz e colaboradores (2013) demonstraram que a metaloprotease P-I de Bothrops pirajai ativa preferencialmente a via clássica do sistema complemento pela clivagem direta dos componentes C3. bem como os estudos sobre o processo inflamatório e sobre a modulação do sistema complemento. CATTERALL. mudam sua conformação (abertos.8. 2000). São encontrados na maioria das células excitáveis (BELEBONI et al. São canais formados por uma subunidade α1 tetramérica. químicos. ocorre a despolarização ou repolarização da membrana devido à passagem de correntes iônicas para dentro ou para fora das células (CATTERALL. Canais iônicos e toxinas animais Os canais iônicos são formados por glicoproteínas de membrana que permitem a passagem seletiva de íons através de um poro. mecânicos. CORZO. Esses canais respondem a estímulos elétricos. . C4 e C5. A subunidade α é o local onde existem sítios receptores para os agentes farmacológicos que agem nesse tipo de canal. como: neurotransmissão e expressão gênica. peptídeos e hormônios) e mudanças de voltagem (HILLE. responsável pela formação do poro do canal e por várias subunidades reguladoras que são responsáveis pelas propriedades eletrofisiológicas e cinéticas do canal (BELEBONI et al. DIOCHOT.demonstrou ser capaz de gerar anafilatoxinas C3a a partir do componente C3 e C5a a partir dos componentes C5 (MAN. Os canais para sódio (Na+) dependentes de voltagem são responsáveis pela geração e propagação do potencial de ação. As subunidades β são responsáveis pela dependência de voltagem e pela cinética de abertura do canal (CESTÈLE. liberação de hormônios e contração da musculatura cardíaca por meio do influxo do íon cálcio em resposta a despolarização da membrana (McDONOUGH. Assim. 1977). Atuam regulando processos intracelulares. MINTA. 1. 2004. ESCOUBAS.. fechados ou inativos) em função do potencial de membrana. Canais iônicos sensíveis à voltagem são responsáveis pela geração e propagação de sinais elétricos em neurônios e outras células excitáveis. sendo assim é de grande importância o seu isolamento e a caracterização funcional.. Na literatura não encontramos estudos de CRISPs relacionadas com o sistema complemento. 2000). 1984). São constituídos por proteínas transmembrana compostas de uma subunidade α e pelo menos 3 subunidades β. Os canais para cálcio (Ca+) dependentes de voltagem estão presentes no sistema nervoso. alterações da concentração de ligantes (neurotransmissores. 1992). gerando fragmentos biologicamente ativos. 2004). endócrino e cardiovascular. 2007).

fechamento e inativação do canal (WANG. 1998). pulmão. são as μ-agatoxinas (μ-Aga I a μ-Aga VI). e encontrados no cérebro. 1991)... canais para potássio dependentes de voltagem (Kv). As toxinas animais possuem alta especificidade por certos subtipos de canais iônicos ou receptores de membrana. esse mecanismo de ação das toxinas animais serve como ferramenta para elucidar o papel fisiológico ou patologias relacionadas aos canais iônicos e receptores de membrana (HARVEY et al. ou a toxina pode se ligar na porção extracelular do canal.1-Kv1. e encontrada principlamente no sistema nervoso central (MOUHAT et al.Os canais para potássio (K+) são proteínas que permitem o movimento de íons K+ através da membrana plasmática (JAN. Os canais para potássio são formados por mais de 40 tipos diferentes de canais. retina. como: ativação de linfócitos. A subfamília Kv1 (Shaker) e seus subtipos (Kv1. 2005). Quatro tipos distintos de canais de K+ são identificados no músculo liso arterial. sistema nervoso periférico. pâncreas. 1995). osteoclastos e células hematopoiéticas.. linfócitos. A subfamília Shaw (Kv3. QUAYLE. A subfamília Kv7 (Kv7..5) é encontrada no coração. causando obstrução do poro condutor e impedindo o fluxo de íons (GARCIA et al.1-Kv3. promovendo a repolarização do potencial de ação nas células excitáveis (NELSON. 2001). 2008). 1992). STRICHARTZ. como o bloqueio do canal para cálcio (Ca2+) do tipo-L e alteração da cinética e voltagem de canais para sódio (Na+) (KUSHMERICK et al..4) pode ser encontrada principlamente no cérebro e interage com toxinas de anêmonas do mar. Canais para potássio dependentes de voltagem (Kv) são importantes em alguns processos fisiológicos. são capazes de regular o potencial de membrana do músculo liso em resposta à estímulos despolarizantes. JAN. isoladas . A toxina pode se ligar em alguma região do canal provocando mudanças conformacionais que alteram a abertura. músculo esquelético e sistema nervoso central. entre eles: canais para potássio sensíveis ao cálcio (Kca). Alguns exemplos de toxinas de aranhas ativas em canais para sódio (Na+).8) são os mais estudados. Como existem poucas drogas com ação específica sobre canais iônicos. A peçonha de aranhas do gênero Lasiodora já foi descrita com ações farmacológicas. canais de potássio de retificação interna (Kir) e os canais de potássio sensíveis ao ATP (KATP). e classificados de acordo com sua homologia na sequência de aminoácidos em pelo menos 12 subfamílias (Kv1-Kv12) (GUTMAN et al.1-Kv7. Kv11. liberação de neurotransmissores e excitabilidade celular (GUTMAN et al. Existem dois mecanismos nos quais as toxinas animais atuam nos canais iônicos dependentes de voltagem. rim. coração. 1983). 2005).. Kv12) é pouco estudada. Já a subfamília hERG (Eag) (Kv10.

