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APUNTES DE

ENDOCRINOLOGA

ApuntereferidoporDr.JosLam

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=endocrin

INDICE

Pg

1.PrincipiosdeEndocrinologa

2.Hipfisis

10

3.Tiroides

22

4.Suprarrenal

36

5.GlndulaParatiroidesyvitaminaD

69

6.Gnadas

94

PrincipiosdeEndocrinologa
ObjetivosdelosCaptulos
Conocimientode
1.Clasificacindehormonasymecanismosdesealizacinqumica.

2.Sntesis,secrecinytransportedehormonas.

3.Receptoreshormonalesyprocesodetransduccindeseales.

4.Interaccionesentresistemaendocrino,nerviosoeinmune.

5.Genticadelaendocrinologa.
6.Evaluacinclnicadedesrdenesendocrinos.

Funcionesdehormonasysuregulacin
LapalabrahormonaesderivadadelGriegohormaoquesignifica'excitaroavivar'.Lacomunicacin
hormonalestafectadaporsusestructurasqumicasnicasreconocidasporreceptoresespecficos
sobre sus clulas blanco, por sus patrones de secrecin y sus concentraciones en la circulacin
generalolocal.LamayoradelashormonasdiscutidasenestelibrosonlistadasenBox1.1.
Sus funciones pueden ser ampliamente agrupadas dentro de varias categoras: reproduccin y
diferenciacin sexual; desarrollo y crecimiento; mantenimiento del medio interno; y regulacin de
metabolismo y administracin de nutrientes. Una sola hormona puede afectar muchas o una de
stasfuncionesycadafuncinpuedeestarcontroladaporvariashormonas.Porejemplo,lahormona
tiroideaesesencialeneldesarrollocomoenmuchosaspectosdelahomeostasisyelmetabolismo,
glucocorticoides, como el cortisol, son importantes tanto en el crecimiento y en la suplencia de
nutrientesyareademsmoduladoresdelafuncininmune.Lashormonasjueganvariosrolesenuna
funcinestoseejemplificaporelcontroldelaglucosasanguneadondeseveinvolucradoelpptido
pancreticodelainsulinaysuhormonacontrareguladora,elglucagn,comotambinelcortisol,la
hormona del crecimiento y la epinefrina. Las hormonas actan en convenio y de este modo, una
anormalidad en una variable controlada, como la concentracin de la glucosa sangunea puede
resultardeundefectoenelcontrolenalgunadeestasvariashormonas.
La secrecin de hormonas est sujeta a un control de feedback negativo, y hay varias vas por las
cuales estas son ejecutadas (Box 1.2). Las variaciones de Feedback puede involucrar al eje
hipotlamohipofisiario que detecta cambios en la concentracin de hormonas secretadas por
glndulasendocrinasperifricasolaglndulasolapuedetantosentiryresponderaloscambiosen
una variable controlada. La integracin de la variacin de feedback involucra varias hormonas que
puede ser compleja. Disturbios en el feedback son clnicamente importantes y su significado en el
diagnsticoesrelevante.

Sealizacin Qumica Mecanismos Endocrinos, Paracrinos,


AutocrinoseIntracrinos
Unaliberacinqumicaporungrupoespecializadodeclulasenlacirculacinyactuandosobreun
tejido blanco distante definiendo mecanismos de sealizacin neuroendocrinos y endocrinos
clsicos.Unmecanismoparacrinoesdefinidocomounacomunicacinqumicaentreclulasvecinas
dentro de un tejido u rgano (Box 1.3). Seales autocrinas son aquellas en las cuales las seales
qumicasactanenlamismaclula,entantounasealintracrinaesgeneradaporunaqumicaque
actadentrodelamismaclula.

Clasificacinqumicadelashormonasysusntesis.
Lashormonassonderivadasdeaminocidos,decolesterol(Box1.4)odefosfolpidos(Box8.8).Por
esolejoslamayoradelashormonassonpptidosoprotenas,dondeelrangoeneltamaovadesde
tres a sobre 200 amino cidos. Algunas hormonas, como la insulina, estn formadas por dos
subunidades unidas por enlaces disulfuro entre dos molculas de cistena, en tanto las hormonas
glicoprotecasdelaglndulapituitariaanterior,nosonslofabricadasconmsdedossubunidades
proteicas,ademstienenazcarescomplejosunidos.
Las hormonas esteroidales, incluyen la vitamina D y son secretadas por la corteza adrenal y las
gnadas,sonderivadasdelcolesterol.Todaslasesterodeasadrenalesygonadalestienenlamisma
estructura bsica en anillo (Box 1.4) y a pesar de tener una estructura superficial 2D similar, las
cadenaslateralesylaorientacinespacialgeneranespecificidad.
Eltercergrupodehormonassonaquellasderivadasdetirosinaodetriptfano.Unasolamolculade
tirosinaproducelascatecolaminas,epinefrinaynorepinefrina,elultimotantocomoneurotransmisor
y hormona. En el sistema endocrino, estas hormonas son secretadas por la mdula adrenal y son
rpidamente degradadas una vez que son liberadas en la circulacin. Las hormonas tiroideas son
formadasporlaconjugacindedosmolculasdetirosinaysonparecidasalashormonasesterodeas
enlauninaseroprotenasyenelmecanismodeaccin.Eltriptfanoeselprecursordelasntesis
deSerotonina(5hidroxitriptamina)ydemelatonina.Finalmente,lashormonasderivadasdelpidos
yfosfolpidosincluyenelmayorrangodeeicosanoidesincluyendolasprostaglandinas,prostaciclinas,
tromboxanosyleucotrienos(Box8.8).

Receptoreshormonalesdelasuperficiecelular.
Las protenas y los pptidos son hidrosolubles y, por lo tanto, no difunden a travs de los lpidos
hidrofbicos de la membrana celular. Por esto, parte de sus receptores se encuentran
extracelularmente (donde ocurre la interaccin hormonareceptor) y ellos se juntan con molculas
intracelulares transduciendo las seales a travs de la membrana celular. La mayora de los
receptoresdelashormonasclsicaspeptdicasyproteicassonlosreceptoresligadosalaprotenaG
(Box 1.8) y estas pueden tener un dominio amino terminal extracelular relativamente corto (ejm.
epinefrina, GnRH) o un dominio extracelular mucho ms largo (ejm. TSH, LH, PTH). La interaccin
extracelular hormonareceptor induce la disociacin de la protena G trimrica intracelular (Box
1.10). Esta puede abrir canales inicos en la membrana o activar una enzima que se una a la
membranaqueestimule(oinhiba)laproduccindeunsegundomensajerocomoelAMPcclicooel
diacilgliceroloelinositoltrifosfato(Box1.10).Estossegundosmensajerosluegoactivanlaskinasas
serina/treonina(Box1.9)olasfosfatasas.

La activacin de estas protenas kinasas puede tener tres consecuencias. Pueden conducir a
alteraciones en actividades enzimticas especficas en el citosol, activacin de factores de
transcripcinnuclear(Boxes1.10y1.13)oiniciacindeunacascadadefosforilacionessubsecuentes
sobreresiduosdeserinaotreoninadeprotenaskinasasquepuedenademsregularlatranscripcin
(Box1.10).
ElSegundotipomscomndereceptoressuperficialesdelaclulaeselusadoenlasealizacinde
lainsulina,lahormonadelcrecimiento,laprolactina,lamayorpartedelosfactoresdecrecimientoy
citocinas. Este tipo es un receptor transmembrana con inherente actividad de la protena tirosina
kinasasobreeldominiointracelular(ejm.Receptoresdelainsulinaydefactoresdecrecimiento)o
molculas intracelulares asociadas (Box 1.9) que tienen esta actividad (ejm. receptores de la
hormonadelcrecimiento,prolactinaycitocinas).Launindelahormonaodelfactordecrecimiento
aldominioextracelularresultaenladimerizacindelreceptorconunreceptoradyacenteinicindose
la autofosforilacin (Box 1.10) o fosforilacin de una enzima asociada. Subsecuentemente, hay
eventosdetransduccindesealsimilaresaestosdescritosarribaqueenvuelveneventosnucleares
ycitoplasmticos.

Receptoreshormonalesintracelulares.
Lashormonasesterodeasytiroideassonlipoflicasydifundenatravsdelamembranacelular.Estos
receptoressontpicamenteintracelularesysonclasificadosdeacuerdoasulocalizacincelular,su
dimerizacin y su secuencia de DNA al cual ellos se unen. Hay una larga familia de receptores
esteroidales,todosellossonfactoresdetranscripcin.EllosseunenalDNAyconotrosfactoresde
transcripcininicianlasntesisdeRNA.
Estos receptores existen predominantemente en el citoplasma y son clasificados como receptores
tipo 1 y estos incluyen a receptores de glucocorticoides, mineralocorticoides, andrgenos y
progesterona.Ellossonunidosaprotenasdeshocktrmico(ejm.hsp90,hsp70yhsp56).Sobrela
unin de las esterodeas con el complejo hsp es liberada y el receptor forma un dmero con otro
receptoridntico(Boxes3.9and5.7).Elhomodmeroestrasportadoalncleodondeseuneauna
secuenciadebaseespecficaenelDNA.Elreceptordelestrgenoesttambinasociadoconhspsy
este receptor se reparte entre el ncleo y el citoplasma, la mayor parte estn confinados al
compartimientonuclear.Elreceptortipo2estntpicamentelocalizadosenelncleoypuedenestar
unidos al DNA. Ellos caractersticamente forman heterodmeros (ejm. El receptor de la hormona
tiroideayelreceptorretinoideX)opuedeniniciartranscripcinsobremonmerosunidosaligandos.
Muchashormonasesterodeasytiroideaspuedenestimularrespuestasrpidasenlaclulasblanco
estassonclaramentenogenmicasypuedenserexplicadasporlainteraccinconlosreceptoresde
la superficie celular. Tales receptores pueden iniciar la apertura de los canales inicos o activar el
clsico sistema de segundos mensajeros. La dificultad de aislamiento de tales receptores han
impedidosuinvestigacin,peroestclaroqueestosesteroidesejercenefectosenlamembrana.

Hormonasytranscripcingentica.
Losreceptoreshormonalesdetodaslasclasespuedenregulartranscripcingenticaporactivacin
de factores de transcripcin o por actuar como factores de transcripcin en su propio derecho.
Transcripcinnoes,sinembargo,unsimpleprocesodeunfactorodeunreceptorunidoalDNAy
active la RNA polimerasa cerca de un sitio de iniciacin. Tambin esto requiere un complejo de
enzimas,referidascomoelcomplejoholoenzima,losfactoresypromotoresantesdequeseiniciela
transcripcin ro abajo. Tambin, por ejemplo, un receptor esteroidal puede tener actividad
transcripcionalperosolocuandolospromotores(orepresores)seunenconunaparteespecficade
la molcula. Algunas veces estos factores puede actuar independientemente la unin al ligandos,
otrosrequierenlauninalligandoparaquepuedanseractivados.

Regulacindelosreceptoreshormonales.
Laregulacinde losreceptoresesunaparteimportantedelafuncinendocrinayestoocurrepor
unasobreobajaregulacindelosreceptoresdelnmerodereceptoresypordesensibilizacinde
los receptores. Esto ocurre por un incremento y disminucin de la sntesis del receptor, por una
internalizacindelosreceptoresdemembranaluegodeunirsealligando,oporunacoplamientodel
receptordeunavadetransduccindeseales(desensibilizacin).Loltimousualmenteinvolucra
fosforilacin del receptor. Algunas hormonas pueden regular sus propios receptores (regulacin
homloga)comolasGnRHsobrelasgonadotrofinashipofisiariasmientrasqueotrosreceptoresson
regulados por otras hormonas (regulacin heterloga) como el receptor de la oxitocina que es
reguladoporelestrgeno.
La interaccin entre las hormonas y sus receptores depende del nmero de receptores, la
concentracin de la hormona circulante y la afinidad de la hormona por el receptor. Lo ltimo es
definido como la concentracin de una hormona por la cual la mitad del total del nmero de
receptoresestocupado(Box1.14)ylaaltaobajaafinidaddeconcentracindehormonarequerida.
Generalmentenohaycambioscuandohablamosdeafinidaddereceptoreshormonalesyentoncesla
respuestabiolgicadependedelnmerodereceptoresylaconcentracindelahormona.

InteraccionesNeuroendocrinas.
Todas las glndulas endocrinas son inervadas por nervios autonmicos y estos pueden tener
directamente el control de su funcin endocrina y/o regular el flujo sangunea (y por lo tanto su
funcin) dentro de la glndula. Las hormonas pueden afectar en el sistema nervioso central
funcionescomoelestadodenimo,laansiedadylaconducta.
Lasclulasneurosecretoras(Box1.3)puedenconvertirdirectamenteunasealneuralenunaseal
hormonal. En otras palabras ellas actan como transductores convirtiendo energa elctrica en
energa qumica. As, la activacin de las clulas neurosecretoras conducen a la secrecin de una
hormona dentro de la circulacin. Estas clulas neurosecretoras incluyen: aquellas secreciones
hipotalmicasliberandoeinhibiendoelcontroldelashormonasTSH,ACTH,LHyFSHliberadasdela
glndulahipfisisanterior;losaxonesterminalesdelasneuronashipotalmicaslascualessecretan
oxitocinayvasopresinadelaglndulahipfisisposterior;lasclulascromafinesdelamdulaadrenal
(neuronas embriolgicamente modificadas) que secretan epinefrina y norepinefrina dentro de la
circulacingeneral.Lasignificanciadeestasclulasneurosecretorasesqueellaspermitenalsistema
endocrinointegraryresponderaloscambiosenelmediointerno.

As, por ejemplo, el eje CRHACTHcortisol puede ser activado por estrs generado por agentes
externos como lo es la secrecin de oxitocina por nios que son amamantados. El reciente
descubrimiento de que el sistema nervioso puede sintetizar neuroesteroides ha dado nuevas
dimensiones al concepto de integracin neuroendocrina. Con observar la funcin del sistema
endocrinoperse,lasignificanciadeestosdescubrimientoshansidoaclarados.

Hormonasyelsistemainmune
Desde que se descubri que la ablacin quirrgica de la glndula hipfisis causa atrofia del timo,
evidencias experimentales en estudios animales han indicado que hay una compleja red de
interacciones entre estos dos sistemas. El timo, es esencial para una respuesta inmune ordenada,
tienedosregionesunaenlacuallosprecursoresdelaclulaTdelamdulaseamaduranylaotra
que secreta hormonas tmicas (Box 1.15). El rol fisiolgico de las hormonas tmicas no est claro,
peroellassonpostuladasaquepromuevenlamaduracindelasclulasT(Box1.15).
Autoinmunidad
El rol principal del sistema inmune es defensivo y esto requiere que distingan sus propios
componentesnormalesdeinvasoresextraosopatgenos.LaTolerizacinesunprocesocomplejoy
la prdida de tolerancia puede conducir a la activacin inapropiada del sistema inmune causando
destruccin del tejido y enfermedades autoinmunes. Tericamente todos los tejidos en el cuerpo
podranserigualmenteblancosfrecuentesdeladestruccinautoinmune,perolostejidosendocrinos
aparecen
como
ms
susceptibles.
MientraselcomplejoHLAylasenfermedadesautoinmunespuedenserestablecidasenlascadenas
genticas, cunto ello puede contribuir a la patognesis de enfermedades autoinmunes no es
conocido. La cadena ms fuerte ha sido con seguridad la cadena HLADQ (especficamente la
presencia de cido asprtico en la posicin 57). Desde que esta es involucrada en la divisin de la
uninenelpptidodelamolculahasidopensadoquehayunerrorenlapresentacindelantgeno.
Sinembargo,elmecanismoexactoresultaincierto.

Hormonas,promocindelcrecimientoymalignidad
Muchashormonasyfactoresdecrecimientopromuevenelcrecimientoenlaedadfetalypostnataly,
as,hasidosugeridoqueellaspuedentambinpromovertumorognesis.Mientrasesconocidoque
muchosfactoresdecrecimientocomolosfactoresdecrecimientoquegustandelainsulinainducen
proliferacin en ambas clulas tanto normales como malignas, el rol preciso en el desarrollo de la
malignidad no es conocido. Hay, sin embargo, evidencias substanciales que cnceres humanos no
resultan por un solo evento gentico, pero puede ser el primer paso en el cambio gentico que
resulte en la activacin de protooncogenes y en la inactivacin de los llamados antioncogenes o
genessupresoresdetumores.
Es bien conocido que los esteroides sexuales pueden causar o son promotores de crecimiento
tumorales en tejidos blancos como las mamas, endometrio y prstata. Las tiroideas, tumores
ovricosytesticulares,ocurriendoenlasglndulascontroladasporlashormonastrficasTSH,LHy
FSH pudiendo ser putativamente incluidos en la lista de cnceres endocrino dependientes. Dos
puntosnecesariosasernotadosesobservarlosfactoresdecrecimiento,lashormonasyelcncer.
Primero,lasclulastransformadaspuedenproducirhormonasproteicasypeptdicasqueprovienen
deunorigenectpicodeunahormonaquenoestbajoelcontroldelaregulacindefeedbackpara
unfuncionamientonormaldeglndulasendocrinas.Segundo,lostumoresysustratamientospueden
causarcomplicacionesendocrinasalargoplazo.

Genes,mutacionesyfuncinendocrina.
Hasidoexpresadoquelaprcticadegenticaclnicahasidosiemprefacilitadaalosclnicosporque
losfactoresqueacarreanestasmutacionessiempreestnpresentes.Claramenteestonoessiempre
verdaderocomoenalgunasmutacionescrucialmenteimportantesseranuniformementefatalesen
elteroynuncaestaranpresentesclnicamente.Losestudiosgenticosde esto,aunqueraros,en
paciente que presentan en la clnica estas mutaciones han provisto de una enorme cantidad de
conocimiento en endocrinologa. Cuando estas mutaciones estn en la lnea germinal, tales
condiciones se presentan como enfermedades de familia. Recientes mutaciones somticas pueden
presentarsuexpresinsoloenalgunostejidosespecficos.Ejemplosclnicosdelosefectosdeestas
mutacionesestndadoseneltextoapropiadamente.
Mientras el proyecto genoma humano ha alcanzado estos objetivos, esto ha sido un salto en los
conocimientosganadosquepuedeserusadoenelfuturoparaelconocimientodelascausasdelos
desrdenespoligenticosmscomunesenendocrinologacomolaobesidad,ladiabetesmellitus y
lasenfermedadesautoinmunes.

Evaluacinclnicadelosdesrdenesendocrinos.
Itisimportanttoemphasizetheoxymoronthatpatientsarebioassaysoftheircirculatinghormone
concentrations.Estoesvistorepetidamenteenloscasosclnicosqueformanlostrampolinesparael
conocimiento cientfico de todo este libro. Generalmente, los pacientes endocrinos llaman la
atencinporsolodosrazonesporelexcesodeaccindelahormonaoporsucarencia.Cadauna
deestastieneunnmeroposibledecausas.
Unaexcesivacantidaddehormonaspuedensersecretadasportumores.Elnormalfeedbackpuede
ser reajustado por que la cantidad de hormona secretada es anormal slo en el contexto de la
concentracin de la variable de control. En algunos casos, la hormona adecuada puede, en hecho,
estarausenteperoelreceptorpuedeseractivadoconstitutivamente.Porotrolado,puedehaberun
estimulador no fisiolgico del receptor como un anticuerpo. El postreceptor de la va de
transduccindesealespuedecontenerunaprotenaanormalquecontinelassealesocupandoel
receptor.Finalmente,elexcesodehormonapuedeseraccidentalmenteingerida,deliberadamenteo
inducidoteraputicamente.
Unafaltadelefectodelahormonapuederesultarporunacarenciadelahormona(ejm.Supresin
gentica,daodelaglndulaendocrina,carenciadeunaenzimasintetizadora)oporlaproduccin
de una hormona inactiva biolgicamente. El receptor hormonal (o la va de sealizacin ro abajo)
puedeserestructuralmenteanormaleinactivoinduciendoaresistenciahormonal
El ritmo de progreso en endocrinologa ha sido siempre dictado por el desarrollo de pruebas que
midanlashormonas.Laendocrinologaclnicaestlimitadaalasmedicionesdelaconcentracinde
hormonas ensangrevenosa ofluidoscorporalescomo la orina o la saliva.La interpretacin delos
resultadosdeestaspruebasdeberansiempreexplicarsedentrodetresfactoreslascaractersticas
clnicasdelpaciente,laconcentracindelavariablereguladaporlahormona,ylaconcentracinde
otras hormonas en el feedback. Por ejemplo, la concentracin de insulina srica puede solo ser
interpretada a la luz de la concentracin de glucosa simultnea y la correcta interpretacin de la
concentracindehormonatiroidea,adrenalogonadal,requiriendoenmuchoscasoslosresultados
deunaapropiadaconcentracindehormonashipofisiarias.

Laspruebasdefeedbackpuedensrusadas;engeneral,ensituacionesenlascualesseesperaquela
concentracindelahormonaseaalta,seusanlaspruebasdesupresinycuandolasconcentraciones
seencuentranbajassonusadaslaspruebasdeestimulacin.
La prctica clnica de endocrinologa, est presente en todas las ramas de la medicina, ha sido
grandementefacilitadoporelprogresotecnolgicoentcnicasdeimagen,porejemploRNMyTAC.
Esto ha sido tambin ayudado por la exquisita especificidad de la bioqumica de los tejidos
individuales.As,losionesradioactivoshansidousadospormsde50aosparamostrarlaglndula
tiroides mientras que tcnicas recientes permiten usar agentes con marca radioactivos como
metaiodobencilguanidina(MIBG)oradiomarcadosconanlogosdelasomatostatinaparavisualizar
biolgicamente tejidos endocrinos activos. Ejemplos de stas y otras tcnicas son dadas en
situacionesclnicasapropiadas.

LaGlndulaHipfisis

Objetivosdeloscaptulos
Conocimientode

1.Conexionesanatmicasyfuncionalesdelejehipotlamohipofisiario.

2.Lascausasdehipopituitarismo,suinvestigacinytratamiento

3.Elcontroldecrecimientopostnatalysusanormalidades

4.Lafisiopatologadelosadenomashipofisiariosysutratamiento

5.Laregulacinfisiolgicadelbalancehdrico
Laglndulahipfisisseubicadebajodelcerebroenunacavidaddelalneamediaofosadel
hueso esfenoidal conocida como silla turca, imaginativamente nombrada por anatomistas
porsusemejanzaalasillademontardelcaballoturco.Embriolgicamente,anatmicamente
y funcionalmente la glndula humana es dividida en dos lbulos. El lbulo anterior
constituido por dos tercios del volumen de la glndula y el lbulo posterior por un tercio.
Comocontodaslasotrasglndulasendocrinas,lossntomassurgencomoresultadodeuna
hipoohipersecrecindehormonas.

CasoClnico7.1:
Los neurocirujanos refieren a un hombre de 31 aos de edad al equipo endocrino. Hasta
hace unos tres aos atrs, el haba sido un remero de nivel internacional, pero sus
habilidadessefuerondeteriorandogradualmente,apesardelaatencindesuentrenador.
l se derrib de los rankings nacionales. El solo concurri a atencin mdica porque su
programador computacional not que se estaba deteriorando su agudeza visual. Un
Oftalmlogoreportundefectobitemporalenelcampovisualylerecomendconsultarun
neurocirujano.UnaRMNmostrungrantumorsupraselar(Box7.1)quefueremovidopor
cirugatransesfenoidal.Histolgicamenteestefuereportadocomouncrneofaringioma.En
la examinacin post operatoria a l se le encontr un grueso hipotiroidismo e
hipogonadismoyestasfueronconfirmadasusandopruebasbioqumicas.Sut4librefuede4
pmol/l(NR10 24pmol/l),TSH0.9mU/l(NR0.5 4.0mU/l)ytestosterona<0.5nmol/l(NR
9 25nmol/l).
Lascaractersticasclnicasdeunhipotiroidismoehipogonadismosecundariosondiscutidas
en detalle, pero para entender la presentacin clnica de este particular caso se requiere
conocimientotantodeanatoma,comodeembriologadelaglndulahipfisis.

10

Conexionesanatmicasyfuncionalesdelejehipotlamohipofisiario
Laparteposteriordelaglndulahipfisis(ellbuloneuraloneurohipfisis)esembriolgica
yanatmicamentecontnuoconel hipotlamo,unreadesustanciagrisenlapartebasal
del cerebro anterior rodeando al tercer ventrculo (Box 7.2). Las neuronas se proyectan
directamente del hipotlamo a la glndula hipfisis posterior y aproximadamente 100000
axonesformaneltractonerviosohipofisiario(Box7.3).Laglndulahipfisisposterioresas
formada por axones y nervios terminales de neuronas hipotalmicas; las hormonas
fabricadasenlosterminalessonliberadosdentrodelacirculacingeneralenrespuestaala
excitacin elctrica. Rodeando los nervios terminales estn los astrocitos modificados
conocidoscomopituicitosyestasclulasparecentenerunimportanterolenelcontrollocal
delaliberacindelahormona.
El lbulo anterior (o adenohipfisis) es anatmicamente distinto al hipotlamo (Box 7.2) y
consiste en una coleccin de clulas endocrinas. Originalmente tres diferentes tipos de
clulassonidentificadasdeacuerdoasuscapacidaddetincinhistolgicageneral;estasson
cromfobas,acidfilasybasfilas(Box7.4).Nuevastcnicasinmunohistoqumicaspermiten
la clasificacin de las clulas por sus productos de secrecin especficos. Alrededor de un
50%delasclulassecretorasadenohipofisiariassonsomatrtofas(sintetizansomatotrofina
oGH),1025%lacttrofas(fabricanprolactina),1520%corticotrofas(ACTH),1015%
gonadotrofas (LH y FSH) y el 3 5% tirotrofas (TSH). Algunas clulas, usualmente
cromfobas, no teidas con ninguno de los anticuerpos de las varias hormonas de la
hipfisisanterior,sinembargoelmicroscopioelectrnicorevelaqueestasclulascontienen
grnulossecretores.
Mientras que la hipfisis anterior no est anatmicamente conectada con el hipotlamo,
est funcionalmente conectado con algunas partes del cerebro (Box 7.3). Las clulas
nerviosasenelhipotlamosecretanneurohormonas,atravsdeunsistemadevasosporta
hipofisiariosenlaeminenciamedia,actansobreclulasendocrinasdellbuloanteriorpara
estimularoinhibirsusntesisosecrecin.
Con el hipotlamo, hay un discreto grupo de clulas nerviosas, ncleo terminales,
organizadas bilateralmente alrededor del tercer ventrculo (Box 7.5). stas tienen que ver
con secreciones hormonales de la glndula hipfisis destinadas a ser distribuidas ms
medialmentemientrasquestasatiendenafuncionesautonmicas,comolaregulacinde
la temperatura, consumo de comida y saciedad y estimulacin simptica de secreciones
adrenomedulares,tendientesaserlocalizadasmslateralmente.
Laglndulahipfisismantienelasconexionesanatmicasyfuncionalesconelcerebroproel
situadofueradelabarrerahematoenceflica(Box7.5).Laparteanteriordelasillaturcaes
el tubrculo de la silla la cual al costado de las proyecciones alares del hueso esfenoides
tiene unos procesos conocidos como procesos clinoides anteriores. La parte posterior
conocidacomoeldorsodelasilla,poseealcostadolosprocesosclinoidesposteriores.Estos
procesosclinoidessonlospuntosdeadherenciadeldiafragmadelasilla,unareflexindela
duramadrequerodeaalcerebro.Enestetrayecto,todalaglndulahipfisisesrodeadapor
laduracomolamembranaaracnodea,yasellquidocerebroespinal,nopuedeentrarenla
sillaturca.

11

Como un todo, el hipotlamo est limitado rostralmente (hacia la nariz) por el quiasma ptico,
caudalmente por los cuerpos mamilares, lateralmente por los tractos pticos y
dorsolateralmente por el tlamo. Clnicamente (y esto se demuestra en el caso clnico 7.1) es
notable que el quiasma ptico descanse a solo 5 mm sobre el diafragma de la silla y anterior al
tallo hipofisiario, aunque hay algunas variaciones anatmicas. As , est claro que cualquier
lesin tumoral de tamao suficiente en el rea de la glndula hipfisis podra causar defectos
en el campo visual. El tumor en el caso clnico 7.1 fue un craneofaringioma y un
entendimiento del origen de este tumor requiere ms conocimiento detallado de la
embriologa de la glndula hipfisis.

Crneofaringioma
Elcraneofaringiomadelcasoclnico7.1produjodaoenlaglndulahipfisisanterioryenel
quiasmaptico.stostumoressonrarossolounospocoscientosdecasosenelReinoUnido
sepresentancadaao,yusualmenteenpacientesconunaedadbajolos20aos.Ellosestn
siempre cercanos a unquiste (algunas veces lobulados) yocupados con un fluido aceitoso
verdequetienecaractersticasqueseencuentranpresentesalmirarunaRMN.Ellaspueden
tambincalcificaryaparecercomocalcificacionessupraselaressobreunplanoradiogrfico
delcrneo.Hayalgunasvariacionesanatmicasnormalesenlaposicindelquiasmaptico
(Box7.7)yestclaroquelapresentacinclnicadeestostumoresdependedelalocalizacin
anatmica y el ao a las estructuras. Por ejemplo, ocasionalmente los tumores que se
extiendendentrodelsenocavernosoydaanlosmovimientosocularessedebealaparlisis
de los nervios craneales: tercer par izquierdo (oculomotor), el cuarto (troclear) o el sexto
(abducens)(vercasoclnico7.4).

