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MINISTRIO DA SADE

Biblioteca Virtual em Sade do Ministrio da Sade


www.saude.gov.br/bvs

MANUAL
TCNICO
PARA O
DIAGNST ICO
DAS HEPAT ITES
VIRAIS
Braslia-DF
2015

MINISTRIO DA SADE

MANUAL
TCNICO
PARA O
DIAGNSTICO
DAS HEPATITES
VIRAIS

Braslia-DF
2015

2015 Ministrio da Sade.


Esta obra disponibilizada nos termos da Licena Creative Commons Atribuio No Comercial
Compartilhamento pela mesma licena 4.0 Internacional. permitida a reproduo parcial ou total desta obra,
BY
SA
desde que citada a fonte.
A coleo institucional do Ministrio da Sade pode ser acessada, na ntegra, na Biblioteca Virtual em Sade do Ministrio da Sade:
O contedo desta e de outras obras da Editora do Ministrio da Sade pode ser acessado na pgina: <http://editora.saude.gov.br>.
Tiragem: 1 edio 2015 1.000 exemplares

Elaborao, distribuio e informaes


MINISTRIO DA SADE
Secretaria de Vigilncia em Sade
Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais
SAF sul, trecho 2, bloco F, torre 1, Edifcio
Premium
CEP: 70070-600 Braslia /DF
Site: www.aids.gov.br
E-mail: aids@aids.gov.br
Organizao
Ana Flvia Nacif P. Coelho Pires
Jos Boullosa Alonso Neto
Miriam Franchini
Nazle Mendona Collao Veras

Colaboradores
Edison Roberto Parise
Elaine Sanae Sumikawa Wersom
Elisa Argile Cattapan
Juvncio Duailibe Furtado
Leonardo de Lucca Schiavon
Marcelo Contardo Moscoso Naveira
Maria Ins Pardini
Mariana Villares
Orlando da Costa Ferreira Jnior
Regina Clia Moreira
Roberta Lopes Francisco
Normalizao
Delano de Aquino Silva Editora MS/CGDI

Projeto grfico e diagramao


Marcos Cleuton de Oliveira
Reviso
Bruna Lovizutto Protti
Dennis Armando Bertolini
Lia Laura Lewis Ximenez de Souza Rodrigues
Pamela Cristina Gaspar
Regina Aparecida Comparini

Impresso no Brasil / Printed in Brazil

Ficha Catalogrfica
Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais.
O Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais / Ministrio da Sade, Secretaria de Vigilncia em Sade,
Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais. Braslia : Ministrio da Sade, 2015.
68 p. : il.

1. MANUAL TCNICO PARA O DIAGNSTICO DAS HEPATITES VIRAIS

CDU 616.36-002
Catalogao na fonte Coordenao-Geral de Documentao e Informao Editora MS OS 2015/0630

Lista de Abreviaturas
ALT

alanina aminotransferase ou alanina transaminase

Anti-HBs

anticorpo contra o antgeno de superfcie do vrus da hepatite B

Anvisa

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

AST

aspartato aminotransferase

cccDNA

DNA circular covalentemente fechado (do ingls circular covalently closed DNA)

CLDN1

claudina-1

CO

ponto de corte (do ingls cut-off)

CTA

Centro de Testagem e Aconselhamento

CV

carga viral

EA

eventos adversos

EGFR

receptor de fator de crescimento epidrmico (do ingls epidermal growth factor receptor)

ELISA

ensaio imunoenzimtico (do ingls enzyme-linked immunosorbent assay)

EphA2

receptor de efrina A2 (do ingls ephrin type-A receptor 2)

FO

fluido oral

G glossrio
GAG

protenas glicosaminoglicanas

HAV

vrus da hepatite A (do ingls hepatitis A virus)

HBcAg

antgeno core do vrus da hepatite B

HBeAg

antgeno e do vrus da hepatite B

HBsAg

antgeno de superfcie do vrus da hepatite B ou antgeno s do vrus da hepatite B

HBV

vrus da hepatite B (do ingls hepatitis B virus)

HCC

carcinoma hepatocelular (do ingls hepatocellular carcinoma)

HCV

vrus da hepatite C (do ingls hepatitis C virus)

HDV

vrus da hepatite D (do ingls hepatitis D virus)

HDV-Ag

antgeno do vrus da hepatite D

HEV

vrus da hepatite E (do ingls hepatitis E virus)

HIV

vrus da imunodeficincia humana (do ingls human immunodeficiency virus)

IgG

imunoglobulina da classe G

IgM

imunoglobulina da classe M

IOB

infeco oculta pelo vrus da hepatite B

IRES

stio interno de entrada do ribossomo (do ingls internal ribosome entry site)

IST

infeo sexualmente transmissvel

Kb kilobases
LDLR

receptor de lipoprotena de baixa densidade (do ingls low-density lipoprotein receptor)

NTR

regio no traduzida (do ingls non translated region)

OCLN

ocludina

ORF

fase de leitura aberta (do ingls open reading frame)

PCR

reao em cadeia da polimerase (do ingls polymerase chain reaction)

QT

queixas tcnicas

RT-PCR

transcrio reversa seguida de reao em cadeia da polimerase

SIA/SUS

Sistema de Informaes Ambulatoriais do SUS

SIH

Sistemas de Informaes Hospitalares

SIM

Sistema de Informao sobre Mortalidade

Sinan

Sistema de Informao de Agravos de Notificao

TGO

transaminase glutmico-oxalactica

TGP

transaminase glutmico-pirvica

TR

teste rpido

UTM

Unidade de Testagem Mvel

VPP

valor preditivo positivo

Lista de Figuras
Figura 1. Estrutura da partcula do vrus da hepatite A (HAV) ...........................................................................20
Figura 2. Representao esquemtica da organizao genmica do vrus da hepatite A (HAV) .........................21
Figura 3. Ciclo replicativo do vrus da hepatite A (HAV) ....................................................................................22
Figura 4. Curso natural da infeco pelo vrus da hepatite A (HAV) ........................................................................ 23
Figura 5. Fluxograma para o diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite A (HAV) ........................................25
Figura 6. Estrutura da partcula do vrus da hepatite B (HBV)............................................................................27
Figura 7. Representao esquemtica da organizao genmica do vrus da hepatite B (HBV) mostrando
as fases abertas de leitura (ORF) .......................................................................................................27
Figura 8. Ciclo replicativo do vrus da hepatite B (HBV) ....................................................................................28
Figura 9. Representao esquemtica da estrutura das partculas virais e subvirais do vrus da hepatite B (HBV)..... 29
Figura 10. Evoluo dos marcadores do vrus da hepatite B (HBV) nas infeces agudas e crnicas ................31
Figura 11. Fluxograma de triagem da infeco pelo vrus da hepatite B (HBV) utilizando testes rpidos (TR)......... 32
Figura 12. Fluxograma de diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite B (HBV)............................................35
Figura 13. Fluxograma para o diagnstico da infeco oculta pelo vrus da hepatite B (IOB).............................37
Figura 14. Fluxograma para o diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite B (HBV) em indivduos
menores de 18 meses....................................................................................................................39
Figura 15. Estrutura da partcula do vrus da hepatite C (HCV) .........................................................................41
Figura 16. Representao esquemtica da organizao genmica do vrus da hepatite C (HCV) ......................41
Figura 17. Ciclo replicativo do vrus da hepatite C (HCV) ..................................................................................43
Figura 18. Fluxograma para a triagem da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV) por meio de testes rpidos....... 45
Figura 19. Fluxograma de diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV)............................................47
Figura 20. Diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV) em indivduos menores de
18 meses de idade............................................................................................................................................49
Figura 21. Estrutura da partcula do vrus da hepatite D (HDV...........................................................................51
Figura 22. Ciclo replicativo do vrus da hepatite D (HDV) ..................................................................................52
Figura 23. Estrutura da partcula do vrus da hepatite E (HEV) ..........................................................................53
Figura 24. Representao esquemtica da organizao genmica do vrus da hepatite E (HEV) .......................54
Figura 25. Distribuio geogrfica dos principais gentipos do vrus da hepatite E (HEV) .................................55
Figura 26. Ciclo replicativo do vrus da hepatite E (HEV) ..................................................................................55
Figura 27. Dinmica dos principais marcadores utilizados no diagnstico da infeco pelo vrus da
hepatite E (HEV) .............................................................................................................................57

Lista de Tabelas
Tabela 1. Critrios de desempenho para testes rpidos aceitos pela Organizao Mundial da Sade (OMS).... 18
Tabela 2. Critrios de sensibilidade e especificidade adotados pelo Ministrio da Sade para os testes rpidos
adquiridos ...................................................................................................................................... 19
Tabela 3. Perodo de incubao, prevalncia de forma ictrica e cronificao da infeco pelos diferentes
vrus causadores das hepatites virais............................................................................................... 19
Tabela 4. Janela diagnstica dos diferentes testes de diagnstico das hepatites virais disponveis
no Brasil......................................................................................................................................... 20
Tabela 5. Interpretao dos resultados sorolgicos (Ag-Ab) para hepatite B..................................................... 32
Tabela 6. Sistematizao do diagnstico das hepatites virais conforme requisio.......................................... 58
Tabela 7. Situaes especiais no diagnstico das hepatites............................................................................ 58

Sumrio
Prefcio .................................................................................................................................................11
Apresentao..........................................................................................................................................13
1 Introduo s hepatites virais..............................................................................................................14
2 Notificao...........................................................................................................................................14
3 Diagnstico clnico...............................................................................................................................14
4 Metodologias de diagnstico das hepatites virais.................................................................................15
4.1 Imunoensaios...............................................................................................................................15
4.1.1 Ensaio imunoenzimtico (ELISA)..........................................................................................15
4.1.2 Ensaios luminescentes........................................................................................................15
4.1.3 Testes rpidos.....................................................................................................................16
4.2 Teste molecular......................................................................................................................18
5 Perodo de incubao e janela diagnstica...........................................................................................18
6 Fluxogramas para o diagnstico laboratorial das hepatites virais.........................................................19
7 O vrus da hepatite A (HAV)...................................................................................................................20
7.1 Partcula viral................................................................................................................................20
7.2 Ciclo replicativo............................................................................................................................21
7.3 Variabilidade gentica...................................................................................................................21
7.4 Histria natural da doena............................................................................................................21
7.5 Resposta imune contra HAV..........................................................................................................24
7.6 Diagnstico...................................................................................................................................24
7.7 Fluxograma 1. Diagnstico para a infeco pelo vrus da hepatite A (HAV).....................................25
8 O vrus da hepatite B (HBV)..................................................................................................................26
8.1 Partcula viral................................................................................................................................26
8.2 Variabilidade gentica...................................................................................................................28
8.3 Ciclo replicativo............................................................................................................................28
8.4 Histria natural da doena............................................................................................................29
8.5 Resposta imune............................................................................................................................30
8.6 Diagnstico...................................................................................................................................32
8.7 Fluxogramas de diagnstico para a infeco pelo vrus da hepatite B (HBV)..................................33
8.7.1 Fluxograma 2. Triagem da infeco pelo vrus da hepatite B (HBV) por meio de
testes rpidos (TR)................................................................................................................33
8.7.2 Fluxograma 3. Diagnstico laboratorial da infeco pelo vrus da hepatite B (HBV)..............35
8.7.3 Fluxograma 4. Diagnstico da infeco oculta pelo vrus da hepatite B (IOB).......................37

8.7.4 Fluxograma 5. Diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite B (HBV) em indivduos


menores de 18 meses..........................................................................................................38
9 O vrus da hepatite C (HCV)..................................................................................................................40
9.1 Partcula viral................................................................................................................................40
9.2 Variabilidade gentica...................................................................................................................42
9.3 Ciclo replicativo............................................................................................................................42
9.4 Histria natural da doena............................................................................................................43
9.5 Resposta imune............................................................................................................................44
9.6 Diagnstico...................................................................................................................................44
9.7 Fluxogramas para o diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV)..................................44
9.7.1 Fluxograma 6. Triagem da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV) por meio de testes rpidos.........44
9.7.2 Fluxograma 7. Diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV).................................46
9.7.3 Fluxograma 8. Diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV) em
indivduos menores de 18 meses.......................................................................................49
10 O vrus da hepatite por D (HDV).........................................................................................................50
10.1 Partcula viral...........................................................................................................................50
10.2 Variabilidade gentica..............................................................................................................51
10.3 Ciclo replicativo.......................................................................................................................51
10.4 Histria natural da doena.......................................................................................................52
10.5 Resposta imune.......................................................................................................................52
10.6 Diagnstico..............................................................................................................................53
11 O vrus da hepatite E (HEV).................................................................................................................53
11.1 Partcula viral............................................................................................................................53
11.2 Variabilidade gentica...............................................................................................................54
11.3 Ciclo replicativo........................................................................................................................55
11.4 Resposta imune........................................................................................................................56
11.5 Diagnstico...............................................................................................................................56
12 Sistematizao do diagnstico das hepatites virais conforme requisio............................................58
13 Situaes especiais no diagnstico das hepatites..............................................................................58
14 Tecnovigilncia..................................................................................................................................58

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

Prefcio

Desde o incio da poltica pblica de sade universal das hepatites virais, em 2002, o Ministrio da Sade
publicou cartilhas e documentos para a melhoria do diagnstico das hepatites virais no Brasil. A publicao deste
Manual Tcnico para Diagnstico das Hepatites Virais resulta da constante busca pelo uso racional dos exames
laboratoriais e da necessidade de ampliar o acesso ao diagnstico rpido.
Os avanos tecnolgicos para diagnosticar as hepatites virais e as diferentes realidades locais foram levadas
em considerao com igual peso. As informaes aqui contidas, de forma prtica e concisa, padronizam a realizao
de testes laboratoriais de forma a subsidiar os gestores na construo customizada de uma resposta efetiva ao
agravo, ajudando no fortalecimento do Sistema nico de Sade.
Ao recomendar o uso adequado dos exames laboratoriais, as orientaes aqui contidas possibilitam, alm
de um diagnstico seguro ao indivduo, evitar desperdcios de recursos pblicos, sejam eles do nvel municipal,
estadual ou federal.
Para elaborar as orientaes de diagnstico propostas neste manual, houve a contribuio essencial de uma
equipe multiprofissional, que enfrenta os problemas cotidianos das hepatites virais e dialoga sobre eles com alguns
dos melhores especialistas do Brasil nesta rea, o que foi fundamental para responder as diferentes necessidades
do pas.
Desejamos a todos sucesso na implementao deste manual.

Marcelo Castro
Ministro da Sade

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

Apresentao

As hepatites virais constituem atualmente uma relevante questo de sade pblica no Brasil e no mundo
distribuindo-se de maneira universal, atingindo vrios segmentos da populao e causando grande impacto de
morbidade e mortalidade em sistemas de sade como o Sistema nico de Sade (SUS).
O diagnstico preciso e precoce desses agravos permite um tratamento adequado e impacta diretamente
a qualidade de vida do indivduo, sendo ainda um poderoso instrumento de preveno de complicaes mais
frequentes como cirrose avanada e cncer heptico.
Sendo assim, o Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais do Ministrio da Sade elaborou este manual
tcnico, com o intuito de ampliar as possibilidades de diagnstico e, em especial, orientar os profissionais de sade
nos passos necessrios realizao do diagnstico das hepatites virais.
A avaliao clnica de extrema importncia para guiar o mdico quanto ao exame a ser solicitado, de modo
que o diagnstico seja correto, de acordo com o tipo de hepatite: se A, B, C, D ou E. Hoje, entretanto, sabemos que
isso no ocorre em muitas solicitaes mdicas, levando realizao de exames sem a indicao apropriada ou
relao com a histria clnica dos pacientes o que gera desperdcio de recursos pblicos e privados.
Este manual visa, portanto, a orientar os profissionais que realizam testes diagnsticos das hepatites virais,
sejam laboratoriais ou testes rpidos, quanto escolha do marcador a ser utilizado ao receber solicitaes genricas,
como sorologia para hepatite ou afins.
A publicao restringe-se indicao de algoritmos (fluxogramas) a ser seguidos para o diagnstico seguro
e eficiente das infeces causadas pelos vrus das hepatites; assim, no se abordam os aspectos clnicos dessas
infeces. So apresentados oito algoritmos que viabilizam a realizao do diagnstico das hepatites virais em
diferentes situaes e localidades em que a infraestrutura laboratorial est ou no presente, permitindo o atendimento
ideal a todos os cidados que buscam esse servio.
Por fim, os algoritmos aqui propostos destinam-se exclusivamente ao diagnstico das infeces, no sendo
recomendados para estudos epidemiolgicos ou para o monitoramento de pacientes j com diagnstico estabelecido
de qualquer uma das hepatites virais.
Desejamos sucesso a todos e colocamo-nos disposio para esclarecer quaisquer dvidas por meio do
endereo eletrnico clab@aids.gov.br.

Antonio Carlos Nardi


Secretaria de Vigilncia em Sade - SVS

Fbio Mesquita

Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

11

Ministrio da Sade

1 Introduo s hepatites virais


As hepatites virais agudas e crnicas so doenas provocadas por diferentes agentes etiolgicos, com
tropismoG primrio pelo tecido heptico, apresentando caractersticas epidemiolgicas, clnicas e laboratoriais
semelhantes, porm com importantes particularidades.
As hepatites virais so causadas por cinco vrus: o vrus da hepatite A (HAV, do ingls hepatitis A virus), o
vrus da hepatite B (HBV, do ingls hepatitis B virus), o vrus da hepatite C (HCV, do ingls hepatitis C virus), o vrus
da hepatite D (HDV, do ingls hepatitis D virus) e o vrus da hepatite E (HEV, do ingls hepatitis E virus) (LEMON,
1997). A doena tem um amplo espectro clnico, que varia desde formas assintomticas, anictricasG e ictricasG
tpicas, at a insuficincia heptica aguda grave (fulminante). A maioria das hepatites virais agudas assintomtica,
independentemente do tipo de vrus. Quando apresentam sintomatologia, so caracterizadas por fadiga, mal-estar,
nuseas, dor abdominal, anorexiaG e icterciaG. A hepatite crnica, em geral, cursa de forma assintomtica. As
manifestaes clnicas aparecem quando a doena est em estgio avanado, com relato de fadiga, ou, ainda,
cirroseG. O diagnstico inclui a realizao de exames em ambiente laboratorial e testes rpidos, a fim de caracterizar
a doena e sua gravidade (BRASIL, 2009a).
A distribuio das hepatites virais universal, sendo que a magnitude dos diferentes tipos varia de regio
para regio. No Brasil, tambm h grande variao regional na prevalncia de cada hepatite (PEREIRA; XIMENES;
MOREIRA, 2010).

2 Notificao
As hepatites virais so doenas de notificao compulsria regular (em at sete dias). Portanto, todos os casos
confirmados e surtos devem ser notificados e registrados no Sistema de Informao de Agravos de Notificao
(Sinan), utilizando-se a Ficha de Investigao das Hepatites Virais. As fichas devem ser encaminhadas ao nvel
hierarquicamente superior ou ao rgo responsvel pela vigilncia epidemiolgica municipal, regional, estadual
ou federal.

3 Diagnstico clnico
Os quadros clnicos agudos das hepatites virais so muito diversificados, variando desde formas assintomticas
at formas de insuficincia heptica aguda grave. A maioria dos casos subclnicos cursam com predominncia
de fadiga, anorexia, nuseas e mal-estar geral. Nos pacientes sintomticos, o perodo de doena aguda pode se
caracterizar pela presena de urina escura (colria), fezes esbranquiadas e ictercia.
As aminotransferases, alanina aminotransferase ou transaminase glutmico-pirvica (ALT ou TGP) e aspartato
aminotransferase ou transaminase glutmico-oxalactica (AST ou TGO) so marcadores sensveis para deteco
de leso do parnquima heptico, porm no so especficas para nenhum tipo de hepatite. Nveis mais elevados
de ALT/TGP, quando presentes, no guardam correlao direta com a gravidade da doena. As aminotransferases,
na fase mais aguda da doena, podem elevar-se dez vezes acima do limite superior da normalidade. Tambm so
encontradas outras alteraes inespecficas, como elevao de bilirrubinas, fosfatase alcalina e discreta linfocitose.
A hepatite crnica assintomtica na grande maioria dos casos. De modo geral, as manifestaes clnicas
aparecem apenas em fases adiantadas de acometimento heptico. Muitas vezes, o diagnstico feito ao acaso,
a partir de alteraes espordicas de exames de avaliao de rotina ou da triagem em bancos de sangue. O
diagnstico das hepatites, principalmente B e C, ocorre na maioria das vezes durante a fase crnica das doenas.
importante que o clnico esteja atento a esse fato para ento definir o melhor seguimento do paciente, conforme
o protocolo clnico de diretrizes teraputicas das hepatites B e C. Os referidos protocolos clnicos podem ser
acessados em www.aids.gov.br, na seo de publicaes.

12

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

Vale ressaltar que, nas hepatites B e C, a definio de suas formas crnicas se d pela presena de replicao
viral persistente por mais de seis meses.
No existem manifestaes clnicas ou padres de evoluo dos diferentes agentes. O diagnstico etiolgico
s possvel por meio de exames sorolgicos e/ou de biologia molecular.