catrin-1 e catrin-2) sobre a contração da artéria caudal de ratos. que é capaz de inibir canais para potássio dependentes de ligantes e dependentes de voltagem (LEE. Yamazaki e colaboradores (2003) testaram a atividade de algumas CRISPs (ophanin. 1989). Ts7. 1980..3 (WANG et al. ROCHAT. Em relação às serpentes. 1999). 2005). elas ativam o receptor de rianodina (Ryr).2 e Kv2. e a toxina maurocalcina (Mca) do escorpião Maurus palmatus. as toxinas α que agem diminuindo ou bloqueando o mecanismo de inativação desses canais. 2006) e também canais para potássio ativados por cálcio (BKCa) (WANG et al. 1986).da peçonha da espécie Agelenopsis aperta (SKINNER et al. 1978b. Em relação às CRISPs... piscivorin e catrin-2 demonstraram uma inibição dos canais para potássio em diferentes graus. As toxinas IpTxA e IpTxi (Pandinus imperator) isoladas por Valdivia e Possani (1998). e observaram que as CRISPs ophanin. piscivorin. 2002). Toxinas presentes na peçonha do escorpião Tityus serrulatus também já foram descritas pela capacidade de atuar em canais para potássio (K+). CATTERALL . 2011). a toxina Natrin purificada da peçonha de Naja atra é conhecida por bloquear canais para potássio do subtipo Kv1. isolada por Fajloun e colaboradores (2000) são exemplos de toxinas específicas para canais de cálcio (Ca+).. 1978a. JOHN. As toxinas escorpiônicas que atuam em canais para sódio (Na+) são divididas em dois grupos de acordo com seus efeitos farmacológicos. a toxina crotamina isolada da peçonha da serpente Crotalus durissus terrificus.2. como: Ts6. E a toxina denominada stromatoxina (ScTx1) isolada da peçonha da aranha caranguejeira africana Stromatopelma calceata (ESCOUBAS et al. Ts8. que é um potente inibidor de canais para potássio dos subtipos Kv4. A toxina Argiotoxina 636 (Argiope sp. um canal de liberação de cálcio intracelular. MARCUSSI et al.). Ainda na peçonha de Crotalus durissus terrificus. 1978)... CHANG. TSENG.. Ts9 e Ts15 (COLOGNA et al. demonstrou atividade sobre canais de sódio (Na+) dependentes de voltagem (CHEYMOL. 2010). COURAUD et al. e as toxinas β que afetam a ativação do canal (JOVER. 1982. 2001.. COURAUD. a toxina isolada crotoxina demonstrou ser capaz de modular a corrente em canais de cálcio do tipo-L (ZHANG et al. WEISS. .

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