Suministrodesangredelejehipotlamohipofisiario
Laimportanciadelsuministrodesangredelejeestdemostradoporelprximocasoclnico
deSndromedeSheehan.

Casoclnico7.2
Unamujerafrocaribeade26aosadadoaluzunbebvarnde3.8kgalas39semanasde
gestacin.Aunqueelprogresoprenatalhasidosinimportancia,elpartohasidodificultoso,
necesitando el uso de frceps obsttrico y complicado por una muy larga hemorragia
postparto.ComoellaesTestigodeJehovserehusarecibirtransfusinsangunea,desde
quecontnuoelsangramientoyapesardeotrasmedidas,ellarequiriunahisterectomade
emergencia. Varias horas dur la operacin su presin sistlica ha sido medida en 50 mm
Hg. El perodo postoperatorio ha sido complicado por un perodo transitorio de falla renal
perodespusde2semanasellafuedadadealta.Elladebidardecomerpormamaderaa
su hijo porque le fall la lactancia. A 6 semanas de su postnatal sus daos no han sido
notables,pero3mesesmstardeellafueaconsultaralequipoendocrinoporundesarrollo
deabundantefiebre.

12

El suministro de sangre del eje hipotlamo hipofisiario es complejo, pero describe una
relacin funcional entre el hipotlamo y la adenohipfisis. Cualquier interrupcin del flujo
sanguneo deteriora el control hipotalmico de las secreciones adenohipofisiarias. El
hipotlamorecibeelsuministrodesangredelcirculodeWillis,mientraslaneurohipfisisyla
adenohipfisisrecibesangredelasarteriahipofisiariasinferiory superiorrespectivamente
(Box 7.8). El plexo capilar de la arteria hipofisiaria inferior drena dentro del seno dural,
aunque algunos de estos capilares en el tallo neural forman pequeas venas portales que
drenandentrodelaglndulahipfisisanterior.
Est constituida solo por una pequea fraccin de la circulacin del lbulo anterior, que es el
tejido mamfero mejor vascularizado. La mayor porcin de la circulacin se origina de las
venas portales largas. Estos estn formados por una red capilar de las arterias hipofisiarias
anteriores que se invierten en las terminaciones nerviosas de las clulas neurosecretoras en la
eminencia media. As, la liberacin hipotalmica y las hormonas inhibitorias son liberadas
dentro de estas venas portales hipofisiarias, aunque ellas son transportadas a las clulas
endocrinas del lbulo anterior de la hipfisis. Aqu, las venas portales forman una red capilar
secundaria dentro de la cual las hormonas de la hipfisis anterior son secretadas. Los capilares
en el sistema portal hipofisiario son fenestrados lo que beneficia la la liberacin de hormonas
a las clulas adenohipofisiarias. Los canales venosos de la glndula hipfisis anterior drenan
dentro de los senos cavernosos y de ah dentro del seno petroso superior e inferior y dentro de
la vena yugular (Box7.8).

SndromedeSheehan's.

Durante el embarazo, existe aproximadamente un 50% de aumento en el volumen de la


glndula pituitaria. Esto se debe principalmente a la hiperplasia de los lactotrofos
(lactotrophos) que secretan prolactina para preparar los pechos para la lactancia. As,
mientrasqueelvolumendelahipfisisaumenta,lafosaenlaqueseencuentralaglndula
pituitaria no aumenta para dar cabida a este crecimiento. Un repentino descenso de la
presin arterial despus de un acontecimiento como una hemorragia postparto, causa en
glndula:isquemia,daocelularyedema.Asuvez,elresultadodeledemaeslahinchazn
de la glndula pituitaria (que ya est ampliada por la hiperplasia de los lactotrofos),
favoreciendoanmslarestriccindelflujonormaldesangrealaglndula.Elresultadoes
un infarto de la glndula que provoca la prdida de sus secreciones. Esto se manifiesta
inicialmente por el fracaso de la lactancia (falta de prolactina) y la amenorrea (prdida de
gonadotrofinas),perotambinpuedentenervariadasmanifestaciones:hipotiroidismo(TSH)
yhypoadrenalismo(ACTH).EstosehadenominadoelsndromedeSheehanYesdestacable
quelasmejorasenlaatencinobsttricaderutinasehanhechomuypocofrecuentes.

Tres importantes observacionesclnicas pueden ser hechas. La primera es que las lesiones
destructivas de la glndula pituitaria, ya sea debido a un tumor, infarto, radioterapia o
meningitis basal (recuadro 7.9) tienen efectos similares. Reducen las secreciones de la
glndulapituitariaanteriorYconduceahipopituitarismo(lagravedaddependedelalesin).
Lasegundaesquelasecuenciadelaprdidaprogresivadelashormonastrficas,debidoa
laslesiones,tiendeaserelmisma.As,lasclulassecretorasdesomatotropinasepierdenen
primer lugar, luego gonadotrofos, mientras que thyrotrofos parecen sobrevivir hasta el
ltimo. La tercera es que esas lesiones rara vez causa una deficiencia en la secrecin de
hormonasdelapituitariaposterior:laoxitocinaylavasopresina(AVP).
13

Hormonadecrecimientopatronesycontroldesecrecin.

La hormona del crecimiento o somatotropina es una cadena polipeptdica simple que


contiene 191 aminocidos, y dos puentes disulfuro de cuatro estructuras helicoidales
(Recuadro 7.14). La posicin de las hlices y de la estructura tridimensional de esta
hormona,sonimportantesparalauninasureceptor.Compartehomologasestructurales
conlaprolactinaylahCS,siendoesteltimounavariantedeGHsintetizadaexclusivamente
enlaplacenta.

Clsicamente,lasntesisysecrecindelaGHhasidopensadaparasercontroladapordos
neurohormonashipotalmicas;lahormonaliberadoradelahormonadecrecimiento(GHRH),
queesestimulante,ylasomatostatina,queesinhibidoradelasecrecindeGH(Recuadro
7.15).Sinembargo,laopinindequeslosondoshormonasqueintervienenenelcontrol
de la secrecin de GH ha sido cuestionada por el hallazgo de otra hormona, ghrelin, que
tambincausalaliberacindeGH(Recuadro7.16).

La somatostatina es un pptido de 14 aminocidos sintetizado en las neuronas del


hipotlamo, principalmente en el ncleo periventricular anterior. La somatostatina acta
sobrelossomatotrofos(somatotrophs)parainhibirlageneracindecAMP.

TantolaGHylaprolactinaserigenenparteporun"corto"ciclodefeedback,esdecir,cada
feedbackpuedeinhibirdirectamenteenelhipotlamosupropialiberacin(Recuadro7.15).
LaliberacindeIGFSporelhgado,estimuladoporlaGH,tambintieneefectosimportantes
sobreelcontroldeGH

Acciones de la hormona de crecimiento y de los factores de


crecimientosimilaresalainsulina(insulinlikegrowthfactors).

Aparte de la importancia de la GH en el crecimiento postnatal y en el desarrollo, esta


hormona tiene otras importantes funciones metablicas. Es una hormona anablica con
ampliasacciones,muchasdelascualesestnmediadasatravsdelaproduccindeinsulin
likegrowthfactors,IGF1y2,quesesintetizanenelhgadoyenlostejidos(Recuadro7.19).

Su efecto es ms pronunciado en el crecimiento lineal, mediante la estimulacin de la


proliferacindelcartlagoenlasplacasdeepfisisdeloshuesoslargosantesdelafusinde
estas.Ademsdeestimularelcrecimientolineal,laGHtambinaumentalamasaseatotal
yelcontenidodemineralesmedianteelincrementodelaactividady,probablemente,del
nmero de unidades de modelado de los huesos (vase el Caso Clnico 5,6). La GH
incrementa la masa magra corporal, reduce la adiposidad (adiposity) por sus efectos
lipolticosyaumentaeltamaoylafuncindelosrganos,esteltimoefectoestmediado
porIGFscomoenelhueso(Recuadro7.20).ConcentracionesnormalesdeGHtambinestn
obligadas a mantener la funcin normal de los islotes pancreticos. Por lo tanto, en la
deficienciadeGHdeclinalasecrecindeinsulina,mientrasqueunexcesodeGH,reducela
captacin de glucosa causando un aumento en la secrecin de insulina para compensar la
resistencia inducida por la GH. En definitiva, GH es una hormona diabetogenica (vase el
recuadro7.20).

14

TerapiadereemplazodeGH

La deficiencia de somatotropina son casos aislados y afecta aproximadamente a 1:4000


niosylalesinexactaquedalugaraladeficienciadeGHnosesueledescubrir.Agrados
menores de falta de GH se les denominan insuficiencia y estos se deben a una serie de
posiblescausas(Recuadro7.23).

EsevidentequeesimprescindiblequelosnioscondeficienciadeGHdebenrecibirterapia
dereemplazosisequiereteneralgunaposibilidaddellegaraunaalturanormal.

ExcesodeGHgigantismoyacromegalia

Elexcesodesecrecindesomatotropinaantesdequelaepfisissehayafusionado,dacomo
resultado el crecimiento seo lineal excesivo y gigantismo. El registro de altura record
documentada en el Libro Guiness, con toda probabilidad, son (en su mayor parte sin
diagnosticar)gigantespituitarios.Esteexcesosueleserelresultadodeuntumorpituitario
secretordesomatotropinaqueson,afortunadamente,pocofrecuentes.Excesivasecrecin
despusdelafusindelaespfisis,setraduceenacromegalia.

Casoclnico7.4:

Uncarpinterode58aosdeedad,asistiauncirujanoortopdico,yaquetenadificultades
parasostenerlasherramientasdesuoficio.Porlosltimos12aos,habavistoasumdico
deatencinprimariaenvariasocasionesquejndosede"alfileresyagujasyadormecimiento
en ambas manos. El cirujano ortopdico confirm el diagnstico clnico de sndrome del
tnelcarpianobilateralysellevaacabounadescompresinbilateraldelnerviomedianoen
lamueca.Elexamenclnicomostrlasmanosdemaneraampliayespatuladas(recuadro
7.27).Elcirujanoloderivalaclnicadepacientesendocrinosambulatorios.

La acromegalia afecta aproximadamente a 50 personas en un milln, con una incidencia


anual de alrededor del 3 por milln. Afecta a hombres y mujeres por igual y es una
enfermedad insidiosa que se presenta durante varios aos antes de que las sospechas
clnicasseandespertadas.Setiendeapresentarenlaquintadcadadelavida.Elpaciente
enelCasoClnico7,4tipificaesteretrasoeneldiagnstico.

ElexcesodesomatotropinaresultaenelaumentodelasconcentracionescirculantesdeIGF.
Por lo tanto, los efectos de IGF1 en la promocin del crecimiento lleva a la proliferacin
caracterstica de huesos, cartlagos y tejidos blandos y un aumento en el tamao de otros
rganosparaproducirelclsicodelossignosysntomasdelaacromegalia(Recuadro7.27).
Elsndromedeltnelcarpiano,debidoalapresinsobreelnerviomedianodelamueca,es
comnmente asociado con la acromegalia y, de hecho, esto condujo al diagnstico en el
caso 7.4. La otra condicin endocrina que da lugar a sndrome del tnel carpiano es el
hipotiroidismo,apesardequelosnerviosperifricosenlospacientescondiabetesmellitus
sonmssusceptiblesalossndromesdecompresin.

15

La intolerancia a la glucosa y la hiperinsulinemia soncomplicaciones metablicas comunes


de la acromegalia que afectan a 50 70% de los pacientes. El Hipogonadismo es tambin
frecuentementeasociadoconelexcesodesecrecindelahormonadelcrecimiento.

La gran mayora de los casos de acromegalia (> 99%) se deben a tumores de la hipfisis,
aunqueocasionalmente,sondebidoalaproduccinectpicaohipotalmicadeGHRH.Los
tumores hipofisiarios son benignos (adenomas) y tienden a ser macroadenomas (es decir,
porencimade10mmdedimetro).

Eldiagnsticodeacromegaliaseconfirm en Casoclnico 7,4cuando laconcentracinen


suerodeGHsemantuvomsde90mU/ldespusdeunacargaoraldeglucosa(Recuadro
7.24). Un tumor de la pituitaria se revel en una exploracin de RM y el paciente fue
sometidoatratamiento(Recuadro7.28).

Lacirugatransesfenoidalparaextirpareltumor,resultenunaconsiderablereduccindela
respuestadelasomatotropinaalaglucosa,perosemantuvieronlasconcentracionessricas
elevadas.Porlotanto,fuesometidoairradiacincranealy8aosmstardesurespuestade
lasomatotropinaalainsulinahipoglucemiafueronmenosde2mU/l(Recuadro7.24).

Adenomasdelapituitariaincidenciaytratamiento

Enseriespostmortem,alrededordel25%delapoblacintienepruebaspatolgicasdeun
tumorenlahipfisisyalrededordel40%deestos,manchasdeprolactina.Sinembargo,
laspresentacionesclnicasdeltumordelahipfisissonmuchomenoscomunes.Esevidente
deloscasosanterioresquelostumorespituitarioscausanproblemasclnicosporcualquiera
deestostresmecanismos:laproduccinnoreguladadeunahormona,lainterferenciaenla
produccinnormaldelashormonasodaosenlasestructuraslocales.Esevidentequeestos
efectos se rigen en gran medida por el tamao del tumor. Como resultado de ello, los
adenomaspituitariosseclasificanporlashormonasqueproducenyporsutamao.

Los microadenomas tienen menos de 10 mm de dimetro y los macroadenomas son ms


grandes que esto. Los microadenomas de la pituitaria tienden a presentar sntomas de
excesohormonalyporlogeneralestetipodetumorespuedensertratadosquirrgicamente
conxito(recuadro7.28).Msproblemticossonlosgrandesmacroadenomasquecausanla
ampliacinsellarydaosuprasellar,prdidavisualyhipopituitarismo(degradovariable)y
sepuedeextenderlateralmenteenlossenoscavernosos.

Los tumores de la pituitaria pueden ser tratados mdicamente, quirrgicamente,


radioterapeuticamenteoconcualquieradeestos,encombinacin(Recuadro7.28).Elusode
cadaunadeestasmodalidadesdelaterapiavaraconeltipodetumoryladisponibilidadde
conocimientosespecializados.

16

Los prolactinomas representan aproximadamente el 30% de los tumores primarios de la


pituitariaymientrasquelosdehipersecrecindeGHrepresentanaproximadamenteun15%
ylosdeexcesodeACTHun10%.AquellosqueproducenhormonabiolgicamenteNoactiva
(nullcell)representanalrededordel30%juntoconlosgonadotrophinomascercadel10%y
losthyrotrophinomas<1%.Elcasoclnico7,5esunpacienteconunprolactinomaqueilustra
algunos de los problemas asociados con el tratamiento y los adenomas pituitarios y sirve
paraintroducireltemadelaprolactinaysucontrol.

Prolactinomas

Casoclnico7.5:

Unpacientede47aosdeedad,empleadodebancosedespertunamaanaconungrave
dolorenelpechoqueirradiaaambosbrazos.Fuetrasladadoasuhospitallocaly,aunquesu
electrocardiogramaeranormal,seconsideraquehansufridouninfartoagudodemiocardio.
El paciente fue tratado con una infusin intravenosa de estreptoquinasa y posteriormente
heparinayaspirinaoral.Doshorasdespusdeterminarlaestreptoquinasa,sequejdeun
dolor de cabeza severo repentino, diplopa (visin doble) y visin borrosa. El examen, que
fueplenamenteconsciente,peroconafeccindel3y6parcranealderechoyuncampo
visual temporal izquierdo defectuoso. Al transferirlo a neurociruga, una tomografa
computarizadarevelunagranmasadelahipfisisconextensinsupraselaryevidenciade
unarecientehemorragiamasivadentrodelamasa;box7.29.Estahemorragiaeneltumor
de la pituitario existente fue causado por su tratamiento de una sospecha de infarto de
miocardio. Como resultado de ello hubo una repentina hinchazn del tumor en el seno
cavernoso que caus la compresin de la 3 y 6 pares craneales. Su aparicin sbita de
dolordecabezacausadoporlahemorragiaquesedenominaapoplejapituitaria.

La medicin de prolactina srica(213000 mU/l, NR <400 mU/l) indic que haba un tumor
secretor de prolactina, un prolactinoma. Motivos de preocupacin de que puede haber
sufrido un infarto de miocardio reciente, junto con la reciente terapia con frmacos
fibrinolticos en el tratamiento mdico result ser preferida para la descompresin
quirrgica del quiasma ptico y pares craneales 3 y 6. El paciente fue tratado con el
agonista de la dopamina, cabergolina, para inhibir la secrecin de prolactina. Dentro de
horas,seobservunamejoraclnicaydespusde3dasdesaparecieldolordecabeza;la
afectacin de pares craneales se recuper despus de un mes. Seis meses despus la
concentracindeprolactinasricafuede84mU/l,elfluidoeneltumoryanoeravisibleyel
tumorsehabiareducidomuchodetamao.

Losprolactinomassonbenignos,lostumoresclonalmenteampliadoylapresentacinclnica
esdiferenteenhombresymujeres;lasmujerestiendenatenertumoresmspequeosque
salen a la luz antes debido a su predileccin por causar amenorrea debido a los efectos
inhibitorios del exceso de prolactina en la glndula pituitaria y los ovarios. Los hombres
tiendenatenertumoresmsgrandesquesalenalaluztarde,talvezporqueloshombres
sonreaciosadiscutireldeterorogradualdelafuncingonadalysexual.

17

Frmacos agonistas dopaminrgicos (bromocriptina o cabergolina incluidos) son


recomendadas como tratamiento de primera lnea para prolactinomas, incluso en la
presencia de defectos del campo visual. Esto es porque ellos reducen las concentraciones
sricas de prolactina y encogen los tumores. Sin embargo, en quienes no toleran estos
medicamentos,oaquellosenloscualeslasdrogasnoencogensuficientementeeltumor,la
ciruga y/o radioterapia han sido usadas con resultados similares a estos otros tipos de
tumor(box7.8).

Prolactinaysucontrol

La prolactina es una nica cadena de protena formada por 199 aminocidos con tres
puentes disulfuro y, como se seal anteriormente, comparte fuertes homologas
estructuralesconGH.

Tambintieneefectossobreelejehipotlamohipfisisgonadaypuedeinhibirlasecrecin
pulstil de GnRH desde el hipotlamo y alterar la actividad de ciertas enzimas
esteroidognicas. En las mujeres, sus acciones dependen de la fase del ciclo menstrual. El
excesodelasecrecindeprolactinaseasociaconlainfertilidadylairregularidadmenstrual
o incluso a la amenorrea. En los hombres, esta provoca disminucin de la produccin de
esperma y testosterona. Adems, el exceso de prolactina puede causar galactorrea
(produccin de leche inadecuada) en mujeres y ginecomastia (desarrollo de senos) en los
hombres.

Al igual que GH, la secrecin de prolactina est regulada por un sistema estimalotorio
inhibitorio hipotalmico dual y pueden regular su propia secrecin a travs de un corto
circuito feedback (Recuadro 7.15). En cambio, su control hipotalmico es nico en que la
influencia hipotalmica predominante es inhibitorio, mientras que para el resto de las
hormonas la influencia predominante es estimulatoria. As pues, el dao al control
hipotalmico provoca incremento en la frecuencia de secrecin de prolactina en lugar de
disminuirla,comosehavistocontodaslasdemshormonasdelahipfisisanterior.

Dopamina,liberadadentrodelasvenasportaleshipofisiariasdesdelasterminalesnerviosas
del tracto tuberoinfundibular intrahipotalmico, esta es la principal neurohormona
inhibitoriadela secrecindeprolactina,aunquelasomatostatinatambintieneun efecto
inhibitorio.Mientrasquelahormonaliberadoradethyrotrophinatieneunapotenteaccin
estimulante sobre la liberacin de prolactina, es evidente que otros, pero todava no
definido,delosfactoresquetambinestninvolucrados.Porejemplo,elamamantamiento
es un potente estmulo para la secrecin de prolactina, pero esto no coincide con un
aumento de la secrecin de TSH. La inhibicin de la liberacin de dopamina o de
antagonismo en los receptores D2 de la dopamina tambin aumenta la secrecin de
prolactina. Una lista de los principales factores que estimulan o inhiben la secrecin de
prolactina se da en el recuadro 7.31, as como las causas de hiperprolactinemia. Tenga en
cuenta que los medicamentos antagonistas de la dopamina y el hipotiroidismo son las
causasmscomunesdelahiperprolactinemia.

18

ElLbuloneuraldelaglndulapituitariaADHyoxitocina

ADHyoxitocinaaresonpequeospptidosconunafuertehomologaestructural.Esta
consisteennueveaminocidosorganizadosenunaestructuradeanilloconunacolacorta
(box7.41).ADHesprincipalmentesintetizadaenelncleosuprapticoyenmenormedida
enelncleoparaventricular,mientrasqueenelreversoesparalaoxitocina.
Comotodoslosotrospptidosyhormonesproteicas,ellossonsintetizadoscomounagran
prohormona y despus empaquetadas dentro de grnulos secretorios, las prohormonas
pasan por flujo axonal a las terminaciones nerviosas (cuerpos de herring) en la
neurohipfisis. Durante este paso, las prohormonas son escindidas en ADH o oxitocina
biolgicamenteactivasyenlargosfragmentosdepolipptidos.

ADHaccionesycontrol

La AVP (Arginine vasopressin) deriva su nombre de la primera accin que se le asigna casi
100aosatrs,unaumentodelapresinarterialsistmica(esdecir,apressoragent).Sus
acciones en el balance hdrico en el rin (en los que es eficaz en concentraciones muy
bajas) dio lugar al nombre de hormona antidiurtica (ADH). ADH tiene tres receptores
conocidosy, aunqueenestecaptulo seconsideranexclusivamentelasaccionesdela AVP
sobre estos receptores, esta hormona acta en concierto con la aldosterona y pptido
natriurticoatrialparaelcontroldevolumendesangreydepresin(box7.42).
Enelrin,queactaenelGprotenaligadaareceptoresV2enelcapilar(basal)delaparte
delconducto distaly ductoscolectoresyestimulalasntesisdecAMP.ElcAMPactivauna
quinasaenlaparteluminal(apical)delosconductosqueiniciaunaseriedeacontecimientos
que culminaron en la insercin de los canales de agua, conocido como acuaporinas, en la
membrana luminal (box 7.43). El agua pasa a las clulas y los conductos colectores, por
smosis,atravsdelamembranabasal,enellquidointersticialy,portanto,denuevoenla
circulacin. Tambin hay un gradiente osmtico (creado por el contraactividad actual del
asa de Henle) de la corteza a la mdula del rin. Por lo tanto, como los conductos
colectores atraviesan la corteza de la mdula a un volumen creciente de agua libre de
solutos(tambinllamadolibredeagua")puedeserreabsorbidoporelgradienteosmtico.
Estaserigeporlaacuaporinasy,portanto,AVP.

Incrementan la osmolalidad de los fluidos extracelulares liberando AVP. Cambios en la


osmolalidadsondetectadosporosmorreceptores.Clulasosmticamentesensiblesfueron
descritas por primera vez en el hipotlamo, pero ahora se sabe que hay otros
osmoreceptores en rganos circunventriculares y viseras sistmicas. Estos no slo son
importantesenlaregulacindelasecrecindeAVP,sinotambinenestimularlased.Como
resultado de ello, AVP induce una mayor retencin de agua y una reduccin en la
osmolalidadsrica,larelacindelacualsemuestraenelbox7.44.
OtropotenteestmuloparalasecrecindeAVPesunareduccinefectivaenelvolumende
sangre y se estimula la secrecin de AVP por una reduccin del volumen de slo 5 10%
(Cuadro 7.44). Esto es controlado por los llamados receptores de estiramiento que se
detectan cambios en el volumen de sangre y presin. Estos incluyen la baroreceptores y
otrosreceptoresenelsistemacardiovascular.As,porejemplo,despusdeunahemorragia
seestimulalasecrecindeAVPyelaguaesretenida,incrementandoelvolumensanguneo.
Locontrarioseproduceenrespuestaaunaumentodevolumensanguneo/presin.
19


OtrosestimulantesdelasecrecindeAVPincluyenestrsemocional,doloryunavariedad
de drogas. Las nuseas y los vmitos son muy potentes estimuladores de su liberacin
(Recuadro 7.43). Los efectos de estos estmulos pueden ser importantes en situaciones
comoladelestadopostoperatorio,queafectanelequilibriohdrico.Encontraste,elalcohol
es un potente inhibidor de la liberacin de AVP (tan poco como 3090 ml de whisky es
suficiente),resultandounadeshidratacininapropiadayalgunosdelossntomasasociados
con un "hangover". La medida es beber un volumen restaurativo de agua despus del
consumoexcesivodeetanol.

Apartedesupapelprimordialenlaconservacindelagua,AVPestambinimportanteenel
mantenimientodelapresin arterialdespusdelahemorragia como consecuenciadesus
efectos vasopresivos sobre el msculo liso arteriolar. Actuando sobre los receptores V1A
sobre las clulas del msculo liso que induce la vasoconstriccin a travs de calcio y
fosfolipasa Cgenerados segundos mensajeros. La ltima funcin de la vasopresina
establecidaeslapotenciacindelaaccindelaCRHatravsdelaviapituitariacorticotrofa
en receptores V1B. AVP se libera de las clulas neurosecretoras parvocelulares en el
capilaresportalhipofisiarios(vanselosbox4.14y7.43).

Ladeficienciadevasopresinadiabetesinspida

EsevidentequeAVPesimportanteenelcontroldelaosmolalidaddeloslquidoscorporales.
En la deficiencia de AVP hay prdida de agua libre de solutos y (en ausencia de un
combinado de la ingesta) el consiguiente aumento de la osmolalidad srica. Los pacientes
condeficienciadeAVP,ysujetoaconstantepoliuriasonabsolutamentedependientesdela
sensacindesedparaguiaralaingestadelquidos,loqueresultaenlapolidipsia.

VolviendoenconsideracindeunCasoClnico 7,1(unpacienteconundefectodelcampo
visual como resultado de una craneofaringioma), ahora es posible interpretar los
acontecimientos y sntomas adicionales que se produjeron despus de la apertura de las
hormonas de reemplazo. Este paciente observ poliuria y polidipsia, poco despus de
comenzar la terapia de reemplazo con hidrocortisona y tiroxina. Ambos, tiroxina y cortisol
(es decir, hidrocortisona) son requeridos por el rin para garantizar la capacidad de
excretaragualibrenormalmente.Enausenciadeestos,elpacienteseprotegedelosefectos
deladeficienciadeAVP.Unavezqueestosfueronsustituidos,elaumentoenelclearence
de agua libre no puede ser igualado por la secrecin de AVP (a causa de los daos
hipotalmico)y,enconsecuencia,elpacientedesarrolldiabetesinspida(DI).

Pacientes,comoladeCasoClnico7,1sedicequetienenDIcentraldebidoalafaltade
AVP que pueden ocurrir como resultado de cualquiera de las causas de los daos
hipotlamopituitaria(vaseelrecuadro7.9).Sinembargo,DItambinpuedeocurrircuando
los riones son insensibles a la accin de la AVP, denominada DI nefrognica. DI craneal
usualmente se diagnostica mediante una prueba de la privacin de agua (que incluye la
respuestaaunaaccinprolongadaAVPanalgico)oinfusindesolucinsalinahipertnica.
Caso clnico 7,1 someti a un test de privacin de agua para confirmar DI craneal y fue
tratadocondesmopresina,unanlogodeaccinprolongadadelavasopresinaquesepuede
darporvaintranasal,porvasubcutneaoporvaoral.

20


DI nefrognica, por definicin, no responde a la vasopresina o sus anlogos. Esta se ha
tratado primariamente a travs del mantenimiento de la ingesta de lquidos.
Antiinflamatoriosnoesteroidalessehanutilizadotambincomolevesdiurticostiazdicos.

ExcesodevasopresinaSindromedeantidiuresisinapropiada(SIAD)

UnavariedaddedesrdenessonasociadosconlasconcentracionesdeAVPsricoqueestn
inapropiadamente elevados para la osmolalidad srica. Esto se discute en relacin al caso
clnico4.5

Oxitocinaaccionesycontrol

La principal accin de la oxitocina es la lactancia cuando, a travs de un reflejo


neuroendocrino, inicia la "bajada" de la leche al inducir las contracciones de las clulas
mioepiteliales que rodean los alvolos de la glndula mamaria (Recuadro 7.47). En los
animales, hay pruebas de que desempea un papel importante en el parto, pero en el
humano, hay mucha menos evidencia que apoye esta funcin. Sin embargo, desempear
una importante funcin en el sentido de que induce potentes contracciones de la
musculatura uterina. As, la oxitocina sinttica es ampliamente utilizada teraputicamente
enobstetricia,nosloparainducirymantenerlaprogresindeltrabajo,sinotambinpara
reducirlahemorragiapostparto.