4 Metodologias de diagnstico das hepatites virais


O diagnstico das hepatites virais baseado na deteco dos marcadores presentes no sangue, soro,
plasma ou fluido oralG da pessoa infectada, por meio de imunoensaios, e/ou na deteco do cido nucleico viral,
empregando tcnicas de biologia molecular. O constante avano tecnolgico na rea de diagnstico permitiu
o desenvolvimento de tcnicas avanadas de imunoensaios, incluindo o de fluxo lateral, que so atualmente
empregadas na fabricao de testes rpidos (TR). Os TR so de fcil execuo, no exigem infraestrutura
laboratorial para a sua realizao e podem gerar resultados em at 30 minutos, permitindo ampliar o acesso ao
diagnstico (HEIAT; RANJBAR; ALAVIAN, 2014).
A seguir, so descritas as principais metodologias empregadas no diagnstico das hepatites virais.
4.1 Imunoensaios
As tcnicas de imunoensaio so baseadas na deteco do antgeno viral e/ou anticorpos especficos, como as
imunoglobulinas da classe M (IgM), que so as primeiras a aparecer e caracterizam, portanto, uma infeco aguda,
e as imunoglobulinas da classe G (IgG), que surgem aps as IgM e podem permanecer indefinidamente, servindo
como marcador de infeco passada que caracteriza o contato prvio com o vrus ou de resposta vacinal.
A seguir, so descritos os principais imunoensaios utilizados para o diagnstico das hepatites virais.
4.1.1 Ensaio imunoenzimtico (ELISA)
O imunoensaio (ELISA, do ingls enzyme-linked immunosorbent assay) utilizado no diagnstico das
infeces virais por meio da deteco de antgenos e/ou anticorpos especficos contra o patgeno, isoladamente
ou combinados.
Em um teste ELISA, para a deteco de anticorpos, um antgeno deve ser imobilizado em uma superfcie slida.
O anticorpo presente na amostra do paciente se liga ao antgeno, ficando preso na superfcie slida. Acrescentase ao sistema um conjugado (anticorpo ligado a uma enzima), que ir se ligar ao anticorpo preso ao antgeno. A
deteco ocorre por meio da incubao desse complexo enzimtico (antgeno + anticorpo + anticorpo-enzima)
com um substrato que, ao ser consumido pela enzima, produzir um produto detectvel (colorido ou insolvel). O
principal elemento para a estratgia de deteco uma interao antgeno-anticorpo altamente especfica.
Os imunoensaios enzimticos qualitativos combinados detectam simultaneamente antgenos e anticorpos
no plasma ou no soro humano, permitindo a deteco precoce da infeco por combinar em uma nica reao a
deteco de dois marcadores.
4.1.2 Ensaios luminescentes
A quimioluminescncia e eletroquimioluminescncia so tipos de luminescncia nos quais o evento excitatrio
provocado por uma reao qumica ou eletroqumica, respectivamente. O evento fsico de emisso de luz na
quimioluminescncia e eletroquimioluminescncia semelhante ao da fluorescncia. A emisso de luz ocorre a
partir de um eltron em estado excitado que retorna ao seu estado fundamental, emitindo um fton.
13

Ministrio da Sade

Ensaio de quimioluminescncia
Os ensaios de quimioluminescncia podem ser qualitativos ou quantitativos. Esses ensaios envolvem o uso
de uma substncia luminescente para deteco da reao antgeno-anticorpo e anticorpo-antgeno. O resultado
definido pela emisso de luz, que captada e analisada em equipamento prprio. O sistema de deteco por
quimioluminescncia muito sensvel e especfico, mas exige equipamentos especiais e ainda tem custo elevado.
No entanto, existem solues de automao que aumentam a confiabilidade do ensaio e reduzem seu custo, quando
este utilizado em larga escala.
Ensaio de eletroquimioluminescncia
A eletroquimioluminescncia um processo por meio do qual a aplicao de uma corrente eltrica induz
uma emisso quimioluminescente a partir dos complexos imunolgicos (antgeno-anticorpo ou anticorpo-antgeno),
contendo espcies qumicasG altamente reativas presentes em um eletrodo. Essas espcies reagem entre si,
produzindo luz. A vantagem do emprego de uma corrente eltrica para o incio da reao que se pode controlar
precisamente toda a reao (MATHEW; BIJU; THAPALIA, 2005).
A vantagem desse processo consiste na simplicidade de preparao, na alta estabilidade dos reagentes e em
uma grande sensibilidade.
4.1.3 Testes rpidos
Os testes rpidos (TR) constituem imunoensaios cromatogrficos de execuo simples, que podem ser
realizados em at 30 minutos e no necessitam de estrutura laboratorial, embora, a depender da amostra trabalhada,
sejam necessrios cuidados de biossegurana. Os TR so fundamentais para a ampliao do acesso ao diagnstico
e aumentam a resolutividade do sistema. Alm disso, permitem a imediata interveno mdica nos casos que
requerem tratamento.
Esses testes so recomendados primariamente para testagens presenciais. Podem ser realizados com fluido
crevicular gengivalG mais conhecido como fluido oral (FO) soro, plasma ou sangue total (o que permite o uso
de amostras obtidas por puno digital). O curso de capacitao para a realizao dos TR est disponvel mediante
treinamento distncia pelo site www.telelab.aids.gov.br.
Os TR podem ser usados para pesquisar antgenos ou anticorpos contra os agentes infecciosos para os
quais foram projetados. Caso o teste se destine pesquisa de anticorpos, haver antgenos (geralmente protenas
sintticas) imobilizados na membrana de nitrocelulose para a captura dos anticorpos presentes na amostra. Caso a
pesquisa seja para antgenos, haver anticorpos imobilizados para a captura dos antgenos presentes na amostra.
Os testes rpidos utilizados para o diagnstico das hepatites B e C baseiam-se na tecnologia de
imunocromatografia de fluxo lateral. O teste para hepatite B permite a deteco do antgeno de superfcie do
HBV (HBsAg) no soro, plasma ou sangue total. Para hepatite C, o teste detecta o anticorpo anti-HCV no soro,
plasma ou sangue total. A sensibilidade analticaG dos TR menor que a dos imunoensaios de laboratrio. Tal
fato ir influenciar diretamente a janela diagnsticaG desses testes, que poder ser maior do que a observada
nos imunoensaios laboratoriais, implicando a no indicao do seu uso como testes de triagem em bancos de
sangue (SCHEIBLAUER et al., 2010). Porm, no Brasil, a sua utilizao em populaes de risco na busca de
infeces ativas tem demonstrado elevada sensibilidade (> 97%) nos portadores crnicos de hepatite B (dados
no publicados, Fiocruz) e C (DA ROSA et al., 2013; SCALIONI et al., 2014), alm de oferecer as vantagens da
simplicidade de execuo e resultados imediatos.
O uso dos TR constitui uma ferramenta importante no cenrio epidemiolgico brasileiro, pois a maior parte dos
indivduos diagnosticada na fase crnica da doena. A seguir, esto descritas as principais situaes nas quais o
Ministrio da Sade indica o uso de TR:
14

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

a) Rede de servios de sade sem infraestrutura laboratorial ou localizada em regies de difcil acesso;
b) Programas do Ministrio da Sade, tais como Rede Cegonha, Programa de Sade da Famlia, Consultrio
na Rua, Quero Fazer, dentre outros;
c) Centro de Testagem e Aconselhamento (CTA) e Unidade de Testagem Mvel (UTM);
d) Segmentos populacionais flutuantes;
e) Populaes vulnerveisG:
Hepatite B: homens que fazem sexo com homens, profissionais do sexo, pessoas que fazem uso de
drogas, pessoas privadas de liberdade, indivduos em situao de rua, indgenas, quilombolas, indivduos
nascidos em reas endmicasG;
Hepatite C: indivduos com 45 anos de idade ou mais, indivduos que realizaram transfuso, transplante,
compartilhamento de material de injeo, indivduos em uso de hemodilise.
f) ComunicantesG de pessoas vivendo com hepatites virais;
g) Acidentes biolgicos ocupacionais;
h) Gestantes que no tenham sido testadas durante o pr-natal ou cuja idade gestacional no assegure o
recebimento do resultado do teste antes do parto;
i) Parturientes e purperas que no tenham sido testadas no pr-natal, ou quando no se conhece o resultado
do teste no momento do parto;
j) Abortamento espontneo, independentemente da idade gestacional;
k) Laboratrios que realizam pequenas rotinas (rotinas com at cinco amostras dirias para diagnstico da
infeco pela hepatite B ou C);
l) Pessoas em situao de violncia sexual;
m) Indivduos portadores de outras infees sexualmente transmissveis (IST);
n) Outras situaes especiais definidas pelo Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais (DDAHV) para aes
de vigilncia, preveno e controle das infeces sexualmente transmissveis (IST) e Aids.
Desde 1988, a Organizao Mundial da Sade (OMS) realiza avaliaes da qualidade dos conjuntos diagnsticos
disponveis comercialmente para hepatite B, hepatite C e outros agravos. Atualmente, os produtos que atendem aos
critrios mnimos de seleo so elegveis para participar do processo de qualificao da OMS (Tabela 1). Para mais
informaes, acesse o link: http://www.who.int/diagnostics_laboratory/publications/evaluations/en/

15

Ministrio da Sade

Tabela 1. Critrios de desempenho para testes rpidos aceitos pela Organizao Mundial da Sade (OMS)
Analito

Testes Rpidos

HBsAg1

Sensibilidade: 100%
Especificidade: 98%
Variabilidade entre-leituras: 5%
Taxa de invlidos: 5%

Anti-HCV2

Sensibilidade: 98%
Especificidade: 97%
Variabilidade entre-leituras: 5%
Taxa de invlidos: 5%

(1) Antgeno de superfcie do vrus da hepatite B; (2) Anticorpo contra o vrus da hepatite C.
Fonte: WHO, 2013.

O Ministrio da Sade adquire e distribui testes rpidos para as hepatites virais desde 2011, e estabelece os
critrios de sensibilidade e especificidade descritos na Tabela 2.
Tabela 2. Critrios de sensibilidade e especificidade adotados pelo Ministrio da Sade para os testes rpidos adquiridos

Sensibilidade
Especificidade

HBV1
99,4%
99,5%

HCV2
99,4%
99,4%

Vrus da hepatite B
Vrus da hepatite C
Fonte: Departamento de DST e Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.
1
2

4.2 Teste molecular


A reao em cadeia da polimerase (PCR, do ingls polymerase chain reaction) em tempo real permite o
diagnstico e quantificao dos vrus que causam hepatite por meio da deteco da sntese do ampliconG durante
a reao de PCR, utilizando uma sonda fluorescente ligada a um neutralizador e anelada sequncia-alvo. Durante
cada reao de PCR, a DNA polimerase, mediante sua atividade nuclease, libera o fluorocromo reprter, que ento
emitir fluorescncia. A quantidade de fluorescncia liberada durante o ciclo de amplificao e detectada pelo
sistema proporcional quantidade de amplicons gerados a cada ciclo de PCR e, consequentemente, quantidade
inicial de cido nucleico (CHEVALIEZ; RODRIGUEZ; PAWLOTSKY, 2012).
A escolha do teste molecular deve levar em considerao a diversidade gentica do vrus circulante na
populao. Esse conhecimento fundamental para garantir a capacidade de deteco das variedades que circulam
em nosso pas, evitando assim a no deteco de certas populaes virais.
5 Perodo de incubao e janela diagnstica
As Tabelas 3 e 4 descrevem o perodo de incubao dos diferentes vrus que causam as hepatites e a janela
diagnstica para os testes disponveis no Brasil para o diagnstico das hepatites virais, respectivamente.

16

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

Tabela 3. Perodo de incubao, prevalncia de forma ictrica e cronificao da infeco pelos diferentes
vrus causadores das hepatites virais
Agente etiolgico
HAV1

Perodo de incubao
15 a 45 dias

HBV2

30 a 180 dias

HCV3
HDV4

15 a 150 dias
Cerca de 20%
semelhante ao da hepatite Varivel
B, porm menor na superinfeco: 15 a 56 dias
15 a 60 dias (mdia de 42 dias) Varivel

HEV5

Forma ictrica
5% a 10% em menores de 6
anos;
70% a 80% em adultos
30%

Cronificao
No existem relatos de
formas crnicas
90% em recm-nascidos,
5% a 10% aps 5 anos de
idade
70% a 85%
Varivel

Relatos de cronificao
apenas em indivduos
imunossuprimido/
imunodeprimidoG

(1) Vrus da hepatite A; (2) Vrus da hepatite B; (3) Vrus da hepatite C; (4) Vrus da hepatite delta; (5) Vrus da hepatite E.
Fonte: Departamento de DST/Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

Tabela 4. Janela diagnstica dos diferentes testes de diagnstico das hepatites virais disponveis no Brasil
Agente etiolgico
HAV
HBV2
HCV3
HDV4
HEV5
1

Deteco de anticorpos
5 a 10 dias6
30 a 60 dias
33 a 129 dias7
84 dias
14 dias

Janela diagnstica
Deteco de antgeno
30 dias (HBsAg)
22 a 30 dias
-

Deteco de cidos nucleicos


25 dias
22 dias
-

(1) Vrus da hepatite A; (2) Vrus da hepatite B; (3) Vrus da hepatite C; (4) Vrus da hepatite delta; (5) Vrus da hepatite E; (6) Os anticorpos IgM anti-HAV podem se tornar
indetectveis aps a fase aguda; (7) Janela referente aos ensaios de segunda gerao; os ensaios de terceira e quarta gerao podem apresentar perodo menor de jan.
Fonte: Departamento de DST/Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

6 Fluxogramas para o diagnstico laboratorial das hepatites virais


Os testes de funo heptica, especialmente os nveis sricos da ALT/TGP e AST/ TGO, apesar de serem
indicadores sensveis da extenso do dano do parnquima heptico, no so especficos para as hepatites virais.
O diagnstico sorolgico das doenas infecciosas pode ser realizado com, pelo menos, dois testes, um para
triagem e um segundo confirmatrio. Dois ou mais testes combinados, formando um fluxograma, tm o objetivo
de aumentar o valor preditivo positivo (VPP) de um resultado reagente no teste inicial. Na maioria das situaes, o
fluxograma mais comumente utilizado inclui o emprego de testes em srie ou sequenciais (fluxograma em srie).
O resultado no reagente liberado com base em um nico teste. Entretanto, caso persista a suspeita da
infeco, uma nova amostra dever ser coletada 30 dias aps a data da coleta da primeira amostra.
O fluxograma em srie lgico e custo-efetivo. No caso de resultados discordantes, os testes devem ser
repetidos e, permanecendo a discordncia, a pessoa deve ser testada aps aproximadamente 30 dias para confirmar
ou descartar a infeco, como no caso das hepatites B e C. Finalmente, importante selecionar a correta combinao
de testes para garantir o diagnstico preciso.
17

Ministrio da Sade

Por outro lado, ao definirmos o fluxograma como um mtodo para resolver um problema utilizando um
nmero definido de etapas, fica claro que mais de um fluxograma ser necessrio para cobrir todas as necessidades
de triagem e confirmao da infeco pelas hepatites virais, nas diferentes configuraes de testes e perfis de
pacientes que esse diagnstico requer. Apresentamos a seguir oito fluxogramas para a testagem das hepatites
virais, considerando diversas situaes nas quais se faz necessria a realizao do diagnstico da infeco, e suas
respectivas fundamentaes tcnicas.
Os fluxogramas de nmeros 1, 3 e 7 so os preferenciais para serem adotados pelos servios quando estes se
deparam com os pedidos mdicos que solicitam sorologia de hepatite sem explicitar quais os marcadores a serem
investigados. Estes fluxogramas agilizam o diagnstico da infeco e tambm apresentam melhor resolutividade.
Os fluxogramas aqui representados so opes que apresentam o melhor custo-benefcio para o diagnstico
sorolgico das hepatites A, B e C, sem comprometer a qualidade do diagnstico, e devem ser adotados por todos
os que realizam o diagnstico das hepatites virais. Por esse motivo, so indicados pelo DDAHV como sendo os de
primeira escolha nas situaes para as quais est recomendada a sua aplicao.
7 O vrus da hepatite A (HAV)
A principal via de contgio do HAV a fecal-oral, por contato inter-humano ou por meio de gua e alimentos
contaminados. Contribuem para a transmisso a estabilidade do HAV no meio ambiente e a grande quantidade
de vrus presente nas fezes dos indivduos infectados. A transmisso parenteral rara, mas pode ocorrer se o
doador estiver na fase de viremia do perodo de incubao. A disseminao est relacionada com a precariedade
da infraestrutura de saneamento bsico e condies de higiene praticadas. Nas regies com mais problemas
de infraestrutura de saneamento bsico e de tratamento da gua, as pessoas so expostas ao HAV em idades
mais precoces, apresentando formas subclnicas ou anictricas da doena. Na maioria dos casos, a hepatite A
autolimitada e de carter benigno, sendo que a insuficincia heptica aguda grave ocorre em menos de 1% dos
casos. Esse percentual maior em pacientes idosos. Normalmente, os pacientes mais velhos apresentam doena
sintomtica e de resoluo mais lenta. Pessoas que j tiveram hepatite A apresentam imunidade para tal doena,
mas permanecem susceptveis s outras hepatites virais (BRASIL, 2009b).
7.1 Partcula viral
O HAV pertence famlia Picornaviridae, sendo representante nico do gnero Hepatovirus (ICTV, 2014). O
HAV formado por um capsdeo de formato icosadrico, composto pelas protenas estruturais VP1, VP2 e VP3, o qual
envolve o genoma viral (Figura 1) (GASPAR; VITRAL; DE OLIVEIRA, 2013).

Figura 1. Estrutura da partcula do vrus da hepatite A (HAV)


Fonte: Brasil, 2014.

18

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

O genoma do HAV constitudo por uma molcula de RNA de fita simples, com polaridade positiva, que
tambm funciona como RNA mensageiro. Com, aproximadamente, 7,5 kilobases (kb), o genoma viral apresenta
uma nica fase de leitura aberta (ORF, do ingls open reading frame), com trs regies distintas (P1, P2 e P3),
flanqueada por regies no traduzidas (NT): a regio 3NT e a 5NT. A ORF traduzida em uma nica poliprotena
com, aproximadamente, 2.225 aminocidos. Seguindo a regio 5NT, a regio P1 codifica as trs principais protenas
estruturais do capsdeo, VP1, VP2 e VP3. Uma quarta protena viral do capsdeo, a VP4, que essencial para a
formao do vrion, no detectada nas partculas virais maduras. As protenas no estruturais necessrias para
replicao viral so codificadas pelas regies P2 (2A, 2B, 2C) e P3 (3A, 3B, 3Cpro, 3Dpol) (Figura 2). O processamento
da poliprotena ocorre simultaneamente traduo, sob atividade da protease viral 3Cpro (GASPAR; VITRAL; DE
OLIVEIRA, 2013; LEMON, 1997; NAINAN et al., 2006).
Protenas no-estruturais

Protenas estruturais

VPg

P1

P2

5NT VP4 VP3 VP2 VP1 2A

2B

P3

2C 3C 3B 3C 3d

3NT

poli(A)

VPg

900 nucleotdeos

VP3
C-terminal VP3
N-terminal VP1
(206 nucleotdeos) (171 nucleotdeos)

VP1

2A
Juno VP1-2A
(168 nucleotdeos)

Figura 2. Representao esquemtica da organizao genmica do vrus da hepatite A (HAV)


Fonte: Modifiacado de: Costa-Mattioli et al.,2003

7.2 Ciclo replicativo


Aps a desencapsidao do RNA viral, ocorre a sntese da poliprotena (GASPAR; VITRAL; DE OLIVEIRA, 2013).
Para a replicao do genoma, o HAV sintetiza uma cpia de RNA complementar de polaridade negativa
(intermedirio replicativo), a qual servir de molde para a sntese de novas fitas de polaridade positiva. A sntese
das fitas positivas ocorre dentro do retculo endoplasmtico liso e auxiliada pelas protenas no estruturais recmformadas. Essas novas molculas de RNA positivas podem ser traduzidas para a sntese de novas protenas virais,
servir de molde para a sntese de outras protenas virais ou, ainda, ser empacotadas para a formao de novas
partculas virais (GASPAR; VITRAL; DE OLIVEIRA, 2013).
A ltima etapa do ciclo replicativo consiste na montagem da partcula viral. As trs protenas do capsdeo, VP1,
VP2 e VP3, so montadas em uma estrutura icosadrica, contendo 60 cpias de cada protena (GASPAR; VITRAL; DE
OLIVEIRA, 2013).

19

Ministrio da Sade

A Figura 3 ilustra as principais etapas do ciclo replicativo do HAV.


Ligao ao
receptor

Desnudamento
do RNA

(+)
Traduo e
processamento
proteoltico

Maturao e
brotamento

C
C

C C

Replicao do
RNA

C
6

RC

RC
RC

(+)

(+)

(+)

Montagem

5
(-)

Figura 3. Ciclo replicativo do vrus da hepatite A (HAV)


Fonte: Departamento de DST/Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

7.3 Variabilidade gentica


Estudos de variabilidade gentica do HAV permitiram sua classificao em seis gentipos: trs de origem
humana (I, II e III) e trs de origem smia (IV, V e VI) (GASPAR; VITRAL; DE OLIVEIRA, 2013; NAINAN et al., 2006).
A distribuio geogrfica dos gentipos do HAV varivel. O gentipo I apresenta distribuio global. Na
Amrica do Norte, China, Japo e diversos pases da Europa, os subgentipos IA e IB so os mais frequentes. J
na Amrica do Sul, observa-se a circulao exclusiva do subgentipo IA (GASPAR; VITRAL; DE OLIVEIRA, 2013).
Diferentemente do restante da Amrica do Sul, no Brasil possvel identificar os gentipos IA e IB em circulao
(VILLAR et al., 2006).
7.4 Histria natural da doena
A manifestao da hepatite A abrupta e os sintomas da doena incluem: indisposio, fadiga, anorexia,
nuseas, vmito, desconforto abdominal, febre, urina escura, fezes plidas e ictercia do recobrimento conjuntival da
esclera (LEMON, 1997; MATHENY; KINGERY, 2012; NAINAN et al., 2006). Pode ainda ocorrer diarreia em metade das
crianas infectadas, o que entretanto incomum em adultos (LEMON, 1997).
Por causa da sua capacidade de resistir ao pH cido, o HAV passa pelo estmago, replicando-se no trato
digestivo, e atravessa o epitlio intestinal, chegando s vias mesentricas e ao fgado pelo sistema porta. O vrus se
replica no hepatcito e excretado pelos canais biliares, atingindo o intestino por meio da bile, onde, finalmente,
eliminado nas fezes (NAINAN et al., 2006). Apesar da possibilidade de existncia de replicao extra-heptica, o
vrus da hepatite A rgo especfico, e a patologia relacionada infeco est praticamente restrita ao fgado (DA
CONCEIAO; SICILIANO; FOCACCIA, 2013).

