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Gaceta Médica de México

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140

3

Mayo-Junio
May-June

2004

Artículo:

Fosforilación de tau y enfermedad de
Alzheimer

Derechos reservados, Copyright © 2004:
Academia Nacional de Medicina de México, A.C.

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Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. con longitud aproximada de 35 nm. phosphorylation.5 así como por el número de dominios funcionales de unión a tubulina.mx y jay@conacyt. en otras palabras.8 En solución. 2004 329 . caracterizada por la formación de desarreglos ("tangles") neurofibrilares (NFTs) patológicos en áreas específicas del cerebro junto con la formación de placas seniles. Tlalpan. Correspondencia y solicitud de sobretiros: David Jay. the protein stabilizas microtubules. tales como la enfermedad de Alzheimer (EA). Tau participa en el ensamble de monómeros de tubulina dentro de los microtúbulos para dar lugar a la red de microtúbulos neuronales. Juan Badiano No. que se expresa principalmente en neuronas. esto último depende del corte alternativo del exon10. Introducción Junto con el papel fisiológico de tau en el mantenimiento de la estabilidad del citoesqueleto. México. cinasas. Howevwe. Tau is an important component of neuronal cytosqueleton. manteniendo la forma celular y como vía de transporte axonal. D. E-mail: gomdav@cardiologia. tau no presenta una forma bien definida.7 Características de tau Mediante microscopía electrónica tau parece ser una molécula elongada. vista a través de rayos X. Tau puede ser tratada con desnaturalizantes (calor. This review is mainly concerned with the role that different kinase play into the regulation of tau structure and function.4. Tel. Alzheimer's disease. Key words: tau.6. Col. Bajo estas circunstancias tau comienza a agregarse originando complejos protéicos denominados desarreglos neurofibrilares (NFTS) que son hallazgos histopatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer junto con las placas seniles. 1237.ARTÍCULOS DE REVISIÓN Fosforilación de tau y enfermedad de Alzheimer Teresa García. Palabras clave: tau. ácidos diluidos) y no perder su actividad biológica. Como otras proteínas. La clonación y secuenciación del gen de tau han demostrado que seis isoformas diferentes pueden ser generadas por corte alternativo de un solo gen1. kinases. Estudios de espectroscopia mediante dicroísmo circular (CD) no * Departamento de Biomedicina Cardiovascular. tau sufre modificaciones importantes como son fosforilación anormal debida a la actividad desequilibrada de varias cinasas y fosfatasas. +52 555573-2911 Ext. enfermedad de Alzheimer. Under these circumstances tau begins to aggregate into neurofibrillary tangles (NFTS) complexes which are pathological hallmarks of Alzheimer's disease together with senile plaques. afectando su función biológica normal. 3.2 y están comprendidas en un intervalo de peso molecular aparente de 55 a 70 Kda. Tau también establece vínculos entre microtúbulos y otros elementos del citoesqueleto como los neurofilamentos u otras proteínas como son espectrina y filamentos de actina3 Estudios anteriores demostraron que estas actividades están reguladas en gran parte por el estado de fosforilación de tau.org. estabilizando microtúbulos. 1. CP 14080. fosfoliración. Sección Dieciséis. Sin embargo. su molécula es descrita como un polímero desarreglado. Tau forma parte de una familia de proteínas asociadas a microtúbulos (MAPs). FAX +52 555573-0926. tau en solución parece una proteína desnaturalizada. localizados en el extremo C-terminal. F. for unknown reasons tau experiments important postranslation modifications including enhanced phosphorylation due to unbalanced activity between kinases and phosphatases. Esta revisión esta enfocada principalmente a describir la estructura de tau y la participación de diferentes cinasas en su regulación.mx Gac Méd Méx Vol. se sabe que la proteína también está involucrada en la patogénesis de ciertas enfermedades neurodegenerativas.* David Jay* Recepción: 29 de enero de 2002 aceptación: 09 de septiembre de 2002 Resumen Summary Tau forma parte importante del citoesqueleto en neuronas.140 No. por mecanismos desconocidos. los cuales contribuyen al mantenimiento de la forma celular y sirven como vía de transporte a través de los axones. affecting its normal biological function. maintains cell shape and axonal transport mechanisms.