LaoxitocinapuedetenerefectosestimulantesenlosreceptoresV2delaAVPenelrin.No
hay forma natural las enfermedades relacionadas con el exceso de secrecin de oxitocina,
pero en situaciones obsttrica, cuando se administra en dosis altas como una perfusin
intravenosa de dextrosa al 5%, puede causar retencin de agua y la hiponatremia
iatrognica.

21

LaGlndulaTiroides

Objetivosdelcaptulo

Conocimientode:

1.
Importanciadelyodoenelmetabolismotirodeo.
2.

Mecanismodeionizacindelatirosinaysuregulacin.

3.

Rolesfisiolgicosdelatiroxinaytriyodotironina,sutransporteymetabolismo.

4.

Controlfisiolgicodelcrecimientotirodeoysecrecinhormonal.

5.

Causasyefectosclnicosdesecrecindehormonatirodeainsuficienteyexcesiva.

6.

investigacinytratamientodelaenfermedadtirodea.

Las hormonas tirodeas son extremadamente importantes y tienen diversas acciones. Ellas actan,
virtualmente,sobrecadacluladelcuerpoparamodificarlatranscripcindegenes:lainfraosobre
produccindeestashormonastienenefectospotentes.Losdesordenesasociadosconalteraciones
enlasecrecindehormonatirodeasoncomunesyafectanalrededordel5%delasmujeresy0.5%
deloshombres.

Como las catecolaminas, epinefrina o norepinefrina, las hormonas tirodeas son sintetizadas del
aminocido tirosina. La sntesis de hormonas tirodeas requiere de la ionizacin de molculas de
tirosina y la combinacin de dos residuos de tirosina ionizados (box 3.1). La glndula tiroides est
involucrada, no slo en atrapar vidamente este elemento de la dieta, sino tambin de mantener
una gran reservade tirosinas ionizadaspara mantener la secrecindehormonastirodeasdurante
periodos de deficiencia relativa de yodo. El caso clnico 3.1 ilustra la importancia del yodo en la
funcin tirodea y, mientras que es relativamente inusual, demuestra los problemas del exceso de
consumodeyodoyelconsecuenteincrementodesntesisyliberacindehormonatirodea.

Casoclnico3.1

Un aviador de 25 aos fue a una entrevista para una posicin en el banco comercial. Durante la
entrevista, sbitamente, ella se encuentra incapaz de hablar y deja la habitacin inestable y con
lgrimasbajolamiradadesusconfundidosentrevistadores.Lasimpticasecretariadelaotraoficina
lepideuntaxialhospital.Ellafuehalladaconunpulsoirregularde180latidosporminutoconuna
incapacidadpermanentedehallarpalabras(llamadodisfasiaexpresiva).Pormediodeescritura,ella
fue capaz de informar al equipo mdico que ella estaba tomando la droga amiodarona por su
condicincardiacaqueprovienedesufamiliapaterna.Ellaatribuyeansiedadreciente,patronesde
sueopobres,intoleranciaalclimaveraniegoyunaprdidadepesode3kgalapreocupacindela
entrevista de trabajo. Un electrocardiograma confirma la taquicardia irregular y se plantea un
diagnstico de derrame cerebral de hemisferio izquierdo (causante de la disfagia expresiva)
secundario a fibrilacin atrial. La fibrilacin atrial fue tratada. El examen clnico revela un
agrandamiento difuso de la glndula tiroides (box 3.4) y luego, exmenes sanguneos confirman
hipertiroidismo.

Laclavedelcasoclnico3.1,lacualllevaaldiagnstico,fueladrogaqueellatenaprescritaparael
tratamientodesucondicincardiacahereditaria.Laamiodarona(box3.2)contiene30%desupeso
de yodo y, a la dosis prescrita (una tableta de 200mg diaria) ella estaba ingiriendo 60mg de yodo
diario.

22

Consumodeyodo
Elconsumoeuropeodiarionormaldeyodoesalrededorde150 g,deloscualesaproximadamente
125 gsontomadosporlaglndulatirodeayusadosparalasntesisdehormonas.Lapacientedel
casoclnico3.1estaba,porlotanto,consumiendounas500veceselrangonormal(liberadoporla
degradacin de la amiodarona), resultando en un exceso de produccin y liberacin de hormonas
tirodeas y sntomas de hipertiroidismo. En contraste, la carencia de yodo en la dieta produce
hipotiroidismo.

El incremento o deficiencia de consumo de yodo en la dieta pueden inducir la formacin de bocio


(box 3.4). El anterior resulta del incremento de la sntesis y almacenamiento de hormona tirodea
como se observa en el caso clnico 3.1. La formacin de bocio en regiones con dietas deficientes
(causa ms comn de bocio) es ilustrada grficamente en el box 3.3. Se espera la reduccin de
sntesis de hormona tirodea y el incremento compensatorio de secrecin de hormona pituitaria,
tirotropina,comoresultadodelaprdidadefeedbacknegativo.

Rasgosanatmicosdelaglndulatiroides

Laglndulatiroidesconsisteendosfalsoslbulosacadaladodelazonaventraldelatrquea.Cada
lbuloesdealrededorde4cmdelongitudy2cmdeespesorconectadasporunadelgadabandade
tejidoconectivollamadaelistmo(box3.4).Conunpesoaproximadode20gr,esunadelasgrandes
glndulas endocrinas clsicas del cuerpo y recibe un alto flujo sanguneo de las arterias tirodeas
superiores(emergentesdelascartidasexternas)ydelasarteriastirodeasinferiores(emergentes
delasarteriassubclavias).Laglndulaestanimportantequetienemssangre,porunidaddepeso,
queelriny,algunasveces,cuandotienebocio,elflujosanguneodelaglndulapuedeserodo
conelestetoscopio.Elsonidoesllamadobruit.

La unidad funcional de la glndula tiroides es el folculo, un basto grupo de clulas esfricas


organizadas alrededor de un material de almacenaje rico en protenas llamado coloide. Las clulas
foliculares estn orientadas con sus bases cerca del suministro sanguneo capilar y los pices
alrededordelcoloide.

Atrapamientodelyodoyfuncintirodea

El consumo activo deyodo por lasclulas foliculares involucra un mecanismode transporteactivo


(dependientedeATPasa)elcualpermitequeelyodoseatomadodelcapilarsanguneoencontrade
ungradientedeconcentracinyelctricoenintercambiodeNa(box3.5).Estopermitealaglndula
tiroides concentrar yodo 3050 veces ms que la concentracin circulante y permite que istopos
radiactivosseanusadosparainvestigarenpacientescondesordenestirodeos(box3.6).

El consumo activo de yodo parece ser el punto de control principal para la sntesis hormonal y es
estimulada por la hormona pituitaria, tirotropina (hormona estimulante de tiroides, TSH). El yodo,
porsmismo,sinembargo,juega un rol importanteen la regulacin de la actividadde la glndula
tiroides (llamado autorregulacin). El exceso de yodo dado a una persona con actividad de la
glndula tiroides normal lleva a una reduccin inicial en la organificacin, sntesis y secrecin
hormonal,elefectoWolffChaikoff.ElEscapeaestainhibicin(comoseobservaenelcasoclnico
3.1) generalmente ocurre luego de varios das. El mecanismo exacto de tal autorregulacin es
desconocido,peroelefectoWolffChaikoffestil,clnicamente,debidoaquedosisfarmacolgicas
deyodopuedenserusadasparareducir,deformaaguda,laactividaddelaglndulatiroides.

23

Sntesisdehormonastirodeas

Lasntesisyalmacenamientodehormonastirodeasocurreentrelasclulasfolicularesyelcoloide
(box 3.5). diferentes folculos pueden encontrarse en diferentes estados de actividad. Los folculos
menos activos contienen clulas con una apariencia ms cubodea, mientras que los folculos ms
activoscontienenclulascolumnares.

Elprocesodesntesisdehormonastirodeasescomplejo.Unavezdentrodelasclulasfoliculares,el
yodo (iodide) es oxidado a yodo activo (iodine) por perxido de hidrgeno. Esta reaccin es
catalizadaporlaenzimatiroideperoxidasa(TPO)quecontieneheme.Elyodoesluegotransportado
activamenteatravsdelasuperficieapicaldelasclulasfolicularesporelmismoprocesoactivoque
ocurreenlacarabasal.

Enlainterfasecoloideapical,elyodoesinmediatamenteincorporadoenlosresiduosdetirosinade
las grandes molculas de glicoprotenas tiroglobulina. La tiroglobulina es sintetizada en las clulas
folicularesytieneunpesomolecularcercanoa650.000conalrededorde140residuosdetirosina,
dependiendo de la forma de la tiroglobulina. Aproximadamente de estos residuos puede ser
ionizado. Una vez ionizado, la tiroglobulina es tomada por el coloide del folculo donde, an
incorporadoenlaprotena,ocurreunadoblereaccinentreparesdemolculasdetirosinaionizada.
La pareja de dos residuos de tirosina, cada una ionizada en dos posiciones (diiodotirosina, DIT),
producentetraiodotironinaotiroxina (T4),mientras la combinacin de DIT con monoiodotirosina
(MIT)producentriiodotironina(T3).Talesparejaspuedenocurrirdentrodeunamolculasimplede
tiroglobulinaoentremolculasdimerizadasdelaprotena.EstasparejassoncatalizadasporTPO.

Lashormonastirodeassonalmacenadasenesteestadoyslosonliberadascuandolamolculade
tiroglobulina es tomada por la clula folicular (box 3.7). Estimulada por la TSH, gotitas de
tiroglobulinasoncapturadasporlasclulasfolicularesporunprocesodepinocitosis.Lafusindelas
gotitasconlisosomasresultanenlahidrlisisdelasmolculasdetiroglobulinasyliberacindeT4y
T3.Alrededorde10%deT4sufreunamonodeiodinizacinaT3despusdesusecrecinyelyodo
liberadoesreciclado.

Aproximadamente100 gdehormonastirodeassonsecretadasdelaglndulacadada,lamayora
enlaformadeT4conalrededorde10%comoT3.80%deT4sufreunaconversinperifricaaT3,
msactiva,enelhgadoyrin(T3es10vecesmsactivaqueT4),oaT3reversa(rT3)quetiene
pocaonulaactividadbiolgica(box3.1).

Accionesdelashormonastirodeas

Los efectos de las hormonas tirodeas sobre cada clula del cuerpo son manifiestas en efectos
clnicos extensos de su carencia o exceso (box 3.8). Ellas son muy importantes en el crecimiento y
desarrolloysurolenestosprocesosserdiscutidoenrelacinalcasoclnico3.3.

Muchasdelasaccionesdelashormonastirodeassonmediadasporsuuninareceptoresnucleares
(box3.9)losquetienenunaafinidadpreferencialporT3.LosreceptoresdeT3son,comotodoslos
receptoresdehormonasesteroidales,miembrosdeunafamiliadefactoresdetranscripcinnuclear
que,encombinacinconotrosfactoresdetranscripcin,regulanlaexpresindegenesenlasclulas
blanco. A diferencia de algunos receptores esteroidales (ej aquellos para esteroides sexuales y
glucocorticoides),losreceptoresdehormonastirodeasexistenenelncleo,noenelcitoplasma,y
puedenpermanecerunidosalDNAenausenciadehormonaunida.

24

Las hormonas tirodeas son lpidos solubles y cruzan fcilmente las membranas celulares. Una vez
dentrodelncleo,T3seuneasureceptor.stesedimerizaconotroreceptordeT3(paraformarun
homodmero), o con un receptor diferente, en particular con el receptor de cido retinoico, para
formarunheterodmero(box3.9).Enestaforma,losdmerosinteractanconelDNA.Estoocurre
entresitiosdereconocimientoenloszincfingersdelosdominiosdeuninaDNAdelosreceptores
ysecuenciadebasesparticularenlahlicedeDNAconocidacomoelementoderespuestahormonal
(HRE).LalocalizacindeHREdeterminaculesgenessonreguladosporT3.

En la mayora de los tejidos (las excepciones incluyen el cerebro, bazo y testculos), las hormonas
tirodeas estimulan el ritmo metablico incrementando el nmero y tamao de las mitocondrias,
estimulando la sntesis de enzimas en la cadena respiratoria e incrementando la concentracin de
bombadeNaKATPasaylapermeabilidaddeNayKen lamembrana.Desde 1540%delgastode
energa basal de la clulas es usado para mantener su gradiente electroqumico (bombeando Na
hacia fuera en intercambio por K), incrementando la actividad de la ATPasa de NaK, por lo tanto,
incrementando el ritmo metablico basal (RMR). El RMR puede incrementarse sobre un 100% en
presenciadeexcesohormonalodisminuira50%enunadeficiencia.

Los signos clnicos de intolerancia al calor , perdida de peso y fatiga, como se observa en el caso
clnica 3.1, son sntomas tpicos de pacientes que presentan hipertiroidismo (box 3.1) y proveen
evidencia de las acciones metablicas de las hormonas tirodeas sobre sus tejidos blancos. En
contraste, lospacientescon hipotiroidismo son intolerantes al fro, letrgicos, gananpeso ytienen
unapielfrayseca.

Mientras estos cambios metablicos asociados con el hipertiroidismo incrementan el bombeado


cardiaco,elincrementoesdesproporcionalalincrementodelritmometablico.Laraznparaestoes
quelashormonastirodeastienenefectosionotrpicosycronotrpicospositivosenelcorazn.Los
efectos cronotrpicos de las hormonas tirodeas (incrementa la velocidad de disparo del nodo
sinoatrial,disminuyeelumbraldeexcitacindelatrio,disminuyeelperiodorefractariodelostejidos
deconduccin)puedenllevaraincrementareltransportedeNaenelsarcolemayelinflujodeCa.
Losefectosionotrpicos(incrementalafuerzacontrctil)puedensermediadosporincrementodela
actividad de la ATPasa de Ca en el retculo sarcoplsmico y el incremento en la expresin de la
cadenapesadade miosina.

Porlotanto,esrazonableasumirquesonestosefectosdelexcesodehormonatirodeaenelsistema
cardiovascular que llevan a la aparicin de fibrilacin atrial en el caso clnico 3.1. Esto lleva a la
formacindesastrosadetrombosatrialescon lasubsiguienteembolizacindel hemisferiocerebral
izquierdoproduciendounderrameylaconsecuenteprdidatemporaldelhabla.

Controldelasntesisysecrecindehormonatirodea

Aligualquelacortezasuprarrenalylasgnadas,laglndulatiroidesescontroladaporunahormona
secretada por el eje hipotlamohipfisis. La sntesis y secrecin de TSH desde los tirotrofos es
estimuladaporeltripptido,hormonaliberadoradetirotropina(TRH).Estepequeopptido,unido
a una larga prohormona, es liberado de clulas neuroseretoras del hipotlamo a los capitales del
sistemaportalhipotlamohipfisis,dondeestransportadoalostirotrofospituitarios(box3.11).

La TSH es una compleja hormona glicoproteica, contiene aproximadamente 16% de carbohidratos.


Contiene211aminocidosendossubunidadesytieneunpesomoleculardeentre28.00030.000.La
unidad esidnticaaladeotrasdoshormonasglicoproteicassecretadasporlaglndulapituitaria
anteriorhumana,lahormonaluteinizante(LH)ylafolculoestimulante(FSH,verbox.13).launidad
esunicadelaTSHyconfieresuespecificidadbiolgica.

25


ElreceptordesuperficiecelulardeTSHesunaprotenaGtpicaunidaaunreceptorcon7dominios
helicoidalestransmembrana,3curvasexternas(E)y3curvasinternas(I)(box3.12).Lahormonase
une al amino terminal extracelular, mientras que el carboxilo terminal es intracelular. Hay
aproximadamente1.000receptoresdeTSHenlasuperficiebasaldecadaclulafolicular.

La unin de la TSH a sus receptores activa a la protena G asociada con las vueltas I. Las kinasas
activas promueven mecanismos de transduccin de seales que, eventualmente, estimulan varios
procesos involucrados en la sntesis y liberacin de hormonas tirodeas y el crecimiento tiroideo.
Estosincluyenatraparyodo,produccindeperxidodehidrgenoyTPOytomargotitasdecoloide.

Se han descrito mutaciones que inactivan el amino terminal extracelular de este receptor, la que
lleva a hipotiroidismo. Se han reportado mutaciones activantes ms frecuentemente en ndulos
autonmicoshot(reasdeincrementodeactividadycrecimiento)delaglndula.

Laconcentracindehormonastirodeasenlacirculacinesreguladaporunfeedbackhomeosttico
que involucra el eje hipotlamohipfisis (box 3.11). El mayor efecto de las hormonas tirodeas es
reducirlarespuestadelastirotrofaspituitariasaTRHmasquealterarlavelocidaddesecrecinde
TRHdesdeelhipotlamo.CuandolaconcentracindeT4enlacirculacinesbaja,hayunincremento
enelnmerodereceptoresreceptoresTRHyenlasntesisdeTSHresultandoenunincrementodela
respuestadeTSHaTRH.Locontrarioesvlidoenpresenciadeconcentracionescirculantesaltasde
hormonas tirodeas. En el caso clnico 3.1 las concentraciones de hormona tirodea en la sangre
perifrica eran altas y el feedback negativo result en una concentracin srica desmedidamente
bajadeTSH.

HipertiroidismoEnfermedaddeGrave

La importanciade losreceptoresdeTSHenlaregulacinde laactividaddelahormonatiroideses


ejemplificada en el caso clnico 3.2. Este paciente tiene la enfermedad de Grave, una enfermedad
autoinmuneresultandoenlaproduccindeanticuerposqueestimulanalosreceptoresdeTSH.Esta
accinaltamenteinusualde los anticuerpos(mayorbloqueode laactivacinde losreceptores)no
slo estimula la sntesis secrecin de hormonas tirodeas, sino tambin el crecimiento glandular.
TambinpuedehaberpresenteautoanticuerposparatiroglobulinayTPO.

Casoclnico3.2

Una mujer de 35 aos vino como a la clnica particular con su hijo de 5 meses. Ella haba notado
tensin aumentada e irritabilidad con su bebe, sueo liviano, prdida de peso y palpitaciones. Su
esposo estaba preocupado deque ella tena depresin postnatal ytenaque tomartiempoen el
trabajo para cuidar luego a su familia. Ella tena una historia mdica sin antecedentes y salido por
embarazo sin ningn problema; ella niega depresin, pero se siente exhausta todo el tiempo. Ella
recalc que su difunta madre tuvo una operacin en su cuello a sus 20 y que su hermana menor
tieneinyeccionesregularesdevitaminasparalaanemia.Ellaadmiti,conmalestar,quesureciente
presinlahallevadoreanudarsuhbitodefumar10cigarrillosdiarios.Alexamen,ellapresentaba
unbociodifusomoderadoconunbruitaudible,tembloryunataquicardiadereposode100/min.Sus
ojoseranprominentesehinchados(verbox3.6).

Como el caso clnico 3.1, esta paciente con hipertiroidismo es tambin una mujer joven con
problemascardiacosyunbociodifusoindicandoquelapatologaestabaafectandotodaslaspartes
delaglndula.Lasdiferenciasentreestosdoscasossonque,enelsegundocasohabaunahistoria

26

familiarsugerentedeenfermedadtirodea,nembarazoreciente,evidenciadeproblemasvisualesy
unnoevidenteconsumoexcesivodeyodo.

IncidenciaydiagnsticodelaenfermedaddeGrave

LaenfermedaddeGraveeslacausamscomndehipertiroidismo,otrascausassonpococomunes
o,dehecho,raras(box3.13).Porrazonesquepermanecendesconocidas,esmuchomscomnen
mujeres, particularmente en aquellas entre los 3050 aos. Afecta aproximadamente a 3% de las
mujeres y 0.3% de los hombres. La historia familiar indica una predisposicin gentica a la
enfermedadautoinmune.Enelcasoclnico3.2,lamadredelapacientehabasufridoenfermedadde
Grave y su hermana, anemia perniciosa (tambin considerada autoinune en la naturaleza). La
naturaleza exacta de esta predileccin gentica permanece incierta, pero estudios experimentales
hansugeridounvnculoconunnmerodeotrosgenes.Lasasociacionesfamiliaresincluyenanemia
perniciosa, el sndrome de Sjogren, la enfermedad de Addison, diabetes mellitus tipo 1 y cirrosis
biliarprimaria.

LaenfermedaddeGravepuedeserdistinguidadeotrascausasdehipertiroidismoporqueesasociada
conanormalidadesdelosojosydeltegumento.Eldiagnsticopuedeserconfirmadoporladeteccin
deautoanticuerposalreceptordeTSH(box3.15).

OftalmopatasydermatopatasdelaenfermedaddeGrave

La paciente del caso clnico 3.2 se presentaba con ojos prominentes e hinchados y, de hecho, la
enfermedad a los ojos es la caracterstica asociada ms comn de la enfermedad de Grave. Es
considerado, generalmente, que la enfermedad en los ojos resulta de interacciones autoinmunes,
dentrodelarbita,involucrandoreceptoresdeTSH.Laenfermedaddelosojospuedesurgirantes,
duranteodespusdelasecrecinaumentadadehormonatirodea.

LosefectosdelaenfermedaddeGraveeneltegumento(integument)sonmostradosenelbox3.18.
LasdermopatasdeGraveesel sntomamenosfrecuentedetodos los asociados,ysuetiologaen
an menos conocida. Como la oftalmopata est asociada con un incremento en la produccin de
glicosaminoglicanos (predominantemente cido hialurnico y sulfato chrondroitin) que causan
edema,comoenlarbita.

Tratamientodelhipertiroidismo

Haytresmtodosparatratarelhipertiroidismodrogas,cirugayradioistopos.Ningunoesideal,
cadaunotienesusventajasydesventajas(box3.19);ningunoesexclusivoy,nofrecuentemente,se
utilizalacombinacindelasterapias

Drogasantitirodeas

Haytrestiposdedrogasusadasparainhibirlasntesisyliberacindehormonastirodeas

Tiocarbamidas

Estas son las ms usadas y fueron desarrolladas luego del descubrimiento que alimentando con
ciertasplantas(particularmenteaquellasdelgneroBrassica)alosanimalescausabalaformacinde
bocio. Lastiocarbamidasreducen la sntesis dehormonastirodeas por la inhibicin de laTPO. Las
tiocarbamidassintticasusadashoyendasonlacarbimazole(osumetabolitomethimazoleenUSA)
yproylthiouacil(abreviadaPTU)(box3.19).

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El tratamiento antitirodeo es continuado por un tiempo arbitrario un tanto largo (cerca de 18
meses), con la esperanza de que el paciente se curar (por remisin) luego de un curso simple.
Desafortunadamente,muchospacientesrecaenluegodedetenerladroga.

Lapacientedelcasoclnico3.1fuetratadaconcarbimazoleysudrogaantiarrtmicafuecambiada
por una que no contena yodo, un bloqueador del receptor adrenrgico que tiene beneficios
adicionalesenhipertiroidismo,particularmentesobrelossntomascardiacos.

La destruccin del tejido tirodeo es la alternativa a la terapia con drogas. Esta puede realizarse
usandoistoposradiactivosdeyodoociruga.

Radioyodo

Istopos radiactivos de yodo han sido usados por ms de 50 aos y hoy, I131, con una vida media
radiactivade8das,eselmscomnmenteusadoparalaterapia.Yaqueescasiimposiblecalcular
unadosisdelistopoqueresultaraeneutiroidismoenpacientesindividualesyqueeltratamiento
con I131 es sorprendentemente seguro, muchos clnicos ahora usan una dosis ajustada del istopo
(porejemplo15mCi)ydirigireltratamientoaproducirhipotiroidismo.Unavezqueelhipotiroidismo
esinducido,algunospacientespuedensertratadoscontiroxinaoral,lacualeseconmica,efectivay
fcildemonitorizar.

Cirugadetiroides

Losantiguosegipciosconsiderabanqueelbocioaadagraciaybellezaalcuellofemenino.Apesar
quemsmujeresenelsiglo20podannoconcordarconestavisin,ellas,amenudoeranreaciasa
cambiar el bocio por una cicatriz de 7 cm en su cuello. Por lo tanto, a no ser que el bocio fuera
maligno,lacirugaesusualmenterestringidaalosgrandesyantiestticosbociosquenosontratables
mdicamenteoconyodoradiactivo.Esimportantenotarque,previoa laciruga,elpacientedebe
volverse eutirodeo con drogas debido al riesgo incrementado de la anestesia y la ciruga en
pacienteshipertirodeos.

HipotiroidismoprimarioEnfermedaddeHashimotoyMixedema

Lascausasmscomunesdehipotiroidismosonlasdeetiologaautoinmune(box3.22).Aligualquela
enfermedaddeGrave,ellaspuedentenerunsinnmerodemarcadoresautoinmunes,incluyendola
presencia de autoanticuerpos. Sin embargo, a diferencia de la enfermedad de Grave, las acciones
mediadasporclulasTresultanenladestruccindelaglndulatiroidesenvezdesuestimulacin.
Lossntomasdehipotiroidismosondemostradosvividamenteenelsiguientecaso.

Casoclnico3.3

Unjovenhombrede19aossepresentenlasaladeemergenciacondolorenlacaderayrodilla
izquierda.lmeda1.50mdealtoypesaba57kg.Sumadre,quienpadecadediabetesmellitustipo
1ehipotiroidismo,loreportcomoperezosocabrn...difcildesacarlodelacamaenlamaana.
Su desempeo escolar ha sido pobre y usa chalecos abrigadores incluso durante el verano. Luce
mucho ms joven que los de su edad y, de hecho, su edad sea (un ndice de desarrollo del
esqueleto) fue marcadamente retrasada, a 13.4 aos. Su desarrollo de pubertad fue tambin
retardadopormuchosaos(estado3)ysusconcentracionessricasdetestosteronafueronbajas,de
4nmol/l(NR925nmol/l).Unbociodetamaomoderadofuepalpable.

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Apariencia facial al presentarse (izquierda)
y luego de 7 meses de tratamiento con T4
(derecha)

LaenfermedaddeHashimotoessimilaralaenfermedaddeGrave,ocurreconunaincidenciasimilar
yconlasmismastendenciassexuales,edadpuntadepresentacinehistoriafamiliardeenfermedad
tirodea o de enfermedades autoinmunes relacionadas. Considerando esto, el caso clnico 3.3 fue
atpico,yaquefuehombreyjoven,perosirveparailustrarlosefectoscatastrficosdelacarenciade
hormonastirodeas.

EtiologaycaractersticasclnicasdelaenfermedaddeHashimoto

Lacausadelaautoinmunidadesdesconociday,yaqueelprocesoautoinmuneenlaenfermedadde
Hashimoto induce la destruccin de la glndula tiroides, puede ser sorprendente notar que es
marcadaporlaformacindebocio.Elbocioeselresultadodeunainfiltracindifusadelinfocitos(la
cualentregaunsinnmerodenombresalternativoscomotiroiditislinfocticacrnica),juntoconuna
hiperplasiadeltejidosobrevivienteestimuladaporlaTSH,loquellevaaperderlainhibicindelas
hormonastirodeasporfeedback.Elbocioesusualmentedifusoconunacaractersticaalmenos
enlaexperienciaclnicagomosoalapalpacin.Esextraosentirdoloroproblemasdebidoasu
tamao,portantolacirugaesmuypocorequerida.Otrascaractersticasdeestaenfermedadsonlos
anticuerposcontraTPOytiroglobulina.

Elhipotiroidismoestambinasociadoconatrofiadetiroidesprimaria,llamadamixedemaprimaria.
La relacin entre la enfermedad de Hashimoto y el mixedema ha sido muy discutida, pero parece
altamenteprobablequeelmixedemasinbocio(nongoitroidmixedema)essimplementeunaetapa
finaldeladestruccinautoinmunedejandosloremanentesfibrosos.Unroldelosanticuerposdel
receptordeTSHesbloquearlaaccindelaTSH(preferentementeestimulandoelreceptorcomoen
laenfermedaddeGrave)comofuepropuesto.

Lossntomasdelhipotiroidismosonextremadamentediversosascomopredecibles(box3.23).El
caso clnico 3.3 muestra un nmero de caractersticas clsicas incluyendo aquellos que afectan los
procesosmentales,motilidadintestinal,ritmometablicoydelesqueleto.Tambinsepresentacon
retraso de la pubertad, aunque se debe notar que el hipotiroidismo puede, ocasionalmente,
presentarseenlaadolescenciaconpubertadprecoz.

29


Diagnsticodehipotiroidismo

EldiagnsticodelaenfermedaddeHashimotousualmenteesfcil,basadoenlapresenciadebocio,
anticuerpos tirodeos circulantes y concentraciones circulantes bajas de hormonas tirodeas con
concentraciones altas de TSH. Investigaciones bioqumicas en el caso clnico 3.3 fueron realizadas
para investigar la causa de su crecimiento deficiente y retardo de la pubertad, que culmin en su
presentacin al cirujano ortopdico con una epfisis femoral deslizada. stas revelaron el T4 srico
total,siendodesmedidamentebajo,de<10nmol/l (NR 70150nmol/l)conunaTSHsricamuyalta,
de >110mU/l (NR 0.54mU/l. Los anticuerpos antiTPO fueron positivos a altas concentraciones. l
comenzconunaterapiadetiroxinaoralyluegosufriralaciruga.Luegodeunos7meses,fuevisto
eneldepartamentoquejndosequesusamigosnoloreconocan(casoclnico3.3).