20

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

A idade de aquisio da doena exerce importante influncia na evoluo clnica. A infeco, quando ocorre em
crianas menores de seis anos, est, frequentemente, associada a quadro clnico pouco sintomtico ou assintomtico,
enquanto as infeces em indivduos com mais de 50 anos evoluem de forma mais grave e sintomtica, ocorrendo
ictercia em mais de 70% dos pacientes. O perodo de incubao , em mdia, de 28 dias, podendo variar de 15 a 50
dias, no existindo relatos de infeco por HAV levando a hepatite crnica ou hepatocarcinoma. No entanto, existem
casos de evoluo para hepatite fulminante (DA CONCEIAO; SICILIANO; FOCACCIA, 2013; LEMON, 1997; MATHENY;
KINGERY, 2012).
Durante a fase aguda, ocorre viremia inicial acompanhada de eliminao fecal do vrus. A infecciosidade se
verifica a partir de duas semanas antes at, pelo menos, uma semana aps o incio da ictercia, de outros sintomas
clnicos ou da elevao dos nveis das enzimas hepticas. A viremia nas fezes est presente aps cerca de uma
a duas semanas aps a exposio ao HAV e persiste, em mdia, por 79 dias aps o pico de ALT (DA CONCEIAO;
SICILIANO; FOCACCIA, 2013; NAINAN et al., 2006). O perodo total da viremia , em mdia, de 79 dias (variando de
36 a 391 dias). A concentrao viral no soro de duas a trs unidades logartmicas (log10) menor que nas fezes. O
vrus tambm liberado na saliva da maioria dos pacientes, mas nenhum dado epidemiolgico sugere que a saliva
possa ser uma fonte importante de transmisso de HAV (Figura 4) (NAINAN et al., 2006).
A infeco por HAV, tradicionalmente, dividida em duas fases. A primeira consiste na fase no citoptica,
durante a qual a replicao viral ocorre exclusivamente no citoplasma do hepatcito. A segunda fase corresponde
citoptica, apresentando infiltrao portal e zonal, necrose e eroso da placa limitante. Dano hepatocelular e
destruio no so resultados de um efeito citoptico direto do HAV, mas um processo mediado pela resposta imune
do hospedeiro. Uma resposta imunolgica excessiva, refletida por uma reduo acentuada do RNA viral durante a
infeco aguda, est associada com hepatite aguda e, eventualmente, com a forma fulminante (DA CONCEIAO;
SICILIANO; FOCACCIA, 2013).

ALT

IgM

IgG

Resposta

Infeco

Sintomas clnicos

Viremia

HAV nas fezes

10

11

12

13

Semanas

Figura 4. Curso natural da infeco pelo vrus da hepatite A (HAV)


Fonte: Adaptado de MATHENY; KINGERY, 2012.

21

Ministrio da Sade

7.5 Resposta imune contra o HAV


As respostas imunes humorais e celulares costumam manifestar-se pouco antes da elevao das transaminases.
A imunoglobulina da classe IgM anti-HAV pode ser detectada antes ou no momento de manifestao dos sintomas
clnicos e declinam em cerca de trs a seis meses, tornando-se indetectveis pelos testes diagnsticos comerciais
disponveis. A imunoglobulina da classe IgG anti-HAV surge logo aps o aparecimento da IgM e pode persistir
indefinidamente, conferindo imunidade ao indivduo. Dessa forma, na fase aguda de infeco, so encontradas
ambas IgM e IgG. Em indivduos previamente infectados, encontra-se somente a IgG (DA CONCEIAO; SICILIANO;
FOCACCIA, 2013; NAINAN et al., 2006).
Os anticorpos neutralizantes representam o principal mecanismo de proteo contra o vrus. So normalmente
direcionados contra protenas de superfcie, em especial as protenas de capsdeo VP1 e VP3. A deteco de anticorpos
que reconhecem as protenas no estruturais da regio P2 permite diferenciar infeco (presena desse anticorpo)
de vacinao (ausncia desse anticorpo) como fontes de determinantes antignicos (CUTHBERT, 2001).
7.6 Diagnstico
O diagnstico da hepatite A realizado por meio de imunoensaios que detectam IgM anti-HAV. Esses testes
podem tornar-se positivos entre 5 e 10 dias aps a infeco, desde que existam altas concentraes de IgM antiHAV; porm, no so capazes de detectar baixas concentraes de IgM anti-HAV, situao que pode ser observada
entre quatro e seis meses aps a infeco aguda. Os imunoensaios para IgM anti-HAV apresentam sensibilidade
de 100%, especificidade de 99% e valor preditivo positivo de 88%. Resultados falso-positivos podem ocorrer e,
portanto, o teste sorolgico deve ser realizado apenas em indivduos sintomticos. Os testes para anti-HAV total (IgM
e IgG) permanecem reagentes aps a infeco ou imunizao durante toda a vida do paciente, sendo teis apenas
para identificar indivduos em risco que no tiverem sido previamente imunizados (CUTHBERT, 2001; MATHENY;
KINGERY, 2012).
No fluido oral (FO), soro, urina e fezes podem ser detectados os anticorpos IgG anti-HAV. Os testes que
utilizam FO so indicados como uma alternativa ao teste sorolgico convencional, devido simplicidade da coleta
de amostra. Vrios estudos j demonstraram os benefcios de se implementar o teste de FO como ferramenta de
triagem na investigao de surtos e em estudos epidemiolgicos. A sensibilidade de deteco do anti-HAV no FO
de uma a trs unidades logartmicas menores que no soro (NAINAN et al., 2006), e, entretanto, essa sensibilidade
ainda aceitvel para utilizao nas situaes acima.

22

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

7.7 Fluxograma 1. Diagnstico para a infeco pelo vrus da hepatite


A (HAV)
FLUXOGRAMA
1

Diagnstico da infeco pelo HAV

O Fluxograma 1 (Figura 5) emprega um imunoensaio capaz de detectar anticorpos IgM anti-HAV em amostras
de soro.
Indicao de uso
Amostra
(soro ou
plasma)
Realizar Teste
HAV IgM

Resultado
Reagente?

sim

Amostra
Reagente
para HAV IgM

no

Amostra
No Reagente
para HAV IgM

Agravo imunoprevinvel
76% dos casos se concentram na faixa etria de 0-14 anos (Boletim Epidemiolgico de Hepatites Virais/SVS/MS)
O fluxograma para HAV capaz de detectar casos de hepatite A em sua fase aguda
Por detectar anticorpos, este fluxograma no indicado para indivduos menores de 18 meses de idade
Em caso de suspeita de infeco pelo HAV, uma nova amostra dever ser coletada 30 dias aps a data da coleta desta amostra.
Legenda:

Processo predefinido.

Processo.

Exige uma tomada de deciso.

Finalizador.

Figura 5. Fluxograma para o diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite A (HAV)

Fonte: Departamento de DST/Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

Deve-se utilizar esse fluxograma quando houver uma solicitao para sorologia da hepatite A, diagnstico
de HAV ou termos afins.
O mesmo fluxograma deve ser utilizado em conjunto com os Fluxogramas 3 e 7, indicados para o diagnstico
do HBV e HCV, quando houver uma solicitao para sorologia de hepatite sem explicitar quais os marcadores a
ser investigados.
Laudo
A amostra com resultado no reagente no imunoensaio ser definida como: Amostra no reagente para
HAV IgM.
A amostra com resultado reagente no imunoensaio ser definida como: Amostra reagente para
HAV IgM. O laudo dever ser emitido com a seguinte ressalva: Resultado reagente para o HAV IgM indica
infeco aguda pelo vrus da hepatite A
Alm das informaes citadas anteriormente, os laudos devem conter os resultados de todos os testes

23

Ministrio da Sade

realizados, o ponto de corte (CO, do ingls cut-off) e a unidade de medio do mtodo utilizado, excetuando-se os
resultados obtidos por testes cuja leitura visual. Os laudos devero estar de acordo com o disposto na Resoluo
RDC n 302/Anvisa, de 13 de outubro de 2005, suas alteraes, ou outro instrumento legal que venha a substitu-la.
Todos os laudos devem ser emitidos com as seguintes observaes:
A vacina contra a hepatite A faz parte do calendrio de vacinao do SUS para crianas de 12 a 23 meses.
Alm disso, ela est disponvel nos Centros de Referncia para Imunobiolgicos Especiais (CRIE), sendo
indicada para as situaes previstas em: http://www.aids.gov.br/pagina/vacina-hepatites.
A vacina contra a hepatite B faz parte do calendrio de vacinao da criana e est disponvel nas salas de
vacina do Sistema nico de Sade (SUS) para as situaes previstas em: http://www.aids.gov.br/pagina/
vacina-hepatites.
Consideraes para o uso do fluxograma
Esse fluxograma indicado para o diagnstico de uma infeco aguda pelo HAV. Caso o indivduo no esteja
na fase aguda da infeco, o resultado poder ser no reagente. Nesse caso, o mdico poder solicitar um HAV IgG
para verificar exposio ao vrus.
O resultado reagente em uma amostra na pesquisa pelo anticorpo IgM anti- HAV indica exposio recente ao HAV.
O fluxograma no adequado para o diagnstico da infeco pelo HAV em imunossuprimido/imunodeprimidoG
e crianas com idade igual ou inferior a 18 meses.
8 O vrus da hepatite B (HBV)
A transmisso do HBV se faz por via parenteral e, sobretudo, pela via sexual, sendo a hepatite B considerada
uma IST. Dessa forma, o HBV pode ser transmitido por soluo de continuidade (pele e mucosa), relaes sexuais
desprotegidas e por via parenteral (compartilhamento de agulhas e seringas, tatuagens, piercings, procedimentos
odontolgicos ou cirrgicos, etc.). Outros lquidos orgnicos, como smen, secreo vaginal e leite materno podem
igualmente conter o vrus e constituir fontes de infeco. A transmisso vertical (de me para filho) tambm causa
frequente de disseminao do HBV em regies de alta endemicidade. De maneira semelhante s outras hepatites,
as infeces causadas pelo HBV so habitualmente anictricas. A cronificao da doena, ou seja, a persistncia
do vrus por mais de seis meses, ocorre em, aproximadamente, 5% a 10% dos indivduos adultos infectados.
Caso a infeco ocorra por transmisso vertical, o risco de cronificao dos recm-nascidos de gestantes com
evidncias de replicao viral (HBeAg reagente e/ou HBV DNA > 104) de cerca de 70% a 90%, e entre 10 a 40%
nos casos sem evidncias de replicao do vrus. Cerca de 70% a 90% das infeces ocorridas em menores de
cinco anos se cronificam, e 20% a 25% dos casos crnicos com evidncias de replicao viral evoluem para doena
heptica avanada (cirrose e hepatocarcinoma). Uma particularidade dessa infeco viral crnica a possibilidade
de evoluo para cncer heptico, independentemente da ocorrncia de cirrose, fato considerado pr-requisito nos
casos de surgimento de carcinoma hepatocelular nas demais infeces virais crnicas, como a hepatite C.
8.1 Partcula viral
O HBV pertence famlia Hepadnaviridae (vrus de DNA hepatotrpicos), que inclui vrus capazes de infectar
diferentes animais. A partcula viral infecciosa do HBV (Figura 6) tem, aproximadamente, 42nm e inclui um
nucleocapsdeo proteico (HBcAg) de aproximadamente 27nm. Ela envolta por um envelope lipoproteico originado
da ltima clula infectada pelo vrus, contendo as trs formas do antgeno de superfcie viral (HBsAg). Ainda dentro
da partcula, est presente a enzima DNA polimerase viral, que ir completar o genoma do vrus durante a infeco
(FIELDS; KNIPE; HOWLEY, 2007).

24

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

Vrus da hepatite B
DNA

HBcAg
HBsAg

Figura 6. Estrutura da partcula do vrus da hepatite B (HBV)


Fonte: Departamento de DST/Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

O genoma do HBV (Figura 7) composto por uma molcula de DNA parcialmente duplicada de, aproximadamente,
3.200 pares de bases (3,2kb). O genoma viral possui quatro fases abertas de leitura (ORFs) para a produo das
protenas virais: capsdeo, envelope, DNA polimerase e protena regulatria X. A traduo do produto da ORF que
codifica a protena de envelope pode produzir as trs formas dessa protena: pequena (pr-S1), mdia (pr-S2) e
grande (S). As trs formas da protena de envelope do vrus da hepatite B do origem ao antgeno s do vrus da
hepatite B (HBsAg). A ORF da protena de capsdeo pode ser traduzida tanto na regio Pr-Core (PrC) quanto na
regio do capsdeo (ou core). Os produtos de PrC so processados no retculo endoplasmtico e um dos produtos
de processamento secretado da clula, dando origem ao antgeno e do vrus da hepatite B (HBeAg) (FIELDS;
KNIPE; HOWLEY, 2007; LIANG, 2009).
8.2 Variabilidade gentica
Gene
HB
sA
g

ORF Pre S
2

1
re S
FP
OR

RF
O

5`

ORF

5`

DNA Dupla-Fita
Parcial

3`

3`

Ca
O

eo

ORF X
se

RF

ps

Pr

eC

G en

ed

o
aP

li m

er

Figura 7. Representao esquemtica da organizao genmica do vrus da hepatite B (HBV) mostrando as


fases abertas de leitura (ORF) existentes
Fonte: Departamento de DST/Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

25

Ministrio da Sade

Apesar de o HBV ser um vrus de DNA, a ausncia de atividade revisora da DNA polimerase viral (que tambm
tem funo de transcriptase reversa) lhe confere uma grande diversidade gentica, sendo identificados oito gentipos
(denominados pelas letras de A at J), que podem apresentar uma divergncia de 8% ou mais em relao s suas
sequncias nucleotdicas completas e com distribuio geogrfica distinta (MELLO et al., 2007; SABLON; SHAPIRO,
2005; TATEMATSU et al., 2009; TRAN; TRINH; ABE, 2008).
A histria evolutiva do HBV ainda no foi totalmente elucidada, mas estudos baseados em reconstrues
filogenticas do vrus estimam que a divergncia entre os subtipos tenha ocorrido h menos de 6.000 anos.
Ainda so necessrias anlises extensas para que as divergncias evolutivas do vrus sejam identificadas
(GNTHER, 2006).
Segundo estimativas baseadas em doadores de sangue, a distribuio dos gentipos no Brasil variada, com
circulao predominante dos gentipos A, D e F (ARAUJO et al., 2004; MELLO et al., 2007).
8.3.Ciclo replicativo
O HBV capaz de infectar, primariamente, clulas hepticas. Os receptores de membrana usados pelo vrus
ainda no esto completamente elucidados. O ciclo replicativo viral encontra-se esquematicamente representado
na Figura 8. Aps o reconhecimento dos receptores, a partcula viral internalizada por endocitose, o envelope viral
removido e o capsdeo liberado no citoplasma. Aps ser transportado para o poro nuclear, o capsdeo libera o
genoma no interior do ncleo celular. Uma vez no ncleo, o genoma viral se liga a fatores de reparo de DNA celulares
e maturado na forma de DNA circular covalentemente fechado (cccDNA, do ingls circular covalently closed DNA).
Essas molculas se mantm de forma epissmica no ncleo celular e so usadas pela RNA polimerase II celular
para transcrever RNAs mensageiros pr-genmicos e subgenmicos, que so transportados ao citoplasma para
ser traduzidos em protenas virais. Essas ltimas sero usadas para a produo de novas partculas virais, ou so
encapsuladas nas partculas nascentes junto polimerase viral para, ento, serem retrotranscritas, gerando assim
novos genomas virais (FIELDS; KNIPE; HOWLEY, 2007; GERLICH, 2013).
Os capsdeos virais montados podem migrar novamente para o ncleo, liberando novos genomas virais no
nucleoplasma, ou podem ser usados para a montagem de novos vrions em corpos multivesiculares, que sero

Reparo do RNA
Viral pela Clula

Fuso

Ligao ao
Receptor

Desnudamento
do Genoma

ccc DNA

Endocitose

Transporte
Nuclear

mRNA

Traduo
mRNA

R.E.

Maturao
do Genoma

golgi

Exocitose
Corpo
Multivesicular

Figura 8. Ciclo replicativo do vrus da hepatite B (HBV)


Fonte: Adaptada de GERLICH, 2013.

26

Montagem

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

liberados no meio extracelular. Adicionalmente, partculas subvirais so liberadas pela via trans-Golgi. Tais partculas
podem ser filamentosas ou esfricas e, diferente da partcula de Dane (partcula viral completa), no so infecciosas
(Figura 9). Essas partculas subvirais correspondem maior parte do HBsAg detectado na corrente sangunea dos
indivduos portadores do HBV (GERLICH, 2013; LEE; AHN, 2011).
8.4 Histria natural da doena

Partcula de Dane
42-45 nm

Partcula Filamentosa
(em mdia 20 mm)

Partcula Esfrica
17-25 nm

Figura 9. Representao esquemtica da estrutura das partculas virais e subvirais do vrus da hepatite B (HBV)
Fonte: Adaptada de LEE; AHN, 2011.

A hepatite B pode se apresentar de forma aguda ou crnica nos indivduos infectados. As hepatites agudas
benignas costumam ser identificadas pelo aumento dos nveis sricos das aminotransferases, o que leva o indivduo
a apresentar sintomas de uma infeco viral inespecfica, com leves alteraes gastrintestinais. Aps essa fase
inicial, pode ocorrer a forma ictrica da doena, seguida de uma fase de convalescena, com melhora progressiva do
quadro clnico do indivduo (GONALVES JUNIOR, 2013). Tipicamente, durante a hepatite B aguda, o DNA viral pode
ser detectado com o uso de tcnicas moleculares na circulao durante um perodo de um ms a partir da infeco.
No entanto, por um perodo de seis semanas, esses nveis sero relativamente baixos 102-104 cpias de genoma
viral por mililitro. Os picos de deteco para o DNA do HBV e dos antgenos virais (HBeAg e HBsAg) acontecem aps
esse perodo de seis semanas. A presena dos antgenos virais varivel e, dependendo da fase da doena, eles
podero no ser detectados (ASPINALL et al., 2011). A primeira resposta humoral, normalmente, ocorre contra o
antgeno core do HBV (HBcAg) e os anticorpos IgM surgem precocemente. Mais tardiamente, surgem os anticorpos
IgG-AntiHBc, que persistem pela vida do paciente, independentemente do curso da infeco. Entre 10 e 15 semanas
aps a infeco, os nveis sricos de ALT e AST comeam a se elevar, indicando dano heptico mediado por resposta
a clulas T. Experimentos em animais demonstraram que o DNA do HBV no soro pode se tornar indetectvel antes
que o pico de secreo de ALT seja atingido (GUIDOTTI et al., 1999). No entanto, tcnicas moleculares modernas so
capazes de detectar uma carga viral abaixo de 100 cpias de genomas virais por mililitro de sangue (SILVA et al.,
2004). Mais de 90% dos adultos infectados conseguem reverter os sintomas e desenvolver anticorpos especficos
contra os antgenos HBeAg e HBsAg circulantes, que garantem proteo de longo prazo contra a doena. Apesar da
recuperao clnica, o DNA do HBV ainda pode ser detectado em nveis basais e sua expresso controlada pela
imunidade humoral e celular (FIELDS; KNIPE; HOWLEY, 2007). No caso da ocorrncia de mutantes nas regies prcore e core basal, a expresso do HBeAg ser alterada e este marcador pode no ser detectado, assim como no
ocorrer a soroconverso para o anti-HBe (SITNIK; PINHO, 2004).
O HBV estabelece infeces crnicas, primariamente, por transmisso vertical de mes infectadas para o
neonato, que ainda no possui um sistema imune totalmente desenvolvido. A infeco do feto pelo HBV dependente
do estado imune e da carga viralG da me, fatores que podem permitir ao vrus atravessar a barreira placentria.
Situaes que levam mistura do sangue da me e do feto tambm possibilitam a infeco. Por isso, a maior parte
das infeces ocorre durante o parto, e a transmisso maior no parto normal do que na cesariana (JONAS, 2009).
27

Ministrio da Sade

A infeco crnica definida pela presena persistente do HBsAg no soro de um indivduo por um perodo
de seis meses ou mais (ASPINALL et al., 2011; BRASIL, 2009b; WHO, 2002). Como durante o percurso da infeco
podem ocorrer integraes de parte do genoma do HBV ao genoma do hospedeiro, possvel haver indivduos com
HBsAg circulante, mesmo com replicao viral mnima ou inexistente no fgado. Por isso, o critrio de definio da
infeco crnica com base na presena de HBsAg circulante pode incluir um amplo espectro de estados virolgicos
e patolgicos que devem ser avaliados em correlao com o estado clnico do paciente (ASPINALL et al., 2011;
SEEGER; MASON, 2000). A infeco pelo HBV em pacientes que no apresentam o antgeno de superfcie do vrus da
hepatite B (HBsAg) detectvel denominada de infeco oculta (IOBG). Estudos afirmam que a prevalncia desse tipo
de infeco reduzida na populao geral, sendo mais presente entre pessoas que fazem uso de drogas injetveis,
pessoas imunossuprimidas e hemodialisados (FERREIRA et al., 2009; MATOS et al., 2013; OCANA et al., 2011; SILVA
et al., 2004).
De forma geral, a infeco crnica pelo HBV pode ser dividida em quatro fases (BRASIL, 2011):
Imunotolerncia: ocorre elevada replicao viral, com tolerncia do sistema imune e sem evidncia de
agresso hepatocelular (transaminases normais ou prximas do normal).
Imunorreao: com o esgotamento da tolerncia imunolgica, ocorre agresso aos hepatcitos, nos quais
ocorre a replicao viral, gerando elevao das transaminases.
Portador inativo: essa fase caracterizada por nveis baixos ou indetectveis de replicao viral, com
normalizao das transaminases e, habitualmente, soroconverso para anti-HBe. O escape viral pode
ocorrer por integrao do DNA viral ao genoma das clulas hospedeiras ou mediante escape viral por
depresso da atividade imunolgica do hospedeiro, seja por meio de mutaes virais, seja por tratar-se de
pacientes imunodeprimidos.
Reativao: em seguida fase do portador inativo, pode ocorrer reativao viral, com retorno da replicao.
A hepatite B uma doena imunoprevenvel; a vacina altamente eficiente e disponibilizada pelo governo
brasileiro em seus servios de sade, fazendo parte do calendrio de vacinaes infantis. Qualquer indivduo que
se enquadre nos critrios estabelecidos pelo Ministrio da Sade tem acesso vacina (BRASIL, [20-?]). Outras
formas de preveno da infeco so a adoo de prticas sexuais seguras com o uso de preservativo e o no
compartilhamento objetos de uso pessoal, como lminas de barbear e depilar, escovas de dente, material de manicure
e pedicure, equipamentos para uso de drogas, confeco de tatuagem e colocao de piercings (BRASIL, [20-?]).
8.5 Resposta imune
A infeco pelo HBV pode ser espontaneamente curada (desaparecimento viral) antes do desenvolvimento de
uma resposta imune humoral. O papel da resposta imune inata na resoluo da infeco pelo HBV ainda no est
totalmente elucidado. No entanto, esta no pode ser descartada, em virtude de observaes laboratoriais em que
o HBV desapareceu da circulao e do fgado antes que se tenha detectado qualquer resposta imune adaptativa
(GUIDOTTI et al., 1999). Os efeitos antivirais dos interferons de tipo I (IFN- e IFN-) j foram demonstrados em
laboratrio. Nesses modelos laboratoriais, o IFN- e o IFN- foram capazes de induzir um mecanismo de inibio na
formao de novos capsdeos do HBV, bem como de desestabilizar os capsdeos existentes e degradar RNA do HBV
recentemente sintetizado (MCCLARY et al., 2000). Adicionalmente, a inibio da replicao do HBV pode tambm ser
mediada pela ao do IFN-, que produzido por clulas NK e por clulas T ativadas (BARON et al., 2002; KAKIMI
et al., 2001).
Pacientes capazes de recuperar-se espontaneamente da infeco pelo HBV, normalmente, apresentam
uma resposta imunolgica vigorosa e multi-eptopoG, mediada por clulas T CD4+ e CD8+ detectveis no
sangue circulante. Essa resposta CD8+ determinante na recuperao do paciente (KAKIMI et al., 2001;
THIMME et al., 2003).