48 47. ERK2. porque son específicos de proteínas tau periféricas. Sitio localizado en la región Rl. Sitio crítico para el ensamble de microtúbulos. hígado. Identificado en PHF e isoforma fetal. GSK3β IdentificadoenPHF Identificado en PHF e isoforma fetal Identificado en PHF e isoforma fetal Identificado por anticuerpos en PHF Identificado en PHF Afecta la interacción con microtúbulos.17 Cabra. PKA. JNK. 2004 .48 47. JNK. JNK. aunque en células no neuronales se han detectado huellas. Identificado en PHF e isoforma fetal Caracteristica especifica de PHF-tau y marcador bioquímico para diagnóstico de EA. p38. testículos y fibroblastos. T245a S262 p38 Cinasa p110. p38. JNK. JNK. Identificado en PHF e isoforma fetal. ERK2.11. ERK2.51. ERK2. 140 No. mRNA con exones 6 y 8 no han sido encontrados en humanos. p38.14. GSK3β S235Pa ERK2. 3.12 goldfish. GSK3β PKA S413 GSK3β a 330 p38 Afecta la interacción con microtúbulos. humanos y roedores con un alto grado de homología. GSK3β TPKII. ERK2. GSk3β S400a S404Pa S409 GSK3β TPkII. 48 46.48 49. S285 S305 S324 S352 S356 JNK.17. p38 TPKII. tau puede expresarse en células de la glia. JNK. GSK3 GSK3β p38 TPKI.10 Drosophila. (MAP). El transcrito primario de tau contiene 16 exones (Figura 1). p38 ERK2. Algunos transcritos con el exon 8 se han encontrado en cerebros de bovinos y monos rhesus. JNK. músculo.46 3 48 3 3 48 47.51. p38 TPKII. p38 Cinasa p110. proteina cinasa II dependiente de Ca2+/calmoduli na.21 también es posible encontrar mRNA y proteína en varios tejidos periféricos como corazón. ERK2.15 Bovinos.48 48 47. JNk. p38 S396 Proa TPKII. (CaMPK II). El exon 4A se ha encontrado en tejidos periféricos de bovinos.16. Identificado en PHF e isoforma fetal.50.48 48 36.18 Cuadro I. En estados patológicos.9. S46Pa T175Pa T181Pa Identificado sólo por Anticuerpo en PHF Identificado en PHF Identificado en PHF e isoforma fetal 48 48 47. GSK3β TPKII. La fosforilación de este sitio provoca máxima inhibición de unión a microtúbulos porque se localiza en el primer dominio de unión a éstos.45. páncreas. p38. Sitio implicado en los primeros pasos en la conversión de tau normal a tau en EA Identificado en PHF e isoforma fetal Caracteristica específica de PHF-tau y marcador bioquímico para diagnóstico de EA. Sitio critico para el ensamble de microtubulos.3 de éstos (exon 4A. Gac Méd Méx Vol. 48 46. Localizada entre las regiones Rl Y R2 Localizada entre las regiones R2-R3 Situado en la región R3 Situado en la región R4 Identificado en PHF Sitio localizado en la región R4. PKA 48 48 47. JNK.20 localizada principalmente en neuronas. ERIQ. GSK3β ERK2.22-24 El gen humano de tau está localizado 100 Kb hacia arriba en el brazo largo del cromosoma 17 en la posición 17q21. Identificado en PHF e isoforma fetal. 48 S185a S199Pa S202Pa T205Pa T212Pa S214a ERK2.Fosfoliracion de tau proporcionan evidencia alguna de estructura secundaria regular como hélices alfa o láminas beta.18 mono16 humano19. Tau ha sido identificada en varias especies animales incluyendo: caenorhabditís elegans. Resumen de los sitos de fosforilación de tau Sitio Cinasas notas Ref. Sitio implicado en las primeras fases de conversión de tau normal a tau en EA 47. fosforila sólo la isoforma que contiene 3 de las 4 secuencias repetidas.48 45. 6 y 8) no están presentes en el cerebro humano.p38.13 roedores. pulmón.52 T217Pa T231Pa TPKII.49.50. p38.52 7 Sitios localizados fuera de los dominios de unión a microtúbulos. p38.