Tratamientodelhipotiroidismoprimario

Elusodelaprohormonatiroxinaeneltratamientodehipotiroidismoprimarioeseconmicoyfcil
para el monitor. La conversin de T4 a T3 es regulado fisiolgicamente y la dosis puede ser
modificada de acuerdo a la concentracin de TSH srico. No se intenta para tratar el desorden
inmunesubyacente.

Los trminos hipotiroidismo compensado o reserva tirodea disminuida han sido usados para
indicarlasituacinenlacuallasconcentracionescirculantesdeT3oT4sonbajolasnormales,pero
lasconcentracionesdeTSHsonelevadas.Hahabidodiscusionessobrecundolospacientesdeben
sertratadosconT4.

Otrasformasdetiroiditis

El termino tiroiditis es aplicado a un sin nmero de condiciones que surgen como resultado de la
inflamacin de la glndula tiroides y, como se ha observado, la tiroiditis linfoctica crnica de
Hashimoto es la ms comn. Otras, se piensa, son resultado de infecciones y dan lugar a muchas
caractersticasclnicasdiferentes.

Las infecciones bacterianas o fngicas pueden precipitar una tiroiditis aguda, mientras que la
tiroiditissubaguda,comolaDeQuervain,hansidoatribuidasaenfermedadesvirales.LatiroiditisDe
Quervaines,usualmente,autolimitada,peroconunatendenciaarecurriryeldiagnsticoeshecho
sobrecaractersticasclnicas(malestargeneralyunaglndulatiroidesdolorosa).

LatiroiditisdeRiedelnoestasociadaconcaractersticasdeinflamacin,perotieneparticularidades
adicionalesdereaccinfibrticaenotroslugares(ejfibrosisretroperitonealenelabdomen).

HipotiroidismoSecundario

Menoscomn,elhipotiroidismopuederesultardelaprdidadeestimulacintrficadebidoadao
o enfermedad del eje hipotlamohipfisis. Por lo tanto, en ausencia de TRH y/o TSH, la funcin
tirodeaesreducida.Elcasoclnico3.4ilustraalgunasdelascaractersticasclnicasdehipotiroidismo
eindicacmoelhipotiroidismosecundariopuedeserdistinguidodelhipotiroidismoprimario.

30


Casoclnico3.4

Un hombrede 28aos fue a laclnica consu esposa.l haba notado un empeoramiento gradual,
cansancio y fatigabilidad, haciendo difcil de mantener su trabajo. l haba ganado peso (3 kg
aproximadamente)ysuesposahabanotadoquelsufradecalorydiaforesisdurantelosmesesde
invierno.Susmanosestabanfrasenlacamaysupielypeloestabansecos.Suesposahabatomado
tiempolibreensutrabajoparallevarasuesposoalaclnica(debidoaqueelautodesuesposose
encontrabaenreparacionesluegodedaarselasventanasdelanterasytraseras)yfuenaturalmente
entusiasta para ver cosas organizadas rpidamente. Los exmenes de sangre muestran que el T4
sricofuebajoylaTSHnormal.Anticuerpostirodeosfueronnegativos.

Estepacientetienecaractersticasclnicastpicasdehipotiroidismo.Mientrasquelaautoinmunidad
es la causa ms comn para el hipertiroidismo e hipotiroidismo primario, dos sobresalientes
caractersticas indican que sta no es la causa del hipotiroidismo visto en este caso. Primero, el
pacienteesunhombrejoven,ysegundo,lasconcentracionessricasdeTSHerannormalesenvista
deconcentracionesbajasdeT4.porlotanto,enausenciadeconcentracioneselevadasdeTSHcon
bajas concentraciones de hormonas tirodeas (como se observa en el hipotiroidismo primario), la
causa tiende a nivel del hipotlamo o la glndula pituitaria. El hecho que el paciente haya daado
ambasventanasfrontalesdesuautofueotroindicadorclnico.ltieneundefectoenelcampovisual
(verbox7.1)causadoporungrantumorbenignodelapituitariaqueseextiendeporlafosapituitaria
ypresionaelquiasmaptico.Elpacientetienehipotiroidismosecundariodebidoalhipopituitarismo.

Tratamientodelhipotiroidismosecundario

El caso clnico 3.4 aument el problema clnico por como mucho T4 debera entregarse para
reemplazar el dficit. En un paciente con hipotiroidismo primario, hay un acuerdo general que la
cantidad de tiroxina entregada debera ser tratada (titrated) otra vez midiendo la TSH srica,
apuntandoamanteneresteparmetrodentrodelrangonormal.Sinembargo,enunpacienteconun
feedback no intacto, la dosis de reemplazo es, generalmente, pronosticada en el rango de 100
200 g.

Hipotiroidismoenlainfanciayjuventud

Elcasoclnico3.3ilustralosefectosdramticosdelhipotiroidismodurantelapubertad.Sinembargo,
losefectossonpeores(ypermanentes)cuandoelhipotiroidismoocurreenlosfetos,neonatosyen
laniez.Unneonatoatiroidaloconhipotiroidismoocurreaproximadamenteen1:4000nacimientos
vivos y, desde que las hormonas tirodeas son esenciales para el desarrollo normal del sistema
nervioso y esqueltico, se han usado los programas de rastreo neonatal (box 3.24). ciertos test
aseguran que todos los neonatos afectados reciben T4 de reemplazo tan pronto como sea posible
antesdelnacimiento.

En la niez, el hipotiroidismo adquirido (usualmente autoinmune) presente caractersticamente,


comohasidovisto,concrecimientopobre,displasiaepifisiariaoconpobrelogroescolar.Todaslas
caractersticasrespondenmuybienalreemplazodeT4.

31


Resistenciadehormonatirodea

La inhabilidad de las clulas blando para responder a una hormona es conocido como resistencia
hormonal, y sta es una causa comn de desordenes endocrinos. La resistencia puede resultar de
una reduccin o prdida de receptores hormonales o de receptores o seales moleculares
aberrantes.

Laresistenciadehormonatirodeaexiste,perocomparadoconlosmillonesdepersonasresistentesa
lainsulina,elnmerodepersonasquesufrenderesistenciaahormonastirodeasesmnimo.Nunca
seharegistradounaresistenciaahormonatirodeacompleta(podraserincompatibleconlavida).

Enfermedadnotirodea(sndromedeeutiroidesenferma)

Medicionesdehormonastirodeassricasy/oconcentracionesdeTSHson,amenudo,anormalesen
pacientes hospitalizados por enfermedades agudas (box 3.26). Usualmente, stas son alteraciones
reversibles detectadas por exmenes bioqumicos, pero sin sntomas asociados de hipo o
hipertiroidismo. Esta condicin ha sido llamada como sndrome de eutiroidismo enfermo. Se
considera como resultado de los efectos de una enfermedad aguda y/o las drogas que tratan la
enfermedad(box3.27)enlasntesis,transporteymetabolismodehormonas.Paraentenderesto,es
necesario discutir el transporte y metabolismo de hormonas tirodeas y el concepto de
concentracionesdehormonascirculantestotalylibre.

Transporteymetabolismodehormonastirodeas

Lasyodotironinassonvirtualmenteinsolublesenaguay,unavezliberadasdelatiroglobulina,ellas
seunenmuyrpidamentealasprotenasplasmticas,transthyretin(previamentellamadathyroxine
bindingprealbumin),tirosinaunidaaglobulina(TBG)yalbmina.Alrededordel70%delashormonas
tirodeas circulantes estn unidas a TBG. Slo una pequea fraccin (<0.5%) de las hormonas
tirodeas liberadasseencuentran enforma libre en la circulacin ystase encuentra en equilibrio
con la forma unida de hormona. La hiptesis de hormona libre establece que slo la hormona
tirodealibreeslaqueactaenlasclulasblanco.Laformaunidaesconsideradaqueactacomoun
reservoriocirculante.

Los ensayos para hormonas tirodeas (ver abajo) pueden medir la T4 o T3 total o su fraccin libre
respectiva.CualquierreduccindelaconcentracinsricadeTBG(ejlareduccindelasntesisen
unaenfermedadalhgadooporprdidaincrementadaenunaenfermedadalosriones)reducela
concentracintotaldeT4ydeT3.Elfeedbackcensacambiosenlaconcentracindehormonalibre
ylasecrecindeTSHesmoduladaparamantenersta.

Compensaciones similares ocurren cuando se incrementan las concentraciones de TBG, ms


comnmentecomoresultadodeembarazoodeadministracindeestrgenos.

El80%delahormonatirodeatotalsecretadacadadaesT4,perostaesrelativamenteinactivaen
elreceptornucleary,porlotanto,consideradacomoprehormona.Aproximadamente,7080%de
lasT4liberadaesconvertida,porladeiodinasa(deiodinases),enlaT3biolgicamenteactiva,elresto
se convierte a T3 reversa (rT3) la cual no tiene actividad biolgica significativa. Deiodinasas son
enzimasinfrecuentesquecontienenselenioqueestnpresentesenunagrancantidaddetejidosy
sonresponsablesdelmetabolismodelashormonastirodeas.

32


Las concentraciones circulantes disminuidas de T3 en el enfermo severo pueden llevar a una
reduccin de la actividad de 5deiodinasa como resultado de las bajas caloras tomadas y de la
elevadaliberacindeglucocorticoidesenrespuestaalestrs.EstoreducelaconversindeT4enT3
y,anlogamente,aconversindeT3enT2.

Eltrminosndromedeeutiroidismoenfermopresuponequelosresultadosdetodosloscambios
bioqumicossonneutrosrespectoalafuncindelahormonatirodea.

Medicionesbioqumicasdelashormonastirodeas

Seenfatizaque,enpresenciadeunfeedbackintacto,lasconcentracionesdeTSHsricareflejanlos
efectos de las hormonas tirodeas en la glndula piruitaria. Por esta razn, las concentraciones de
TSHsricahansidorecomendadascomoensayosdeprimeralneaenlafuncintirodea.

Los resultados de los test bioqumicos obtenidos en los casos clnicos pueden ser ahora
interpretados. En el caso clnico 3.1 (hipertiroidismo inducido por yodo), las concentraciones de
hormonas tirodeas circulantes fueron altas (T4 total de 310nmol/l, NR de 55150nmol/l) y, como
resultadodelfeedbacknegativo,lasconcentracionesdeTSHperifericafueronbajas(<0.05mU/l,NR
de0.54.0mU/l).Nohuboanticuerposantitirodeosdetectables.Enelcasoclnico3.2(enfermedad
de Grave), las concentraciones de hormonas tirodeas fueron nuevamente altas (T4 total de
320nmol/l,NRde70150nmol/l)ylasconcentracionessricasdeTSHsuprimidas(<0.05mU/l,NRde
0.54.0 mU/l). Los ttulos de autoanticuerpos (medidos por los ensayos de unin ver box 3.15)
fueronaltos,nosloaquelloscontraelreceptordeTSH,sinotambinparaperoxidasadetiroidesy
tiroglobulina.Enelcasoclnico3.3(hipotiroidismoprimario),elfeedbackoperativodehipotlamo
hipfisis lleva a concentraciones circulantes altas de TSH (>110mU/l, NR de 0.54.0mU/l) en
respuestaalaT4totalnomedida(<5nmol/l,NRde70150nmol/l).Encontraste,elcasoclnico3.4
(hipotiroidismosecundario),laprdidadelfeedbackresultaenunaconcentracincirculantedeTSH
normal, 2.5 mU/l (NR de 0.54.0mU/l), a pesar de la baja concentracin circulante de hormonas
tirodeas(T4librede4pmol/l,NRde1123pmol/l).

Crecimientotirodeo

Se ha visto que la activacin del receptor de TSH (ya sea por la hormona misma o sus auto
anticuerpos) es un potente estimulador del crecimiento tirodeo; desde que los receptores estn
presentesencadaclulafolicular,ciertocrecimientotiendeaserdifuso.

Las citocinas pueden tambin estar involucradas en la etiologa de la respuesta autoinmune y es


sobresalientequelaglndulatiroidesproducemscitocinasquecualquierotraglndulaendocrina.
Como las citocinas, los factores de crecimiento estn presentes en todos los niveles del axis hay
evidencia que el factor de crecimiento similar a la insulina potencia la accin de la TSH en los
tirotrofos.Estopuedecontarparaelcrecimientodealgunosndulos.

33


Enfermedadtiroideanodular

En contraste al bocio difuso, algunas veces surgen anormalidades focales que afectan slo ciertas
clulasenlaglndulatiroidesydanorigenalosndulos.Estospuedensercalientes(ejtomando
yodoradiactivomuestra sntesis incrementadade hormonastiroideas) ofras (ej no funcionales)
(verbox3.6).

Casoclnico3.5

Unamujerde53aosvienealaclnica.Ellanotienesntomas,perotieneunahistoriadeunbultoen
sucuellonotificadoporsumdicoprimarioduranteunchequeoderutina.Nohayhistoriafamiliarde
enfermedad tirodea y ella tiene una historia mdica pasada intachable. Ella no es fumadora y no
estbajomedicacin fuera de sureemplazo hormonalde estrgenos por los bochornos sufridos a
causadelamenopausia.Ellanohanotadoningncambioensuvozodificultadesaltragarorespirar.
Su examen fue completamente normal, excepto por el ndulo nico de 3x2 cm en el polo inferior
izquierdo de su tiroides. Los exmenes sanguneos mostraron que su T4 total fue 196nol/l (NR70
150nmol/l),laT3librede7.8pmol/l(NRde4.08.1pmol/l),TSHde2mU/l(NRde0.54.0mU/l)yno
hubopresenciadeautoanticuerposenelplasma.

En esta paciente, la T4 srica total estaba elevada mientras que las T3 libre y TSH estaba normal,
indicandoqueellatieneeutiroidismo.LasaltasconcentracionesdeT4totalfueroncausadasporun
incremento de TBG inducido por estrgenos. Los estrgenos incrementan la glicosilacin de esta
protenay,porlotanto,reducesumetabolismo.EstoresultaenunincrementodelaT4unidayel
consecuenteincrementodelasecrecindeT4paramantenerlaconcentracinnormaldeT4libre.El
escaneode99mTcmuestraunuptake(atrapamiento)normaldelaradioactividad,peroconunrea
de uptake disminuida en la regin del ndulo (box 3.6). Esto indica que el ndulo carece de un
simportedeyodoy,porlotanto,esunndulofroonofuncional.

Prevalenciayetiologadelaenfermedadnodularbenigna

Estudiosdepoblaciones(comoladeWhickhamenelnorestedeInglaterraoFraminghamenUSA)
han indicado que las tiroides multinodulares ocurren en aproximadamente un 5% de la poblacin
con una marcada preferencia en las mujeres (10:1). Estudios de autopsias han indicado una
incidencia mucho mayor de enfermedad nodular de tiroides, de hecho, sobre un 50%, con
enfermedadmultinodularquesuperaennmeroalosndulossimplesencercade4:1.laincidencia
se incrementa marcadamente en personas sobre los 50 aos. Es mucho mayor en reas con
deficienciadeyodo,indicandolaimportanciadelyodoenlaetiologanodular.

La etiologa de la enfermedadnodularbenigna no es bienentendida aunque,en algunos casos, es


debidaamutacionesactivantesdereceptoresdeTSHosistemasdesealesdeprotenaG(box3.12).

Elndiceclnicodeunndulo,elcualnohacesuposicionesdelapatologasubyacente,eslahabilidad
de detectar uno por palpacin. Generalmente, (los cuellos gordos no obstante) ste necesita un
bulto de 1 cm de dimetro antes de poder ser sentido. Sin embargo, si se usa el escaneo de
ultrasonido,esmsfrecuentequenoquelosndulosde23mmdedimetroseandetectados.La
relevancia clnica de la deteccin de estos microndulos en un escaneo de ultrasonido es muy
incierto.Sinembargo,ladeteccindeunndulotirodeoporpalpacinincrementalaimportanciade
lapreguntaclnica;Essteunbultomaligno?.

34


Cncertirodeo

Lostumoresdelaglndulatiroidespuedenserprimarios(surgedelasclulasdentrodelaglndula
tiroides)osecundariosdebidosaclulasmalignasquesehanextendidodeotrostejidos(box3.31).
Aquellos surgidos de clulas parafoliculares que secretan calcitonina (dando elevaciones de
carcinomas celulares medulares) son discutidos. La enfermedad de Hashimoto es an muy rara.
Otros tumores, como el sarcoma de clulas musculares lisas dentro de la glndula son tambin
excesivamenteraros.

Lamayoradelostumoresprimariossurgendeclulasepitelialesdelaglndulatiroidesyson,porlo
tanto, llamados adenomas si son benignos y carcinomas si son malignos. Los tumores de clulas
epiteliales son subclasificados en papilares o foliculares, de acuerdo a su apariencia histolgica.
Estos tumores son encontrados, ms a menudo, en mujeres (2 a 4 ms a menudo que en los
hombres), edad de 4550 aos. El tumor ms comn es el papilar, siendo un 80% de todos los
tumores.

Elacertijodelcncertirodeo

Primero, mientras que la enfermedad nodular de tiroides es comn en la poblacin general, slo
cercade30personaspormillnsondiagnosticadasclnicamenteconcncerdetiroidesanualmente,
y6personaspormillnmuerecadaaoporestaenfermedad.Estaesunafraccinmnimadetodas
lasmuertesporcnceryelriesgodequeelcncerdetiroidescauselamuerteesextremadamente
bajo.

Ladesconfianzaclnicademalignidadpuedeaumentarporlavelocidaddecrecimientodeunndulo
o el envolvimiento del esfago, trquea o nervio larngeo recurrente (dando una voz ronca y
dificultad para respirar o tragar). Sin embargo, el nico punto de referencia clnico cierto es el
comportamientodeltumor;siesdifundido(ometastsico)esmaligno.

Diferenciandolospocostumoresmalignosdelgrannmerodendulosbenignoshaejercitadoalos
clnicospormuchosaosy,aunquevariastcnicasimaginativashansidousadas,lamayoradelos
centrosahorausanunexamendeaspiracincitolgicaporagujafina(box3.33).

Lapacientedelcasoclnico3.5sufrideFNA.Elfluidoqusticofueremovidoconlaresolucindelos
sntomas.Elexamencitolgiconomostrevidenciademalignidad.

35

LaGlndulaSuprarrenal

Objetivosdelcaptulo

Elconocimientode:

1.Sntesisdeadrenocorticosteroidesysuregulacin
2.Metabolismodelosesteroidesadrenales
3.Funcionesfisiolgicasdeadrenocorticosteroides
4.Secuelasclnicasdelostrastornosdelasntesisysecrecindeesteroides
5.Sntesisdecatecolaminasysuregulacin
6.Funcionesfisiolgicasdelascatecolaminas
7.Secuelasclnicasdelostrastornosdelasntesisysecrecindecatecolaminas
8.Investigacinytratamientodeenfermedadesadrenales

Todas las hormonas esteroides se sintetizan a partir del colesterol y se clasifican en el ser
humano en seis diferentes clases o familias de acuerdo a la actividad determinada en
bioensayos tempranos. Al igual que los gatos de T.S. Eliot, cada uno tiene 3 nombres
diferentes(Box4.1).Lasclsicasglndulasendocrinasproductorasdeesteroides(apesar
dequelosrionesproducenelmetabolitoesteroidalactivodelavitaminaD)sonlacorteza
suprarrenalylasgnadas.

Box4.1
Terminologaesteroidal

36

A) La estructura bsica de los esteroides es un anillo fenantrnico al cual se le ha


adherido un anillo pentano. Luego, el esqueleto bsico es un

ciclopentanoperhidrofenantreno constituido por 4 anillos (A a D) y en el cual

hay un cdigo rgido de numeracin de tomos de carbono

B) el hidrocarburo padre y del cual deriva el colesterol se denomina colestano. Por


truncamiento, este compuesto de 27 carbonos, se convierte en el precursor de la familia de
esteroides:

Colano (C-24) el precursor de cidos biliares


Pregnano (C-21) el precursor de progestinas, glucocorticoides y mineralocorticoides
Androstano (C-19) el precursor de andrgenos
Estrano (C-18) el precursor de estrgenos

C) las 5 principales familias de esteroides endocrinos de 21, 19 y 18 carbonos se muestran en

Las principales secreciones de la corteza suprarrenal (Box 4.2) son el cortisol (el principal
miembrodelafamiliadeglucocorticoidesenhumanos),aldosterona(unmineralocorticoide)
ylosandrgenosdbilesandrostenedionaydehidroepiandrostenediona(DHEA).Elcortisol
es una importante hormona metablica; la aldosterona es una hormona involucrada en la
homeostasisdelasalyelagua,mientrasquelosandrgenosseconsideraquetienenpoco
significadofisiolgicocuandolafuncingonadalesnormal.

Box4.2
Las 5 principales familias endocrinas derivadas de las familias precursoras de esteoides
pregnanoandrostanoyestrano

37

Elprimercasoclnicoilustralapotenciadelosefectosdelashormonasadrenocorticalesy
susdiferentesactividadesbiolgicas.

Casoclnico4.1

Unamujerde52aosconDiabetesMellituseHipertensinsistmica,fueatendidaenotro
hospitalporalgunosaos.Ellanoerafumadora,perodisfrutabadeunjerezenlastardes.
No tena antecedentes familiares de DM o HTA y nunca estuvo embarazada, aunque las
causas de infertilidad primaria nunca fueron investigadas. Tena asma y eccema, lo que
refiri debido a la preocupacin por su aspecto cushingoide (Box 4.3) como resultado del
tratamientoconesteroidesparaestascondiciones.

Box4.3
PhotographsofClinicalCases4.1and4.2

38

Es evidente que los pacientes con enfermedades endocrinas son bioensayos de hormonas
circulantes. Los pacientes manifiestan los efectos tpicos de la excesiva accin de
glucocorticoides;obesidadcentrpetayrelativadelgadezdebrazosypiernas.Elcasoclnico
4.1 muestra marcadas caractersticas asociadas a la accin andrognica excesiva;
crecimientoexcesivodelvellofacial(hirsutismo)conacn,pielgrasosayunpatrntemporal
de calvicie masculina (Box 4.3). Ella estuvo en tratamiento con glucocorticoides sintticos
porvainhalatoriaytpica.Paraentenderlosproblemasclnicossufridosporestapaciente,
es necesario examinar los efectos biolgicos de las diferentes hormonas secretadas por la
cortezasuprarrenalytambinlasqueseutilizanteraputicamente.

Especificidad de los efectos biolgicos de las hormonas esteroidales


suprarrenales

Las diferentes clases de hormonas esteroideas son todas generadas de la modificacin


enzimticadelncleodecolesterolysusestructurasenimgenesde2dimensionesparecen
muy similares (Box 4.2). De esto se plantea la pregunta de cmo los diferentes esteroides
ejercer accionesespecficas en lasclulas diana. La especificidad requiere en primer lugar,
diferenciasestructuralesentrelashormonasesteroides.

Una serie de estudios empricos durante varios aos, ha establecido que el requerimiento
estructural bsico para que un esteroide posea actividad glucocorticoide o
mineralocorticoideesqueesteposea21carbonosconuncompuestoCOCH2OHdecadena
lateraladjuntoenelcarbono17.ademsdebeexistirunenlaceinsaturadoentreelcarbono
4yel 5(avecesdenominado 4)y ungrupocetnico(C=O)enelcarbono3del anillo A,
juntos denominados 4ene3ona (o 4, 3keto). La actividad glucocorticoide especfica
requiereungrupohidroxiloenelcarbono11yestaactividadsevereforzadaporungrupo
similar en el carbono 17. Los mineralocorticoides, por otra parte, requieren un grupo
hidroxiloenelcarbono21,yaquelapresenciadegruposhidroxiloenC11yC17disminuye
laactividadmineralocorticoide.

Losefectosandrognicossongeneradosporcompuestosde19carbonosquecontienenun
grupo17 hidroxilo.Estoltimoesmuyimportante,yaquelaoxidacina17ketoresultaen
unamarcadaprdidadeactividadyestoademsesestereoespecficoyaquelosesteroides
que contienen un grupo 17 hidroxilo tienen poca o nada actividad andrognica. La
presencia de cualquier configuracin 4ene3ona o un grupo 3keto en el anillo A es
tambin necesaria. Los progestagenos son de origen natural, tal como el cortisol y la
aldosterona,tienen21molculasdecarbonoyposeengruposcetnicosenC3yC20para
suactividadbiolgica.
La segundaformaenquelaespecificidad de laaccin de lashormonasesteroideaspuede
sergeneradaes,engranparte,atravsdelaevolucindelosreceptoresquetienenmucha
ms afinidad por las hormonas activas que por los metabolitos o esteroides
estructuralmentesimilares.Estepareceserelcasodelestradiolyla1,25dihidroxivitamina
D,lasestructurasquemsdifierendelosdemsesteroides.Sinembargo,glucocorticoides,
mineralocorticoides, progestgenos y andrgenos tienen una mayor similitud estructural y
sus especificidades son marcadamente reducidas. Por ejemplo, la afinidad del receptor de
mineralocorticoideporelcortisoleslamismaqueladelreceptordeglucocorticoide.

39

LasntesisdeColesterolyEsteroidesenlaCortezaSuprarrenal

El colesterol se obtiene de la dieta o de la sntesis de acetato por una CoA reductasa.


Aproximadamente300mgdecolesterolsonabsorbidosdeladietadiariamenteycercade
600 mg son sintetizados del acetato. El colesterol es insoluble en soluciones acuosas y su
transportedesdeelsitioprincipaldesntesis,elhgado,requiereapoproteinasparaformar
complejos lipoproteicos. Lipoprotenas circulantes fueron caracterizadas inicialmente por
centrifugacinyconsecuentementeseagruparonpordensidad.

En la corteza suprarrenal, cerca del 80% del colesterol requerido para la sntesis de
esteroides es capturado por los receptores que unen a las lipoprotenas de baja densidad
(LDL),aunqueevidenciarecientehademostradoquelalipoprotenadealtadensidad(HDL)
tambin puede ser capturada por las clulas adrenales. El 20% restante es sintetizado a
partirdelacetatodentrodelaclulaadrenalporlarutabioqumicanormal.Elcolesterolse
puedealmacenarcomosteresengotitaslipdicasoserutilizadodirectamente(Box4.4).

Box4.4
diagramadelasntesisdecortisolapartirdelcolesterolenlacortezasuprarrenal(vaseel
textoyelrecuadro4.5paramsdetalles)

*Actividades reguladas por ACTH

40

La primera etapa en la sntesis de esteroides suprarrenales es la hidrlisis de steres de


colesterol y la transferencia activa de colesterol libre a la membrana externa de la
mitocondria por una protena de transferencia de esteroles (Box 4.4). La transferencia del
colesterol hidrofbico a la membrana mitocondrial interna es acompapada por un
regulador esteroidognico agudo (StAR), protena en la que ocurre el primer proceso
enzimticoenlasntesisdehormonasesteroidales.Laenzima,conocidacomodeescisinde
cadena lateral, P450scc, (que tambin tiene actividad 20.22 desmolasa), convierte el
colesterolenPregnenolona.Dehecho,lamayoradelasetapassubsiguienteenlasntesisde
hormonasesteroideastambininvolucranenzimascitocromoP450,llamadasasporquela
luzesmximamenteabsorbidaalos450nmcuandolasprotenasformancomplejosconCO.
Los genes que codifican las enzimas citocromo P450 se abrevian CYP (Box 4.5) y ellas
catalizanhidroxilacionesdelamolculaesteroidal.

La pregnenolona es luego transportada de la mitocondria al retculo endoplsmico liso


donde es convertida a progesterona o a 17 hidroxipregnenolona. A travs de posteriores
hidroxilaciones,laprogesteronapuedeserconvertidaacorticosterona(otroglucocorticoide
que es liberado solo en pequeas cantidades en humanos) y luego aldosterona, mientras
quela17 hidroxipregnenolonapuedeserconvertidaenandrgenosycortisol(Box4.5).sin
embargo,hayconsiderableinterconversinentreestas2vasycabedestacarquelaetapa
finalenlasntesisdecortisolocurreenlamitocondria.

En trminos funcionales, la corteza suprarrenal, por lo tanto, no es una simple glndula


endocrina ya que secreta diferentes esteroides con muy variadas actividades y funciones.
Esto se logra por la expresin diferencial de enzimas, resultando en una zonificacin
funcionalcorrelacionadaanatmicamente.

Box4.5
Sntesisdelasprincipaleshormonasesteroideassecretadasporlacortezasuprarrenal.

1)LosgenescodificantesdeenzimasP450seabrevianCYPylaprimeraetapaenlasntesisdehormonasesla
escisindelaunidaddecadenalateraldelcarbono6delcolesterol.Muchasdelasetapassiguientestambin
requierenenzimasP450lascualesactivaneloxgenoeinducenhidroxilaciones.

2)Laconversindepregnenolonaaprogesteronarequiereoxidacindelgrupo3OHeisomerizacindeldoble
enlace5a4porlaenzima3hidroxiesteroidedehidrogenasa(HSD).