28

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

Anticorpos especficos contra o HBV, juntamente com a pesquisa por antgenos e cidos nucleicos virais,
so importantes indicadores para estgios especficos da doena (Figura 10). A IgM anti-HBc um marcador do
incio da infeco, enquanto que anticorpos especficos para o HBeAg e para o HBsAg indicam uma resoluo
favorvel para a infeco (FUNG et al., 2014; MARUYAMA et al., 1993). Estudos recentes mostram que a avaliao
da carga viral do paciente o marcador mais informativo sobre a evoluo da doena heptica causada pelo
HBV (GONALVES JUNIOR, 2013; NGUYEN; KEEFFE, 2008; NGUYEN; LOCARNINI, 2009). Os anticorpos anti-HBs so
neutralizantes e capazes de mediar imunidade preventiva, sendo induzidos pela vacinao. Os anticorpos anti-HBc
e anti-HBs persistem por longos perodos no indivduo, sendo que o anticorpo anti-HBs confere proteo contra o
vrus (MARUYAMA et al., 1993).

Concentrao Relativa

anti-HBS (remisso)
HBsAg (crnico)
HBsAg
(agudo)

anti-HBc Total
DNA viral (crnico)

HBeAg (crnico)
soroconverso anti-HBe

HBsAg
(agudo)

anti-HBc IgM (agudo)


DNA viral
(agudo)

Tempo

Figura 10. Evoluo dos marcadores do vrus da hepatite B (HBV) nas infeces agudas e crnicas
Fonte: Adaptada de SABLON; SHAPIRO, 2005.

Apesar da ao protetora da imunidade adquirida por meio da infeco pelo HBV, traos do vrus podem ser
detectados na corrente sangunea de alguns indivduos, indicando manuteno da replicao viral. Essa viremia
seria controlada pela resposta imune celular e humoral. Um fato que corrobora essa hiptese a observao de
reativao do HBV em alguns indivduos imunossuprimido/imunodeprimidoG em virtude de quimioterapia (KAWATANI
et al., 2001; LAU, 2002). Curiosamente, essa viremia residual pode estar envolvida na manuteno da imunidade
especfica ao HBV em indivduos que se recuperam da infeco (REHERMANN et al., 1996).
Durante o curso da infeco, podem ser selecionadas variantes do HBV que possuem mutaes nos eptopos
imunognicos virais. Apesar de estarem predominantemente relacionadas ao escape da imunidade induzida por
vacinao, essas variantes se mantm em baixos ttulos, no afetando, necessariamente, a recuperao clnica do
paciente. Mesmo na hepatite B crnica, tais variantes no so comuns, sendo observadas apenas nos indivduos que
apresentam respostas imunes vigorosas e direcionadas, o que pode exercer uma forte presso seletiva sobre essas
populaes virais, possibilitando a sua emergncia (GUIDOTTI et al., 1996; REHERMANN et al., 1995).

29

Ministrio da Sade

8.6 Diagnstico
Com a suspeita de infeco pelo HBV, o aparecimento de marcadores sorolgicos do vrus que ir estabelecer
o diagnstico da doena (Tabela 5).
Tabela 5. Interpretao dos resultados sorolgicos (Ag-Ab) para hepatite B
Testes sorolgicos
HBsAg
Anti-HBc total
Anti-HBs

Resultado
No Reagente
No Reagente
No Reagente

Interpretao

HBsAg
Anti-HBc total
Anti-HBs

No Reagente
Reagente
Reagente

Imune aps infeco pelo HBV.

HBsAg
Anti-HBc total
Anti-HBs

No Reagente
No Reagente
Reagente

Imune aps vacinao contra o HBV.

HBsAg
Anti-HBc total
Anti-HBs

Reagente
Reagente
No Reagente

Infeco pelo HBV.

Ausncia de contato prvio com o HBV.


Susceptvel a infeco pelo HBV.

Fonte: Departamento de DST/Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

Os marcadores sorolgicos circulantes podem ser detectados no soro, plasma ou sangue de pacientes
infectados por meio de imunoensaios que apresentam, em mdia, especificidade acima de 99% e sensibilidade
acima de 98%. O HBsAg tambm pode ser detectado por meio de testes rpidos (TR), que usam a tecnologia de
imunocromatografia de fluxo lateral.
Os imunoensaios empregados estritamente em laboratrio e os TR detectam o HBsAg, enquanto o anti-HBc
s pode ser detectado por imunoensaio laboratorial. Com raras excees, ambos os marcadores esto presentes em
todas as fases da infeco pelo HBV.
No curso da infeco pelo HBV, o HBsAg produzido em grandes quantidades e pode ser detectado no
sangue da maioria dos indivduos infectados cerca de 30 dias aps a infeco. A cronificao da infeco definida
pela persistncia do vrus, ou seja, pela presena do HBsAg por mais de seis meses, detectada por meio de testes
laboratoriais ou TR. O anti-HBc total, isoladamente, indica contato prvio com o vrus. Por isso, o resultado reagente
desse marcador no pode ser interpretado sem a realizao de outros marcadores diretos da presena do vrus.
Alm disso, a janela imunolgicaG para os anticorpos contra o core viral de aproximadamente 45 dias, posterior ao
aparecimento do HBsAg.
Alm dos imunoensaios laboratoriais e dos TR, os testes moleculares oferecem uma alternativa para a
deteco cada vez mais precoce da infeco pelo HBV. Esses ensaios tambm servem para a confirmao de casos
de hepatite B em que o HBsAg no detectado, como, por exemplo, nos casos de infeco oculta pelo HBV.
O cido nucleico viral pode ser detectado por meio de ensaios de PCR em tempo real, que possuem limite de
deteco mdio de 10 IU/mL de plasma ou soro e especificidade acima de 99% (CALIENDO et al., 2011; ISMAIL et
al., 2011).
Conforme a RDC n 34 (Anvisa/2014), amostras de banco de sangue devem ser testadas para HBsAg e
anti-HBc. Amostras positivas para ambos os marcadores devem ser encaminhadas ao servio de sadeG para
30

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

avaliao do estado da infeco no indivduo. Amostras positivas para apenas um dos marcadores devem tambm
ser encaminhadas ao servio de sadeG para confirmao diagnstica, usando um dos fluxogramas disponveis e
avaliando a necessidade de vacinao do indivduo.
8.7 Fluxogramas de diagnstico para a infeco pelo vrus da hepatite B (HBV)
Os fluxogramas propostos a seguir incorporaram as consideraes acima descritas, com o intuito de propiciar,
o mais precocemente possvel, a deteco da infeco pelo HBV em indivduos com doena crnica e aguda e,
consequentemente, o seu encaminhamento ao servio de assistncia mdica. A proposta de vrios fluxogramas
tem o intuito de oferecer opes que podem ser selecionadas dependendo da realidade local, da capacidade do
laboratrio e do contexto clnico envolvido.
8.7.1 Fluxograma 2. Triagem da infeco pelo vrus da hepatite B (HBV) por meio de testes rpidos (TR)
O Fluxograma 2 (Figura 11) emprega um teste rpido capaz de detectar o HBsAg em amostras de sangue total
obtidas por puno digital. Esses testes tambm podem ser executados com soro ou plasma; porm, o sangue total
obtido por puno digital deve ser preferencialmente utilizado porque permite a testagem na presena do indivduo,
eliminando a possibilidade de troca de amostra e, ainda, pelo seu imediato resultado. Esse fluxograma indicado
para as situaes definidas no item 4.1.3. deste manual. FLUXOGRAMA 2
Diagnstico da infeco pelo HBV usando testes rpidos

Amostra
(sangue)

Realizar Teste
Rpido HBsAg

Vlido?

sim

no
Repetir Teste
Rpido HBsAg

Resultado
Reagente?

sim

Encaminhar o paciente para o servio de sade para


confirmao do diagnstico do HBV usando um dos
fluxogramas definidos para laboratrio

no
Vlido?

no

sim

Amostra
No Reagente
para HBsAg

Encaminhar o paciente para o servio de sade


para realizao do diagnstico do HBV usando
um dos fluxogramas definidos para laboratrio

Pode ser utilizado em gestantes e em menores de 18 meses


Este fluxograma detecta infeco ativa pelo HBV. necessrio confirmar a presena do HBsAg por seis meses para definir doena
crnica. Dos indivduos adultos expostos ao HBV, 90% atingem cura espontnea da infeco.
Em caso de resultado no reagente e permanecendo a suspeita de infeco aguda, encaminhar para realizao de um dos
fluxogramas laboratoriais
Legenda:

Processo predefinido.

Processo.

Exige uma tomada de deciso.

Finalizador.

Figura 11. Fluxograma de triagem da infeco pelo vrus da hepatite B (HBV) utilizando testes rpidos (TR)
Fonte: Departamento de DST/Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

31

Ministrio da Sade

Indicao de uso
Esse fluxograma indicado para auxiliar o diagnstico de uma infeco pelo HBV. O uso de TR est recomendado
para as situaes definidas no item 4.1.3. deste manual.
Procedimento
A coleta da amostra pode ser realizada por puno da polpa digital ou puno venosa. A maioria dos TR
tambm permite a utilizao de soro ou plasma como amostra para a realizao do teste. Leia atentamente as
instrues de uso que acompanham o conjunto diagnstico antes de selecionar a amostra a ser testada.
Um TR s pode ter seu resultado interpretado se for considerado um teste vlido. Para o teste ser considerado
vlido, necessria a presena de uma linha ou ponto na regio controle (C) do teste. Caso o resultado do TR seja
invlido, deve-se repetir o teste, se possvel, com um conjunto diagnstico de lote distinto do que foi utilizado
inicialmente. Persistindo o resultado invlido, uma amostra dever ser coletada por puno venosa e encaminhada
para teste com um dos fluxogramas definidos para laboratrio.
Laudo
A amostra com resultado no reagente no TR ser definida como: Amostra no reagente para o antgeno
de superfcie do vrus da hepatite B (HBsAg). Na amostra com resultado no reagente no TR, o laudo dever
ser liberado com a seguinte ressalva: Em caso de suspeita de infeco pelo HBV, uma nova amostra dever
ser coletada 30 dias aps a data da coleta desta amostra, para a realizao de um novo teste. Essa uma
informao relevante, pois a presena dos antgenos virais varia dependendo da fase da infeco pelo HBV.
A amostra com resultado reagente no TR ser definida como: Amostra reagente para o antgeno de superfcie
do vrus da hepatite B (HBsAg). O laudo dever ser liberado com a seguinte ressalva: Realizar confirmao do
diagnstico da infeco pelo HBV usando um dos fluxogramas laboratoriais.
Alm das informaes citadas anteriormente, os laudos devem conter os resultados de todos os testes
realizados, e estes devero estar de acordo com o disposto na Resoluo RDC n 302/Anvisa, de 13 de outubro de
2005, suas alteraes, ou outro instrumento legal que venha a substitu-la.
Todos os laudos devem ser emitidos com as seguintes observaes: A vacina contra a hepatite A faz parte
do calendrio de vacinao do SUS para crianas de 12 a 23 meses. Alm disso, ela est disponvel nos Centros
de Referncia para Imunobiolgicos Especiais (CRIE), sendo indicada para as situaes previstas em: http://
www.aids.gov.br/pagina/vacina-hepatites e A vacina contra a hepatite B faz parte do calendrio de vacinao
da criana, e est disponvel nas salas de vacina do Sistema nico de Sade (SUS) para as situaes previstas
em: http://www.aids.gov.br/pagina/vacina-hepatites.
Desdobramentos do fluxograma
O Fluxograma 2, com a utilizao de um TR, permite uma testagem rpida e o imediato encaminhamento
da pessoa com resultado reagente para atendimento mdico. Nessa primeira consulta mdica, um teste para a
confirmao do resultado por meio de teste anti-HBc total deve ser solicitado.
Consideraes sobre o fluxograma
O resultado reagente na pesquisa pelo HBsAg em uma amostra representa uma evidncia direta da infeco
pelo HBV. Esse resultado dever ser confirmado por meio do teste anti-HBc total.

32

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

Esse fluxograma, por detectar antgenos virais, no possui restries de uso com relao idade do indivduo
e ao seu estado imunolgico.
O mesmo fluxograma no ser capaz de detectar uma infeco pelo HBV nas situaes descritas a seguir:
Nos casos de hepatite oculta, que ocorrem em aproximadamente 2,7% da populao geral, 12% em pessoas
que fazem uso de drogas injetveis, 33% dos indivduos positivos para o HCV e 58% dos hemodialisados.
Nos casos de cepas virais com mutaes no HBsAg.
8.7.2 Fluxograma 3. Diagnstico laboratorial da infeco pelo vrus da hepatite B (HBV)
Esse fluxograma capaz de diagnosticar a infeco pelo HBV em indivduos na fase aguda ou crnica da
doena. O Fluxograma 3 (Figura 12) se inicia com um imunoensaio capaz de detectar o HBsAg, como teste de
triagem, e um imunoensaio capaz de detectar o Anti-HBc IgM/IgG (anti-HBc Total) do HBV, como teste confirmatrio,
usados sequencialmente. Caso haja discordncia entre os resultados dos testes, o resultado deve ser confirmado
com a realizao de um teste de quantificao de carga viral. Uma discordncia entre o primeiro e segundo testes
pode se dar em virtude de um resultado falso-positivo no primeiro teste ou por se tratar de um indivduo em janela
FLUXOGRAMA 3
imunolgica para o surgimento dos anticorpos anti-HBc.
Diagnstico laboratorial da infeco pelo HBV

Amostra
(sangue,
soro ou
plasma)
Realizar Teste
HBsAg

Resultado
Reagente?

sim

Realizar Teste
Anti HBC Total

Resultado
Reagente?

sim

Amostra
Reagente
para HBV

no

no

Realizar Teste de
Quantificao da
Carga Viral

Amostra
No Reagente
para HBsAg

CV
Detectvel?

sim

Amostra
Reagente
para HBV

no
Amostra
No Reagente
para HBV

Pode ser utilizado em gestantes.


Por fazer uso de testes que detectam anticorpos totais, este fluxograma no pode ser usado em indivduos menores de 18 meses, e
tambm em indivduos imunossuprimidos.
Este fluxograma capaz de identificar infeces ativa pelo HBV.
Em laboratrios que realizam pequenas rotinas (mximo cinco testes por dia) o teste para deteco do HBsAg pode ser um teste rpido
Em caso de resultado no reagente, e permanecendo a suspeita de infeco, aps 30 dias coletar uma nova amostra para repetir o teste.
Legenda:

Processo predefinido.

Processo.

Exige uma tomada de deciso.

Finalizador.

Figura 12: Fluxograma de diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite B (HBV).


Fonte: Departamento de DST/Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

33

Ministrio da Sade

Indicao de uso
Esse fluxograma deve ser utilizado quando houver uma solicitao para a sorologia da hepatite B ou
diagnstico de HBV, ou mesmo sorologia de hepatite. O mesmo fluxograma deve ser usado juntamente com os
Fluxogramas 1 e 7 em caso de suspeita de infeco pelos vrus causadores de hepatite.
Laudo
A amostra com resultado no reagente no imunoensaio para detectar o HBsAg ser definida como: Amostra
no reagente para o antgeno de superfcie do vrus da hepatite B (HBsAg). O laudo dever ser liberado com a
seguinte ressalva: Em caso de suspeita de infeco pelo HBV, uma nova amostra dever ser coletada 30 dias
aps a data da coleta desta amostra para a realizao de um novo teste.
A amostra com resultado reagente no imunoensaio para detectar o HBsAg ser definida como: Amostra
reagente para o antgeno de superfcie do vrus da hepatite B (HBsAg). A amostra com resultado reagente no
imunoensaio para a deteco do anti-HBc total dever ser definida como Amostra reagente para o anti-HBc total.
O laudo com resultado reagente para o HBsAg e para o anti-HBc total dever ser liberado com a seguinte ressalva:
A presena do HBsAg e do anti-HBc total indicativa de infeco ativa pelo HBV.
A amostra com resultado no reagente no imunoensaio para a deteco do anti-HBc total dever ser definida
como Amostra no reagente para o anti-HBc total.
A amostra com carga viral indetectvel dever ser liberada como Amostra indetectvel para HBV-DNA. O
laudo dever ser emitido com a seguinte ressalva: Em caso de suspeita de infeco pelo HBV, uma nova amostra
dever ser coletada 30 dias aps a data da coleta desta amostra para a realizao de um novo teste.
A amostra com carga viral detectvel dever ser liberada como Amostra com HBV-DNA detectvel. O laudo
com resultado reagente para o HBsAg e com carga viral detectvel dever ser liberado com a seguinte ressalva: A
presena do HBsAg e do HBV-DNA indicativa de infeco ativa pelo HBV.
Alm das informaes citadas anteriormente, os laudos devem conter os resultados de todos os testes
realizados, incluindo valores de cut-off, carga viral e a unidade de medio do mtodo utilizado, excetuando-se os
resultados obtidos por testes cuja leitura visual.
Os laudos devero estar de acordo com o disposto na Resoluo RDC n 302/Anvisa, de 13 de outubro de
2005, suas alteraes, ou outro instrumento legal que venha a substitu-la.
Todos os laudos devem ser emitidos com as seguintes observaes:
A vacina contra a hepatite A faz parte do calendrio de vacinao do SUS para crianas menores de 12
a 23 meses. Alm disso, ela est disponvel nos Centros de Referncia para Imunobiolgicos Especiais
(CRIE), sendo indicada para as situaes previstas em: http://www.aids.gov.br/pagina/vacina-hepatites.
A vacina contra a hepatite B faz parte do calendrio de vacinao da criana, e est disponvel nas
salas de vacina do Sistema nico de Sade (SUS) para as situaes previstas em: http://www.aids.
gov.br/pagina/vacina-hepatites.
Desdobramentos do fluxograma
O Fluxograma 3 capaz de detectar a infeco pelo HBV, seja ela aguda ou crnica. No caso de confirmao
diagnstica, caber ao mdico definir o encaminhamento do paciente conforme o protocolo clnico e diretrizes
teraputicas para o tratamento da hepatite B.
34

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

Consideraes para o uso do fluxograma


Esse fluxograma, por detectar anticorpos contra o vrus como confirmao diagnstica, no indicado para
menores de 18 meses. Para menores de 18 meses, recomenda-se o Fluxograma 5.
O mesmo fluxograma no ser capaz de detectar uma infeco pelo HBV nas situaes descritas a seguir:
Nos casos de hepatite oculta, que correspondem a aproximadamente 2,7% da populao geral, 12% em
pessoas que fazem uso de drogas injetveis, 33% dos indivduos HCV positivos e 58% dos hemodialisados.
Nos casos de cepas virais com mutaes no antgeno HBsAg.
8.7.3 Fluxograma 4. Diagnstico da infeco oculta pelo vrus da hepatite B (IOB)
O Fluxograma 4 (Figura 13) emprega um teste molecular de alta sensibilidade (com capacidade de detectar
pelo menos 100 UI/mL) para a confirmao diagnstica da infeco oculta pelo HBV (IOB).
Indicao de uso
FLUXOGRAMA 4

da infeco
oculta
HBV (IOB)
Deve-se utilizar esse fluxograma quando houver uma Diagnstico
solicitao para
sorologia
da pelo
hepatite
B oculta,
diagnstico de HBV oculto, pesquisa para hepatite B oculta ou termos afins.

Amostra
(soro ou
plasma) com
suspeita de
IOB

Realizar Teste
de Quantificao
de Carga Viral

CV
Detectvel?

sim

Amostra
Reagente
para HBV (oculta)

no
Amostra
No Reagente
para HBV

Este fluxograma indicado para o diagnstico da infeco pelo HBV em casos de IOB.
Em caso de carga viral indetectvel, e permanecendo a suspeita clnica, uma nova amostra dever ser coletada para repetir o teste em
30 dias.
necessria a utilizao de um teste de quantificao de carga viral de alta sensibilidade.
Legenda:

Processo predefinido.

Processo.

Exige uma tomada de deciso.

Finalizador.