9. (2-3-10+). cinasa ciclin-dependiente “cyclin dependent kinase” (cdc2 y cdk5).a. 2004 En cerebro normal el equilibrio entre fosforilación y defosforilación de tau origina cambios estructurales y conformacionales lo que regula la estabilidad del citoesqueleto y consecuentemente la morfología axonal. (2+3-1 0-).19.27 Las dos secuencias de 29 a.4. éstas proporcionan diferentes longitudes al extremo N-terminal de la proteína tau. Cdk5 es una de las principales cinasas que fosforilan a tau.. La hiperfosforilación de tau es el resultado del desequilibrio de la acción de diferentes cinasas y fosfatasas. codificadas por los exones 2 y 3 son altamente ácidas y son seguidas de una región rica en prolina.a: regiones de unión a microtubulos.a 241-304.26. pl = Punto Isoeléctrico.20 Las variantes de tau entonces difieren una de otra por la presencia de 3 o 4 regiones repetidas en el extremo Cterminal codificadas por los exones 9-1225 y por la ausencia o presencia de 1 o 2 insertos (29 o 58 a. porque sobresale de la superficie del microtubulo. cinasa tau-tubulina “tautubulin kinase”. cinasas activadas por estrés “stress-activated protein kinases” (SAPK) y cinasas que fosforilan motivos distintos a P-ST. El extremo N-terminal es denominado dominio de proyección.García T. las cuales incluyen cinasa reguladora de afinidad a microtúbulos “microtubule-affinity regulating kinase” (MARK). y el activador neuronal p35 intervienen en la vía mediante la cual el péptido beta amiloide provoca muerte neuronal en enfermedades como EA ha generado gran interés en averiguar su mecanismo de acción. El exon 14 se encuentra en el mRNA pero no es traducido dentro de la proteína. Las uniones de tau a los microtúbulos incluyen principalmente las regiones comprendidas entre los a. (2+310+) (2+3+10+) y son específicos del cerebro humano adulto.29 Nomenclatura de acuerdo a Goedert.a. Las principales cinasas involucradas en las modificaciones de tau y degeneración neurona han sido divididas en dos grupos: proteínas cinasas dirigidas a prolina o motivos prolin-serina/treonina (P-ST). y cols. el exon 10 codifica una secuencia ácida de 31 a. es transcrito pero no traducido.31-33 Durante el desarrollo de la EA tau comienza a fosforilarse en múltiples sitios (Cuadro I) y se integra dentro de los filamentos helicales apareados (PHFs) para dar lugar a los NFTs.7. Estas dos secuencias se deben tomar en cuenta para posibles medidas terapéuticas. mediante lo cual puede interactuar con otros elementos del citoesqueleto y con la membrana plasmática. 3 y 10 son cortados alternativamente originándose 6 combinaciones diferentes (2-3-1 0-).a.5.11. mientras que las otras isoformas son expresadas en la edad adulta. Los exones 2. como son proteína cinasa activadora de mitógenos “mitogen activate protein kinase” (MAP). El exon -1 es parte del promotor.34 331 .30 PM . perdiendo sus funciones fisiológicas.28 Fosforilación de tau Figura 1. mientras que la mínima región necesaria para la agregación de tau comprende los residuos 317-335.) en el extremo N-terminal codificadas por los exones 2 y 3. 140 No. cinasa 3b de la glicógeno sintetasa “glycogen synthase kinase” 3 b (GSK3 b). proteina cinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina “Ca 2+/ calmodulin-dependent protein kinase II” (CaMPK II). 3. Durante el desarrollo del cerebro. la expresión de las isoformas de tau cambia. Estudios previos han demostrado que el proceso de fosforilación/defosforilación puede controlar no sólo la funcionalidad biológica de tau sino también de otras proteínas que forman parte del citoesqueleto en plaquetas y endotelio como es la filamina (filamina no muscular o ABP-280). Gac Méd Méx Vol.Peso Molecular. proteína cinasa dependiente de AMP cíclico “cAMPdependent Protein kinase” (PKA) y cinasa II de la caseína “casein kinase II”.17. El exon 3 nunca aparece independiente del exon 2. Representación esquemática del gen de tau humano2 El exon 2 y 3 codifican una secuencia de 29 a.12 y 13 son exones constitutivos.3 Los hallazgos de que la proteína cinasa 5 ciclindependiente (cdk5). Una isoforma caracterizada por la ausencia de un inserto en el extremo N-terminal y la presencia de 3 secuencias repetidas en el extremo Cterminal está presente en etapas fetales. Los exones 1. (2+3+1 0-).