3) La sntesis de cortisol y andrgenos requiere hidroxilaciones del carbono 17 de pregnenolona o


progesterona.

4)Elcortisolesformadoporlashidroxilacionessubsiguientesdelcarbono21ycarbono11.

5)DHEA(+formasulfatada)yandrostenedionasonformadosporlaremocindelacadenalateraldelcarbono
2alcarbono17.

6)Laaldosteronaesformadadelaprogesteronaporhidroxilacionessubsiguientesenelcarbono21ycarbono
11seguidoporlaoxidacindelgrupometildelcarbono18aunaldehdo(CH=O)

Lasntesisdeesteroidesrequieredeltrnsitoentrelamitocondriayelretculoendoplsmicoliso.Lascasillas
sombreadasindicanlasenzimasmitocondriales.Todaslasdemssondelretculoendoplsmicoliso.

41

42

Zonificacinanatmicayfuncionalenlacortezasuprarrenal

Cada glndula suprarrenal pesa aproximadamente 4 gr y se sita prxima a un rin. La


corteza constituye cerca del 90% de su masa, el centro restante lo constituye la mdula
suprarrenal.Eneladulto,lacortezapuedeserdivididamorfolgicayfuncionalmenteentres
capas (glomerulosa, fasciculata y reticularis). Cada capa tiene una apariencia histolgica
distintiva y secreta diferentes hormonas esteroideas (aldosterona, cortisol y andrgenos,
respectivamente). El 1020% interior de la glndula corresponde a la mdula secretora de
catecolaminas(adrenalinaynoradrenalina).

Laenzima17 hidroxilasa(CYP17)noestpresenteenlacapaexternadelacortezay,por
lotanto,elcortisolylosandrgenosnopuedenformadosenestacapa.Losesteroidesysus
subproductos metablicos (en particular los lpidos hidroperxidos) se liberan en la
circulacinsuprarrenaleinhibenenzimascrticasenlascapassubsiguientesatravsdelflujo
sanguneo.Comoresultadodeello,laaldosteronanopuedesersintetizadaporclulaspor
debajodelacapaglomerulosa(externa).Enlacapainterna,la17 hidroxiprogesteronano
puedeserconvertidaencortisol,porloquesedesvahacialaformacindeandrgenos.

ReceptoresdeGlucocorticoides

Los glucocorticoides son esenciales para la vida y luego de la remocin de ambas


suprarrenales los humanos no pueden sobrevivir mucho tiempo sin reemplazo de
glucocorticoides. El cortisol tiene una amplia gama de acciones, muchas de las cuales se
consideranpermisivas.Estosedebeaquenosiempreinicialosprocesosperopermiteque
estos ocurran por incremento de la actividad de enzimas, induciendo enzimas o
aumentando/inhibiendolaaccindeotrashormonas.

Losreceptoresdeglucocorticoides(GRs)songeneralmenteintracelularesy,adiferenciade
lashormonas tiroideasellos usualmenteexisten enelcitoplasma,noenelncleo,yestn
asociados con protenas de shock trmico (Box 4.8). Estos se desplazan donde difunde el
cortisolatravsdelamembranacelular,unindoseastosreceptoresenlasclulasdiana.
La fosforilacin subsiguientes de los receptores, facilita la traslocacin del complejo
hormonareceptoralncleodondeesteformaunhomooheterodmeroconotrocomplejo
hormonareceptor.

Los receptores dimerizados interactan con surcos especficos de la hlice de ADN que
contieneunasecuenciaconsenso.ElsitiodeunindelreceptorenelADNesconocidocomo
elemento de respuesta a la hormona (HRE) en este caso el elemento de respuesta a
glucocorticoide(GRE).Enasociacinconotrosfactoresdetranscripcin,losGRsestimulano
suprimenlatranscripcingnica.

El cortisol puede tambin unirse a receptores de superficie celular, proporcionando as un


mecanismoporelcualelcortisolejerceaccionesnogenmicas.

43

Box4.8
Elreceptordeglucocorticoideylaactivacinporcortisol

1) libre, el cortisol lipoflico atraviesa fcilmente las membranas celulares, unindose en los
tejidos blanco al receptor de glucocorticoide (GR).
2) Al igual que los receptores de andrgeno y progesterona y a diferencia de los receptores de
hormona tioroidea, los GR no ligados se encuantran en el citoplasma atados a protenas de
shock trmico (hsp-90, hsp-70 y hsp-56).
3) Cuando las hormonas se unen a estos receptores, las hsps son liberadas y, a travs de un
proceso dependiente de energa, el complejo hormona receptor es traslocado al ncleo.
4) Estos complejos forman homo o heterodmeros y los filamentos de zinc se unen a su
dominio de unin al ADN en el elemento de respuesta a glucocorticoide en la hlice de
ADN.
5) Junto a otros factores de transcripcin tales como NF-B o c-jun y c-fos, ellos inician la
sntesis de ARN (activacin de la ARN polimerasa).

44

Acciones de glucocorticoides y rasgos clnicos del sndrome de


cushing

El cortisol, al igual que la hormona tiroidea T3, tiene potentes efectos metablicos en
muchostejidos(Box4.9).Estossonesencialmenteanablicosenelhgadoycatablicosen
msculo y tejido adiposo; el efecto general es un incremento en las concentraciones de
glucosa en la sangre. Adems, tal como la hormona del crecimiento, la epinefrina y el
glucagn,elcortisolesconsideradodiabetognico,yaqueellosseoponenalaaccindela
insulina en tejidos perifricos (disminuyendo la captacin de glucosa por los receptores
GLUT4)eincrementandolaproduccindeglucosaysulibracindesdeelhgado.As,enel
caso clnico 4.1 se denotaba una delgadez de brazos y piernas, causado por la accin
catablica del exceso de glucocorticoides en la musculatura perifrica. Los pacientes con
sndromedeCushingtiendena tener una particulardebilidaddelamusculaturaalrededor
delascaderasyhombros,denominadamiopataproximal.

Box4.9
Diagramaquemuestralasprincipalesaccionesdelcortisolenelmetabolismo.

El cortisol estimula la liberacin de aminocidos desde el msculo. Estos son tomados por el hgado y
convertidos en glucosa.

El incremento de la concentracin de glucosa circulante estimula la liberacin de insulina. El cortisol inhibe la


respuesta estimuladora de insulina que posee la glucosa en la va muscular del transportador GLUT4.

El cortisol tiene efectos lipolticos leves. Estos son sobrepasados por la accin lipognica de la insulina
secretada en respuesta a la accin diabetognica del cortisol.

El cortisol tambin tiene variadas acciones en una amplia gama de otros tejidos.

45


Aunqueelcortisoltienealgunasactividadeslipolticasmenores,esteefectoestacamuflado
enunpacienteconSd.deCushingporelincrementodelasecrecindeinsulinaenrespuesta
alasaccionesdiabetognicasdelcortisoly,ademselexcesodeglucocorticoidesvistoenel
caso clnico 4.1 increment el deposito de tejido adiposo. La razn de la distribucin
centrpetadeltejidoadiposonoestacompletamenteexplicada,peroprobablementeresulta
de diferencias metablicas entre adipocitos en el omento y los situados en el tejido
subcutneo.

Magulladuras,cicatricesyestrasprpurasalrededordelabdomensonotrossignosclsicos
delsndromedeCushing(Box4.10).Elcortisolinhibelaproliferacinfibroblsticaytambin
la formacin de materiales intersticiales tales como el colgeno. El exceso de
glucocorticoidesresultaenunadelgazamientodelapielylaprdidadetejidoconectivode
soportedecapilares.Estoloshacemssusceptiblesalesionesydalugarahematomas.Los
huesosseventambinafectadosporelexcesodeglucocorticoides.Elcortisoldisminuyela
funcin osteoblstica y diminuye la formacin de hueso nuevo. El nmero de osteoclastos
incrementa y la medida de su actividad tambin incrementa. Adems, los glucocorticoides
disminuyenlaabsorcinintestinaldecalcioydisminuyenlareabsorcinrenaldecalcio.Por
lo tanto, se afecta negativamente el equilibrio del calcio. En general, el exceso de
glucocorticoidecausaosteoporosis.

Box4.10
CaractersticasclnicasdelSd.deCushing

Comunes:

Caradeluna(conpltora)(~100%)

Aumentodepeso,obesidadcentrpeta(~100%)

Hipertensin(~80%)

Cambiosmentales(~80%)

Toleranciaalteradaalaglucosa/Diabetesmellitus(~70%)

Hipogonadismoirregularidadesmenstruales/infertilidadenmujeres,prdidadelalbidoenelhombre(~70%)

Hirsutismoenmujeres(~70%)

Estrasprpuras(~60%)

Acn(~60%)

Osteopenia/osteoporosis(~50%)

Contusionesfciles(magulladuras)(~50%)

Miopataproximal(~50%)

Pococomunes:

Pobrecicatrizacindeheridas(~30%)

Policitemia(~10%)

Litiasisrenal(~10%)

Cefalea(~10%)

Exoftalmos(~10%)

46

Los glucocorticoides tienen otras acciones diversas, entre ellas las relacionadas con el
sistema cardiovascular, sistema nervioso central, riones y en el feto. En el sistema
cardiovascularesnecesarioparamantenerlapresinarterialnormalalmantenerlafuncin
miocrdicanormalylasensibilidaddearteriolasalascatecolaminasyangiotensinaII.Enel
SNC, el cortisol puede alterar la excitabilidad de neuronas, inducir la muerte celular
(especialmenteenelhipocampo)ypuedeafectarelestadodenimoyelcomportamiento
de los individuos. La depresin puede ser una caracterstica de la terapia con
glucocorticoides. Adems, los pacientes con depresin pueden mostrar incremento en la
secrecindecortisolconalteracinenelritmocircadianodesecrecindecortisol.
En el rin, el cortisol incrementa la tasa de filtracin glomerular al incrementar el flujo
sanguneo glomerular, incrementa adems la excrecin de fosfato al disminuir su
reabsorcin en los tbulos proximales. En exceso, el cortisol tiene efectos similares a la
aldosteronaenelrin,provocandoretencindesalyagua.Estopuedeserunfactordela
hipertensinvistaenpacientesconSd.deCushing.

Unadelasaccionesmsimportantesdelosglucocorticoideseslaquetienenenelproceso
inflamatorioyenlarespuestainmune(Box4.12)yestasfueronlasaccionesquedieronlugar
a una multimillonaria industriafarmacuticadedicadaalapreparacindeglucocorticoides
sintticos.

La inflamacin (incremento de la permeabilidad capilar, atraccin de leucocitos, etc.)


resultadodelainjuriaydelefectomediadoporlaproduccindevariosfactores,loscuales
soninhibidosporelcortisol.

Algunosdeestosfactoressonsintetizadosapartirdelcidoaraquidnicoyelcortisolinhibe
lasntesisyliberacindecidoaraquidnicoporinduccindelipocortinalacualinhibeala
fosfolipasa A2. Esta enzima libera cido araquidnico a partir de fosfatidilcolina y, por lo
tanto, la disponibilidad de cido araquidnico para lasntesis de mediadores inflamatorios
estreducida.Adems,losglucocorticoidesestabilizanloslisosomas,evitandolaliberacin
deenzimasproteolticas.Tambininhibenlaproliferacin de mastocitos,laproduccinde
citocinas y el reclutamiento de leucocitos al sitio de infeccin o trauma. Ellos tambin
afectanelnmeroyfuncindeneutrfilos,eosinfilosyfibroblastoscirculantes.Ademslos
glucocorticoides reducen el nmero de linfocitos T circulantes y, como consecuencia,
disminuye el reclutamiento de linfocitos B. el resultado neto es la reduccin tanto de la
inmunidadcelularcomodelahumoral.

47

Box4.12
Efectosprincipalesdeglucocorticoidesenelprocesoinflamatorioylarespuestainmune

Los glucocorticoides inhiben la conversin de fosfatidilcolina a cido araquidnico al inducir la produccin de


lipocortinalacualinhibealafosfolipasaA2(PLA2).

Inhibenlaproduccindeprostaglandinasinflamatoriasytromboxanosalinhibirlacicloxigenasa(COX).

Inhibenlaproduccinylaaccindeleucotrienoslosquetambinderivandelcidoaraquidnicoporlaaccinde
lalipoxigenasa(LO).

El bloqueo de la produccin de citocina (IL1), reduce el nmero de clulas T circulantes y tambin reduce la
produccindeanticuerpos.

X=efectoinhibitoriodeglucocorticoides

Andrgenoscorticalessuprarrenales

Los 2 esteroides producidos en grandes cantidades por la corteza suprarrenal, DHEA y su


sulfato, tienen un rol mal definido en la fisiologa normal. Junto con la androstenediona,
ellossongeneralmentellamadosandrgenosdbilesytienenunaafinidadmuchomenor
porelreceptordeandrgenosquelatestosterona.

Para entender las investigaciones bioqumicas del caso clnico 4.1, no solo es importante
conocer las acciones de las hormonas corticales suprarrenales, sino tambin el control de
sussecreciones.

48

Controlhipotalmicodelasntesisdeesteroidesadrenocorticales

Lahormonaliberadoradecorticotrofina(CRH)esunpptidode41aminocidossintetizado
porclulasneurosecretoraslocalizadaspredominantementeenelnceoparaventriculardel
hipotlamo (Box 4.14). Liberado de las terminales nerviosas en la eminencia media, este
pptidoestransportadoalahipfisiscorticotrficaanterioratravsdelportaldecapilares
hipofisiarios, donde ste acta en un receptor asociado a protena G provocando un
incrementoenelAMPc.Lasubsiguientevadetransduccindesealesestimulalasntesisy
liberacindeadrenocorticotrofina(ACTH).

LaaccindeCRHenlahipfisiscortictrofaespotenciadaporlaargininavasopresina(AVP),
tambinconocidacomohormonaantidiurtica(ADH).

Box4.14
Controldelcortisolyandrgenosenlacortezasuprarrenal

49

A) Diagrama que representa los factores que controlan la secrecin de cortisol.


B) Patrn de secrecin de cortisol en 24 hrs.
C) Patrn de secrecin de androstenediona (Andro) y dehidroepiandrostenediona (DHEA)
en 24 hrs.
Abreviaturas: CRH, hormona libradora de corticotrofina, AVP, vasopresina, PVN, ncleo
paraventricular, SO, ncleo supratico, OC, quiasma ptico, MB, cuerpos mamilares.

ControlhipofisiariodelosesteroidesadrenocorticalesACTH

LaACTHderivadeunagranmolculaprecursora,laproopiomelanocortina(POMC)quees
escindidaporlaaccindepeptidasasespecficas(Box4.15).Sibienestaprohormonapuede
darlugaranumerosashormonas,incluidospptidosopioidesylahormonaestimuladorade
melanocitos(MSH),elprincipalproductodelaPOMCenlascluascortictrofaseslaACTH.

Box4.15
Sntesisdehormonaadrenocorticotrfica(ACTH)

El gen de la pro-opiomelanocortina (POMC) codifica para una gran secuencia de seales de una pro-hormona que
luego ser escindida en variadas molculas activas ms pequeas por la accin de peptidasas. El procesamiento de

POMC es tejido-especfico como se indica en el diagrama.

La principal accin de la ACTH en la corteza suprarrenal es la de estimular la sntesis y


liberacindeglucocorticoidesyandrgenosatravsdemecanismosdependientesdeAMPc
actuandoenunreceptoracopladoaprotenaG.Lasacciones inmediatas de laACTHenla
sntesisdeesteroidessonelincrementodelacolesterolesterasa,eltransportedecolesterol
y en toda la membrana mitocondrial la unin del colesterol a la P450SCC, y por ende, un
aumento en la produccin de pregnenolona (Box 4.4). Acciones subsiguientes incluyen la
induccin de enzimas esteroidognicas y cambios estructurales visibles caracterizados por
hipervascularizacin, hipertrofia e hiperplasia celular. Esto es particularmente notable
cuandoelexcesodeACTHsesecretadurantelargosperodosdetiempo(porej.ElCushing
hipfisisdependiente).Encontraste,elestmuloprimarioparalasecrecindealdosterona
esatravsdelsistemareninaangiotensina(Box4.33).

50

Box4.33
ControldelasecrecindeAldosterona

Lasclulasyuxtaglomerularessonclulasmusculareslisasmidificadasquesecretanrenina.

La mcula densa son clulas tubulares de la porcin gruesa ascendente del asa de Henle que pueden detectar
concentracionescirculantesdesodio.

En respuesta al estmulo indicado, la renina es secretada y convierte el angiotensingeno (sintetizado en el


hgado)enangiotensinaI

LaenzimaconvertidoradeAngiotensina(ACE)conviertelaangiotensinaIenIIlaqueactaenelreceptorAT1en
lacortezasuprarrenal(capaglomerulosa),vasossanguneosycerebro(atravsderganoscircumventriculares).

AdemsdelaangiotensinaII,lasconcentracionescirculanteselevadasdepotasiotambinestimulanlasecrecin
dealdosterona.

51

ControlFeedbackdeglucocorticoides

La produccin de glucocorticoides est controlada por un clsico circuito de


retroalimentacinnegativaenelcuallasneuronashipotalmicasdetectanconcentraciones
circulantes de glucocorticoides y consecuentemente estimulan o inhiben la liberacin de
CRHyAVPdesdelasneuronasparvicelulares(Box4.14).LaAVPsecretadaporlasneuronas
magnocelularesestcontroladapordiferentesestmulos,talescomolaosmolaridadsricay
elvolumensanguneo.

Estecircuitofeedbackpuede,sinembargo,seranuladoporfactoresinternosyexternos.El
reloj biolgico humano (normalmente comandado por el ciclo luzoscuridad) produce un
ritmo circadiano en la liberacin de ACTH y, consecuentemente de cortisol, con
concentracioneshormonalespeaktempranoenlamaanayunnadirenlatarde(Box4.14).

Los pacientes con sospecha de Sd. de Cushing son investigados usando los principios
fisiolgicosinherentesdelsistemadecontrol.

Exceso de glucocorticoides: investigacin bioqumica del Sd. de


Cushing

Unavezquesesospecha,eldiagnsticodeSd.deCushingrequiereconfirmacinbioqumica
y dilucidacin de su causa. Causas endgenas pueden ser primarias (debido a disfuncin
suprarrenal) o secundaria debido a secrecin excesiva de ACTH ya sea de la glndula
hipofisiaria o de otra fuente (lo que se denomina ectpico) (Box 4.16). Como otra
alternativa,losglucocorticoidesteraputicostambinpuedenserlacausa.

Box4.16
CausasdeSd.deCushing

Comn(~99%)Glucocorticoidesteraputicosexgenos

Pococomn(~<1%)Adenomahipofisiarioanterior
ACTHectpica
Adenomasuprarrenal

Raras(~<0.01%)Carcinomasuprarrenal
CRHectpica
Alcohol
Hiperplasiamultinodularbilateral

Elcasoclnico4.1nosolomuestrasignosdeexcesodeglucocorticoidessinoquetambinde
exceso de secrecin de andrgenos. Por lo tanto, es muy poco probable que sus sintoas
cushingoides fueran resultado de su tratamiento esteroidal. Se trataba de beclometasona
inhalada y betametasona tpica, los cuales son glucocorticoides puros sin efectos
andrognicos(Box4.18).Aspueslacausadesussntomascushingoidesesprobablemente
endgena ms que exgena. Hay una variedad de pruebas para investigar y confirmar las
diferentescausasdelSd.deCushing,queincluyenmedicionesdelasecrecindecortisoly
ACTHypruebasdefuncindinmica.

52

Box4.18
Actividadesrelativasaproximadasdeesteroidessuprarrenalesysintticos

Steroid
Activity

Mineralocorticoid* Glucocorticoid Androgen

Cortisol
Aldosterone
Fludrocortisone
Prednisolone
Methylprednisolone
Betamethasone
Dexamethasone
Medroxyprogesterone
Testosterone
Dihydrotestosterone
Dehydroepiandrosterone
Androsterone
Androstenedione
Androstanediol

1
600
200
0.8
0.5
0
0
0

1
0.3
10
4
5
25
30
0.5

1.0
2.0
0.1
0.1
0.25
0.65

Medicionesdecortisoldesangreyorina

Medicionesaleatoriasdeconcentracionesdecortisolensangreperifricasongeneralmente
poco tiles en el diagnstico del Sd. de Cushing ya que el ritmo diurno en la secrecin de
cortisol juntocondiferenciasinterindividualeshacen dificillainterpretacinderesultados.
Sinembargo,dadoqueelritmodiurnoenlasecrecindecortisolsepierdeenalgunasdelas
causasendgenasdeSd.deCushing,lasmedicionesdecortisolsricoalas09:00Hrsenque
danunvalorpeakytambinalas24:00Hrs,puedensertileseneldiagnstico(Box4.19).

Box4.19

LainvestigacindelascausasdelSd.deCushing

EnelSd.deCushingiatrognicodebidoalaingestindeglucocorticoidesnaturalesosintticos,laconcentracindecortisol
ensangreyorinaesbajay,amenudo,inmensurable(amenosqueelesteroideofensorinterfieraenelensayodecortisol)
talcomolaconcentracindeACTH.

EntodaslascausasdeSd.deCushingendgenolasecrecindiariaestincrementadayelritmocircadianosepierde(las
concentracionessanguneasdecortisolpuedennoestarfueradelrangonormaldelas09:00hrs.perosoninapropiadasen
horasdelda).

53

EnlaenfermedaddeCushinghipofisiaria:lasconcentracionescirculantesdecortisolyACTHestnelevadasenhorasdel
da.

LasecrecindecortisolesACTHdependienteyporlotanto:
*LaconcentracindecortisolmuestraunincrementoexageradoenrespuestaaCRH.
*11deoxicortisolincrementaenunapruebametirapone.
*ElcircuitoFeedbackestintactoperoreseteadoparalaconcentracindecortisoldelas09:00
Hrs.Estsuprimidoduranteunapruebadegrandesdosisdedexametasona(loquenoocurre
abajasdosis).

En el caso de un tumor adrenal: la concentracin circulante de cortisol est elevada y la ACTH est suprimida y
usualmenteinmesurable.

LasecrecindecortisolesACTHindependiente,yporlotanto:
*Laconcentracindecortisolalas09:00noestsuprimidaduranteunapruebade
dexametasona
*LaconcentracindecortisolnoaumentaenrespuestaaCRH.
*11deoxicortisolnoincrementaenunapruebametirapone.

EnlaproduccindeACTHectpico:lasconcentracionesdecortisolyACTHestnelevadasenhorasdelda.
LasecrecindecortisolesACTHdependiente,peroelcircuitoFeedbackestdestrudoyporlotanto:
*LaconcentracindecortisolnomuestraunarespuestaaCRH
*11deoxicortisolsesuspendeocaeomuestraunincrementosubnormalenlaprueba
metirapone.
*Laconcentracindecortisolalas09:00hrsnoestsuprimidaduranteunapruebade
dexametasona.

El caso clnico 4.1 no mostr variaciones diurnas en la secrecin de cortisol, con una
concentracin media de 1031 nmol/l y 915 nmol/l a las 09:00 Hrs y a la medianoche
respectivamente,ylascorrespodientesconcentracionesplasmticasmediasdeACTHfueron
de 30 y 12 pmol/l. Estas mediciones indican que la causa del Sd. de Cushing es ACTH
dependienteynosedebeaunasobreactividadsuprarrenalprimariaquehabrasuprimido
laACTHdebidoaefectosdeFeedbacknegativo.

Otra vade estimulacindela secrecindecortisoleslamedidadela fraccinmnimade


cortisolnometabolizado,cortisolnoconjugadoqueesexcretadoenlaorinaenunperodo
de 24 hrs. denominado cortisol urinario libre, esta medida permite la evaluacin de la
secrecin total de cortisol durante el da. La excrecin de cortisol urinario libre en 24 hrs.
medida con radioinmunoensayos durante 2 das fue de 1245 y 1456 nmol/l al da (NR
100 220nmol/d)paraelcasoclnico4.1.
EnrelacinconlasmedicionesdecortisolyACTH,laspruebasdedexametasonayCRHson
usadasparaconfirmarlacausadelSd.deCushing.

54

Pruebasdinmicasdefuncinendocrina

La dexametasona es un potente glucocorticoide sinttico con escasa accin


mineralocorticoideyseadministraparasuprimirlaactividadendgenadeACTHycortisol.A
bajasdosis(esdecir,2mg/da)suprimeACTHycortisolenindividuosnormalesydenoche
untestdedexametasonaabajasdosisesusadoparadetectarinicialmentealospacientes
antesdedecidirseunainvestigacinmsformal.

Estas pruebas, realizadas en el caso 4.1, confirmaron la enfermedad de Cushing como el


resultadodeuntumorhipofisiariosecretordeACTH.EstaeslacausamscomndeCushing
endgeno a pesar de que tiene una incidencia solo cercana a 1 individuo por milln de
habitantesporao.Estossonamenudomuypequeosy,puedennosiempreservisiblesen
laresonanciamagntica.

Imagendelaglndulasuprarrenal

LamejorresolucindelasglndulassuprarrenalesseobtienemedianteTCoRM,mientras
quelaimagendelaRMeslapreferidaparalaglndulahipofisiaria.Cabedestacarqueestas
tcnicas no solo proporcionan un diagnstico anatmico sino tambin informacin
funcional.
Porlotanto,unasolasuprarrenalgrandeenpresenciadeunglndulacontralateralpequea
puedeapuntarhaciauntumorsuprarrenalproductordecortisolenexceso,suprimiendola
ACTH, llevando a atrofia de la otra glndula. Las glndulas amplificadas bilateralmente
tenderanaindicarunaenfermedadACTHdependienteindependientementedelafuentede
ACTH.

Lainformacindelasmodalidadesdeimagendebesersiempreinterpretadaalaluzdelos
resultadosdeinvestigacionesendocrinas.Tantolahipfisiscomolasglndulassuprarrenales
estnpredispuestasalaformacindeincidentalomas.Estetrminoseledaalaapariencia
radiolgica de un tumor cuando no hay actividad funcional clnicamente aparente.
Frecuenciaspublicadassondeaproximadamente5%paralaglndulasuprarrenalycercade
25%paralaglndulahipofisiaria.

DeficienciadelasecrecinadrenocorticalEnfermedaddeAdisson

El todo el mundo, la causa ms comn de Addison parece ser la Tuberculosis pero en los
pases occidentales la enfermedad autoinmune es la causa mas comn de insuficiencia
suprarrenal (Box 4.27). Un desarrollo relativamente reciente ha sido el efecto del virus de
inmunodeficiencia humana (VIH). Este ha incrementado la incidencia de hipoadrenalismo
debidoaagentesinfecciososincluidosvirustalescomocitomegalovirus,hongostalescomo
histoplasmosis, coccidiomicosis o blastomicosis, bacterias tales como el micobacterium
tuberculosisodrogasquesonusadasparaeltratamientodeestosagentes.

55

Box4.27
CausasdeHipoadrenalismo

Comn(~>99%)Ceseabruptodefuentesexgenasdeglucocorticoides

Raras(~<1%)Primarias(enfermedaddeAdisson):Autoinmune
Infeccin(porej.Tuberculosiso
infeccionesFngicas)
Hemorragia
Metstasis
Drogas(porej.Etomidato,ketoconazol,
metirapone,etc.)

Secundaria(algunaenfermedadhipofisiariacausantedehipopituitarismo)

Terciaria(algunaenfermedadhipotalmicacausantedehipopituitarismo)

Elcasoclnico4.4ilustraalgunasdelascaractersticasclnicasdelaenfermedaddeAdisson.

CasoClnico4.4

Unamujercasadade43aosfuederivadaaldepartamento de pacientesexternos conun


incremento en la pigmentacin de la piel y prdida de peso. No tena historia familiar de
algunaenfermedady,apartedeletargia,niegaalgnotroproblema.Ellatiene2hijossanos.
No consume medicamentos. Es una mujer directa, profesa una cordial antipata tanto por
mdicos como por dentistas. Tiene una presin arterial sistlica en decbito supino de 50
mmHg(quenosepudoregistrardepie)perosenegrotundamenteaserhospitalizada.

Tomadas en conjunto, las principales caractersticas de este caso indican una insuficiencia
suprarrenalprimaria,esdecir,enfermedaddeAdisson(Box4.29).Labajapresinsistlicaes
indicativadeunadeficienciatantodeglucocorticoidescomodemineralocorticoides,prdida
depeso,debidoalaprdidadelapetito,esunaconsecuanciadeladeficienciadecortisoly
la pigmentacin de la piel es causada por exceso de ACTH (el resultado de la prdida del
feedbacknegativodeglucocorticoide).