Figura 13.Fluxograma para o diagnstico da infeco oculta pelo vrus da hepatite B (IOB)
Fonte: Departamento de DSTe Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

35

Ministrio da Sade

O mesmo fluxograma indicado para indivduos com suspeita de infeco pelo HBV, e que no possuem
reatividade para testes que detectam o HBsAg. Os indivduos com maior probabilidade de apresentarem IOB so:
pessoas que fazem uso de drogas injetveis, portadores do HCV, hemodialisados e indivduos vivendo em reas
endmicas para a infeco pelo HBV que apresentarem o HBsAg no reagente.
Laudo
A amostra com carga viral detectvel dever ser liberada como Amostra com HBV-DNA detectvel. O laudo
tambm dever conter a seguinte ressalva: A presena de carga viral detectvel indicativa de infeco pelo
vrus da hepatite B.
A amostra com carga viral indetectvel dever ser liberada como Amostra no detectvel para HBV-DNA. O
laudo dever ser liberado com a seguinte ressalva: Em caso de suspeita de infeco pelo HBV, uma nova amostra
dever ser coletada 30 dias aps a data da coleta desta amostra para a realizao de um novo teste.
Alm das informaes citadas anteriormente, os laudos devem conter os resultados de todos os testes
realizados, o cut-off, a carga viral e a unidade de medio do mtodo utilizado, excetuando-se os resultados obtidos
por testes cuja leitura visual.
Os laudos devero estar de acordo com o disposto na Resoluo RDC n 302/Anvisa, de 13 de outubro de
2005, suas alteraes, ou outro instrumento legal que venha a substitu-la.
Todos os laudos devem ser emitidos com as seguintes observaes: A vacina contra a hepatite A faz parte
do calendrio de vacinao do SUS para crianas de 12 a 23 meses. Alm disso, ela est disponvel nos Centros
de Referncia para Imunobiolgicos Especiais (CRIE), sendo indicada para as situaes previstas em: http://
www.aids.gov.br/pagina/vacina-hepatites e A vacina contra a hepatite B faz parte do calendrio de vacinao
da criana, e est disponvel nas salas de vacina do Sistema nico de Sade (SUS) para as situaes previstas
em: http://www.aids.gov.br/pagina/vacina-hepatites.
Desdobramentos do fluxograma
O Fluxograma 4, usando um teste molecular, permite identificar a infeco oculta pelo HBV e o encaminhamento
desses pacientes ao servio de sadeG.
Consideraes para o uso do fluxograma
Esse fluxograma indicado apenas para indivduos com suspeita de infeco oculta pelo HBV e com resultado
prvio no reagente para HBsAg.
8.7.4 Fluxograma 5. Diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite B (HBV) em indivduos menores
de 18 meses
O Fluxograma 5 (Figura 14) emprega um imunoensaio para o HBsAg, cujo resultado positivo confirmado com
o uso de um teste de quantificao de carga viral para o diagnstico da infeco pelo HBV em menores de 18 meses.
Indicao de uso
Esse fluxograma deve ser utilizado quando houver solicitao para a sorologia da hepatite B, diagnstico
de HBV ou termos afins, em menores de 18 meses nascidos de mes reagentes no imunoensaio para HBsAg.
Indivduos menores de 18 meses podem possuir anticorpos maternos e, por isso, indicada a deteco direta
do DNA do vrus atravs do diagnstico molecular.
36

FLUXOGRAMA 5
Diagnstico da infeco pelo HBV em menores
18 meses
idade
Manualde
Tcnico
para de
o Diagnstico
das Hepatites Virais

Amostra
(soro ou
plasma)

Realizar Teste
HBsAg

Resultado
Reagente?

no
Amostra
No Reagente
para HBsAg

sim

Realizar Teste
de Quantificao
de Carga Viral

CV
Detectvel?

sim

Amostra
Reagente
para HBV

no
Amostra
No Reagente
para HBV

Em caso de suspeita de infeco pelo HBV, uma nova amostra dever ser coletada 30 dias aps a data da coleta desta amostra
para repetir o teste.
Legenda:

Processo predefinido.

Processo.

Exige uma tomada de deciso.

Finalizador.

Figura 14. Fluxograma para o diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite B (HBV) em indivduos
menores de 18 meses

Fonte: Departamento de DSTe Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

Laudo
A amostra com resultado no reagente no imunoensaio para detectar o HBsAg ser definida como: Amostra
no reagente para o antgeno de superfcie do vrus da hepatite B (HBsAg). O laudo dever ser liberado com a
seguinte ressalva: Em caso de suspeita de infeco pelo HBV, uma nova amostra dever ser coletada 30 dias
aps a data da coleta desta amostra para a realizao de um novo teste.
A amostra com resultado reagente no imunoensaio para detectar o HBsAg ser definida como: Amostra
reagente para o antgeno de superfcie do vrus da hepatite B (HBsAg). A amostra com carga viral detectvel
dever ser liberada como Amostra com HBV-DNA detectvel. O laudo dever ser liberado com a seguinte ressalva:
A presena do HBsAg e de carga viral detectvel indicativa de infeco ativa pelo HBV.
A amostra com carga viral indetectvel dever ser liberada como Amostra no detectvel para HBV-DNA. O
laudo dever ser liberado com a seguinte ressalva: Em caso de suspeita de infeco pelo HBV, uma nova amostra
dever ser coletada 30 dias aps a data da coleta desta amostra para a realizao de um novo teste.
Alm das informaes citadas anteriormente, os laudos devem conter os resultados de todos os testes
realizados, o cut-off, a carga viral e a unidade de medio do mtodo utilizado, excetuando-se os resultados obtidos
por testes cuja leitura visual.
Os laudos devero estar de acordo com o disposto na Resoluo RDC n 302/Anvisa, de 13 de outubro de
2005, suas alteraes, ou outro instrumento legal que venha a substitu-la.
Todos os laudos devem ser emitidos com as seguintes observaes: A vacina contra a hepatite A faz parte
do calendrio de vacinao do SUS para crianas menores de 12 a 23 meses. Alm disso, ela est disponvel

37

Ministrio da Sade

nos Centros de Referncia para Imunobiolgicos Especiais (CRIE), sendo indicada para as situaes previstas
em: http://www.aids.gov.br/pagina/vacina-hepatites e A vacina contra a hepatite B faz parte do calendrio de
vacinao da criana, e est disponvel nas salas de vacina do Sistema nico de Sade (SUS) para as situaes
previstas em: http://www.aids.gov.br/pagina/vacina-hepatites.
Consideraes para o uso do fluxograma
Esse fluxograma indicado para indivduos menores de 18 meses, nascidos de mes reagentes no imunoensaio
para HBsAg, e para indivduos que no tiveram seu resultado pela infeco definido pelo Fluxograma 3 (HBsAg e
Anti-HBc total).
9 O vrus da hepatite C (HCV)
O HCV foi identificado por Choo e colaboradores, em 1989, nos Estados Unidos. O HCV o principal agente
etiolgico da hepatite crnica, anteriormente denominada hepatite No-A No-B. Sua transmisso ocorre,
principalmente, por via parenteral. importante ressaltar que, em um percentual significativo de casos, no
possvel identificar a via de infeco. So consideradas populaes de risco acrescido para a infeco pelo HCV por
via parenteral: indivduos que receberam transfuso de sangue e/ou hemoderivados antes de 1993; pessoas que
fazem uso de drogas injetveis (cocana, anabolizantes e complexos vitamnicos), inalveis (cocana) ou pipadas
(crack), e que compartilham os equipamentos de uso; pessoas com tatuagem, piercings ou que apresentem outras
formas de exposio percutnea (por exemplo, consultrios odontolgicos, clnicas de podologia, sales de beleza,
etc., que no obedecem s normas de biossegurana). A transmisso sexual pouco frequente menos de 1% em
parceiros estveis e ocorre, principalmente, em pessoas com mltiplos parceiros e com prtica sexual de risco
(sem uso de preservativo), sendo que a coexistncia de alguma IST, inclusive o vrus da imunodeficincia humana
(HIV, do ingls human immunodeficiency virus), constitui um importante facilitador dessa transmisso. A transmisso
vertical rara quando comparada hepatite B. Entretanto, j se demonstrou que gestantes com carga viral do HCV
elevada ou coinfectadas pelo HIV apresentam maior risco de transmisso da doena para os recm-nascidos. A
cronificao ocorre de 70% a 85% dos casos, sendo que, em mdia, entre um quarto e um tero destes podem
evoluir para formas histolgicas graves ou cirrose, no perodo de 20 anos, caso no haja interveno teraputica.
O restante evolui de forma mais lenta e talvez nunca desenvolva hepatopatia grave. importante destacar que a
infeco pelo HCV j a maior responsvel por cirrose e transplante heptico no mundo ocidental.
9.1 Partcula viral
A hepatite C causada pelo HCV. Esse vrus foi o primeiro membro do gnero Hepacivirus, na famlia Flaviridae.
A partcula viral (Figura 15) possui, aproximadamente, 65nm e dotada de um envelope lipoproteico, contendo as
duas glicoprotenas de envelope (E1 e E2), e um capsdeo proteico, composto pela protena de capsdeo (C), que
envolve o genoma viral (FIELDS; KNIPE; HOWLEY, 2007).

38

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

Figura 15. Estrutura da partcula do vrus da hepatite C (HCV)


Fonte: BRASIL. 2009a.

O HCV um vrus cujo genoma constitudo por uma nica molcula de RNA de polaridade positiva, que
possui, aproximadamente, 9.600 bases (9,6kb). Esse RNA composto por uma regio 5 no traduzida (NTR, do
ingls non translated region), a qual inclui um stio interno de entrada do ribossomo (IRES, do ingls internal ribosome
entry site), que capaz de direcionar a traduo do genoma viral independentemente do capG, e codifica uma nica
ORF de 3006-3037 cdons. Na poro final 3 do genoma h uma NTR (Figura 16).
O genoma viral traduzido via IRES para produzir uma poliprotena, que clivada durante e aps a traduo
por proteases celulares e virais em dez produtos gnicos. A regio amino-terminal codifica as protenas estruturais,
que so aquelas incorporadas na partcula viral: a protena do capsdeo (C) e as glicoprotenas de envelope (E1 e
E2). Os dois teros carboxi-terminais da poliprotena codificam as protenas no estruturais: p7, NS2, NS3, NS4A,
NS4B, NS5A e NS5B. Por definio, as protenas no estruturais so expressas nas clulas infectadas, mas no
so incorporadas na partcula viral. Elas servem para coordenar os aspectos intracelulares da replicao do HCV,
incluindo a sntese de RNA, modulao dos mecanismos de defesa do hospedeiro e montagem da partcula viral.
A poro N-terminal da NS3 codifica a serino-protease, responsvel pelo processamento da poliprotena do HCV.
A replicao do RNA viral catalisada pela NS5B (RNA polimerase dependente de RNA). Tanto a protease quanto
a RNA polimerase so enzimas essenciais para a replicao do HCV e tm sido alvos de intensos estudos para o
desenvolvimento de medicamentos (LINDENBACH; RICE, 2013).
5NTR

3NTR
ORF
Processamento da Poliprotena

Protenas Estruturais
(Capsdeo e Envelope)
core

E1

E2

Protenas No-Estruturais
p7

NS2

NS3

NS4A

NS4B

NS5A

NS5B

Figura 16. Representao esquemtica da organizao genmica do vrus da hepatite C (HCV). O esquema mostra
as protenas estruturais, no estruturais e as atividades enzimticas requeridas para a clivagem da poliprotena.
Fonte: Adaptado de RICE, 2011.

39

Ministrio da Sade

9.2 Variabilidade gentica


A RNA polimerase dependente de RNA do HCV no possui atividade revisora; por isso, os isolados do HCV
possuem grande variabilidade gentica, podendo ser classificados em gentipos e subtipos. Existem sete gentipos
principais, que possuem uma variabilidade de 30% a 35% entre si e so nomeados por nmeros de 1 a 7 (SIMMONDS,
2013). Cada gentipo pode ser dividido em subtipos, que so identificados por letras (a, b, c, e assim sucessivamente).
Existem 67 subtipos confirmados e 20 subtipos provveis, que diferem entre si entre 15% a 25% de suas sequncias
nucleotdicas (MESSINA et al., 2014; SMITH et al., 2014). A eficcia do tratamento contra o HCV dependente do
gentipo. Indivduos infectados com o gentipo 1 respondem melhor terapia com interferon-, ribavirina e com os
inibidores de protease do que aqueles infectados com os gentipos 2 ou 3. Por essa razo, determinar o gentipo
do vrus que infecta um paciente fundamental para garantir o tratamento adequado (MORADPOUR; PENIN; RICE,
2007; PEARLMAN, 2012). A expectativa que, com o licenciamento de frmacos ativos contra todos os gentipos,
esse tipo de abordagem seja revisto (WHO, 2014).
No Brasil, podem ser encontrados os gentipos 1, 2, 3, 4 e 5. As frequncias gerais so de 64,9% para o
gentipo 1; 4,6% para o gentipo 2; 30,2% para o gentipo 3; 0,2% para o gentipo 4 e 0,1% para o gentipo 5
(CAMPIOTTO, 2005).
9.3 Ciclo replicativo
O modo de entrada do HCV na clula no est completamente elucidado, mas um processo complexo que
requer a ao coordenada de diversas protenas do hospedeiro, incluindo glicosaminoglicanas (GAG), o receptor de
lipoprotena de baixa densidade (LDLR, do ingls low-density lipoprotein receptor), o receptor de lipoprotena de alta
densidade SR-BI, CD81, e duas protenas de juno, claudina-1 (CLDN1) e ocludina (OCLN). provvel que o vrion
utilize esses fatores de forma sequencial (PILERI et al., 1998; BARTOSCH et al., 2003; EVANS et al., 2007; PLOSS et
al., 2009). Um grupo de receptores , provavelmente, responsvel por mediar interaes iniciais de baixa afinidade,
necessrias entrada do HCV (MONAZAHIAN et al., 1999; KOUTSOUDAKIS et al., 2006; ZEISEL et al., 2007). A protena
de envelope (E2) se liga CD81. Em seguida, eventos de sinalizao so necessrios para o recrutamento da CLDN1.
O receptor de fator de crescimento epidrmico (EGFR, do ingls epidermal growth factor receptor) e receptor de
efrina A2 (EphA2, do ingls ephrin type-A receptor 2) modulam a associao CD81-CLDN1. Aps a ligao CD81CLDN1, o complexo HCV-receptor interage com a OCLN e internalizado nas junes celulares, via endocitose
mediada por clatrina. O desencapsidamento ocorre em endossomos acidificados (BLANCHARD; BELOUZARD, 2006;
LUPBERGER et al., 2011).
A poliprotena do HCV traduzida na membrana do retculo endoplasmtico rugoso, com a fita positiva de RNA
servindo de molde. A traduo iniciada de maneira independente do cap, por meio do IRES localizado na 5NTR.
produzida uma poliprotena precursora de, aproximadamente, 3.000 aminocidos, que posteriormente processada
por proteases celulares (ex.: peptidases de sinal) e virais (NS2 e NS3) para gerar as 10 protenas virais: core, E1 e
E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B (KIM; CHANG, 2013).
O genoma viral replicado pela NS5B; a protena NS5A tem papel regulatrio para a replicao do vrus e a
protena NS3 possui uma poro com funo helicase, que tambm importante para a replicao do genoma viral.
Finalmente, a NS4B uma protena com papel importante no rearranjo de membranas da clula, levando formao
da chamada teia membranosa (ou complexo de replicao) que suporta e compartimentaliza a replicao do
HCV. Esse complexo se associa a protenas virais, componentes celulares do hospedeiro e fitas nascentes de RNA
(CHEVALIEZ; PAWLOTSKY, 2012).
Os estgios tardios do ciclo do HCV no esto completamente elucidados. No entanto, sabe-se que a
montagem e liberao da partcula so processos firmemente regulados com a sntese de lipdios da clula
hospedeira. Aps a clivagem pelas proteases celulares, a protena do core se realoca na membrana do
retculo endoplasmtico em gotculas de lipdios (SCHEEL; RICE, 2013). Acredita-se que o RNA viral entregue
ao core pela NS5B, alm de ocorrer uma interao com NS5A. A interao NS5A-core aciona a formao do
40

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

nucleocapsdeo. Os capsdeos recm-formados brotam do lmen do retculo endoplasmtico em um processo


ligado sntese de VLDL. Dessa forma, o brotamento depende da sntese de VLDL e requer diversas enzimas do
hospedeiro (BARTENSCHLAGER; COSSET; LOHMANN, 2010). O ciclo replicativo do HCV encontra-se representado
esquematicamente na Figura 17.

(+) RNA

C
E1

p7 3 5A
4B
2
4A
E2
d

f
e

5B

() RNA
3

Retculo
Endoplasmtico
(+) RNA
5
3 Teia
Membranosa

Figura 17. Ciclo replicativo do vrus da hepatite C (HCV). (a) Contato e internalizao do vrion na clula; (b) liberao
do RNA viral no citoplasma; (c) traduo mediada por IRES e processamento da poliprotena viral; (d) replicao do RNA
viral; (e) empacotamento do RNA viral e montagem da partcula; (f) maturao do vrion e liberao.
Fonte: Adaptado de MORADPOUR; PENIN; RICE, 2007.

9.4 Histria natural da doena


A transmisso do HCV ocorre, primariamente, por via parenteral. Desde o advento da verificao das bolsas de
sangue, a transmisso por meio do sangue e seus derivados foi praticamente eliminada em pases desenvolvidos.
Hoje, a epidemia continua se espalhando, principalmente, entre aqueles que compartilham seringas, agulhas e
outros instrumentos para uso de drogas. Sob algumas condies, a transmisso iatrognica, nosocomial, sexual e
vertical pode ocorrer (DUSTIN; RICE, 2007).
De modo geral, a hepatite C aguda apresenta evoluo subclnica, com cerca de 80% dos casos assintomticos
e anictricos, dificultando o diagnstico. Aproximadamente, 20% a 30% dos casos podem apresentar ictercia e 10%
a 20% apresentam sintomas inespecficos, como anorexia, astenia, mal estar e dor abdominal. Quando presente,
o quadro clnico semelhante quele decorrente de outros agentes que causam hepatites virais e o diagnstico
diferencial somente possvel com a realizao de testes para deteco de anticorpos especficos, antgenos virais
ou material gentico viral (DDAHV/SVS, 2011).
A persistncia da infeco do HCV pode estar relacionada grande variabilidade gentica do vrus, que
permitiria o escape do sistema imune. A via de contaminao tambm um fator importante para definir a histria
natural da doena. Pacientes infectados por transfuso sangunea evoluiriam mais frequentemente para as formas
crnicas da doena do que aqueles infectados por outras vias. A infeco crnica se desenvolve em anos ou dcadas.
Acredita-se que a evoluo para cirrose e carcinoma hepatocelular (HCC, do ingls hepatocellular carcinoma)
dependa de fatores como carga viral e gentipo, mas ainda h discusso sobre o assunto. O dano celular causado
pelo HCV pequeno; por isso, acredita-se que o dano heptico ocorre, primariamente, por ao de mecanismos
imunolgicos (STRAUSS, 2013).
41

Ministrio da Sade

9.5 Resposta imune


O HCV capaz de induzir uma forte resposta imune inata, uma vez que a infeco causa a ativao de
genes de resposta ao interferon. No entanto, o vrus capaz de resistir aos seus efeitos e ainda assim estabelecer
infeces crnicas (REHERMANN; NASCIMBENI, 2005).
Pacientes capazes de se recuperar espontaneamente da infeco pelo HCV so os que estabelecem respostas
imunes fortes, que podem ser prontamente detectadas no sangue. Pacientes que desenvolvem doenas crnicas
apresentam respostas imunes focadas ou transientes, baseadas em clulas T. Anticorpos contra as protenas de
envelope podem ser associados modulao dos nveis circulantes de vrus. No entanto, ainda no foi possvel
associar esses anticorpos a algum tipo de imunidade protetora, embora existam estudos indicando que os pacientes
que se recuperam da infeco podem ser resistentes a novas exposies ao vrus (ASHFAQ et al., 2011; MEHTA et
al., 2002; REHERMANN; NASCIMBENI, 2005).
9.6 Diagnstico
A testagem de amostras de sangue total, soro, plasma ou FO utilizada para triagem. Amostras com resultados
reagentes nessa etapa tm seu resultado confirmado por meio de outro teste, que visa deteco direta do vrus.
Os imunoensaios empregados estritamente em laboratrio e os TR detectam o anticorpo anti-HCV, que indica
contato com o vrus da hepatite C. O antgeno core do HCV pode ser detectado com uso de imunoensaio e um
indicador da presena de infeco ativa, podendo ser utilizado para confirmar o resultado da pesquisa de anticorpos.
Alm dos imunoensaios e dos TR, o teste molecular oferece uma alternativa para a deteco cada vez
mais precoce da infeco pelo HCV e tambm para a confirmao dos casos anti-HCV reagentes. Os fluxogramas
propostos com testes utilizados em laboratrio incorporaram essas consideraes, e oferecem opes que podem
ser selecionadas dependendo da capacidade do laboratrio e do contexto clnico.
Os testes de cidos nucleicos so utilizados para quantificar o nmero de cpias de genomas virais circulantes
em um paciente. As metodologias disponveis hoje so similares no que se refere sensibilidade (aproximadamente
10 UI/mL) e especificidade (>99%) (BELD et al., 2002; DREXLER et al., 2012; FRANCISCUS; HIGHLEYMAN, 2014).
9.7 Fluxogramas para o diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV)
Os fluxogramas propostos a seguir incorporaram as consideraes acima descritas, com o intuito de propiciar,
o mais precocemente possvel, a deteco da infeco pelo HCV em indivduos com doena crnica e aguda e,
consequentemente, o seu encaminhamento ao servio de assistncia mdica. A proposta de vrios fluxogramas
tem o intuito de oferecer opes que podem ser selecionadas dependendo da realidade local, da capacidade do
laboratrio e do contexto clnico envolvido.
9.7.1 Fluxograma 6. Triagem da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV) por meio de testes rpidos
O Fluxograma 6 (Figura 18) emprega o uso de um TR capaz de detectar o anticorpo anti-HCV em amostras
de sangue total obtidas por puno digital. O sangue total obtido por puno digital deve ser preferencialmente
utilizado porque permite a testagem na presena do indivduo, eliminando a possibilidade de troca de amostra
e permitindo o imediato conhecimento do resultado. Esse fluxograma indicado para as situaes definidas no
item 4.1.3. deste manual.
Indicao de uso
Esse fluxograma indicado para ampliar o acesso ao diagnstico da infeco pelo HCV. O uso de TR est
indicado para as situaes descritas no item 4.1.3. deste manual.
42

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

FLUXOGRAMA 6
Triagem da infeco pelo HCV com por meio de testes rpidos
Amostra
(sangue)

Realizar Teste
Rpido Anti HCV

Vlido?

sim

no
Repetir Teste
Rpido Anti HCV

Resultado
Reagente?

sim

Encaminhar o paciente para o servio de sade para


confirmao do diagnstico do HCV usando um dos
fluxogramas definidos para laboratrio.

no

Vlido?

no

sim

Amostra
No Reagente
para HCV

Encaminhar o paciente para o servio de sade


para realizao do diagnstico do HCV usando
um dos fluxogramas definidos para laboratrio

Pode ser utilizado em gestantes


Por usar um teste que detecta anticorpos, no pode ser usado em indivduos menores de 18 meses e imunossuprimidos
Este fluxograma indica contato prvio com o HCV. necessrio confirmar a presena de infeco ativa por meio de testes moleculares
ou de antgeno
Em caso de resultado no reagente e permanecendo a suspeita de infeco, aps 30 dias coletar uma nova amostra para repetir o teste.
Legenda:

Processo predefinido.

Processo.

Exige uma tomada de deciso.

Finalizador.