Fosfoliracion de tau por lo que se le ha llamado cinasa de tau II (TPKII). Goedert M.39 Hallazgos recientes mostraron que miembros de la familia de proteínas cinasas activadas por estrés (SAPKs) eran capaces de fosforilar a tau in vitro. diferentes formas mutadas de tau han sido identificadas en otras enfermedades neurodegenerativas como son demencia frontotemporal y Parkinson ligada al cromosoma 17. 3. la fosforilación anómala inicial de tau por cdk5 estimula modificaciones en GSK3b.78:309324. Cdk5 es importante para la regulación fina de eventos postraduccionales que originan cambios subcelulares en la organización del citoesqueleto. Biernat J. En el contexto de EA no se han reportado mutaciones en la molécula de tau.35 Evidencia reciente apoya la idea de que en la ruta neurodegenerativa. mitosis e interacción con otras MAPs. originando un agotamiento de pin1 soluble en el núcleo celular en cerebros de pacientes con EA. Evidencias recientes indican que el complejo cdk5/ p35 participa en el crecimiento axonal normal y en la extensión de procesos neuríticos en neuronas.43. Lovestone S. Brain Res. La fosforilación de los residuos S214 y S409 por PKA sobre la isoforma que contiene 3 de las 4 secuencias repetitivas. Mo Ce Biol 1989. así como a la aplicación correcta de medidas terapéuticas efectivas. Neurosc 1997. Spillantini MG. and interactions with microtubules.41. SAPK3 (ERK6) y SAPK 4. Himmler A.33:95-1 30. originando neurodegeneración y los mecanismos transduccionales que llevan a la muerte neuronal en la Enfermedad de Alzheimer. 5235 y S404. específicamente SAPK1 (c-Jun N-terminal cinasa.3:519-526. Pin1 se une sólo a motivos P-pS/T en tau y copurifica con PHFs.44 La elucidación de los factores moleculares que disparan cambios en la maquinaria neuronal normal. Crowther RA. así como un dominio aminoterminal de interacción proteína-proteína denominado WW. 400 y 670 Kda. En regiones como el sistema límbico del cerebro maduro puede mantener el potencial plástico neuronal. Estudios han demostrado que Pin-1 puede restaurar la unión de tau a microtúbulos. este sitio juega un papel crucial en la dinámica de los microtúbulos. Mandelkow EM. Structure of the bovine tau gene: Alternatively spliced transcripts generate a protein family. CK1. Además participa en la migración y diferenciación neuronal durante el desarrollo del sistema nervioso. SAPK2a (p38). 3. Luc Buée. Tau domains. Sin embargo. Cdk5 contribuye a la fosforilación de tau humana en los residuos S202. 1989. tau. JNK). 2004 .36 Estos hallazgos indican que cdk5 es una proteína multifuncional que asociada a otras proteínas celulares interactúa con el citoesqueleto y forma complejos supramoleculares. Una vez que las neuronas se han diferenciado los niveles de fosforilación decrecen y permanecen así hasta que factores desconocidos perturban el sistema y se fosforila nuevamente causando la enfermedad. Este trabajo fue apoyado en parte por el donativo 30558-M de CONACYT otorgado a David Jay Referencias 1. La S214 se encuentra dentro de la región N-terminal rica en prolina (dominio de unión a microtúbulos). Aging 1995. Valérie Buée-Scherrer. 4. Este residuo se localiza por arriba de las regiones de unión a microtúbulos en la sección rica en prolina. Como el agotamiento de Pin1 detiene la mitosis y genera muerte celular y apoptosis. Reynolds CH. Gac Méd Méx Vol. Jakes R. bcateninas y N-cadherinas. In vitro Pin1 puede restaurar la habilidad de tau fosforilada de unirse a microtúbulos y promover el ensamble de éstos. Lu y colaboradores42 encontraron que sólo la T231 se requería para la unión con Pin1. Investigaciones recientes han demostrado que la gran mayoría de cdk5 forma un complejo multimérico de alto peso molecular 60. Drewes G. phosphorylation and role in neurodegenerative disorders. Cdk5 se encuentra distribuida en varios tejidos y líneas celulares.42 Pin1 es una proteína nuclear esencial perteneciente a la familia de prolil isomerasas. La activación de SAPKs ocurre en respuesta a múltiples formas de estrés celular (choque osmótico e inhibición de síntesis de proteínas) y por ciertas citocinas proinflamatorias 332 (interleucina 1 y factor a de necrosis tumoral). Durante el desarrollo neuronal la S214 se encuentra principalmente en su forma fosforilada. aunque su actividad primaria se ha identificado en tejido neuronal. 2. Neurobiol. Esta cinasa interactúa con presenilina PS1 sugiriendo que forma parte del complejo regulatorio de la fosforilación de tau. Multiple isoforms of human microtubule-associated protein tau: Sequences and localization in neurofibrillary tang les of Alzheimer’s Disease. SAPK2b (p38b). Tau protein isoforms. Gustke N. que reconoce específicamente residuos S/T precedidos por residuos de P. The phosphorylation of tau: a critical stage in neurodevelopment and neurodegenerative process. sinapsina.9:1389-1395. 200. Pin1 consiste de un dominio catalítico carboxilo-terminal. 5. contribuirán al entendimiento de las bases patológicas de ésta enfermedad. phosphorylation. es de particular interés debido a que está implicada en las primeras etapas de la conversión de tau normal a tau en EA. Mandelkow E. Clin Neurosci. Review 2000. la cual es esencial para la completa actividad de tau. SAPKs fosforilan residuos seria y/o treonina precedidos por prolina. 140 No. Thierry Bassiére.35. Rutherford D. en donde cdk5 está asociada con p35.36-38 GSK3b es una de las principales cinasas involucradas en la fosforilación aberrante de tau y parece estar implicada en la patología de EA.40 La fosforilación anormal de tau evita la unión de fosfotau a microtúbulos.16:355-362. T205.41 De los diferentes motivos P-ST encontradas en la isoforma larga de tau humana. p25. Trinezek B. el secuestro de Pin1 dentro de PHFs puede contribuir a la muerte neuronal.

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