Box4.29
CaractersticasclnicasdelaenfermedaddeAdisson

Comunes

Debilidad(~100%)

Prdidadepeso(~100%)

Pigmentacin(~95%)

Hipotensinpostural(~95%)

Anorexia(~95%)

Nauseas(~95%)

Dolorabdominal(~30%)

Pococomunes

Vitiligo(~20%)

Ansiedadporlasal(~15%)

Hipoglicemia(enadultos~<1%)

Molestiasydolores(~10%)

56

Pigmentacindelapiel

La pigmentacin de la enfermedad de Adisson es tan notable que algunos casos de


hipoadrenalismo primario llegan a la gravedad vista en el caso clnico 4.4, aunque pueden
surgir dificultades en el caso de los afrocaribeos o asiticos donde el incremento en la
pigmentacin puede no ser detectado tan fcilmente. En condiciones asociadas a altas
concentraciones circulatorias de ACTH (ej: insuficiencia suprarrenal primaria o produccin
ectpica),lafuncindelosmelanosomasdentrodelosmelanocitosestestimulada.Estose
debe a que la ACTH es equipotente con la hormona estimulante de melanocitos (MSH) la
que est vinculada al receptor tipo 1 de melanocortina ligado a protena G. Por lo tanto,
ACTHestimulalaproduccindemelanina.

TratamientodelaenfermedaddeAdisson

Unavezquesesospecha,esimprescindiblequelaenfermedaddeAdissonseaconfirmada
bioqumicamenteytratadainmediatamente.Elcasoclnico4.4fuesometidoaconfirmacin
bioqumica utilizando la prueba de tetracosactrina corta (Box 4.20). Esta mostr una
concentracin srica basal baja de cortisol de 50 nmol/l y no hubo respuesta a ACTH
sinttica (a los 30 min. la concentracin srica de cortisol fue de 55 nmol/l, rango
normal>500nmol/l).Altrminodelaprueba,recibiunainyeccinintravenosade100mg
de hidrocortisona y una infusin intravenosa de 1 L de solucin salina normal ya que
mantuvo la negativa de ser hospitalizada. Ella recibi 100 g. de 9 fludrocortisona
diariamentecomoreemplazodemineralocorticoidey100mg.decortisol3vecesaldaoal
menos manteniendo 20 mg diariamente en dosis divididas. La paciente se sinti mucho
mejorhorasdespusderecibirlahidrocortisona.

LaaldosteronayelcontroldelbalancedeSalyAgua

El siguiente es un caso clnico en el cual los cambios bioqumicos en la concentracin de


sodioplasmticoeslacaractersticamsnotable,sinpigmentacindelapiel.Estesirvepara
introducirlasfuncionesyelcontroldelmineralocorticoide,Aldosterona.

Casoclnico4.5

Unhombrede26aosdeedadfueadmitidoalhospitaldesdeelserviciodeurgenciascon
extrema fatiga y malestar general. Cerca de 7 semanas atrs haba sido visto en el
departamentoluegodeunaccidentedetrnsitoenelcualunautologolpecuandoibaen
bicicleta. El estaba empleado en una industria informtica y su novia inform de una
disminucin en sus capacidades intelectuales. Cuando se examin, no haba signos
neurolgicosfocalesyunTACdeemergenciadesucabeza,fuenormal.Eranormotensosin
signosfsicosanormales,supresinarterialera120/80tantoacostadacomodepie.Susodio
sricofuede109mmol/l(rangonormal135145mmol/l).

57

Una baja concentracin srica de sodio o hiponatremia es uno de los problemas mdicos
mscomunes,afectandoaprx.al5%detodoslospacienteshospitalizados.Eldiagnstico
deestehombrecausgranconfusiny,porlotanto,sucasoesmuyeducativo.Enresumen,
ltenahiponatremiaeuvolmica(Box4.31).Esdecir,nohuboevidenciadedeplecinenel
volumensanguneocirculante(comoenlahipotensinpostural,enladisminucindelturgor
delapielyenlasensacindesed)nihubosealdeexcesodefluidoextracelular,talcomo
edemaoascitis(acumulacindefluidoenlacavidadperitoneal).Parainterpretarestecaso,
unacomprensinmsdetalladadelcontroldelasalyelagua,esesencial.

Box4.31
Clasificacindehiponatremia

Estaclasificacinsebasaensignosclnicossimples.

Hipovolmica

Lospacientestienensed,tienenunapresinarterialbaja(quecaeanmsdepie),taquicardiaydisminucindel
turgordelapiel.

Existeundficitdeaguacorporaltotaleinclusounmayordficitdesodioenelmedioextracelular.

La concentracin de sodio urinario es baja (<10 mmol/l) como resultado de hiperaldosteronismo secundario,
salvoencasosquesedebenaprdidasrenales.

La causa puede ser obvia tal como diarrea, vmitos o prdida de fluidos por quemaduras extensas de la piel.
Puedesermenosevidenteencondicionesdeprdidasrenalesdesalocuandohahabidoabusodediurticos.

Hipervolmica

Lospacientestienenexcesodelquidoenlaspiernas(edemaperifrico),enlacavidadabdominal(ascitis)oenel
trax(derramespleurales).

Hay un aumento en elsodioextracelularyun mayor incrementoenelaguacorporaltotal,comoresultadodel


hiperaldosteronismosecundario.

Lacausasedebegeneralmenteainsuficienciacardaca,hepticaorenaly,nuevamenteexceptocuandolacausa
esrenal,laconcentracinurinariadesodioesgeneralmentebaja(<10mmol/l).

Euvolmica

Lospacientes,pordefinicin,notieneningunodelossignosdehipoohipervolemia.

Laconcentracinurinariadesodioesgeneralmentesuperiora20mmol/l.

La causa suele ser evidente, por ejemplo, prescripcin inadecuada de lquido intravenoso en un paciente post
operadooendocrino(deficienciadeglucocorticoidesoelsndromedeinadecuadaantidiuresis,SSIADH).

Laaldosterona,secretadaporlasclulasglomerulosasdelacortezasuprarrenal,estimulala
absorcin activa desodio (NA+) y consecuentemente de agua, desdeel filtrado glomerular
enlostbulosdistalesdelrin.Lasntesisyliberacindealdosteronaescontroladaporel
sistemareninaangiotensina(Box4.33).Lasclulasmusculareslisasenlasarteriolasaferente
yeferentedelrin,sintetizan,almacenanyliberanrenina.Laliberacindeestaenzimaes
estimuladaporunapresindeperfusinrenaldisminuida,porunincrementodelaactividad
de los nervios simpticos que inervan las clulas musculares lisas o una disminucin en la
entregadesodioalamculadensa.
Unavezliberada,lareninatransformaelangiotensingenoenangiotensinaIyestepptido
esademsconvertidoporlaenzimaconvertidoradeangiotensina(ECA),queseencuentra
en las clulas endoteliales del pulmn y el rin, en el octapptido Angiotensina II. La
angiotensinaIIactasobrelasclulasglomerulosasdelacortezasuprarrenal,estimulandola
produccindealdosterona.

58

La accin de la aldosterona en las clulas del tbulo contorneado distal del rin, est
mediadaporreceptorescitoplasmticosque,aligualquelosreceptoresdeglucocorticoides,
se trasladan al ncleo de las clulas blanco luego de unirse a la hormona (Box 4.32). El
complejo hormonareceptor inicia la sntesis de protenas involucradas en la absorcin de
sodio en el rin a travs de canales inicos selectivos al sodio. Como resultado de la
reabsorcindesodio,elvoltajetransepitalialseincrementa(lumentubularnegativo)yhay
unmovimientopasivodeionesCldesdeellumenalasangre.As,tantoelNA+comoelCl
son retenidos, por consiguiente baja la gradiente osmtica del agua y el volumen
extracelularseincrementa.

Box4.32
Accionesdelaaldosteronaenelrin

Enlacirculacin,laAldosteronaseuneprincipalmenteaglobulinasdeuninacortisol(CBG)
o a albmina. La aldosterona libre ingresa a las clulas tubulares del rin y se une al
receptor de mineralocorticoide (MR). Esto induce la liberacin de una protena de shock
trmico (hsp), la dimerizacin de 2 MRs y la traslocacin al ncleo donde se une a un
elemento de respuesta a glucocorticoide (GRE) en el ADN y, junto a otros factores de
transcripcin, se inicia la sntesis de protenas. Las protenas inducidas por la aldosterona
incluyen factores que regulan canales de Na+ y componentes de la bomba Na+/K+ ATPasa.
Tambin hay evidencia de rpidos efectos de membrana por la aldosterona en las clulas
tubulares.
Controlendocrinointegradodelbalancedesalyagua

Laaldosteronaestimulalaretencindesalyagua,ayudandoamantenerelbalancedelasal
yelaguay,porende,lapresinsangunea.Lasotras2principaleshormonasinvolucradasen
este control son el pptido natriurtico atrial (PNA) y la hormona antidiurtica(ADH) (Box
4.34).

59

Box4.34
Diagrama simplificado que ilustra las acciones integradas de la aldosterona, arginina
vasopresina(AVP)yelpptidonatriurticoatrial(PNA)enelcontroldelbalancedeaguay
sal.

El sistema reninaangiotensina estimula la secrecin de aldosterona, y la angiotensina II potencia la liberacin de AVP y


estimula la sed. La secrecin de vasopresina es tambin estimulada por osmoreceptores hipotalmicos y receptores de
volumen en el sistema cardiovascular. PNA es liberado en respuesta a elongacin atrial, y tambin inhibe la sntesis y
liberacindealdosterona,einhibelaproduccindereninaylaliberacindeAVP.

PNAantagonizaeltotaldelosefectosdelaaldosterona,esdecir,promuevelaexcrecinde
sodio, por lo tanto, reduce el volumen extracelular. Este pptido de 28 aminocidos es
sintetizado y almacenado en los miocitos atriales. Un incremento en la presin atrial
causadoporunincrementoenlapresinvenosacentral(PVC)estimulalaliberacindePNA.
PNAinhibelareabsorcindesodioenlostbuloscontorneadosdistalesycolectoresatravs
de un mecanismo dependiente de GMPc. Tambin inhibe la ADH, la secrecin de renina y
aldosteronaeincrementalatasadefiltracinglomerular(deah,lacargadesodioentregada
alosriones).Elefectosistmicoeslareduccindelvolumenextracelular.

Normalmente el balance de sodio determina el volumen extracelular y, por lo tanto, la


presin sangunea y la presin de perfusin en el sistema vascular. Un incremento en el

60

volumenextracelularestimulalaexcrecindesodioyaguaatravsdelaliberacindePNA.
Una disminucin del volumen extracelular causa retencin de sodio y agua a travs de la
secrecin de aldosterona. Las sales de sodio son los principales determinantes de la
osmolaridaddellquidoextracelular,yaquesonlossolutosmsabundantes.Loscambiosen
elbalancedesodioafectanlaosmolaridadplasmtica.

LaregulacindelaosmolaridadplasmticaselograporlaaccindelaADHdisminuyendoel
solutolibredeaguadepuradoporelrin(esdecir,retencindeaguasinelectrolitos).Los
incrmentosenlaosmolaridadsondetectadosporosmoreceptoresenelhipotlamoyestos
estimulanla secrecindeADHdesdeclulasneurosecretorasmagnocelulares en elncleo
suprapticoyparaventriculardelhipotlamo.LaADHincrementalaabsorcindeaguaenel
rinmediantelainsercinencanalesdeagua(acuaporinas)enlamembranadelasclulas
tubulares en los tbulos contorneados distales y colectores. Estasecrecin es inhibida por
unareduccinenlaosmolaridadplasmticaresultandoenunareducidareabsorcindeagua
yenunaexcrecinincrementada.

LaexcrecindeADHestambinestimuladaporunvolumenextracelularreducido.Estose
logra a travs de receptores de volumen de baja presin en el atrio cardaco y vasos
pulmonares. Los sensores de alta presin en el arco artico, seno carotideo y arteriolas
aferentesdelrininhibenlasecrecindeADH.As,mientraslaADHcontolaelbalancede
agualibredesolutomanteniendolaosmolaridadyelvolumenextracelular,laaldosterony
el PNA regulan el volumen extracelualar mediante el control del balance de sodio. La
relacin entre el balance de sodio y el volumen extracelular es compleja, particularmente
bajociertascondicionespatolgicas.

Hiponatremia

Lahiponatremiapuedeserclasificadaenhipo,hiperoeuvolmicaylaclasificacinsebasa
ensignosclnicossimples(Box4.31).Esevidentequelahiponatremiacomosevioenelcaso
clnico 4.5 puede ocurrir como resultado de exceso de ingesta de agua, disminucin de la
excrecindeagua,ingestadeficientedeaguaoexcesodeprdidadelcatin.Laabundancia
desodioenelmediosignificaqueunaingestadeficientenuncaesvirtualmentevista.Una
deficienciapuedeocurrirsilosmdicos(irreflexivamenteoimprudentemente)sustituyenlas
prdidascorporalesdesalcontenidaenlosfluidoscorporales(porejemplodiarrea,sudoro
plasma)consolucionesintravenosasquecontienensloazcaryagua(porejemplodextrosa
al5%).

Dado que no hubo evidencia de una gran ingesta de lquido o prdida de algn fluido
corporal,eldiagnsticodetrabajoinicialdelcasoclinico4.5fuedisminucindelaexcrecin
de agua debido a una secrecin inapropiada de ADH. Se cree que fue el resultado de una
lesin en la cabeza en un accidente de trnsito. El sndrome de antidiuresis inapropiada
(SSIADH) no est completamente entendido pero es el resultado de un defecto en la
excrecin de agua libre. Por lo general se observa en condiciones que afectan el sistema
nervioso o el pecho y es diagnosticado cuando los pacientes tienen hiponatremias
euvolmicas, funcin renal normal y cuando otras causas de depuracin de agua libre
disminuida(esdecir,hipotiroidismoehipoadrenalismo)hansidodescartadas.

61

Luegodevariosdasderestriccindelquido(1000ml/da)(Box4.35)unbreveensayode
tetracosactrina (Box 4.20)fue realizadoenel casoclnico4.5.laconcentracindecortisol
sricobasalfuebaja(45nmol/l).

Se hizo un diagnstico de hipoadrenalismo primario y posteriormente autoanticuerpos


contra la corteza suprarrenal fueron detectados por inmunofluorescencia apoyando el
diagnsticodeenfermedaddeAdissonautoinmune.

Box4.35
Tratamientodelahiponatremia

2importantesprincipiosdebenaplicarsesiempre:

(1)
Debe llevarse a cabo un diagnstico acucioso y la causa subyacente, por ejemplo, hipoadrenalismo o
hipotiroidismoenelcasodehiponatremiaeuvolmicao,porejemplo,insuficienciacardacaenestadosedematosos,debe
sertratada.

(2)
Elsodiosricodebesercorregidoaunrangoseguro:

Generalmente esto significa administrar infusiones salinas al 0.9% en hiponatremia hipovolmica y


restriccindelaingestadeaguaenhiponatremiaeuvolmicaoestadosedematosos.

Elsodiosricodebesercorregidolentamentesilahiponatremiasedesarrolllentamenteyelpaciente
presentapocossntomas.Larecomendacingenerales0.5mmol/l/h.

Unafrmulatilparacalcularlacantidaddesodioqueserequierecorregir:

+
+
+
DficitdeNa =0.6xpesocorporal(kg)x(Na sricodeseadoNa sricoactual)

+
Sinembargotomadosolocomogua:estimacionesfrecuentesdeNa sricodebenserrealizadasduranteeltratamiento.

Sloraravez,unaterapiaadicional(comolosdiurticosdeasa,demeclociclinaolitio)serequiereparaeltratamientodel
SSIADH.

Transporte y metabolismo de esteroides adrenocorticales


(suprarrenales)

Mientrasquelashormonastiroideassonalmacenadas,prcticamentenohayunalmacenaje
virtual de esteroides dentro de las suprarrenales y, por lo tanto, su secrecin requiere la
activacindeunavabiosinttica.Sinembargo,losesteroidessuprarrenalescompartenuna
seriedecaractersticasconlashormonastiroideas.Sonrelativamenteinsolublesensolucin
acuosa por lo que deben unirse a protenas circulantes, con relativamente pequeas
cantidadesdeesteroides(<10%)circulandoenestadolibrebiolgicamenteactivo.

Elprincipalglucocorticoide,cortisol,seuneaglobulinasdeuninacorticosteroides(CBGo
transcotina), mientras que los andrgenos principales (y estrgenos) son transportados
unidos a protenas de unin a hormonas sexuales (SHBG). Ambas protenas de transporte
especfico tienen gran afinidad por sus respectivas hormonas (Box 3.36) y normalmente
transportan 75 a 80% de hormonas circulantes. Un porcentaje ms pequeo se une a
albmina,quetieneunabajaafinidadperounagrancapacidadparatransportarhormonas.
Tal como la globulina de unin a tiroxina (TBG), estas protenas son sintetizadas por el
hgado y sus concentraciones sanguneas se alteran por una serie de factores,
particularmente por el embarazo y la administracin de estrgenos en donde su sntesis

62

aumenta.Laabsorcindelosesteroidesporlasclulasdeloscapilaresocurrepordifusin
desde el pool de hormonas libres aunque, tal como las hormonas tiroideas, hay evidencia
experimentaldemecanismosdetransporteespecficos.

Excesoydeficienciaselectivademineralocorticoides

Las causas ms comunes de secrecin incrementada de mineralocorticoide, lo que


representa aproximadamente el 99% de todos los casos de hiperaldosteronismo, no se
debenaunincrementoprimariodelasntesisdealdosterona,sinoquemsbienaunacausa
secundaria(Box4.38).

Box4.38
Causasdeexcesodemineralocorticoide

Comunes(~99%)

Hiperaldosteronismosecundario

Fisiolgicas:Embarazo
Deplecindevolumendealgunacausa,porej.,hemorragia,dehidratacin.

Patolgicas:asociadasconpresinsanguneanormalobaja
Insuficienciacardacacongestiva
SndromeNefrtico
Cirrosis
Sndromesperdedoresdesaldeintestinoorinoabusodediurticos

Patolgicos:asociadosconpresinsanguneaalta
Tumorsecretorderenina
Estenosisdelaarteriarenal
Terapiacondiurticosenhipertensin

Pococomunes(~<1%)

Hiperaldosteronismoprimario
Adenomaproductordealdosterona
Hiperplasiaunilateralobilateral

Aldosteronaendgenanormalosuprimida
SndromedeCushing
Defectocongnitodeunaenzimaadrenocortical,porej.,defectosenla
11o17hidroxylasa.
Mineralocorticoideexgeno
Pseudohiperaldosteronismo,porej.,drogasinhibidorasdela11
hidroxiesteroidedeshidrogenasa.

Notas: * el hiperaldosteronismo secundario no es estrictamente una causa de exceso de mineralocorticoide, ya que el


secrecinincrementadaestcompensandoestadosfisiopatolgicossubyacentes.

elsndromedeCushingoladeficienciaenzimticapuedeincrementarlasecrecinde11desoxycortisol,laquetieneuna
considerableactividadmineralocorticoide.

La produccin excesiva de aldosterona por s misma (denominado hiperaldosteronismo


primario) es una enfermedad rara que no est clnicamente descrita. Los pacientes
presentan hipertensinsistmica y la nica caracterstica distintiva de esta enfermedad es
queelanlisissricogeneralmenteindicahipocalemiaconalcalosis.Estosedebealexceso
de retencin de sodio inducido por aldosterona en el rin a cambio de K+ e H+ que se
pierdenenlaorina.

63

El hiperaldosteronismo primario se debe generalmente a un adenoma suprarrenal (Box


4.38). Ellos constituyen menos del 4% de todos los casos de hipertensin sistmica, sin
embargosonimportantescomoformaquirrgicacurabledehipertensin.

Una vez sospechado, el hiperaldosteronismo puede ser confirmado por la medicin de


aldosteronaenorinaen24horasyporinvestigacindelcircuitofeedbackentrelareninayla
aldosterona.As,lasconcentracionessricasdereninasonsuprimidasylasconcentraciones
sricasdealdosteronanopuedensersuprimidaspormedidasnormales.

LasmismastcnicasdeimagenyanlisisutilizadosparadiagnosticarelsndromedeCushing
(caso clnico 4.1) tambin se aplican al hiperaldosteronismo con TAC o RM, tcnicas que
proveen la mayor utilidad en la deteccin de adenomas suprarrenales. Estos pueden ser
tratados quirrgicamente o mdicamente con antagonistas del receptor del receptor de
aldosterona,comoespironolactona,antagonistasdelaangiotensinaIIcomocandesartano
losartan o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) como captopril o
ramipril.

La deficiencia de mineralocorticoides ocurre con deficiencia de glucocorticoides como


resultadodeinsuficienciasuprarrenal.ElHipoaldoteranismohoporeninmicoaisladoocurre
ocasionalmente en pacientes diabticos con insuficiencia renal. En casos severos, se
requiereelreemplazodeterapiaporfludrocortisona.

SntesisysecrecindeCatecolaminas

Lamdulasuprarrenalconstituyemenosdel20%delaglndulasuprarrenal.Laepinefrinay
en menor proporcin la norepinefrina son sintetizadas y secretadas por las clulas
cromafinesdelamdulaenrespuestaaestimulacindenerviossimpticospreganglionares
(colinrgicos).

Las catecolaminas, al igual que la melatonina y las hormonas tiroideas son sintetizados a
partir de la tirosina (Box 4.39) pero se diferencian de las hormonas tiroideas que estn
hechasnicamentedemolculasdetirosina.

A travs de un proceso requeriente de energa, las catecolaminas son almacenadas en


grnulos secretorios en asociacin con ATP y un nmero de protenas, incluida la
adrenomedulina. Las secreciones de la glndula suprarrenal son controladas por clulas
nerviosas del hipotlamo posterior las que pueden estimular en ltima instancia la
liberacin de acetilcolina desde terminales nerviosas preganglionares. Esto induce la
despolarizacin de clulas cromafines y la exocitosis de grnulos que contienen
catecolaminas.

64

Box4.39
Biosntesisycontroldecatecolaminassecretadasporlamdulasuprarrenal

Estmulosdesdeelhipotlamo,mdulaypuenteactivannervioscolinrgicospreganglionaresqueestimulanlaliberacinde
epinefrinayenmenorproporcindenorepinefrinadesdeclulascromafinesdelamdulasuprarrenal.Todoslospasosen
la sntesis se llegan a cabo en el citoplasma, excepto la conversin de dopamina a norepinefrina que se producen en
grnulossecretorios.Laepinefrinaesrecogidaporlosgrnulossecretoriosparasualmacenamientoyliberacin.

Abreviaturas: TH, tirosina hidroxilasa, AAD, aminoacil descarboxilasa, DH, dopamina hidroxilasa; PNMT,
FeniletanolaminNmetiltransferasa.

Accionesymetabolismodecatecolaminas.

Lascatecolaminasactanensustejidosblancoatravsdetpicosreceptoresdemembrana
ligadosaprotenaG.Estosreceptoresseclasificancomo o sobrelabasedelosefectos
fisiolgicos y farmacolgicos inducidos por su unin a hormonas (Box 4.40). adems su
subclasificacinen 1A, 1B, 2A, 2B, 1, 2, 3 sehaceacordealaactivacinoinhibicinde
diferentesvasdetransduccindeseales.

Losefectosfisiolgicosdelascatecolaminassonmltiplesyseresumenen(Box4.40).Ellos
hansidocaracterizadoscomolapreparacinparalaluchaolahuidaconaccionesglobales
para aumentar la frecuencia cardaca y el volumen de eyeccin, incrementar la presin
sangunea, broncodilatar, movilizar la glucosa y estimular la liplisis. Estas acciones son
mediadasporreceptores adrenrgicos.Elflujosanguneoesplcnicoestareducidoporla
vasocontriccindearteriolas.

Estos efectos son mediados por receptores adrenrgicos, ayudando a la desviacin del
flujosanguneoamsculosesquelticos.

65

Box4.40
Efectosdecatecolaminas

Cardiovasculares

Aumentodelafrecuenciacardiacaydelafuerzacontrctilatravsdereceptores1

Retornovenosoincrementadoatravsdereceptores

Resistencia perifrica incrementada a travs de receptores , especialmente los subcutneos,


mucosos,esplcnicosydellechovascularrenal

Viscerales

Relajacindelamusculaturalisaatravsdelaaccin2ycontraccinatravsdeaccionesmediadas
porreceptores

Modulacindeltransportedelquidosyelectrolitosenelintestino,riones,vesculabiliaratravsde
receptores

Metablicos

Glucogenlisis,liplisismediadaporreceptores

Incrementoenlatermognesisinducidapordietaynoinducidaporescalofrosatravsdereceptores

Metabolismodelaguayelectrolitos

Filtracinglomerularyexcrecindesodiodisminuidasdebidoaefectosdirectosenelrin

Efectosmediadosporreceptoresenlasecrecindereninallevaaunaproduccinincrementadade
aldosteronaconefectosenlareabsorcindistaldesodio

Elpotasiosricopuedeestarincrementadocomoresultadodeefectosmediadosporreceptoresen
elhgado,peropuedeestardisminuidocomoresultadodeefectosmuscularesmediadosporreceptores2

Secrecinhormonal

La parte simpticoadrenal del sistema nervioso autnomo modula las respuesta de numerosos
sistemasendocrinos,entreellos:
Elsistemareninaangiotensina.aldosterona(Box4,33)
.Lasecrecinincrementadadeglucagneinsulinaatravsdereceptores2:la
supresinmediadaporreceptores2esmsimportante.

DiagnsticoytratamientodeFeocromocitomas

Lascaractersticasclnicasdelosfeocromocitomas,muchasdelascualessepodranpredecir
al conocer las acciones de las catecolaminas, descritas en el (Box 4.42). Los aumentos
repentinosdelasecrecindecatecolaminaspuedeninducirsntomasparoxsticos.Muchos
factores precipitantes de la secrecin de catecolaminas son conocidos, tales como la
palpacindeltumorylasdrogas,particularmentelosagentesanestsicos.Operacionesen
personasconfeocromocitomasnodiagnosticadospuedenserfatales.

66

Box4.42
Caractersticasclnicasdefeocromocitomas

Comunes*

Cefalea(~60%)
Palpitaciones(~60%)
Ansiedad(~50%)
Sudoracin(~50%)
Dolorabdominal(~25%)
Intoleranciaalaglucosaodiabetesmellitus(~40%)
Hipertensinsostenidaoparoxsticaconosinhipotensinpostural(~50%)

Pococomunes

Prdidadepeso(~10%)
Dolortorcico(~10%)
Temblor(~5%)
Palidez(~5%)

Nota: muchas de las caractersticas son paroxsticas y, normalmente duran menos de 15 min. Como resultado, en un
pacienteasintomtico,catecolaminasurinariasoplasmticasnormalesnoexcluyeneldiagnstico.

Engeneral,estostumoressonraros(menosde1pormillnalao)yusualmentebenignos.
Estos se encuentran equitativamente en ambos sexos y tienen una incidencia mxima en
individuosentre20y50aos,aunquepuedenocurrirencualquieredad.Engeneral,sedice
que el 10% son bilaterales, 10% son extra suprarrenales, 10% ocurren en la infancia los
cuales son malignos. La mayora de los feocromocitomas son espordicos y su causa es
desconocida.AlgunosocurrenenNEM(neoplasiaendocrinamltiple)tipo1(Box5.40).

Box5.40
Neoplasiaendocrinamltiple

Tipo1

Autosmicadominanteconpenetranciaincompleta

Prdidademutacionesfuncionalesenelgenmeninenelcromosoma11

Afectacindeglndulasparatiroides(~100%),hipfisis(~60%)ypncreas(~60%)

Screening con calcio srico y mediciones de PTH ( gastrina y prolactina) combinado con imgenes de RM de
hipfisisypncreas.

Tipo2

Asociado con prdida de mutaciones funcionales en el gen ret que codifica para un receptor tirosin kinasa
asociadoaunligandoandesconocido.

Autosmicadominanteconpenetranciaincompleta

Eltipo2sehaasociadoconcarcinomamedulardetiroides,confeocromocitomaunilateralobilateral(~50%),
anomalasparatiroideas(~35%).
HayalgunasvariantesrarasdeNEM2.

La tipo 2b est asociada con carcinoma medular, feocromocitoma y neuromas mucosos. Otras caractersticas
incluyenaltura,delgadezyconcavidadtorcica(pectusexcavatum)

Elprimerpasoeneldiagnsticodeestostumoreseslaconcienciadesuposibleexistencia.
El segundo es la confirmacin bioqumica del diagnstico. Los ensayos con los ms bajos
ndicesdefalsosnegativosdecatecolaminassonlosdemetabolitosurinariosyplasmticos.

67

El tercer paso del feocromocitoma es su localizacin, usualmente con TAC o RM. Estos
tienen sensibilidades de alrededor del 98% y especificidades de alrededor del 70%. Los
escaneosfuncionalespuedenserrealizadosusandometayodobencilguanidina(MIBG).MIBG
es captada por el tumor. El proceso de captacin y la tcnica tienen una sensibilidad de
alrededordel80%ysuespecificidadcercanaal100%.

Lanicaformadeterapiacurativa(Box4.44)eslaremocinquirrgicacompletadeltumor
despusdeltratamientomdicoinicial.