Figura 18. Fluxograma para a triagem da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV) por meio de testes rpidos.
Fonte: Departamento de DST/Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

Procedimento
A coleta da amostra pode ser realizada por puno da polpa digital, puno venosa ou coleta de fluido oral.
A maioria dos TR tambm permite a utilizao de soro ou plasma como amostra para a realizao do teste. Leia
atentamente as instrues de uso que acompanham o conjunto diagnstico antes de selecionar a amostra a ser testada.
Um TR s pode ter seu resultado interpretado se for considerado um teste vlido. Para o teste ser considerado
vlido, necessria a presena de uma linha ou ponto na regio controle (C) do teste. Caso o resultado do
TR seja invlido, deve-se repetir o teste, se possvel, com um conjunto diagnstico de lote distinto do que foi
utilizado inicialmente. Persistindo o resultado invlido, uma amostra dever ser coletada por puno venosa e
encaminhada para teste com o Fluxograma 8 definido para o diagnstico laboratorial.
Laudo
A amostra com resultado no reagente no TR ser definida como: Amostra no reagente para o anticorpo
contra o HCV. Na amostra com resultado no reagente no TR, o laudo dever ser liberado com a seguinte
ressalva: Em caso de suspeita de infeco pelo HCV, uma nova amostra dever ser coletada 30 dias aps a
data da coleta desta amostra, para a realizao de um novo teste.
43

Ministrio da Sade

A amostra com resultado reagente no TR ser definida como: Amostra reagente para o anticorpo contra
o HCV. O laudo dever ser liberado com a seguinte observao: Realizar confirmao do diagnstico da
infeco pelo HCV usando um dos fluxogramas laboratoriais.
Alm das informaes citadas anteriormente, os laudos devem conter os resultados de todos os testes
realizados. Estes devero estar de acordo com o disposto na Resoluo RDC n 302/Anvisa, de 13 de outubro de
2005, suas alteraes, ou outro instrumento legal que venha a substitu-la.
Todos os laudos devem ser emitidos com as seguintes observaes: A vacina contra a hepatite A faz
parte do calendrio de vacinao do SUS para crianas de 12 a 23 meses. Alm disso, ela est disponvel
nos Centros de Referncia para Imunobiolgicos Especiais (CRIE), sendo indicada para as situaes previstas
em: http://www.aids.gov.br/pagina/vacina-hepatites e A vacina contra a hepatite B faz parte do calendrio
de vacinao da criana, e est disponvel nas salas de vacina do Sistema nico de Sade (SUS) para as
situaes previstas em: http://www.aids.gov.br/pagina/vacina-hepatites.
Desdobramentos do fluxograma
O Fluxograma 6, com a utilizao de um TR, permite a triagem e o imediato encaminhamento do indivduo
para um servio de sadeG. Nessa primeira consulta mdica, dever ser solicitado um teste para a confirmao
do resultado, a ser realizado em laboratrio seguindo um dos fluxogramas propostos neste manual.
Consideraes para o uso do fluxograma
O resultado reagente em uma amostra na pesquisa pelo anticorpo contra o HCV representa uma exposio
ao HCV.
Esse fluxograma, por detectar anticorpos contra o vrus, no deve ser usado em indivduos menores de
18 meses.
9.7.2 Fluxograma 7. Diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV)
O Fluxograma 7 (Figura 19) emprega um imunoensaio capaz de detectar o anticorpo contra o HCV, como teste
de triagem, e um teste de quantificao de carga viral do HCV, como teste confirmatrio, usados sequencialmente.
Indicao de uso
Deve-se utilizar esse fluxograma quando houver uma solicitao para sorologia da hepatite C, diagnstico
de HCV ou termos afins. Tambm deve ser empregado nas solicitaes que no especificam quais os marcadores
a serem testados, como por exemplo sorologia das hepatites. Nesses casos, tambm necessrio realizar os
testes definidos nos Fluxogramas 1 e 3.

44

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

Amostra
(sangue)
Realizar Teste
Anti HCV

Resultado
Reagente?

sim

Realizar Teste de
Quantificao da
Carga Viral
CV
Detectvel?

no

Amostra
No Reagente
para HCV

Sim

Amostra
Reagente
para HCV

no
Repetir o teste de quantificao de carga viral
aps trs e seis meses para confirmao do
diagnstico.

Pode ser utilizado em gestantes.


Por fazer uso de testes que detectam anticorpos, no pode ser usado em indivduos menores de 18 meses e tambm em indivduos
imunossuprimidos.
Em laboratrios que realizam pequenas rotinas (mximo cinco testes por dia) o teste para deteco do anti-HCV pode ser um teste rpido
Em caso de resultado no reagente, e permanecendo a suspeita de infeco, aps 30 dias coletar uma nova amostra para repetir o teste.
Legenda:

Processo predefinido.

Processo.

Exige uma tomada de deciso.

Finalizador.

Figura 19. Fluxograma de diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV)

Fonte: Departamento de DST/Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

O mesmo fluxograma capaz de diagnosticar a infeco pelo HCV. Amostras reagentes no primeiro teste
indicam contato com o HCV, salvo em casos de falso-positivos. Uma discordncia entre o primeiro e o segundo
teste pode se dar em virtude de uma resoluo natural da doena.
Laudo
A amostra com resultado no reagente no imunoensaio para detectar o anti-HCV ser definida como:
Amostra no reagente para o anticorpo contra o HCV. O laudo dever ser liberado com a seguinte ressalva:
Em caso de suspeita de infeco pelo HCV, uma nova amostra dever ser coletada 30 dias aps a data da
coleta desta amostra para a realizao de um novo teste.
A amostra com resultado reagente no imunoensaio para detectar o anti-HCV ser definida como: Amostra
reagente para o anticorpo contra o HCV. A amostra com carga viral indetectvel dever ser liberada como
Amostra indetectvel para HCV-RNA. O laudo dever ser liberado com a seguinte ressalva: Em caso de
suspeita de infeco pelo HCV, uma nova amostra dever ser coletada 30 dias aps a data da coleta desta
amostra para a realizao de um novo teste.

45

Ministrio da Sade

A amostra com carga viral detectvel dever ser liberada como Amostra com HCV-RNA detectvel. O
laudo com resultado reagente para o anti-HCV e com carga viral detectvel dever ser liberado com a seguinte
ressalva: A presena do anti-HCV e do HCV-RNA indicativa de infeco ativa pelo HCV.
Alm das informaes citadas anteriormente, os laudos devem conter os resultados de todos os testes
realizados, incluindo valores de cut-off, carga viral e a unidade de medio do mtodo utilizado, excetuando-se
os resultados obtidos por testes cuja leitura visual.
Os laudos devero estar de acordo com o disposto na Resoluo RDC n 302/Anvisa, de 13 de outubro de
2005, suas alteraes, ou outro instrumento legal que venha a substitu-la.
Todos os laudos devem ser emitidos com as seguintes observaes:
A vacina contra a hepatite A faz parte do calendrio de vacinao do SUS para crianas de 12 a 23
meses. Alm disso, ela est disponvel nos Centros de Referncia para Imunobiolgicos Especiais
(CRIE),sendo indicada para as situaes previstas em: http://www.aids.gov.br/pagina/vacinahepatites.
A vacina contra a hepatite B faz parte do calendrio de vacinao da criana, e est disponvel nas
salas de vacina do Sistema nico de Sade (SUS) para as situaes previstas em: http://www.aids.
gov.br/pagina/vacina-hepatites.
Desdobramentos do fluxograma
O Fluxograma 7, com a utilizao de um imunoensaio e um teste molecular, sequencialmente, capaz de
detectar a infeco pelo HCV, seja ela aguda ou crnica. A partir dessa confirmao diagnstica, caber ao mdico
definir o encaminhamento do paciente e seguir o estabelecido no protocolo de diretrizes teraputicas para o
tratamento da hepatite C (www.aids.gov.br).
Consideraes para o uso do fluxograma
Por detectar anticorpos contra o vrus, esse fluxograma no deve ser usado em indivduos menores de 18
meses. Nesse caso, indica-se usar o Fluxograma 8.
Esse fluxograma pode ser utilizado no diagnstico em gestantes.
O mesmo fluxograma no ser capaz de identificar indivduos infectados no perodo de janela imunolgica
ou imunossuprimidos.
9.7.3 Fluxograma 8. Diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV) em indivduos menores
de 18 meses
O Fluxograma 8 (Figura 20) emprega um teste molecular para o diagnstico da infeco pelo HCV em
menores de 18 meses.
Indicao de uso
Esse fluxograma deve ser utilizado quando houver solicitao para sorologia da hepatite C, diagnstico
de HCV ou termos afins, em menores de 18 meses nascidos de mes sabidamente positivas para a infeco
pelo HCV.

46

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

Amostra
(soro ou
plasma)
Realizar Teste
de Quantificao
da Carga Viral

CV
Detectvel?

sim

Amostra
Reagente
para HCV

no

Repetir o teste de quantificao de carga viral


aps trs e seis meses para confirmao do
diagnstico.

Este fluxograma indicado para o diagnstico da infeco pelo HCV em indivduos menores de 18 meses nascidos de mes
sabidamente HCV positivas e indivduos imunossuprimidos
Este fluxograma capaz de identificar infeco ativa pelo HCV
Em caso de suspeita de infeco pelo HCV, uma nova amostra dever ser coletada 30 dias aps a data da coleta desta amostra
pra repetir o teste.
Legenda:

Processo predefinido.

Processo.

Exige uma tomada de deciso.

Finalizador.

Figura 20. Diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV) em indivduos menores de 18 meses de idade.
Fonte: Departamento de DST/Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

Indivduos menores de 18 meses podem possuir anticorpos maternos e, por isso, indicada a deteco
direta do vrus para o diagnstico.
Laudo
A amostra com carga viral indetectvel dever ser liberada como Amostra indetectvel para HCV-RNA.
A amostra com carga viral detectvel dever ser liberada como Amostra com HCV-RNA detectvel. O laudo
para amostra com HCV-RNA detectvel dever ser liberado com a seguinte ressalva: A presena do HCV-RNA
indicativa de infeco ativa pelo HCV.
Alm das informaes citadas anteriormente, os laudos devem conter os resultados de todos os testes
realizados, e estes devero estar de acordo com o disposto na Resoluo RDC n 302/Anvisa, de 13 de outubro
de 2005, suas alteraes, ou outro instrumento legal que venha a substitu-la.
Todos os laudos devem ser emitidos com as seguintes observaes: A vacina contra a hepatite A faz parte
do calendrio de vacinao do SUS para crianas de 12 a 23 meses. Alm disso, ela est disponvel nos Centros
de Referncia para Imunobiolgicos Especiais (CRIE), sendo indicada para as situaes previstas em: http://
www.aids.gov.br/pagina/vacina-hepatites e A vacina contra a hepatite B faz parte do calendrio de vacinao
da criana, e est disponvel nas salas de vacina do Sistema nico de Sade (SUS) para as situaes previstas
em: http://www.aids.gov.br/pagina/vacina-hepatites.

47

Ministrio da Sade

Consideraes para o uso do fluxograma


Esse fluxograma indicado apenas para indivduos menores de 18 meses nascidos de mes sabidamente
portadoras do HCV. O diagnstico infantil tambm pode ser realizado utilizando um imunoensaio HCV/Ag, capaz
de detectar e quantificar antgenos virais do HCV, o qual apresenta altssima correlao na deteco do vrus HCV
com o teste de quantificao da carga viral indicado nesse fluxograma.
Um resultado indetectvel para HCV-RNA no primeiro teste dever ser confirmado com a repetio do teste
de quantificao de carga viral aps trs e seis meses da coleta da primeira amostra.
A documentao da soroconverso da criana deve ser confirmada com a realizao de sorologia anti-HCV
entre 12 e 18 meses de idade da criana.
10 O vrus da hepatite D (HDV)
A hepatite D causada pelo HDV, podendo apresentar-se como infeco assintomtica, sintomtica ou
como formas graves. O HDV um vrus defectivo, satlite do HBV, que precisa do HBsAg para realizar sua
infeco. A infeco delta crnica a principal causa de cirrose heptica em crianas e adultos jovens em
reas endmicas na Itlia, na Inglaterra e na regio amaznica do Brasil. Devido sua dependncia funcional
em relao ao HBV, o vrus delta tem mecanismos de transmisso idnticos aos do HBV. Os portadores crnicos
inativos do vrus B so reservatrios importantes para a disseminao do vrus da hepatite delta em reas de alta
endemicidade de infeco pelo HBV.
10.1 Partcula viral
O HDV o nico membro da famlia Deltaviridae, gnero Deltavirus, sendo um vrus considerado
similar aos viroides, vrus de RNA que infectam plantas. O vrion composto por uma partcula esfrica de,
aproximadamente, 36nm de dimetro, que apresenta, em sua poro mais externa, um envelope bilipdico
contendo as trs formas do HBsAg, do qual o HDV depende para conseguir infectar novas clulas (Figura 21).
O nucleocapsdeo composto por uma molcula de RNA circular de fita simples (em formado de rodo ou
bastonete) que contm 1.679 nucleotdeos e, aproximadamente, 200 cpias do antgeno do vrus da hepatite
D (HDV-Ag) por genoma. A nica protena codificada pelo genoma viral o HDV-Ag. A estrutura do genoma
viral, bem como sua composio nucleotdica, permite relacionar o HDV com os viroides vegetais. O RNA viral
uma ribozima, ou seja, uma molcula de cido nucleico com capacidade cataltica (HUGHES; WEDEMEYER;
HARRISON, 2011; SMEDILE et al., 2013).
10.2 Variabilidade gentica
Foram identificados, at o momento, oito gentipos do HDV, denominados por nmeros (de 1 a 8), os
quais possuem divergncias de at 16% entre as sequncias nucleotdicas dentro do mesmo gentipo e de
20% a 40% entre os diferentes gentipos. O gentipo 1 o mais presente no mundo, e existem evidncias de
que pode haver subtipos dentro desse gentipo. O gentipo 2 foi, originalmente, identificado no Japo, sendo

48

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

virion
HDVAg

Receptor de
membrana do
Hepatcito

Ribonuc

Complexo de Golgi
HBsAg
Figura 21. Estrutura da partcula do vrus da hepatite D (HDV)
Fonte: Adaptado de HUGHES; WEDEMEYER; HARRISON, 2011.

encontrado, predominantemente, em Taiwan. Esse gentipo est associado a uma doena menos agressiva do
que a decorrente do gentipo 1. Os outros gentipos, em especial o gentipo 3, foram identificados em surtos
ocorridos em diferentes locais do mundo, principalmente nos continentes americano e africano (ABBAS; AFZAL,
2013; HADZIYANNIS, 1997).
10.3 Ciclo replicativo
O vrion se liga ao hepatcito por interao entre o L-HBsAg e um receptor de membrana ainda no
identificado; o material gentico viral ento desnudado no citoplasma da clula. A ribonucleoprotena viral
direcionada ao ncleo, onde transcrita na forma de RNA antigenmico, que o molde para a replicao de novas
transcries do RNA circular viral. Os RNA mensageiros produzidos so transportados ao retculo endoplasmtico,
onde so traduzidos sob a forma de novas molculas do HDV-Ag, as quais retornam ao ncleo e se associam s
novas transcries do RNA viral para formar novos complexos ribonucleoproteicos. Os complexos so exportados
para o citoplasma e se associam s protenas de envelope do HBV presentes no complexo golgiense, formando
novas partculas virais, que so exocitadas pela via trans-Golgi. A Figura 22 resume o ciclo replicativo do HDV
(HUGHES; WEDEMEYER; HARRISON, 2011).
10.4 Histria natural da doena
A infeco pelo HDV dependente de uma infeco pelo HBV associada. A evoluo da doena est associada
ao contato inicial com os vrus. Caso a infeco com os vrus seja simultnea, denominada coinfeco. Caso
uma pessoa, cronicamente infectada com o HBV, seja, posteriormente, infectada com o HDV, ocorre o fenmeno
da superinfeco (ALVARADO-MORA; PINHO, 2013; WHO, 2001).

49

Ministrio da Sade

virion
HDVAg

Receptor de
membrana do
Hepatcito
Ncleo

Ribonucleoprotena

RNA Genmico

Complexo de Golgi
HBsAg

Retculo
Endoplasmtico

mRNA

RNA Antigenmico

Figura 22. Ciclo replicativo do vrus da hepatite D (HDV)


Fonte: Adaptado de HUGHES; WEDEMEYER; HARRISON, 2011.

O resultado da coinfeco um estado agudo de hepatite B e D. O tempo de incubao dependente do ttulo


do inculo inicial e, normalmente, a coinfeco um estado autolimitado. Menos de 5% das pessoas coinfectadas
desenvolvem a forma crnica da doena. Os sintomas surgem entre trs a sete dias aps a infeco e incluem fadiga,
anorexia, nuseas e ictercia. Os nveis de transaminases sofrem alterao durante esse perodo. Nos pacientes que
no desenvolvem a forma crnica, os sintomas clnicos desaparecem aps esse intervalo de tempo.
A superinfeco causa um quadro de hepatite aguda grave, com um perodo de incubao curto, que leva
cronificao da hepatite D em 80% dos casos. A superinfeco associada a casos de hepatite fulminante e
a hepatite crnica severa, frequentemente evoluindo para cirrose heptica. A hepatite D crnica, normalmente,
inicia-se com um quadro clnico semelhante ao da infeco aguda. Os sintomas clnicos so mais leves que na
doena aguda, enquanto os nveis de transaminases sofrem elevao. Na hepatite D crnica, os marcadores do
HBV podem ser inibidos. A evoluo para cirrose costuma ocorrer em um perodo de dois anos aps a infeco
e, aproximadamente, 70% dos pacientes crnicos desenvolvem essa condio. A mortalidade nas infeces pelo
HDV varia entre 2% a 20%, cerca de dez vezes maior que na hepatite B (WHO, 2001).
10.5 Resposta imune
A resposta imune na hepatite D ainda no foi totalmente compreendida. A patogenia mediada pelo sistema
imune, o qual responsvel pelos efeitos citotxicos no fgado do infectado. O HDV-Ag capaz de estimular uma
resposta humoral IgM e IgG. Estudos em chimpanzs demonstram que a infeco resolvida pelo HDV capaz de
conferir proteo contra uma reinfeco precoce. O escape imunolgico do vrus se d em virtude de sua grande
variabilidade gentica (SMEDILE et al., 2013).
10.6 Diagnstico
O diagnstico da hepatite D pode ser realizado tanto pela deteco de anticorpos anti-HDV quanto pela
pesquisa de marcadores diretos, como o antgeno do HDV, e pela deteco do genoma viral circulante (CIANCIO;
RIZZETTO, 2014; SMEDILE et al., 2013).

50

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

A hepatite D deve ser investigada em indivduos que apresentem resultados reagentes em imunoensaios
para o HBsAg e que residem ou estiveram em reas endmicas para esse agravo.
11 O vrus da hepatite E (HEV)
O HEV um vrus de transmisso fecal-oral. Essa via de transmisso favorece a disseminao da infeco
nos pases em desenvolvimento, nos quais a contaminao dos reservatrios de gua mantm a cadeia de
transmisso da doena. A transmisso interpessoal no comum. Em alguns casos, os fatores de risco no
puderam ser identificados. A doena autolimitada e pode apresentar formas clnicas graves, principalmente
em gestantes. Essa forma de hepatite viral mais comum em pases na sia e frica, principalmente na ndia
(BRASIL, 2009b).
11.1 Partcula viral
O HEV pertence ao gnero Hepevirus, famlia Hepeviridae (ICTV, 2014). O HEV um vrus pequeno, no
envelopado, com capsdeo icosadrico de, aproximadamente, 27-34nm de dimetro (Figura 23) (GONALES,
2013; MIRAZO et al., 2014).
O genoma formado por uma fita simples de RNA positiva, com cerca de 7.200 nucleotdeos, que apresenta
trs fases de leitura aberta (ORFs) descontnuas e parcialmente sobrepostas (Figura 24). A ORF1 codifica as sete
protenas no estruturais e est envolvida na replicao viral e no processamento de protenas virais, incluindo
a codificao de uma RNA helicase, uma RNA polimerase dependente do RNA (RpRd), uma metiltransferase,
uma cistena protease e uma guanilil protease. A ORF2 codifica as protenas do capsdeo viral (pORF2) e contm
epitopos importantes, que podem induzir a produo de anticorpos neutralizantes. A ORF3 se sobrepe s duas
outras ORF e codifica uma fosfoprotena (pORF3), que expressa intracelularmente e capaz de se ligar ao
citoesqueleto das clulas hepticas, servindo como um ncora qual a pORF2 e o RNA podem se ligar para iniciar
o processo de estruturao do nucleocapsdeo viral (GONALES, 2013; MIRAZO et al., 2014; PARVEZ, 2013).

Figura 23. Estrutura da partcula do vrus da hepatite E (HEV).


Fonte: BRASIL, 2009.

51

Ministrio da Sade

11.2 Variabilidade gentica


De acordo com anlises filogenticas de genomas completos e sequncias parciais englobando as regies
ORF1 e ORF2, o HEV pode ser classificado em um nico sorotipo, o qual, por sua vez, pode ser dividido em quatro
gentipos principais (GONALES, 2013; PARVEZ, 2013). Os gentipos 1 e 2 podem ainda ser subclassificados em
subtipos, de acordo com cinco reconstrues filogenticas: 5 ORF1, 3 ORF1, 5 ORF2, 3 ORF2 e genoma completo.
O gentipo 1 pode ser dividido em cinco subtipos (1a-e); o gentipo 2, em dois subtipos (2a-b); o gentipo 3, em 10
subtipos (3a-j) e o gentipo 4, em sete subtipos (4a-g) (MIRAZO et al., 2014).

5`

ORF3

?
5`

CP

ORF 1 Poliprotena

MTr

PLP

Helicase

RpRd

Hinge

Subgenomico RNA

5` C

CP
ORF3

Figura 24. Representao esquemtica da organizao genmica do vrus da hepatite E (HEV)


Fonte: Adaptado de MIRAZO et al., 2014.

A infeco pelos gentipos 1 e 2 do HEV considerada uma antroponose, isto , uma infeco cuja transmisso
se restringe aos seres humanos. J a infeco pelo gentipo 3 uma enzoonose, doena infecciosa de animais de
uma rea especfica ou constantemente presente nesta; e a infeco pelo gentipo 4 uma zoonose, infeco
transmitida sob condies naturais de animais aos homens, e vice-versa (GONALES, 2013; PARVEZ, 2013).
O gentipo 1 encontrado na sia e no norte da frica e est associado, nessas regies, a surtos com grande
contaminao do suprimento de gua (GONALES, 2013; PARVEZ, 2013). Pequenos surtos de HEV tambm foram
relatados em Cuba e casos espordicos foram descritos na Venezuela e no Uruguai (Figura 25) (MIRAZO et al., 2014).
O gentipo 2 foi caracterizado em uma nica cepa isolada de fezes coletadas durante um surto de hepatite
No-A e No-B no Mxico, em 1986, e na frica (Figura 25) (GONALES, 2013; MIRAZO et al., 2014).
O gentipo 3 apresenta alta prevalncia em rebanhos sunos dos Estados Unidos, Canad, Mxico, Europa,
Nova Zelndia, Coreia do Sul, Japo e Tailndia. O HEV pode ser a causa de casos raros e espordicos de hepatite
aguda por ingesto de alimentos de origem animal. Acredita-se que os sunos devam ser o reservatrio natural do
vrus ou que humanos e sunos compartilhem outro reservatrio comum (Figura 25) (GONALES, 2013).
O gentipo 4 encontrado na China, Japo, ndia, Indonsia e Vietn, sendo identificados em humanos,
sunos e outros animais. Nessas regies, casos espordicos de hepatite E podem estar associados contaminao
de alimentos de origem animal, mas sua presena em surtos por contaminao de suprimento gua ainda permanece
desconhecida (GONALES, 2013). Esse gentipo tambm j foi identificado em alguns pases da Europa Central
(Figura 25) (MIRAZO et al., 2014).
Mais de um gentipo pode circular em populaes humanas em uma mesma regio; mas a distribuio
geogrfica entre as cepas do HEV pode variar durante um dado perodo de tempo (GONALES, 2013).

52

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

11.3 Ciclo replicativo


No citoplasma celular, o RNA genmico de fita positiva traduzido para produzir as protenas no estruturais
codificadas pela ORF1. O RNA complementar ao RNA genmico , ento, transcrito em RNA genmico e RNA subgenmico.
Acredita-se que o RNA subgenmico seja responsvel pela sntese das protenas estruturais virais codificadas pelas
ORF2 e ORF3. Essas protenas podem encapsular o RNA genmico, resultando em uma partcula viral progenitora. No
est ainda bem definido o modo como a partcula viral deixa a clula infectada (GONALES, 2013) (Figura 26).

Gentipo 1
Gentipo 2
Gentipo 3
Gentipo 4

Figura 25. Distribuio geogrfica dos principais gentipos do vrus da hepatite E (HEV)
Fonte: Adaptado de MIRAZO et al., 2014.

O HEV um importante agente causador de surtos epidmicos, ocorrendo, principalmente, em reas tropicais
e subtropicais. As principais vias de transmisso so: reservatrios de gua potvel contaminada (transmisso fecaloral); ingesto de carne crua ou mal cozida de animais selvagens, como javalis e cervos, e animais domsticos,
como porcos e galinhas (transmisso de alimentos-zoontica); pelo sangue (transmisso parenteral) e da me para
o filho (transmisso vertical perinatal) (GONALES, 2013).

Virions

HEV

du
Tra

Complexo de

Transcrio

Retculo
Emdoplasmtico

Transcrio

Tra
d

Ncleo

Figura 26. Ciclo replicativo do vrus da hepatite E (HEV)


Fonte: Adaptado de CAO; MENG, 2012.

53

Ministrio da Sade

A maioria dos casos de hepatite E aguda silenciosa e se resolve rapidamente. O quadro sintomtico aparece
em, aproximadamente, 20% dos indivduos infectados e observado, principalmente, em jovens e adultos (14 a
40 anos) (MIRAZO et al., 2014; PARVEZ, 2013). Alm do quadro ictrico caracterstico de doena, so relatados,
frequentemente, colria, prurido e sintomas gastrointestinais, como dor epigstrica, nuseas, vmitos e hipocolia
fecal. Metade dos pacientes infetados relata manifestao de febre e dois teros apresentam artralgias. Alm disso,
85% dos indivduos que desenvolvem quadro ictrico apresentam hepatomegalia (GONALES, 2013). A forma
crnica da infeco pelo HEV rara, apenas tendo sido reportada em indivduos imunossuprimidos (WHO, [s.d.]).
Aps a entrada do HEV no hospedeiro, habitualmente por via oral por meio da ingesto de gua e alimentos
contaminados, ele atinge o fgado e se replica no citoplasma dos hepatcitos (GONALES, 2013).
Em reas de alta endemicidade, a forma clnica mais comum a de hepatite aguda ictrica, com perodo
de incubao de 15 a 50 dias. Infeces subclnicas podem ocorrer, mas a extenso e frequncia destas no so
bem conhecidas. Nos casos sem complicao, em um ms h remisso completa dos sintomas. A infeco pelo
HEV raramente evolui para as formas crnicas, apresentando, na maioria das vezes, um curso benigno, embora
tenham sido descritos casos com evoluo fulminante. Os determinantes da severidade da doena ainda so
pouco conhecidos, mas as gestantes, particularmente aquelas no terceiro trimestre, so mais frequentemente
comprometidas durante os surtos de HEV, podendo ocorrer bito por falha heptica fulminante em 20% a 30% das
gestantes infectadas (GONALES, 2013; MIRAZO et al., 2014; PARVEZ, 2013).
11.4 Resposta imune
A deteco da imunoglobulina da classe IgM anti-HEV ocorre no perodo inicial da fase aguda de infeco,
nas primeiras duas semanas aps o incio dos sintomas, podendo persistir at cinco meses (KHUDYAKOV; KAMILI,
2011). A imunoglobulina da classe IgG anti-HEV surge imediatamente aps o aparecimento da IgM e persiste por
perodos mais longos. A literatura demonstra que menos de 50% dos indivduos infectados conseguem manter
nveis detectveis de IgG por longos perodos, ao contrrio do IgG anti-HAV, que pode persistir indefinidamente. O
IgG anti-HEV detectvel aps 30 anos raro (KHUROO, 2011).
Os anticorpos neutralizantes representam o principal mecanismo de proteo contra o vrus e so, normalmente,
direcionados contra protenas do capsdeo viral, em especial da regio codificada pelo ORF2. A protena ORF2
tem elevada imunogenicidade. Os anticorpos produzidos contra os antgenos dessa protena so duradouros e
utilizados na produo de vacinas (KAMILI, 2011; ZHANG et al., 2012). A vacinao est indicada para indivduos
suscetveis, inclusive aqueles com infeco anterior que apresentem ausncia de manuteno de anticorpos IgG,
pois a reinfeco pode ocorrer. Cabe ressaltar que a vacina nesse momento ainda no recomendada pela OMS, e
tem seu uso restrito China (ZHANG et al., 2012).
11.5 Diagnstico
O imunoensaio o mtodo laboratorial mais utilizado no diagnstico de HEV devido sua padronizao e
facilidade de execuo e por permitir a deteco de anticorpos das classes IgM e IgG. Os antgenos-alvo para o
imunoensaio so as protenas recombinantes, peptdeos sintticos que correspondem aos eptopos imunodominantes
das protenas estruturais (ORF2 e ORF3) (ECHEVARRA, 2014; GONALES, 2013). Entretanto, importante considerar
o fato de que a heterogeneidade gentica expressa em relao aos aminocidos das protenas da ORF3 maior que
a da ORF2; os anticorpos derivados das protenas da ORF3 tm uma vida mdia menor do que aqueles derivados da
ORF2; e as protenas derivadas da ORF 2 estimulam anticorpos neutralizantes, enquanto as protenas derivadas da
ORF3 no os estimulam. Dessa forma, as protenas derivadas da ORF2 so suficientes para a produo de ensaios
sensveis e especficos para a deteco do HEV (GONALES, 2013).

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Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

O teste para a pesquisa de anticorpos IgM anti-HEV pode ser usado para o diagnstico da infeco recente
pelo HEV. Anticorpos IgG anti-HEV so encontrados desde o incio da infeco, com pico entre 30 e 40 dias aps a
fase aguda da doena, e podem persistir por at 14 anos (GONALES, 2013; MIRAZO et al., 2014).
A deteco da viremia em amostras de fezes por transcrio reversa seguida de reao em cadeia da
polimerase (RT-PCR) tem auxiliado no diagnstico dos casos agudos de hepatite E (MIRAZO et al., 2014). O HEV pode
ser detectado nas fezes, aproximadamente, uma semana antes do incio dos sintomas da doena e costuma persistir
por mais duas semanas, podendo, em alguns casos, ser detectado em at 52 dias aps o incio da infeco. No soro,
o RNA viral pode ser detectado, na maioria dos pacientes, duas semanas aps o incio da doena; em alguns casos,
a reatividade chega a se prolongar por 4 a 16 semanas (GONALES, 2013).
A suspeita diagnstica de HEV em reas no endmicas deve basear-se na excluso dos agentes das hepatites
A, B e C, alm dos vrus Epstein-Barr e citomegalovrus. Histrico de viagem, procedncia de regies endmicas para
o HEV e ocorrncia de epidemias que tm como fonte de contgio os reservatrios de gua devem ser interpretados
como indcios importantes de aquisio de infeco por HEV (GONALES, 2013).
A Figura 27 mostra a dinmica dos principais marcadores utilizados no diagnstico da infeco pelo HEV.

Infeco pelo Vrus da Hepatite E


Curso Sorolgico Tpico
Sintomas

anti-HEV IgG

ALT

Ttulo

anti-HEV IgM
Virus nas fezes

10

11

12

13

Semanas aps Exposio


!

Figura 27. Dinmica dos principais marcadores utilizados no diagnstico da infeco pelo vrus da hepatite E
Fonte: Gonalves, 2013.

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Ministrio da Sade

12 Sistematizao do diagnstico das hepatites virais conforme requisio


Tabela 6. Sistematizao do diagnstico das hepatites virais conforme requisio
Requisio
Sorologia de hepatite (sem explicitar
quais os marcadores a ser investigados)
Sorologia (ou diagnstico) de HAV
Sorologia (ou diagnstico) de HBV
Sorologia (ou diagnstico) de hepatite B
oculta
Sorologia (ou diagnstico) de hepatite B
em menores de 18 meses
Sorologia (ou diagnstico) de HCV
Sorologia (ou diagnstico) de hepatite C
em menores de 18 meses

Agravo
Realizar diagnstico das hepatites
A, B e C
Realizar diagnstico da hepatite A
Realizar diagnstico da hepatite B
Realizar diagnstico da hepatite B
(oculta)
Realizar diagnstico da hepatite B

Conduta
Realizar Fluxogramas 1, 3 e 7.

Realizar diagnstico da hepatite C


Realizar diagnstico da hepatite C

Realizar Fluxograma 7
Realizar Fluxograma 8

Realizar Fluxograma 1
Realizar Fluxograma 3
Realizar Fluxograma 4
Realizar Fluxograma 5

Fonte: Departamento de DST/Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

13 Situaes especiais no diagnstico das hepatites


Tabela 7. Situaes especiais no diagnstico das hepatites
Agravo
Hepatite C
Hepatite D
Hepatite E

Justificativa da requisio
Suspeita de hepatite C aguda
Suspeita de hepatite D (ou delta)
Suspeita de hepatite E

Conduta
Realizar teste molecular*
Realizar pesquisa de anticorpos anti-delta
Realizar pesquisa de anticorpos anti-HEV ou encaminhar para laboratrio de referncia em hepatites virais*

* O diagnstico somente ser confirmado aps soroconverso para anti-HCV, a qual ir depender da janela imunolgica (perodo de at 90 dias).
Fonte: Departamento de DST/Aids e Hepatites Virais/SVS/MS.

Em caso de suspeita de infeco pelo HEV, a unidade solicitante dever entrar em contato com o
Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais pelo e-mail clab@aids.gov.br para a definio da data
da coleta da amostra e o procedimento de preenchimento da ficha de solicitao, na qual dever ser
confirmada a excluso de outros agentes infecciosos (citados no item 11.5).

14 Tecnovigilncia
A Tecnovigilncia, da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), do Ministrio da Sade, tem por objetivo
monitorar e, quando apropriado, verificar a segurana sanitria e o desempenho de produtos para sade na etapa
ps-comercializao (equipamentos, materiais, artigos mdico-hospitalares, implantes e produtos para diagnstico
de uso in-vitro), com vistas a identificar eventos e desvios da qualidade que produzem ou, potencialmente, podem
produzir resultados inesperados ou indesejveis, afetando a segurana do paciente. Consiste em um sistema de
vigilncia de eventos adversos (EA) e queixas tcnicas (QT) em relao a esses produtos e recomenda a adoo
de medidas que garantam a proteo e a promoo da sade da populao. Considera-se EA o evento que causou
dano sade de um indivduo. Se, at o momento da notificao, o problema observado no produto ainda no tiver
acarretado nenhum dano sade, este dever ser notificado como QT.
56

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

Outro objetivo importante da Tecnovigilncia a coordenao nacional dessas atividades de monitoramento.


As diversas competncias dessa rea da Anvisa esto descritas na Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000,
atualizada pela Portaria n 406, de 14 de outubro de 2005.
Os EA e as QT de produtos para a sade, na fase de ps-comercializao, podem ser notificados
Tecnovigilncia/Anvisa/Ministrio da Sade pelo Notivisa. Trata-se de um sistema informatizado em plataforma
web, previsto pela Portaria n 1.660, de 22 de julho de 2009, do Ministrio da Sade.
Podem utilizar o Notivisa os profissionais de servios de sade; a Anvisa; as Vigilncias Sanitrias Estaduais
e Municipais; as Secretarias Estaduais e Municipais de Sade; Laboratrios de Sade Pblica; Universidades/
Centros de Pesquisa; profissionais que atuam em drogarias, farmcias e em empresas detentoras de registro
de produtos sob vigilncia sanitria (fabricantes, importadores e distribuidores) e os profissionais de sade
liberais. Para acessar o sistema, preciso se cadastrar de acordo com a categoria do notificante. Por exemplo,
profissional liberal deve se cadastrar como profissional de sade, mas se for um profissional vinculado a alguma
instituio/empresa, deve providenciaro cadastro institucional. Os cidados podero notificar EA e QT por meio
dos formulrios prprios de notificao.
O sistema Tecnovigilncia da Anvisa est disponvel em: http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/apresenta.htm
e a notificao avulsa em: http://www.anvisa.gov.br/sistec/notificacaoavulsa/notificacaoavulsa1.asp.

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Ministrio da Sade

15 Referncias
ABBAS, Z.; AFZAL, R. Life cycle and pathogenesis of hepatitis D virus: A review. World journal of hepatology, [S.l.],
v. 5, n. 12, p. 666-75, 27 dez. 2013.
AKUTA, N.; KUMADA, H. Influence of hepatitis B virus genotypes on the response to antiviral therapies. The Journal
of antimicrobial chemotherapy, [S.l.], v. 55, n. 2, p. 139-42, fev. 2005.
ALVARADO MORA, M. V.; PINHO, J. R. R. Epidemiological update of hepatitis B, C and delta in Latin America. Antiviral
therapy, [S.l.], v. 18, n. 3 Pt B, p. 429-33, jan. 2013.
ARAUJO, N. M. et al. High proportion of subgroup A (genotype A) among Brazilian isolates of Hepatitis B virus.
Archives of virology, [S.l.], v. 149, n. 7, p. 1383-95, jul. 2004.
ASHFAQ, U. A et al. An overview of HCV molecular biology, replication and immune responses. Virology journal, [S.l.],
v. 8, n. 1, p. 161, jan. 2011.
ASPINALL, E. J. et al. Hepatitis B prevention, diagnosis, treatment and care: a review. Occupational medicine, Oxford,
v. 61, n. 8, p. 531-40, dez. 2011.
BARON, J. L. et al. Activation of a Nonclassical NKT Cell Subset in a Transgenic Mouse Model of Hepatitis B Virus
Infection. Immunity, [S.l.], v. 16, n. 4, p. 583-594, 4 abr. 2002.
BARTENSCHLAGER, R.; COSSET, F.-L.; LOHMANN, V. Hepatitis C virus replication cycle. Journal of hepatology, [S.l.],
v. 53, n. 3, p. 583-5, set. 2010.
BARTOSCH, B. et al. Cell entry of hepatitis C virus requires a set of co-receptors that include the CD81 tetraspanin
and the SR-B1 scavenger receptor. The Journal of biological chemistry, [S.l.], v. 278, n. 43, p. 41624-30, out. 2003.
BELD, M. et al. Performance of the New Bayer VERSANT HCV RNA 3.0 Assay for Quantitation of Hepatitis C Virus
RNA in Plasma and Serum: Conversion to International Units and Comparison with the Roche COBAS Amplicor HCV
Monitor, Version 2.0, Assay. Journal of Clinical Microbiology, [S.l.], v. 40, n. 3, p. 788-793, 1 mar. 2002.
BLANCHARD, E.; et al. Hepatitis C virus entry depends on clathrin-mediated endocytosis. Journal of Virology, [S.l.],
v. 80, n. 14, p. 6964-72, jul. 2006.
BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais.
Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas para Hepatite Viral C e Coinfeces. Braslia: Ministrio da Sade.
______ Ministrio da Sade. Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais. A B C D E do Diagnstico para as
Hepatites Virais. Braslia: Ministrio da Sade, 2009a. 1. ed. p. 24.
______Ministrio da Sade. Hepatites virais: o Brasil est atento. Disponvel em: <http://bvsms.saude.gov.br/bvs/
publicacoes/hepatites_virais_brasil_atento_3ed.pdf>. Acesso em: 29 maio 2014. 2014b.
______Ministrio da Sade. Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais. Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas
para o Tratamento da Hepatite Viral Crnica B e Coinfeces. Braslia: Ministrio da Sade, 2011.
______Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais.
Vacina | Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais. Disponvel em: <http://www.aids.gov.br/pagina/vacinahepatites>. Acesso em: 11 nov. 2014.
58

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

______Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais.
Hepatite B | Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais. Disponvel em: <http://www.aids.gov.br/pagina/
hepatite-b>. Acesso em: 11 nov. 2014.
CALIENDO, A. M. et al. Multilaboratory evaluation of real-time PCR tests for hepatitis B virus DNA quantification.
Journal of clinical microbiology, [S.l.], v. 49, n. 8, p. 2854-8, ago. 2011.
CAMPIOTTO, S. Geographic distribution of hepatitis C virus genotypes in Brazil. Brazilian Journal of Medical and
Biolocigal Research, [S.l.], v. 38, n. 1, p. 41-49, 2005.
CAO, D.; MENG, X. J. Molecular biology and replication of hepatitis E virus. Emerging Microbes & Infections, [S.l.],
v. 1, n. 8, p. e17, 22 ago. 2012.
CAO, G. W. Clinical relevance and public health significance of hepatitis B virus genomic variations. World journal of
gastroenterology: WJG, [S.l.], v. 15, n. 46, p. 5761-9, 14 dez. 2009.
CHEVALIEZ, S.; PAWLOTSKY, J. M. Virology of hepatitis C virus infection. Best practice & research. Clinical
gastroenterology, [S.l.], v. 26, n. 4, p. 381-9, ago. 2012.
CHEVALIEZ, S.; RODRIGUEZ, C.; PAWLOTSKY, J.-M. New virologic tools for management of chronic hepatitis B and C.
Gastroenterology, [S.l.], v. 142, n. 6, p. 1303-1313.e1, maio 2012.
CIANCIO, A.; RIZZETTO, M. Chronic hepatitis D at a standstill: where do we go from here? Nature reviews.
Gastroenterology & hepatology, [S.l.], v. 11, n. 1, p. 68-71, 10 jan. 2014.
CUTHBERT, J. A. Hepatitis A: old and new. Clinical microbiology reviews, [S.l.], v. 14, n. 1, p. 38-58, jan. 2001.
DA CONCEIAO, O. J. G.; SICILIANO, R. F.; FOCACCIA, R. Hepatite A: Patogenia. In: FOCACCIA, R. (Ed.). Tratado de
Hepatites Virais e Doenas Associadas. 3. ed. ed. So Paulo: Editora Atheneu, 2013. p. 245-247.
DA ROSA, L. et al. Diagnostic Performance of Two Point-of-Care Tests for Anti-HCV Detection. Hepatitis monthly,
[S.l.], v. 13, n. 9, p. e12274, jan. 2013.
DREXLER, J. F. et al. Performance of the novel Qiagen artus QS-RGQ viral load assays compared to that of the
Abbott RealTime system with genetically diversified HIV and hepatitis C Virus plasma specimens. Journal of clinical
microbiology, [S.l.], v. 50, n. 6, p. 2114-7, jun. 2012.
DUSTIN, L. B.; RICE, C. M. Flying under the radar: the immunobiology of hepatitis C. Annual review of immunology,
[S.l.], v. 25, p. 71-99, jan. 2007.
ECHEVARRA, J. M. Light and Darkness: Prevalence of Hepatitis E Virus Infection among the General Population.
Scientifica, [S.l.], v. 2014, p. 481016, jan. 2014.
EVANS, M.; HAHN, T. VON; TSCHERNE, D. Claudin-1 is a hepatitis C virus co-receptor required for a late step in entry.
Nature, [S.l.], v. 446, n. 7137, p. 801-5, abr. 2007.
FERREIRA, R. C. et al. Prevalence of hepatitis B virus and risk factors in Brazilian non-injecting drug users. Journal
of medical virology, [S.l.], v. 81, n. 4, p. 602-9, abr. 2009.
59