Box4.44
TratamientodeFeocromocitoma

Mdico
Frmaco
Fenoxibenzamina

Uso

Acciones/ventajas

Desventajas/Efectos
adversos
Antagonismo
no Hipotensin
postural.
competitivo con 1/2. Congestinnasal
Barato,
eficaz.
Dosis
valorada en oposicin a la
presinsangunea

Cualquier paciente con


fuentes endgenas de
catecolaminas.
Utilizado
antesdelacirugaocuando
la
enfermedad
cardiorespiratoria
o
metstasis impiden la
ciruga.
Doxazosin,Prazosin
Igualqueelanterior
Inhibidores competitivos de Efectos en receptores 1
1
puede
superarse
con
secrecin paroxstica de
catecolaminas. No hay
efectosenreceptores2.
labetalol
Igualqueelanterior
Inhibelatirosinhidroxilasa
sedacin
Antagonista de calcio (por Igualqueelanterior
Vasodilatador perifrico. Menos experiencoia que
ej.Nifedipino)
Reduce la secrecin de conotrosfrmacos
catecolaminas.

*Losresultadosycomplicacionesdependendeunaseriedefactoresincluyendolaexperienciatcnica,eltamaodeltumor
yelabordajequirrgico.

68

GlndulaParatiroidesyvitaminaD

Objetivodelcaptulo

Conocimientode:

1.Fisiologadelaregulacindelasconcentracionessricasdelfosfatoycalcio.
2.Causasycaractersticasclnicasdehipoehipercalcemia.
3.Investigacinytratamientodehipoehipercalcemia.
4.CausasycaractersticasclnicasdeladeficienciadevitaminaD.
5.InvestigacinytratamientodeladeficienciadevitaminaD.
6.Fisiologadelaformacinseaysuremodelacin.

7.Causasdeosteoporosis,suinvestigacinytratamiento.

El in Ca2+ juega un rol fundamental en una serie de funciones fisiolgicas, incluyendo


formacin sea, contraccin muscular, secrecin, cofactor enzimtico, estabilizacin del
potencial de membrana, coagulacin sangunea y acoplamiento estmulorespuesta (Box
5.1).MuchosdeestosefectosselogranmediantelaunindeCa2+ aprotenasalterandosu
estructuray,porlotanto,susfunciones.

Box5.1
Funcionesdelcalcioydefosfato

Funcionesdelcalcio

*Elcrecimientodelhuesoylaremodelacin
*Secrecin(exocitosis)
*Acoplamientoexcitacincontraccin
*Estabilizacindelospotencialesdemembrana
*Cofactoresenzimticos(porejemplo,enlacoagulacindelasangre)
*Segundosmensajeros

Funcionesdefosfato

oFormacinde:
CompuestosdealtaenergacomoATP,creatininafosfato
Ensegundolugar,porejemplo,mensajeroscAMP,inositolfosfatos
oCompuestode:
ADN/ARN
Fosfolpidosdemembranas
Hueso
oFosforilacin(activacin/inactivacin)delasenzimas.
oAnionesintracelulares

Elcalcioescomn,formaaproximadamenteel3.5%delacortezaterrestreybiosfera.Enel
cuerpohumanoadultohaycercade12kgdecalcio,99%deloscualesresidenendientesy
huesos como cristales hidroxiapatita. Del resto, aproximadamente el 1% es intracelular y
unapequeafraccin,menosdel0.1%, esextracelular(Box5.2).Es esta pequeafraccin
extracelulardeCa2+ queeshomeostticamentereguladaporhormonasyquedeterminael
balancedelcalciodentrodelcuerpo.

69

El fosfato forma cerca del 0.09% de la corteza terrestre y biosfera. En el cuerpo a pH


fisiolgico,elfosfatoinorgnicoexistecomoHPO42 yH2PO4 (colectivamentedenominado
como Pi). Al igual que el calcio, el fosfato es crticamente importante en procesos
fisiolgicos. El fosfato es un esencial componente de: compuestos de alta energa (tales
comoATPycreatininafosfato),segundosmensajeros(talescomoAMPceinositolfosfato)y
enfundamentalesmolculasincluyendoADN,ARNyfosfolpidos.Estambinunimportante
anionintracelularparaequilibrarlacargadeloscationesK+yMg+yfosforilacinenzimtica
deprotenasquealterasuestructurayfuncin(Box5.1).Loshuesoscontienen85%delPien
elcuerpoconalgomenosdel5%enelcompartimentointracelularymenosdel0.03%enel
suero.DadoquelaconcentracinextracelulardePiesinversamenterelacionadaconlade
Ca2+,yestambinreguladaporlasmismashormonas,lahomeostasisdecalcioyfosfatoson
consideradasenconjunto.

Box5.2
Distribucindelcalcioenelcuerpo

Mltiples sntomas surgen cuando la enfermedad conduce a hiper o hipocalcemia y Caso


Clnico5.1ilustracaractersticasdehipercalcemia.

CasoClnico5.1:

Unamujerde45aosdeedadsepresentasumdicodeatencinprimariaconmalestar
general,doloresymolestias,anorexiayprdidadepesodemsde3mesesdeduracin.Sus
otros sntomas han sido poliuria y polidipsia, los cuales, junto con la prdida depeso, han
sugerido el diagnstico de DM. Su mdico haba, por lo tanto, preparado algunos test
bioqumicos para ser realizados. La concentracin de glucosa srica en ayunas fue normal
(4,1 mmol / l, NR <36,0 mmol / l), pero le preocupa si el personal de laboratorio llam a
cirugaparareportarquesuCa2+sricototalfueelevadoen4,1mmol/l(NR2,22,6mmol/

70

l)conunaalbminade38g/l(NR3840g/l).Suconcentracindeureasricayelectrolitos
fuenormalcomosusinvestigacionesderutinahematolgicas.

CasoClnico5.1esunamujerdemedianaedadquesufredelasconsecuenciasdelamarcada
hipercalcemia,presentandosntomasdepolidipsiaypoliuria.Esto,juntoconlaprdidade
peso, hizo que su mdico de atencin primaria sospechara de DM. Sin embargo, este
paciente tieneanorexia,mientrasquelaDM escomnmentemuchomsasociadaconun
buen apetito, a pesar de la prdida de peso. La poliuria resulta de los efectos de
hipercalcemiaantagonizandolaaccindeargininavasopresinaeneltbulodistalyductos
colectores del rin (ver Box 7.42). La diuresis estimul la sed y condujo a polidipsia. Su
anorexiafuedebidoalosefectosdehipercalcemiaactuandosobreelcerebroparareducirel
apetito.

Para entender los mecanismos fisiopatolgicos por los cuales Caso Clnico 5.1 desarrollo
hipercalcemiaesnecesariodiscutirlaregulacindetodoelbalancedecalcioenelcuerpoy
defactoresquecontrolanlaconcentracindeCa2+srico.

Box7.42
Accinintegradoradelaargininavasopresina(AVP)conotrashormonasqueregulanelvolumendesangreylapresin

71

Lasflechasalaizquierdaindicanloscambiosenlasecrecindelahormonaenrespuestaaunareduccinenelvolumende
sangre,losdeladerechaloscambiosenrespuestaaun aumentoenelvolumendesangre.Abreviaciones:ANP,pptido
natriurticoatrial;CVP,presinvenosacentral.

CalcioyFosfatoensueroysumedicin

Calciosricooscilaentre2,22,6mmol/l,aunquesloalrededorde1mmol/lexistecomo
Ca2+ ionizado libre (Box 5.2). Protenas plasmticas se unen alrededor de un 45%
(principalmentealbminayunapequeaproporcinalaglobulina)yaproximadamenteun
10% es asociado con aniones inorgnicos tales como lactato, fosfato y bicarbonato. Las
formasunidasdecalcioestnenequilibrioconelCa2+ionizadoylosfactoresqueafectanla
unin de calcio en el suero, tales como la concentracin srica de protena, pH o fosfato,
afectalaconcentracinsricadeCa2+ .Porejemplo,unareduccinenlasprotenassricas
reduce Ca2+, al igual que la alcalosis, mientrasque la acidosis incrementa la concentracin
sricadeCa2+.Laconcentracintotaldefosfatoenelsueroesnormalmenteentre0,8y1,45
mmol / l. Aproximadamente el 50% existe en forma libre (principalmente HPO42 ), el
remanenteestvinculadoaprotenassricas(<10%),combinadoconNa+(30%),Ca2+oMg2+
(aproximadamente6%).

EquilibriodelCalcioyFosfato

Box5.4Volumendetransferenciadiariosdecalcioyfosfatoenloshumanosconunaingestaalimentariade1000mg/da

Losnmerossonmg/dadelcalcioenloscuadradosydelfosfatoenvalos.

72

El recambio diario de calcio y fosfato para un adulto es mostrada en Box 5.4. El equilibrio
neto depende no solo de la absorcin de estos minerales en el intestino, su retencin o
excrecinporlosrionesylaprdidaenlasheces,sinoquetambindelrecambioseo.La
ingesta recomendada de calcio es aproximadamente 1000 mg/da, aunque los estados
fisiolgicos, tales como la lactancia y embarazo, aumentan los requerimientos; que son
tambinmsaltasduranteelcrecimientoenlainfancia.Latendenciaareducirelconsumo
diariodeproductoscomoresultadodelapreocupacinacercadelaconcentracinsricade
colesteroloelestrictovegetarianismoconduceaunareduccindelaingestadiariadelvital
elementoenalgunossectoresdelapoblacin.

La ingesta diaria de Pi es normalmente entre 8001500 mg, que excede los requisitos
mnimos homeosttico. La homeostasis es mantenida principalmente por los riones, los
cuales tratan con Pi filtrado por reabsorcin regulada de aproximadamente el 80% de la
carga total. Pacientes con insuficiencia renal crnica no pueden excretar Pi y, ya que la
absorcinintestinalcontina,Piseacumulaenelcuerpo.ElexcesodePiconsecuentemente
con los complejos de Ca2+ reducen las concentraciones de calcio ionizado. La secrecin de
PTHes,porlotanto,estimulado.

ControlhormonaldeconcentracionesdeCa2+sricoyPi

Box5.5
Visingeneraldelcontrolhormonaldelahomeostasisdelcalcioyfosfatoporlahormonaparatiroides(PTH)yla1,25
dihidroxivitaminaD(1,25(OH)2D)

73

deCa

2+

deloshuesosporelaumentodelaresorcinylaostelisis,aumentalareabsorcin
ylaexcrecindefosfatoenelrinyaumentalaconversindeinactivosde25hydroyxvitaminD(25(OH)D)ala

LaPTHestimulalaliberacindeCa
2+

2+

activa1.25(OH)2D.SusecrecinesestimuladaporunareduccindelaconcentracinplasmticadeCa .Laprincipal
2+

accindelavitaminaD,1.25(OH)2D,esaumentarlaabsorcindeCa enelintestinoylasinergiaconPTHenelhueso.
SuproduccinseincrementaporunareduccinenlacirculacindefosfatoeincrementodelasconcentracionesdePTH.

VitaminaD,sintetizadaenlapieluobtenidadesdeladieta,yPTH,secretadaporlaglndula
paratiroides, incrementan las concentraciones de Ca2+ srico a travs de acciones en el
intestino,rinyhueso(Box5.5).Calcitonina(secretadaporlasclulasparafolicularesdela
glndulatiroide)reducelasconcentracionessricasdeCa2+enmodelosexperimentalesde
animales.Enelhumano,sinembargo,notieneningnefectodemostrablesobreCa2+srico.

Fuentes,MetabolismoyTransportedevitaminaD

LafuentedietticadevitaminaD(D3colecalciferolyD2ergocalciferol)fueelprimeroenser
reconocidoy,comoresultado,fueclasificadacomovitamina.Sinembargo,lavitaminaD3es,
sin duda, una prohormona, porque a pesar de que no es secretada por una glndula
endocrina clsica, la forma activa de la hormona es liberada desde el rin y acta en
lugares distantes, hueso y rin. La mayor fuente de vitamina D es la sntesis de 7
dehidrocolesterolenlosqueratinocitosdelapiel.Lasntesisesestimuladaporlaluzsolar.

Box5.6
SntesisdevitaminaD

LasntesisdelavitaminaD3enlapielesestimuladapor
laluzdelsolylaposteriorhydroxilacinenelhgado(en
laC25)yelrin(enC1)producelaformaactivadelas
hormonas. En la circulacin, vitamina D3 es unida a
transcalciferina con slo una pequea parte en forma
libre. Aproximada la vida media (t1 / 2) de los
metabolitosactivoseinactivostambinsemuestra.

74

LaprohormonavitaminaD2yvitaminaD3tienenprcticamenteningunaactividadbiolgica.
Sin embargo, son hidroxilados en el hgado en el carbono25 (C25) y, posteriormente, en
posicinC1enelrin(ytambinenlaplacentacuandoesteestpresente)paragenerar
hormonasactivas1,25dihidroxivitaminaD2y1,25dihidroxivitaminaD3(Box5.6).

La actividaddeC1 hidroxilasaenelrinesreguladaporcambiosenlasconcentraciones
sricasdePTH,PiyCa2+.Porlotanto,unareduccinenlaconcentracinsricadeCa2+yel
consecuenteincrementoenlasecrecindePTH,estimulanindependientementelaactividad
C1hidroxilasa,ascomodisminuyenlaconcentracinsricadePi.Hayquetenerencuenta
tambin,que1,25dihidroxicolecalciferolregulasupropiasntesisporladisminucindela
transcripcin de la enzima C1 hidoxilasa. C1 hidroxilacin de 25hidroxicolecalciferol
tambinocurreenotrostiposdeclulas(monocitos/macrfagosylinfocitos),peroenestas
noesreguladaporlosmismosfactores.

Al igual que todos los esteroides y hormonas tiroideas, 1,25dihidroxivitamina D circula


ligadaaglobulinaqueessintetizadaenelhgado(enestecasotranscalciferina).

AccionesclsicasdeVitaminaDenelintestinoyhueso

La vitamina D acta va receptores que dimerizan con otros receptores, en particular, el


receptor de cido retinoico. En esta forma, el ligandoreceptor dimerizado concede a una
regin especfica del ADN. Con la ayuda de la transcripcin de otros coactivadores o co
represores, la expresin de los genes es estimulado o inhibido (Box 5.7). Al igual que con
otros esteroides y hormonas tiroideas, tambin hay evidencia de que la vitamina D ejerce
accionesatravsdeunavanogenmicamediantereceptoresdemembrana.
Box5.7
AccindelavitaminaDenlostejidosblancos

EncirculacinlavitaminaDseune
alaglobulina,transcalciferina(TC),
conslounapequeafraccinque
existen en forma libre. La forma
libre atraviesa la membrana de la
clula y la membrana nuclear,
cuando, en las clulas diana, que
interacta con un receptor de la
vitaminaD(VDR).Estoinduceala
dimerizacindelreceptordecido
retinoico (RXR), ADN vinculante y
lainteraccindelosreceptoresde
factores de transcripcin, con lo
que resulta en la estimulacin o
inhibicin de la transcripcin de
genes.

75


La msimportante accinde1,25dihidroxivitaminaDesaumentarlaabsorcinactivade
Ca2+ desde el lumen intestinal del intestino (Box 5.8). El calcio es absorbido desde el
intestinoporvariosprocesos.Elmejorestudiadoimplica:laabsorcinactivadeCa2+desde
ellumendelbordeencepillodelosenterocitos;launindeCa2+aunaprotenadeuninde
calcio(CaBP);translocacindelcomplejoatravsdelasuperficiebasolateraldelasclulas;
extrusinactivadeCa2+porunabombadecalcioATPdependientequeempujafueradela
clulaacambiodeNa+.

Ca2+tambinpuedeserabsorbidodesdeelintestinoporendocitosisyfusindepartculas
con lisosomas que contienen CaBP. Otro mecanismo que ha sido propuesto es va
transcelular del calcio, ligado a una CaBP, es transportado a travs de los gap junctions
entrelosentericitos(Box5.8).

Box5.8
2+

AbsorcindeCa enelintestino

2+

ElCa entraenlasmicrovellosidadesdelbordeencepilloatravsdeloscanalesdecalcio,laaperturaylaclausurade
2+
estos estn regulados por la concentracin no unida de Ca en la microvellosidad. Los iones se transfieren a travs del
+

enterocitoasusuperficiebasolateralatravsdeunaseriedeprotenasdeunin(calmodulina,calbindinyCa /bombade
+

Na ) que tienen cada vez ms afinidades con el calcio. En ausencia de vitamina D, y, por tanto, calbindin, se altera la
absorcindecalcio.Mecanismosalternativospuedenimplicarunarutatranscellular

ocapturadeCa

2+

envesculas

endociticas
.Todoslosmecanismosdetransporterequierenprotenasdeuninacalcio(CaPA),lasntesisdelascuales
seveincrementadoporlavitaminaD.

La tasa de absorcin de calcio a travs del duodeno es proporcional al nmero de CaBP y


1,25dihidroxivitamina D aumenta la expresin de CaBPs. Adems, de estimular la
produccindeCaBPenelintestino,lavitaminaDincrementalapermeabilidaddelbordeen
cepillo al calcio, aumenta el nmero de Ca2+/ Na+ en el intercambio de bombas en la
membrana basolateral y puede abrir los canales Ca2+ va activacin de un receptor
membranaligando.Algunosdeestosefectospuedendarcuentadelosrpidosefectosdela
vitamina D sobre laabsorcin delcalcio antesque un incremento enCaBP sea observado.

76

Por ltimo, cabe sealar, que la vitamina D tambin aumenta la absorcin de Pi y Mg2 +
desdeelintestino.

Dentrodelhueso,1,25dihidroxivitaminaDtieneunefectosinrgicoconlaPTHalestimular
laresorcinsea,y,conello,aumentarlasconcentracionesdeCa2+circulantes.Lasprecisas
accionesde1,25dihidroxivitaminaDsobreelhuesonosehandefinidoclaramente.Secree
queinduceladiferenciacindelasclulasmonocticas(originariasdelamdulasea)enlos
osteoclastos y activa las clulas de resorcin sea estimulando la liberacin de una seal
paracrinadesdeosteoblastosvecinos(Box5.32).LavitaminaDtambindesempeaunpapel
importanteenlamineralizacindeltejidoseo,conefectosclnicamentemuyimportantes,
que se examina en relacin con el Caso Clnico 5.4. Si esto se debe a un aumento en el
suministrodecalcioyfosfatoextracelularolaestimulacindelaformacindehuesoporun
efectodirectonoestdefinido.

77

LaGlndulaParatiroidesysntesisdePTH

La glndula paratiroides se desarrolla embriolgicamente desde el 3er y 4to arco branquial


(Box3.21).Tpicamente,hay4glndulasparatiroides,unadetrsdecadaunodelospolos
superior e inferior de la glndula tiroides. Glndulas supernumerarias en el cuello o
mediastino (particularmente dentro del timo) no son infrecuentes y pueden causar
considerablesproblemasclnicosenlabsquedadefuentesdeexcesodesecrecindePTH.
Seisglndulas,sehanregistradoenaproximadamente2,5%delapoblacinnormal,incluso
consieteuochoglndulasenunaspocas personas.Cadaglndula pesaaproximadamente
3050 mg y se abastece de la sangre desde las arterias de la tiroides; que puede ser
fcilmentealteradadurantelacirugadetiroides.

Box3.21
Embriologadelasglndulastiroidesyparatiroides

Diagramaenvistasagital

transversal
delareginde
la faringe de un embrin
humano durante la quinta
semana
de
gestacin,
mostrando
bolsas
endodrmicas en la faringe y
los
mesodrmicos
arcos
farngeos. Los Diagramas
muestranelorigenembrionario
de la glndula tiroides y
glndulas paratiroides. La
migracin de la glndula
tiroidesyglndulasparatiroides
(ver anterior).

Diagrama

ilustra
distintas
alteraciones que pueden
ocurrir durante el desarrollo
embrionario.Cadadiagramano
estdibujadoaescalarelativa.

La PTH se sintetiza inicialmente como una mayor preprohormona y, posteriormente, es


escindidaa84 amino cido pptido biolgicamente activo (peso molecular 9500, Box 5.9).
Esta sntesis se produce en el jefe ms numeroso de las clulas de las glndulas
paratiroides (clulas principales) (Box 5.10). Las menos numerosas clulas oxfilas que
aparecenenlapubertadsecretanPTHsloendeterminadascondicionespatolgicas.Plena
actividadbiolgicaresideenlosprimeros34aminoterminaldeaminocidosdelamolcula
dePTH.
78


Box5.9
EstructuraysntesisdePTH

LaPTHsesintetizaapartirdelamolculaprecursorapreproPTH(XD)quecontiene115aminocidos.Comolalongituddel
pptidoaumentaenelinteriordelretculoendoplasmticorugoso,lasecuenciadesealseeliminaendospasos,dejando
laPTHcon90aminocidos.DespusdeltransportealaparatodeGolgi,luego6asonremovidosdelaminoterminalde
salida de PTHcuya plena actividad biolgica reside en los primeros 34 aminocidos. Adems, de la escisin de PTH para
llevar a fragmentos inactivos puede ocurrir ya sea dentro de las glndulas paratiroides o la circulacin.
Pptidos relacionados con la hormona paratiroidea (PTHrp), son sintetizados en un mayor nmero de tejidos, con
homologasestructuralesconlaPTH(vaseelrecuadro5.19).

79


Box5.19
Pptidorelacionadoalahormonaparatiroidea

Comparacindeltamaoytambindelasecuenciaaminoterminal13delaPTHylaPTHrp.

Box5.10
Histologadelaglndulaparatiroides

La glndula tiene una cpsula de tejido conectivo y contiene


numerosas clulas principales chief cells (CC) y pocas clulas
oxifilas. Estos ltimos tienen citoplasma ms grande. Con la
edadlasclulasgrasas(FC)sehacenmsnumerosos.

Box5.12

2+

RelacinentrelaconcentracinplasmticadeCa ylasecrecindePTH

80

ControldeSecrecindePTH

Cambiosenlacirculacin(distribucin)delaconcentracinCa2+sondetectadasyalteradas
por la secrecin de PTH va sistema de retroalimentacin negativa. Las clulas principales
detectan la circulacin de las concentraciones de Ca2+ por un nico Gprotenaligando al
receptordecalcio.UnaumentodeCa2+ ligadoestimulalafosfolipasaCeinhibelaadenilato
ciclasa y resulta en el consiguiente aumento de la fosfatidilinositol trifosfato (PI3) y la
reduccinenlasconcentracionesdecAMPdisminuyelaliberacindePTH.Unadisminucin
en la activacin de este receptor reduce la generacin de IP3 y aumenta la generacin de
cAMPconduciendoaunincrementoenlasecrecindePTH(Box5.11).Comoresultadode
ello, la secrecin de PTH es inversamente proporcional a la concentracin de calcio srico
(Box5.12)yel"puntodeajuste"delasecrecindePTHesdealrededorde1,3mmol/l.

Box5.11
ControldelasecrecindePTH

LaconcentracincirculantedeCa

2+

esdetectadaporunaGprotenaligadaalreceptordecalcio(CaR)enlasuperficiede
2+

lasclulasprincipales.CuandolaconcentracindeCa esalta,lasubunidaddelaprotenaGpreferentementeestimula
lafosfolipasaC(PLC)conlahidrlisisdefosfatidilinositol4.5bifosfato(PIP2)IP2adiacilglicerol(DAG)einositol1.4.5
trisfosfato(IP3).LaadenilatociclasainducidaporlageneracindeAMPcesinhibidaytambinaslasecrecindePTH.Por
2+

elcontrario,cuandolaconcentracindeCa esbajay,estoestimulalasecrecindePTH.Cuandolasconcentracionesde
calcioestndentrodesuslmitesnormaleslasdosvasdesegundomensajeroseequilibranysemantieneunasecrecin
basaldePTH.

81

AccionesdelaPTH

LaPTHactasobrelososteoblastosenelhuesoydentrodelasclulastubularesdelrina
travsdereceptoresvaGprotenaligadaqueestimulanlaproduccindeadenilatociclasa
de AMP cclico (Box 5.13). En el hueso, dentro de 1 o 2 horas, PTH estimula un proceso,
conocidocomoostelisis,enlaqueelcalcioenelminutoenqueloscanalesestnllenosde
lquido (canaliculi / lagunas) es considerado por los procesos sincitial de osteocitos y
trasladadoalasuperficieexternadelhuesoy,desdeall,enellquidoextracelular(Box5.33).
Algunashorasmstarde,tambinestimulalaresorcindehuesomineralizado;unproceso
queliberatantoCa2+ yPienellquidoextracelular.ElPiesrpidamenteeliminadodesdela
circulacin debido a que el efecto ms dramtico de la PTH sobre el rin es inhibir la
reabsorcindePieneltbuloproximalyaumentarsuexcrecin.Almismotiempo,laPTH
tambin aumenta la reabsorcin de Ca2+ en el asa ascendente de Henle y el tbulo
contorneadodistalporelaumentodelaabsorcinactivadecalcioporCa2+ ATPasayNa+
Ca2+antiportador.Latasadeexcrecindecalciosereduce.Comosesealanteriormente,
tambin la PTH estimula la hidroxilacin C1 de 25hidroxivitamina D en el rin, por lo
tanto,indirectamenteestimulalareabsorcindeCa2+porelintestino.

Box5.13
AccionesdelaPTH

Lahormonaparatiroidea(PTH)actaatravsdeunaprotenaG(G)vinculadaalreceptor(R)paraactivarlaadenilciclasa
(AC),queconvierteelATPacAMP.Estesegundomensajeroestimulalosprocesosdetransduccindesealesqueactivan
diferentesfuncionesenlasclulasseas(vasetambinelrecuadro5.18)ylasclulastubularesrenales.

HipercalcemiaeHiperparatiroidismoPrimario

EstclaroqueunexcesodePTHovitaminaDdanlugarahipercalcemiayqueelresultado
sermltiplessntomas(Box5.14).CasoClnico5.1sometidosainvestigacinradiolgicade
los huesos en la que sufri molestias y dolores (Box 5.15). Esto mostr anormalidades
marcadas en su hmero y tambin en sus manos. Al mismo tiempo, los niveles de Ca2+
sricosfuede4,1mmol/lysuconcentracinsricadePTHfueindebidamenteelevados
(35pmol/l,N16pmol/l),indicandohiperparatiroidismoprimario.

82

Estaeslacausamscomndehipercalcemiaconunaincidenciaanualdealrededorde45
por 100 000 (Box 5.16). Es aproximadamente 2.5 veces ms frecuente en mujeres que en
hombresysuincidenciaaumentaconlaedad.AdiferenciadeladeCasoClnico5.1,muchos
casos son asintomticos. En aproximadamente el 80% de los casos es el resultado de un
adenoma paratiroideo benigno y en aproximadamente el 15% hipertrofia primaria de la
glndula.Elcarcinomadeparatiroidesespocofrecuente(<0.5%).
La capacidad para medir el Ca2+ srico total es rutinario, sencillo y barato en muestras de
sangre; lo que significa que casos como el Caso Clnico 5.1 con graves sntomas de la
hipercalcemiaymarcados,sonahorararavezvistoenlaclnica.Enestepaciente,estudios
radiolgicosmostraronunagranlesinosteolticaenlacabezadelhmeroyeldeteriorode
las falanges terminales, junto con la formacin de quistes. Esas apariciones se deben a la
PTHinducidaporlaresorcindehueso.LalesinosteolticaescausadaporlaPTHinducida
por la acumulacin localizada de los osteoclastos en el hueso, denominado un Tumor
Pardoporelcolorcuandosevenasimplevista.

Box5.14
Lafrecuenciadelossntomasysignosdependedelgradode
hipercalcemiaysucausa,porloqueelporcentajedefrecuencias
sonmuyaproximados.

+Unsignooftalmolgicovistosloencasosmuyseveros

Caractersticasclnicasdelahipercalcemia

Signos
Sntomas
Ninguno*(~60%)
Cardiovascular

Hipertensin(~50%)
Neurolgicosyoftalmolgicos

Malestaryfatiga
(~30%)

Obnubilacinmental
(~5%)

Depresin(~30%)

Demencia(~5%)

DebilidadMuscular
(~10%)

Bandaqueratopata
(~<1%)

Deteriorocognitivo
(~5%)

Coma(~<1%)
Gastrointestinales

Constipacin(~30%)

Dolorepigstrico(~5%)

Anorexia(~30%)

Nauseayvmitos
(~10%)

Renales

Polidipsia(~30%)

Poliuria(~30%)

Clicosrenales(~10%)
Reumatolgicos
Dolorenarticulaciones Edemade
(~10%)
articulaciones(~1%)
Dolorenloshuesos
(~10%)

Deformidadsea
(~<1%)

Fracturas(~<1%)

*Lamayoradelospacientesconhipercalcemiaestnahora
seleccionadosenlaspruebasderutinaconpocossntomasy
menosansignos.

83

Box5.15
Radiografadelbrazoizquierdoydelamanodelcasoclnico5.1

Hmeroizquierdo.Lasflechasdelimitanunagranzonaosteoltica.Lacausamscomndeesteaspectoeseltumormetastsico.
En este caso, se debe a un tumor pardo o de la recoleccin de los osteoclastos. Manos. Las flechas indican la posicin de la
actividadosteoclsticacausandolaformacindequisteyerosinsubperistica.

Box5.16
CausasdeHipercalcemiacomunes.