Ministrio da Sade

FIELDS, B. N.; KNIPE, D. M.; HOWLEY, P. M. Fields Virology. 5. ed. [S.l.]: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams &
Wilkins, 2007.
FRANCISCUS, A.; HIGHLEYMAN, L. HCV Viral Load Tests. HCSP Fact Sheet, Sacramento, v. 5, p. 1-3, 2014.
FUNG, J. et al. Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance: Relationship to Hepatitis B e-Antigen Seroclearance and
Hepatitis B e-Antigen-Negative Hepatitis. The American journal of gastroenterology, [S.l.], v. 109, n. 11, p. 1764-70,
nov. 2014.
GASPAR, A. M. C.; VITRAL, C. L. A.; DE OLIVEIRA, J. M. Biologia Molecular do Vrus da Hepatite A. In: FOCCACIA, R. (Ed.).
Tratado de Hepatites Virais e Doenas Associadas. So Paulo: Editora Atheneu, 2013. 3. ed. p. 249-255.
GERLICH, W. H. Medical virology of hepatitis B: how it began and where we are now. Virology journal, [S.l.], v. 10, n.
1, p. 239, jan. 2013.
GONALES, N. S. L. Vrus da Hepatite E: Virologia Molecular, Quadro Clnico, Diagnstico, Transmisso e Prevenao.
In: FOCACCIA, R. (Ed.). Tratado de Hepatites Virais e Doenas Associadas. 3. ed. So Paulo: Editora Atheneu, 2013.
p. 973-985.
GONALVES JUNIOR, F. L. Hepatite por Vrus B: Histria Natural da Infeco. In: Tratado de Hepatites Virais e Doenas
Associadas. So Paulo: Editora Atheneu, 2013. 3. ed. p. 327-339.
GUETTOUCHE, T.; HNATYSZYN, H. J. Chronic hepatitis B and viral genotype: the clinical significance of determining
HBV genotypes. Antiviral therapy, [S.l.], v. 10, n. 5, p. 593-604, jan. 2005.
GUIDOTTI, L. G. et al. Intracellular Inactivation of the Hepatitis B Virus by Cytotoxic T Lymphocytes. Immunity, [S.l.],
v. 4, n. 1, p. 25-36, 1 jan. 1996.
GUIDOTTI, L. G. et al. Viral clearance without destruction of infected cells during acute HBV infection. Science, New
York, v. 284, n. 5415, p. 825-9, 30 abr. 1999.
GNTHER, S. Genetic variation in HBV infection: genotypes and mutants. Journal of Clinical Virology, [S.l.], v. 36, p.
S3-S11, 5 maio 2006.
HADZIYANNIS, S. Review: hepatitis delta. Journal of gastroenterology and Hepatology, [S.l.], v. 12, n. 4, p. 289-298,
apr. 1997.
HEIAT, M.; RANJBAR, R.; ALAVIAN, S. M. Classical and modern approaches used for viral hepatitis diagnosis. Hepatitis
monthly, [S.l.], v. 14, n. 4, p. e17632, abr. 2014.
HUGHES, S. A.; WEDEMEYER, H.; HARRISON, P. M. Hepatitis delta virus. Lancet, [S.l.], v. 378, n. 9785, p. 73-85, 2 jul. 2011.
INTERNATIONAL COMMITTEE ON TAXONOMY OF VIRUSES (ICTV). Virus Taxonomy: 2013 Release. Disponvel em:
<http://ictvonline.org/virustaxonomy.asp>. Acesso em: 12 dez. 2014.
ISMAIL, A. M. et al. Performance characteristics and comparison of Abbott and artus real-time systems for hepatitis
B virus DNA quantification. Journal of clinical microbiology, [S.l.], v. 49, n. 9, p. 3215-21, set. 2011.
JONAS, M. M. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue. Liver international: official journal of the
International Association for the Study of the Liver, [S.l.], v. 29, Suppl 1, p. 133-9, jan. 2009.
60

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

KAKIMI, K. et al. Cutting Edge: Inhibition of Hepatitis B Virus Replication by Activated NK T Cells Does Not Require
Inflammatory Cell Recruitment to the Liver. The Journal of Immunology, [S.l.], v. 167, n. 12, p. 6701-6705, 15
dez. 2001.
KAMILI, S. Toward the development of a hepatitis E vaccine. Virus research, [S.l.], v. 161, n. 1, p. 93-100, out. 2011.
KAWATANI, T. et al. Incidence of hepatitis virus infection and severe liver dysfunction in patients receiving chemotherapy
for hematologic malignancies. European Journal of Haematology, [S.l.], v. 67, n. 1, p. 45-50, jul. 2001.
KHUDYAKOV, Y.; KAMILI, S. Serological diagnostics of hepatitis E virus infection. Virus research, [S.l.], v. 161, n. 1, p.
84-92, out. 2011.
KHUROO, M. S. Discovery of hepatitis E: the epidemic non-A, non-B hepatitis 30 years down the memory lane. Virus
research, [S.l.], v. 161, n. 1, p. 3-14, out. 2011.
KIM, C. W.; CHANG, K. M. Hepatitis C virus: virology and life cycle. Clinical and molecular hepatology, [S.l.], v. 19, n.
1, p. 17-25, mar. 2013.
KOUTSOUDAKIS, G. et al. Characterization of the early steps of hepatitis C virus infection by using luciferase reporter
viruses. Journal of virology, [S.l.], v. 80, n. 11, p. 5308v20, jun. 2006.
LAU, G. K. K. High hepatitis B virus (HBV) DNA viral load as the most important risk factor for HBV reactivation in
patients positive for HBV surface antigen undergoing autologous hematopoietic cell transplantation. Blood, [S.l.], v.
99, n. 7, p. 23242330, 1 abr. 2002.
LEE, J. M.; AHN, S. H. Quantification of HBsAg: basic virology for clinical practice. World journal of gastroenterology:
WJG, [S.l.], v. 17, n. 3, p. 283-9, 21 jan. 2011.
LEMON, S. M. Type A viral hepatitis: epidemiology, diagnosis, and prevention. Clinical chemistry, [S.l.], v. 43, n. 8, Pt
2, p. 1494-9, ago. 1997.
LIANG, T. J. Hepatitis B: the virus and disease. Hepatology, Baltimore, v. 49, n. 5, Suppl., p. S13-21, maio 2009.
LINDENBACH, B. D.; RICE, C. M. The ins and outs of hepatitis C virus entry and assembly. Nature reviews: Microbiology,
[S.l.], v. 11, n. 10, p. 688-700, 10 set. 2013.
LUPBERGER, J. et al. EGFR and EphA2 are host factors for hepatitis C virus entry and possible targets for antiviral
therapy. Nature medicine, [S.l.], v. 17, n. 5, p. 589-95, maio 2011.
MARUYAMA, T. et al. The serology of chronic hepatitis B infection revisited. The Journal of clinical investigation,
[S.l.], v. 91, n. 6, p. 2586-95, jun. 1993.
MATHENY, S. C.; KINGERY, J. E. Hepatitis A. American family physician, [S.l.], v. 86, n. 11, p. 1027-34, quiz 1010-2,
dez. 2012.
MATHEW, B. C.; BIJU, R. S.; THAPALIA, N. An overview of electrochemiluminescent (ECL) technology in laboratory
investigations. Kathmandu University medical journal (KUMJ), [S.l.], v. 3, n. 1, p. 91-3, 2005.
MATOS, M. A. D. DE et al. Occult hepatitis B virus infection among injecting drug users in the Central-West Region of
Brazil. Memrias do Instituto Oswaldo Cruz, [S.l.], v. 108, n. 3, p. 386-389, maio 2013.
61

Ministrio da Sade

MCCLARY, H. et al. Relative Sensitivity of Hepatitis B Virus and Other Hepatotropic Viruses to the Antiviral Effects of
Cytokines. Journal of Virology, [S.l.], v. 74, n. 5, p. 2255-2264, 1 mar. 2000.
MEHTA, S. H. et al. Protection against persistence of hepatitis C. Lancet, [S.l.], v. 359, n. 9316, p. 1478-83, 27
abr. 2002.
MELLO, F. C. A. et al. Hepatitis B virus genotypes circulating in Brazil: molecular characterization of genotype F
isolates. BMC microbiology, [S.l.], v. 7, p. 103, 2007.
MESSINA, J. P. et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology, [S.l.], v. 61, n. 1,
p. 77-87, jan. 2015.
MIRAZO, S. et al. Transmission, diagnosis, and management of hepatitis E: an update. Hepatic Medicine: Evidence
and Research, [S.l.], v. 6, p. 45-59, jan. 2014.
MONAZAHIAN, M. et al. Low density lipoprotein receptor as a candidate receptor for hepatitis C virus. Journal of
medical virology, [S.l.], v. 57, n. 3, p. 223-9, mar. 1999.
MORADPOUR, D.; PENIN, F.; RICE, C. M. Replication of hepatitis C virus. Nature reviews: Microbiology, [S.l.], v. 5, n.
6, p. 453-63, jun. 2007.
NAINAN, O. V et al. Diagnosis of hepatitis A virus infection: A molecular approach. Clinical Microbiology Reviews,
[S.l.], v. 19, n. 1, p. 63-79, jan. 2006.
NGUYEN, M. H.; KEEFFE, E. B. Are hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive chronic hepatitis B and HBeAg-negative
chronic hepatitis B distinct diseases? Clinical infectious diseases, [S.l.], v. 47, n. 10, p. 1312-4, 15 nov. 2008.
NGUYEN, T.; LOCARNINI, S. Hepatitis: Monitoring drug therapy for hepatitis B: a global challenge? Nature Reviews:
Gastroenterology & Hepatology, [S.l.], v. 6, n. 10, p. 565-7, out. 2009.
OCANA, S. et al. Diagnostic strategy for occult hepatitis B virus infection. World journal of gastroenterology: WJG,
[S.l.], v. 17, n. 12, p. 1553-7, 28 mar. 2011.
PARVEZ, M. K. Chronic hepatitis E infection: risks and controls. Intervirology, [S.l.], v. 56, n. 4, p. 213-6, jan. 2013.
PEARLMAN, B. L. Protease inhibitors for the treatment of chronic hepatitis C genotype-1 infection: the new standard
of care. The Lancet infectious diseases, [S.l.], v. 12, n. 9, p. 717-28, set. 2012.
PEREIRA, L. M. B.; XIMENES, R. A. DE A.; MOREIRA, R. C. Estudo de prevalncia de base populacional das infeces
pelos vrus das hepatites A, B e C nas capitais do Brasil. Recife: Universidade Federal de Pernambuco, 2010.
PILERI, P. et al. Binding of hepatitis C virus to CD81. Science, New York, v. 282, n. 5390, p. 938v41, out. 1998.
PLOSS, A. et al. Human occludin is a hepatitis C virus entry factor required for infection of mouse cells. Nature, [S.l.],
v. 457, n. 7231, p. 882-6, fev. 2009.
REHERMANN, B. et al. Hepatitis B virus (HBV) sequence variation of cytotoxic T lymphocyte epitopes is not common
in patients with chronic HBV infection. The Journal of clinical investigation, [S.l.], v. 96, n. 3, p. 1527-34, set. 1995.

62

Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

REHERMANN, B. et al. The hepatitis B virus persists for decades after patients recovery from acute viral hepatitis despite
active maintenance of a cytotoxic T-lymphocyte response. Nature medicine, [S.l.], v. 2, n. 10, p. 1104-8, out. 1996.
REHERMANN, B.; NASCIMBENI, M. Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. Nature reviews.
Immunology, [S.l.], v. 5, n. 3, p. 215-29, mar. 2005.
RICE, C. M. New insights into HCV replication: potential antiviral targets. Topics in antiviral medicine, [S.l.], v. 19, n.
3, p. 117-20, 2011.
SABLON, E.; SHAPIRO, F. Advances in molecular diagnosis of HBV infection and drug resistance. International journal
of medical sciences, [S.l.], v. 2, n. 1, p. 8-16, 2005.
SCALIONI, L. DE P. et al. Performance of rapid hepatitis C virus antibody assays among high- and low-risk populations.
Journal of clinical virology: the official publication of the Pan American Society for Clinical Virology, [S.l.], v. 60,
n. 3, p. 200-5, 1 jul. 2014.
SCHAEFER, S. Hepatitis B virus: significance of genotypes. Journal of Viral Hepatitis, [S.l.], v. 12, n. 2, p. 111-124,
mar. 2005.
SCHEEL, T. K. H.; RICE, C. M. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies.
Nature medicine, [S.l.], v. 19, n. 7, p. 837-49, jul. 2013.
SCHEIBLAUER, H. et al. Performance evaluation of 70 hepatitis B virus (HBV) surface antigen (HBsAg) assays from
around the world by a geographically diverse panel with an array of HBV genotypes and HBsAg subtypes. Vox
sanguinis, [S.l.], v. 98, n. 3 Pt 2, p. 403-14, abr. 2010.
SEEGER, C.; MASON, W. S. Hepatitis B Virus Biology. Microbiology and Molecular Biology Reviews, [S.l.], v. 64, n. 1,
p. 51-68, 1 mar. 2000.
SILVA, C. et al. The influence of occult infection with hepatitis B virus on liver histology and response to interferon
treatment in chronic hepatitis C patients. The Brazilian Journal of Infectious Diseases, [S.l.], v. 8, p. 431-439, 2004.
SIMMONDS, P. Hepatitis C Virus: From Molecular Virology to Antiviral Therapy. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin
Heidelberg, 2013. v. 369. p. 1-15.
SITNIK, R.; PINHO, J. Hepatitis B virus genotypes and precore and core mutants in Brazilian patients. Journal of
Clinical Microbiology, [S.l.], v. 42, n. 6, p. 2455-2460, 2004.
SMEDILE, A. et al. Hepatite Delta: Historia Natural - Transmisso - Imunodiagnostico. In: FOCACCIA, R. (Ed.). Tratado
de Hepatites Virais e Doenas Associadas. 3. ed. So Paulo: Editora Atheneu, 2013. p. 939-955.
SMITH, D. B. et al. Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and
genotype assignment web resource. Hepatology, Baltimore, v. 59, n. 1, p. 318-27, jan. 2014.
STRAUSS, E. Histria Natural da Hepatite C - Fatores de Progresso. Avaliao Prognstica da Hepatite C Crnica. In:
ROBERTO FOCCACIA (Ed.). Tratado de Hepatites Virais e Doenas Associadas. 3. ed. So Paulo: Editora Atheneu,
2013. p. 453-470.
TATEMATSU, K. et al. A genetic variant of hepatitis B virus divergent from known human and ape genotypes isolated
from a Japanese patient and provisionally assigned to new genotype J. Journal of virology, [S.l.], v. 83, n. 20, p.
10538-47, out. 2009.
63

Ministrio da Sade

THIMME, R. et al. CD8+ T Cells Mediate Viral Clearance and Disease Pathogenesis during Acute Hepatitis B Virus
Infection. Journal of Virology, [S.l.], v. 77, n. 1, p. 68-76, 1 jan. 2003.
TRAN, T. T. H.; TRINH, T. N.; ABE, K. New complex recombinant genotype of hepatitis B virus identified in Vietnam.
Journal of virology, [S.l.], v. 82, n. 11, p. 5657-63, jun. 2008.
VILLAR, L. M. et al. Co-circulation of genotypes IA and IB of hepatitis A virus in Northeast Brazil. Brazilian Journal of
Medical and Biological Research, [S.l.], v. 39, n. 7, p. 873-881, 2006.
WORLD HEALTH ORGANIZATION. Hepatitis E., 2014. Disponvel em: <http://www.who.int/mediacentre/factsheets/
fs280/en/>. Acesso em: 12 dez. 2014.
______ List of diagnostics eligible to tender for procurement by WHO in 2013 (including WHO prequalified
diagnostics), 2013. Disponvel em: <http://www.who.int/diagnostics_laboratory/procurement/130723_eligible_
hiv_products_for_procurement_2013.pdf>. Acesso em: 12 dez. 2014.
______ Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis c infection. Geneva: World
Health Organization, 2014.
______ Hepatitis Delta. World Health Organization, 2001. Disponvel em: <http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/
whocdscsrncs20011/en/>. Acesso em: 12 dez. 2014.
______ Hepatitis B. Genebra: World Health Organization, nov. 2002. p. 904-907.
ZEISEL, M. B. et al. Scavenger receptor class B type I is a key host factor for hepatitis C virus infection required for
an entry step closely linked to CD81. Hepatology, Baltimore, v. 46, n. 6, p. 1722-31, dez. 2007.
ZHANG, J. et al. Hepatitis E virus: neutralizing sites, diagnosis, and protective immunity. Reviews in medical virology,
[S.l.], v. 22, n. 5, p. 339-49, set. 2012.

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Manual Tcnico para o Diagnstico das Hepatites Virais

16 Glossrio
cido nucleico: Macromolculas formadas por unidades monomricas denominadas nucleotdeos. So as molculas
onde esto armazenadas as informaes genticas.
Algoritmo: Sequncia de procedimentos utilizados para a resoluo de problemas.
Aminotransferases: So enzimas essenciais envolvidas no metabolismo. So liberadas na corrente sangunea
quando ocorre dano na membrana dos hepatcitos.
Amplicon: Fragmento de DNA resultante de um evento de replicao ou amplificao, que pode ser natural ou artificial.
Anictrico: Pessoa com pele de aspecto normal, sem presena de Ictercia ou sinal de bilirrubina na pele.
Anorexia: Distrbio alimentar que provoca perda de peso acima do que considerado saudvel considerando
parmetros como idade e peso.
Anticorpo: uma protena (imunoglobulina), produzida por linfcitos B, que se liga especificamente a uma substncia
reconhecida como estranha pelo organismo.
Antgeno: Qualquer substncia ou material que possa estimular a produo de anticorpos em um organismo.
Bilirrubinas: Pigmentos resultantes da quebra de grupamentos qumicos, principalmente provenientes do grupamento
heme. Normalmente circulam no plasma sanguneo, so absorvidas pelas clulas do fgado e secretadas na blis.
Cap: Estrutura tpica do mRNA eucaritico, sua funo de proteo contra a degradao do RNA por enzimas
celulares e como promotores da ligao do mRNA com os ribossomos.
Carga viral: a quantificao das partculas virais no plasma (HBV DNA ou HCV RNA). conhecida tambm como
teste molecular quantitativo.
Cirrose: Doena crnica do fgado que se caracteriza pela presena de fibrose e a formao de ndulos que impedem
a circulao sangunea.
Comunicantes: Contatos intradomiciliares, sexuais ou qualquer um que compartilhe objetos de uso pessoal do
portador das hepatites virais (escova de dente, lmina de barbear e outros objetos de uso pessoal). No caso de
pessoas que fazem uso de drogas, esto includos aqueles que compartilham quaisquer materiais para o uso
(seringas, agulhas, canudos, cachimbos e etc).
Custo-efetivo: aquele que apresenta o melhor resultado em uma avaliao econmica que considera distintas
intervenes de sade e com seus resultados expressos em unidades monetrias e os efeitos em unidades clnicoepidemiolgicas.
Diagnstico etiolgico: Refere-se ao diagnstico realizado por mdico a respeito de uma determinada doena a
partir da comprovao de sua causa, seja por meio de mtodo clnico ou por exames laboratoriais.
rea endmica: Espao ou regio onde existe a ocorrncia de um grande nmero de casos de uma doena de
forma contnua.
Eptopo: Tambm conhecido como determinante antignico, a parte de um antgeno que reconhecida pelo
sistema imune.
Espcie qumica: Termo que se refere s diversas formas com as quais elementos ou substncias qumicas existem
na natureza ou em uma reao. Podem ser tomos, ons, molculas ou radicais.
Fase de leitura aberta: Sequencia de DNA que pode ser traduzida em protena aps ser reconhecida por ribossomos.
Fluido crevicular gengival: Lquido encontrado no sulco gengival, contendo protenas plasmticas e anticorpos.
obtido pressionando a gengiva acima dos dentes.
Fluido oral: Denominao popular para o fluido crevicular gengival.
65

Ministrio da Sade

Fluxograma: Diagrama que pode ser entendido como uma representao esquemtica de um processo.
Fosfatase alcalina: Enzima heptica cujos nveis circulantes podem se elevar, entre outros, nos casos de doena
heptica.
Iatrognica: Reao adversa por uso de medicamento.
Ictrica: Pessoa com colorao amarelada na pele e mucosas devido ao aumento dos nveis de bilirrubina no sangue.
Imunoensaio: um mtodo que detecta a presena de um complexo antgeno-anticorpo em uma amostra biolgica.
Imunossuprimido/imunodeprimido/imunodeprimido: Os termos se referem aos indivduos onde ocorre a
reduo das reaes imunitrias no organismo. A origem pode ser o tratamento teraputico com medicamentos
imunossupressores, a infeco por agentes etiolgicos (como o vrus causador da aids, o HIV) ou ainda o tratamento
quimioterpico para o cncer.
Infeco Oculta pelo Vrus da Hepatite B (IOB): a deteco do DNA do HBV no soro ou no tecido heptico de
pacientes negativos para o HBsAg.
Interferons: Protenas da famlia das citocinas. Estimulam a resposta imune contra patgenos como vrus, bactrias,
parasitas e clulas tumorais.
Janela diagnstica: um conceito mais amplo que o de janela imunolgica. O perodo de janela diagnstica o
tempo decorrido entre a infeco e o aparecimento ou deteco de um marcador da infeco, seja ele DNA viral,
RNA viral, antgeno ou anticorpo. A durao desse perodo depende do tipo do teste, da sensibilidade do teste e do
mtodo utilizado para detectar o marcador.
Janela imunolgica: a durao do perodo entre uma infeco at a primeira deteco de anticorpos contra o
agente infeccioso.
Linfocitose: Aumento do nmero de linfcitos no sangue.
ORF: Do ingls Open Reading Frame, o mesmo que Fase Aberta de Leitura.
Parnquima: Tecido com a funo principal de um determinado rgo.
Populaes vulnerveis: Pessoas e grupos mais susceptveis s infeces e adoecimentos dos que outras, uma vez
que dispem de menos possibilidades de se proteger, se prevenir ou cujo comportamento as expe a fontes de infeco.
Ribonucleoprotena: Complexo contendo protenas e cido ribonucleico (RNA).
Sensibilidade analtica: a capacidade de um procedimento analtico em gerar um sinal para uma definida mudana
de quantidade ou ngulo de inclinao da curva de calibrao.
Servio de Sade: o conjunto de instituies prestadoras de servios de sade no nvel municipal, estadual e
federal. Deve-se observar a estrutura do sistema de sade local para o encaminhamento imediato do paciente ou de
sua amostra dos locais de triagem para um laboratrio com infraestrutura suficiente para confirmar o diagnstico.
Tropismo: a propenso que um vrus possui em infectar determinado tipo de clula. diretamente relacionado ao
reconhecimento de receptores celulares pelas protenas virais.
Valor preditivo positivo: a proporo de indivduos com um resultado positivo em um teste e que apresentam a
doena ou condio de interesse. Esse valor, normalmente, apresentado em porcentagem.
Via parenteral: a administrao de frmacos ou nutrio por meios injetveis, sejam eles intradrmicos,
subcutneos, intramusculares ou endovenosos.
Vrion: a partcula viral completa que est estruturalmente intacta e infecciosa.

66

MINISTRIO DA SADE

Biblioteca Virtual em Sade do Ministrio da Sade


www.saude.gov.br/bvs

MANUAL
TCNICO
PARA O
DIAGNST ICO
DAS HEPAT ITES
VIRAIS
Braslia-DF
2015