Hiperparatiroidismoprimario(~99%delospacientesambulatorios)
o
Adenomanico(~80%)
o
Hiperplasia(~15%)
o
Dobleadenoma(~2%)
o
Carcinoma(~<1%)

Enfermedadmaligna(~99%delospacientesenfermos)
o
Metstasisymielomasecretandofactoractivadordeosteoclastos
o
SecrecindePTHrp
o
LinfomaclulasquecontienenC1hidroxylasa
o
SecrecindePTH(excepcionalmenteraro)

CausasdeHipercalcemianocomunes(~<1%).

ExcesodevitaminaD
o
Exgeno(usoteraputicode1,25dihydroxyvitaminaD)
o
Endgenos(Ej.sarcoidosis,tuberculosis)

Hiperparatiroidismoterciario+

Hipertiroidismogeneralmentelevesydebidoalaaccindirectadelahormonatiroideaenlososteoclastos.

*
CausasdeHipercalcemiararas (~<0.01%).

Hipercalcemiahipocalciuricafamiliar

CondrodisplasiaJansentypemetaphyseal
Notas
+ Hiperparatiroidismo terciario surge cuando hipocalcemia (por ejemplo, en la deficiencia de vitamina D) produce un
hiperparatiroidismosecundariocompensatorio.Elimpulsoparalahiperplasiaparatiroidearesultaenautonomaparatiroidea.

* Inmovilizacin, sndrome de milkalkali, intoxicacin por vitamina A y la insuficiencia suprarrenal son citados en todos los
grandes textos de la glndula paratiroidea, pero son extremadamente raros en la prctica mdica moderna. Los diurticos
tiazdicossontambinnombrados,peroslosonimplicadosenlapresenciaconcomitantedehiperparatiroidismo.

84

HiperparatiroidismoyNeoplasiaEndocrinaMltiple(MEN)

El hallazgo de hiperparatiroidismo siempre debe sugerir la posibilidad de neoplasia endocrina


mltiple por las implicancias para las familias afectadas. La detallada investigacin sobre la
historia familiar de los pacientes es, por tanto, importante. Hiperparatiroidismo es la
caracterstica ms comn de los MEN1, estando presente en genes de casi todos los
portadores de 40 aos, y suele ser la primera manifestacin del proceso de la enfermedad.
HOMBRES1sedebealaprdidadefuncindemutacionesenelgensupresortumoralputativo
Menin y se caracteriza por tumores de paratiroides (en ~90%), glndula pituitaria (~ 60%) y el
pncreas(~70%).Hiperparatiroidismotambinseobservaenaproximadamenteel1030%delas
familias con HOMBRES2a que es debido a la prdida de funcin de mutaciones en el gen
supresor tumoral putativo Ret. Como los HOMBRES2a estn asociados con el desarrollo de
feocromocitoma,porejemplo,lospacientesdebensometerseamedicionesdelascatecolaminas
enorinaoelsuero(vaseCasosClnicos5.8y4.7).FamiliasconlosHOMBRESdebenseguiren
clnicasregularesconmultidisciplinariasespecialidades,enprogramasestructuradosdecribado
(screeningprograms).

HipercalcemiayelexcesodeVitaminaD

ElexcesodevitaminaDes,porlogeneral,debidoaunaexcesivaingestadelavitamina.Comola
C1 hidroxilacin est fuertemente regulada, es ms visto como resultado de una sobredosis
accidental teraputica, con productos farmacuticos hidroxilados, ms que como resultado del
suplementodevitaminaconprohormonasnohidroxilado,amenosque,porsupuesto,laspro
hormonas se tomen en dosis muy grandes (> 50 000 U / d). Tambin se observa en
aproximadamente el 10% de los pacientes con sarcoidosis, tuberculosis y otras enfermedades
granulomatosas.Estosedebealaconversinextrarenalde25hidroxivitaminaDalactivo1,25
dihidroxivitamina D por la granulomas, un proceso que no es regulado por la PTH. La
caracterstica clnica de esta hipercalcemia es que responde a altas dosis de esteroides
inmunosupresoresglucocorticoidescomolaprednisolona.

HipercalcamiayMalignidad

CasoClnico5.2:

Unhombrede63aosdeedad,trabajadordelafbrica,fueremitidoalaclnicaporlaprdida
de peso, malestar general y tos. Tom cuatro pintas de cerveza (poca cerveza) y fumaba 20
cigarrillosalda.Nohabaantecedentesdeunaingestaexcesivadesuplementosvitamnicosyno
tom ninguna medicacin regular. Anlisis de sangre mostraba que la funcin renal y heptica
eranormal,peroundeCa2+sricode3,8mmol/l(NR2,22,6mmol/l)conunaalbminade37g
/l(NR3848g/l).LaconcentracinsricadePTHsesitupordebajodeloslmitesdedeteccin
delensayo.Envistadesuhistorialdetabaquismoylatos,unaradiografadetraxserealiz(Box
5.17).RayosXdesuesqueletofuenormal.
85

Box5.18
Resorcinseaylosefectoslocalesdelasclulasmalignas

Osteoclastosderivandeprecursoreshematopoyticosdellinajedemonocitos.Sudiferenciacinesestimuladaporfactores,tales
como estimulante de colonias de macrfagos (MCSF), citocinas como la IL6 y la PTH y vitamina D. Un espacio sellado est
formadoporlaintegrina(I),mediadaporlauninasuperficiesseas,ylaelaboracindefronteras,enesencia,comounagran
lisosoma secretando cido y enzimas en la zona de sellado del hueso. Esto causa tanto desmineralizacin y degradacin de la
protenadelamatrizsea.OsteoclastosnotienenreceptoresdePTHodevitaminaD,perosuactividadestreguladaporlos
factoresdeactivacindelososteoclastos(OAFs),talescomoderivadosdelcidoaraquidnicoycitocinas,cuyaproduccinpuede
serestimuladaporlaPTHyvitaminaD.LasmetstasisseastambinpuedensecretarOAFsy,portanto,causarlaresorcinsea.

Caso Clnico 5.2 claramente difiere de Caso Clnico 5.1 en haber suprimido adecuadamente las
concentracionesdePTHynohabaantecedentesdeexcesodeingestadevitaminaD.Suhistorial
de tabaquismo y la radiografa de trax claramente sugiri una neoplasia maligna subyacente,
probablementeelcncerdepulmn.

Neoplasia es la segunda causa ms comn de hipercalcemia en general, pero en pacientes


hospitalizadoseslacausamscomn.Laneoplasiamalignacausahipercalcemiaatravsdedos
mecanismos principales. Neoplasias hematolgicas (por ejemplo, mieloma) y los que causan
metstasis al hueso (por ejemplo, de mama o cncer de la prstata) producen factores locales
queactanenunaformaparacrinaparaactivarlososteoclastos(Box5.18).Otros,enparticular
tumores escamosos de pulmn y cabeza y cuello, producen una hormona relacionada con el
pptidoPTH(PTHrp),queactaenlosreceptoresdePTH.Lospacientescontumoressecretores
dePTHrp,comoocurrienelCasoClnico5.2,sehansuprimidoadecuadamentelosnivelesde
PTH,debidoaefectosderetroalimentacindelahipercalcemiaenlasglndulasparatiroides.
86


TratamientodelaHipercalcemia

Fluidos

El tratamiento inicial de la hipercalcemia es el mismo independientemente de su causa (Box


5.20).ComoseilustraenCasoClnico5.1,elefectoinhibidordelahipercalcemiaenlaaccinde
laargininavasopresinaproducepoliuria.Aspues,elprimerpasoeslaevaluacindeunequilibrio
de fluidos del paciente y la iniciacin de la terapia de fluidos (pudiendo ser necesaria por va
intravenosa).Unavezqueelbalancedelfluidoseharestablecido,laexcrecindecalciopuede
serreforzadaporunadiuresissalina(porNa+yCa2+reabsorcinparalelamenteunosaotrosenel
asadeHenle),utilizando,porejemplo,eldiurticodeasafurosemidaintravenosayotrosfluidos.

Eltratamientoposteriordependedelacausa(Box5.20).

Box5.20
TratamientodelaHipercalcemia
General
ReposicindelquidosquepuedesernecesarioporvaintravenosaundiurticoactivoenelasadeHenle,comolafurosemida.

Medico

Droga*

Uso

Ventajas

Desventajas/efectoscolaterales

Bisfosfonato
por Cualquierformadelahipercalcemia
PamidronatoadministradoporvaIV.
ejemplo, pamidronato, enlacualhayhiperactividadde
Actarpidamente Otrosactivosorales,perotienen
alendronate
osteoclastosespecialmentedePTHo yesefectivo
pobreabsorcinintestinal.Efectos

excesodePTHrp
temporales.
Glucocorticoides
esferoidalescomola
prednisolona

Hipercalcemiadebidoalexcesode
Efectivoen
1,25dihidroxyvitaminD,
circunstancias
Sndromedecushingiatrognico
especialmentesarcoidosisolimfoma especficasybarato

Calcimimeticocomo
agonistasdereceptorde Hiperparatiroidismodealgntipo
Activooralmente Experimental
calcioNPSR568

Extensostextosdelaglndulaparatiroideaincluyencalcitonina,nitratodegalio,plicamicinayfosfato.Dadalaeficacia
debiofosfonatosyglucocorticoides,ellossonvirtualmentenuncarequeridos

Quirrgico

Procedimiento

Uso

Ventajas

Desventajas/efectoscolaterales

Paratiroidectomia

Pacientescon
hiperparatiroidismo

Definitivo
(~95%)

Caraydejacicatriz.Parlisisdelnerviolarngeorecurrente
(~0,5%)Persistenteshiperparatiroidismo(~2%).Daosy
hemorragiasdecartida/yugular(~0,5%).

87


Procedimientos para la hiperplasia paratiroidea varan en funcin del cirujano. Algunos abogan por paratiroidectoma total,
otroslaeliminacinde31/2,mientrasqueotrostrasplantanpartedeunaglndulaenelantebrazo.

Coadyuvante
Estoincluyeradioterapiayotrostratamientosfarmacolgicosparamalignidad

HipocalcemiaysuTratamiento

La hipocalcemia, a juzgar por el anlisis de rutina de las concentraciones sricas de calcio (es
decir,entotal),esbastantecomn,enparticularenunapoblacinhospitalizadaenelqueuna
bajaconcentracindealbminasricaesvistoconfrecuencia.Unabajaconcentracindesuero
ionizado(esdecir,Ca2+)esmuchomenoscomn.Entonces,esevidentequesurgehipocalcemia
debidoalaincapacidaddelcuerpopararesponderalasbajasconcentracionesdecalciosrico.
Porlotanto,hipocalcemiacrnicapuedeserelresultadodeunadeficienciadevitaminaDoPTH
ounaresistenciaaunauotrahormona.Esimportantesealar,sinembargo,queenlapresencia
deglndulasparatiroidesnormales,lasconcentracionesbajasdevitaminaD(decualquiercausa),
dar lugar como compensacin a un hiperparatiroidismo secundario; hipocalcemia severa es
posible,porlotanto,debidoaunhipoparatiroidismo.

Si bien las deficiencias endocrinas son habitualmente tratadas con terapia de reemplazo de la
hormona deficiente (por ejemplo, insulina, T4, glucocorticoides), la deficiencia de PTH se trata
convitaminaD,yaqueesbaratoyactivoporvaoral(Box5.29).PTHproducidaportecnologa
delADNrecombinanteseestdesarrollandoactualmenteparaelusoenlaosteoporosis(vase
msadelante).

Box5.29
Principiosdeltratamientodelahipocalcemia:

Enlasituacinagudaconsntomasgraves(porejemplo,irritabilidadneuromuscular),calcioporvaintravenosasuelenser
necesarios.

Eshabituallaadministracindesuplementosdecalciooral(13gdiarios).Enlassituacionesclnicasasociadasconladeficiencia
demagnesio,lasustitucindeesteelementoesesencial.

Enhipoparatiroidismo,deficienciadePTHresultaenlareduccindeC1hidroxilacindelavitaminaD,porlotanto,el
tratamientocon1hidroxivitaminaDseutiliza.

EnladeficienciadevitaminaD,elmetabolito,ladosisymtododeadministracinelegidodependerdelacausasubyacentey
tambinfactorescomolaabsorcinyelcumplimientodelpaciente.As:
oEnsituacionesasociadosconlareduccindelC1hidroxilacin,porejemplo,lainsuficienciarenaloresistenciatipo2,la1
hidroxivitaminaDseutiliza.
oCuandolaabsorcinespobre,lavaparenteral(intramuscular)devitaminaDpuedeserdada.
oRpidareposicindereservascorporalespuedenserrealizadosporvaintramuscularnohidroxiladosdevitaminaD(quese
recogeenlosdepsitosdegrasa).
oSenecesitandosismsaltasenpacientesconaumentodemetabolismodelavitaminaD,porejemplo,quienestoman
anticonvulsivantes.
.EltratamientopuedesernecesarioalolargodelavidayvaloralasdosisparamantenerlosnivelessricosdeCa
normal.SedebeevitarlahipercalcemiayensayosperidicosdesueroCa
importante

2+

2+

enelrango

sonobligatorios.Laeducacindelpacientees

88

Pseudohipoparatiroidismo

ElprimersndromederesistenciahormonalquesedescribeeseldelaresistenciaalaPTH.En
1942, Fuller Albright y sus colegas describen pacientes que fueron hipocalcemicos y
hiperfosfatemicos con un fenotipo tpico de baja estatura, cuello corto, braquidactilia (que
afectan especialmente a falanges cortas los dedos de la 4 y 5 metacarpos), la obesidad, y
calcificacionessubcutneas.CuandoseinyectanconPTHnomuestranlarespuestanormaldeun
aumentodelasconcentracionesdesuerodeCa2+eincrementoPiydeconcentracionesdecAMP
enlaorina.Comosepodraesperardeunsndromederesistencia,estospacientestienenaltas
concentracionessricasdePTH.Untrminomejorsera,quizs,laresistenciaalaPTH.

DeficienciadeVitaminaD

Como se ha enfatizado, la falta de vitamina D rara vez conduce a sntomas de hipocalcemia


debido a un incremento secundario compensatorio de PTH. Deficiencia de vitamina D marca
efectos sobre el hueso: osteomalacia (prdida de la mineralizacin del tejido seo). El
tratamientodeladeficienciadevitaminaDes,porsupuesto,elreemplazodelahormona.

LasHormonasyelesqueleto

Dado que muchas hormonas pueden afectar a la formacin del hueso y la remodelacin (Box
5.32) y as dar lugar a anomalas esquelticas es apropiado discutir estos procesos con ms
detalle.

Box5.32
Remodelacinseaycontroldelareabsorcindelhueso.

89

Lasuperficiedelhuesosecretacolgenodentrodelespacioextracelularysubsecuentementeelcalcioyfosfatosondepositados
enesteosteoide.Eventualmentelos osteoblastosvanrodendoseporunnuevohuesoformadoyvanquedandoosteocitos en
contacto con la superficie sea a travs de los procesos sincitial. Osteoclastos son clulas multinucleadas que reabsorben el
hueso.PTHylavitaminaDsepiensaqueinducenlaresorcinseaporestimulacindeosteoblastosparaqueproduzcanfactor
activadordeosteoclastos(OAFs).Haysealesparacrinas(Ej.Citoquinasyprostaglandinas)queatraenyactivanlososteoclastos.

Estructura,funcinyformacindelhueso

Elhuesoestcompuestodematrizorgnica(principalmentecolgeno)impregnadosconcristales
de hidroxiapatita (Ca10 [PO4] 6 [OH] 2). Otros mineralesestn tambin presentes (por ejemplo,
magnesio) y los huesos son un importante depsito de los mismos. Hay dos tipos de hueso,
corticalytrabecular,elprimeroconstituye(elprimero,osealapartecortical)aproximadamente
el80%deltotaldelamasasea.Enloshuesoslargosdelesqueleto,elhuesocorticalocompacto
predomina y se caracteriza por una capa circunferencial externa de hueso, que rodean las
columnas de anillos concntricos de hueso (Box 5.33). Cada columna se rodea de un canal de
Haversianquecontienelosvasossanguneosylinfticosynervios.Dentrodeestagruesacscara
dura est la zona trabecular del hueso que est formado por espculas o trabculas de hueso
dispuestosenlminas.Entreestasespculasseencuentranelementosdelamdulaseayclulas
del tejido conectivo, as como la sangre y los vasos linfticos. En el esqueleto axial (crneo,
costillas, vrtebras etc.) slo hay una capa relativamente delgada de hueso cortical
circunferencial con mucha mayor masa de hueso trabecular o esponjoso. El hueso trabecular
tiene cinco veces ms superficie de hueso compacto, es decir, dentro de los huesos de las
superficies expuestas a la ECF es mucho ms importante que el hueso compacto en la
homeostasisdelcalcioyfosfato.

Box5.33

90

Estructurageneralizadadelhuesoylosprocesosdeosteolsisosteoctica.

Undiagramaesquemticodelhuesocorticalytrabecularsemuestraenlafiguradearribajuntoconlosostionesdondeocurrela
remodelacin. Osteoblastos van dando osteocitos en la superficie a medida que estn rodeados de hueso mineralizado, pero
permanecenencontactoconlasuperficieatravsdelargosprocesossincitial(citoplasmticos),loscualesconfluyenenellquido
2+
que llena las lagunas. Ellos se conectan a la superficie con osteoblastos a travs de gap juntions. Ca en la laguna est en
2+
2+
equilibrio con el Ca del plasma, pero bajo la accin de la hormona paratiroidea (PTH), Ca es tomado por los osteocitos,
transportndoloalasuperficiedelosteoblasto,comounabombadeCa2+alfluidoextracelular,estoelevalaconcentracindeCa2+
plasmtico.

La formacin de hueso y la resorcin (remodelacin) se produce sobre superficies seas por


unidadesmicroscpicasdenominadasosteones(Box5.32).Laformacinsellevaacaboporlos
osteoblastosqueextruyeelcolgenodelespacioextracelular.Posteriormente(alrededorde10
das ms tarde), el calcio y el fosfato son depositados en este osteoide maduro y cristales de
hidroxiapatita se forman lentamente. Fosfatasa alcalina es necesaria para este proceso de
mineralizacin,ascomolaadecuadaconcentracindecalcioyfosfato.LavitaminaDesesencial
yestaeslaraznporlaquelafaltade,olaresistenciaaestahormonaprovocadeteriorodela
mineralizacincomosehavistoenCasoClnico5.5.

Comolososteoblastosvanrodendosedehuesomineralizado,estasclulaspierdensuactividad
y se convierten en el interior osteocitos. Sin embargo, permanecen en contacto con las
superficiesseas,y,portanto,elECF,enlargosprocesoscitoplsmicos(procesossincitial)quese
extiendenatravsdelalagunallenadefluidoqueatraviesalaslaminillasdehueso.Losprocesos
sincicialformangapjuntionsconlasuperficiedeosteoblastos.Esatravsdeestasconexiones
queelcalciopuedeserliberadodeloshuesosporunprocesodenominadoostelisisosteociticay
bajoelcontroldelaPTH(Box5.33).
La resorcin sea tambin se produce en las superficies seas y es llevada a cabo por clulas
gigantes (hasta 100 m dimetro), que es formada por la fusin de varias clulas progenitoras
(Box 5.18). Estos osteoclastos dan literalmente un tnel dentro del hueso mineralizado. Las
acciones de numerosas enzimas descomponen los cristales de hidroxiapatita y destruyen el
osteoidedejandocrteressobrelasuperficiesea.Estaspiscinassonposteriormenterellenadas
connuevohuesoporlososteoblastosylaresorcinsea,ocurriendoacopladamente.

Bajocircunstanciasnormales,laformacindehuesoylaresorcinsonprocesoscoordinadosque
ocurrenenosteonasysonresponsablesdelacontinuaremodelacindeloshuesos.Entodoun
ao,seestimaquehayunvolumendecambiodeaproximadamenteel25%deltrabecularyel3%
dehuesocortical.Cabesealarquelamasaseapeakseconsideraalcanzadoentornoalaedad
de30aosyestudiosengemeloshanindicadoqueaproximadamenteel80%delavariacinenla
densidadmineralseasedebeafactoresgenticos.Estclaroquehastaestaedadlaformacin
de hueso excede la resorcin sea; y que ambas, formacin de hueso y su remodelacin son
controladas por una gran variedad de hormonas. Estos incluyen factores de crecimiento y
citoquinas (son ms conocidas por papeles que desempean en el sistema inmunolgico),
algunosqueestimulanlaformacinolaresorcinsea,uotroslainhibicindeestosprocesos.
91


Osteoporosis

La osteoporosis es una de las ms comunes enfermedades endocrinas. Se diferencia de la


osteomalacia(deficienciadevitaminaD)enqueelcolgeno,ymineralessepierdendelhueso.
Ocurre cuando la resorcin sea es superior a la formacin. Normalmente, estos procesos de
remodelacin sea estn estrechamente coordinados por una amplia variedad de hormonas y
factoresdecrecimiento,loquepermiteunaindemnizacinporcualquiercambio.Si,porejemplo,
laprincipalaccindeunahormonaesestimularlaresorcinsea,estopuedeserparcialmente
compensado por un aumento secundario en la formacin. Por lo tanto, el efecto neto de
cualquieranormalidadendocrinadependedelgradodeajustedecompensacin.

La forma ms comn de la osteoporosis est relacionada con la edad y existe una progresiva
prdidadehuesoapartirdelaedadde30a40aosenadelante.Enlasmujeres,laprdidasea
seaceleraenlosaospostmenopausiadebidoalaprdidadeestrgenosyestoocurretantoen
hombrescomoenmujeresacualquieredadcuandohayunadeficienciadelashormonassexuales
u otras enfermedades definidas. La osteoporosis tambin es un problema importante en los
pacientesconreposolimitado,enlacama,porquelainmovilizacinaumentalaresorcinseaal
igualquelosvuelosespaciales,debidoalaprdidadegravedad.

La osteoporosis puede ocurrir como resultado de una reduccin del peak de masa sea o un
desajuste entre la formacin de hueso y laresorcin. Se ha calculadoque elriesgo de fractura
osteoportica sobre los 50 aos es del 40% para las mujeres y 13% para los hombres. Estas
fracturastienenuncosteenelServiciodeSalud,demuchoscientosdemillonesdelibrasporao.
Parahacerhincapienquelaenfermedadnoselimitaalasmujeresdeedad,CasoClnico5.6es
uninusualejemplodeunjovenconosteoporosissevera.

CasoClnico5.6:

Un hombre de 26 aos de edad, haba sido objeto de seguimiento a largo plazo para
hipopituitarismo como consecuencia del tratamiento de un gran tumor cerebral en el tercer
ventrculo presentado a los 15 aos de edad. Haba sido tratado por la insercin de una
derivacin ventrculo peritoneal, para reducir la hidrocefalia y 5500 cGy de irradiacin
craniospinal. En el transcurso de su 26to ao, se observ que la altura de su estatura ha
disminuidoenun6cm.Labioqumicadelsuerofuenormal.Enparticular,elcalciosricofue2,45
mmol/l(NR2,22,6mmol/l),elPi1,1mmol/l(NR0,81,4mmol/l)ylaalbmina38g/l(NR
3848g/l)ysureemplazodelamedicacinendocrinohidrocortisona,tiroxinaysteresmixtos
de testosterona no vari. Radiografas de la columna vertebral present marcada osteoporosis
(Box 5.34) que fue confirmada en la biopsia sea. La densidad del mineral seo por doble
absorciometraderayosXfuenotablementereducida.

92


Box5.35
Definicinycausasdeosteoporosis

Definicin: es una enfermedad caracterizada por poca masa sea y deterioro micro arquitectural del tejido seo haciendo ms
frgilalhuesoyconsecuentementemspropensoafracturas.

CategorasdeDiagnstico:diagnsticosnoinvasivossonhechosusandodensitometrasea.Laosteoporosissedefinecomouna
densidad del mineral seo de ms de 2.5 desviaciones estndar (SD) por debajo de la media para los adultos jvenes. La
Osteopeniasedefinecomounadensidaddelmineralseode12.5SDpordebajodelamediaparalosadultosjvenes.Severaso
establecidas osteoporosis se definen cuando la densidad sea est por encima del criterio y hay una o ms fracturas por
fragilidad.

Causas*
Primarias
Secundarias
Endocrinas
Hipogonadismoporcualquiercausa.
Excesodeglucocorticoidesporcualquiercausa.(Comnmenteiatrognica).
Hipertiroidismo.
Embarazo(raro).
EnfermedadeshematopoyeticasEj.Mielomamltiple,leucemia,enfermedaddeclulasfalciformes.
EnfermedaddeltejidoconectivoEj.Imperfectaosteogenesis,sndromedeMarfan(todasinfrecuentes).
Inducidapordrogascomoheparina,anticonvulcionantes,metotrexato.
Enfermedadrenalcomoinsuficienciarenalcrnica.
NutricionalEj.Malabsorcin.
Nota
* La divisin entre osteoporosis primaria y secundaria es algo arbitrario, ya que epidemiolgicamente el "primario" est
claramente relacionada con la enfermedad (y, por tanto, secundaria) al envejecimiento y del estado hipogonadal de la
menopausiaenlasmujeres.

Laosteoporosissealcanzacuandolaresorcinseaessuperiorasuformacinysusprincipales
causassepresentanenelBox5.35.EnelCasoClnico5.6hayunaseriedeposiblesetiologas.Si
bien se reconoce hipogonadotrfico causa osteoporosis, l fue tratado con andrgenos
intramuscular y no hay evidencia de un pasado o presente con defectos. La osteoporosis es
tambinunacaractersticadelsndromedeCushingyaltasdosisdeglucocorticoidesexgenos.
Una vez ms, en este caso, no hay pruebas de que su reemplazo con glucocorticoides fue una
herramienta en su desarrollo. La radioterapia tambin da lugar a la osteoporosis, pero en este
caso las reas con huesos no irradiados tambin fueron afectadas. Parece probable que una
deficienciadelahipfisissomatotropina(hormonadecrecimiento)hadesempeadounpapelen
causarlaenfermedaddeloshuesos.

Somatotropina proporciona un estmulo constante para la formacin de hueso y este estmulo


puede ser estimulado por el factor de crecimiento similar a insulina (IGF) y otros factores de
crecimiento. El cortisol inhibe la formacin sea y estimula la resorcin, mientras que los
esteroidessexualestienenefectosopuestos.Citocinasgeneralmenteestimulanlaresorcinsea.
Porlotanto,laosteoporosisvistaenelCasoClnicofue5.6,puedenserprovocadosporlaprdida
delaestimulacindelasomatotropinaenlaformacindehuesoyqueestaprdidanopuedeser
compensadaporotropromotordehuesocomolashormonasyfactoresdecrecimiento.

93

LaGnada

Objetivosdelcaptulo
Conocimientode:

1.LaEmbriologayAnatomadeladiferenciacinsexualysusanormalidades.

2.Laregulacinfisiolgicadelostestculosyovarios.

3.Elprocesonormaldelapubertadysusanormalidades.

4.Elciclomenstrual.

5.Lascausasdehipogonadismoeinfertilidad,suinvestigacinytratamiento.

6.Lascausasdedisfuncinerctilysutratamiento.

7.Terapiasendocrinasparalamenopausia.

Esevidentequeeldimorfismosexualdelosgenitaleshumanosexternosestanmarcado,queel
asignamientosexualenelnacimiento,puedeservisualizadodeformaprecipitada.Msde2000
aos atrs, Aristteles pens que el sexo de los nios era determinado por la temperautra del
esperma al momento de la copulacin. De hecho, en algunas especies de reptiles el sexo es
determinado por la temperatura a la cual los huevois fertilizados son incubados. Este no es el
casodelhumano,enelcualelsexoesdeterminadoporunacompleja(yaunincompletamente
comprendida)interaccindegenesyhormonas.
El ovario y los testculos, tanto como la glndula adrenal, secretan hormonas esteroides derivadas del
colesterol,bajoelcontroldelassecrecionesdelejehipotlamopituitaria.Lasdosmayoresfuncionesde
las gndas en el adulto son la produccin de hormonas esteroidales y la gametognesis. Las hormonas
reproductivas son tambin esenciales en la diferenciacin sexual, desarrollo fetal, crecimiento y
maduracin sexual. Las hormonas que controlan el desarrollo y mantencin del fenotipo masculino y
femeninosonlosandrgenosyestrgenosyprogesteronasrespectivamente.Estassonreguladasporla
hormona liberadora de gonoadotropina (GnRH) desde el hipotlamo y las gonadotrofinas, hormona
lutelinizante(LH)yhormonafolculoestimulante(FSH)desdelapituitariaanterior.

94

Determinacingenticadeladiferenciacinsexual

Cada vulo maduro contiene 22 cromosomas autosmicos y un cromosoma sexual X. Un


espermio maduro contiene 22 cromosomas autosmicos y un cromsoma sexual que puede ser
tantoXcomoY.Unhuevofertilizado,porlotanto,contiene22paresdecromosmasautosmicos
y un par de cromosomas sexuales, tanto 46XX (femenino) o 46XY (masculino). Al menos 100
genesautosmicosestnpresentesenelcromosmaX,ymutacionesdestosgenes,causanuna
variedaddedesrdenesligadosalsexo,incluyendodaltonsimo,HemofiliayDistrofiamuscularde
Duchenne.Encontraste,elcromosomaYtienemuypocosgenesautosmicos.

Enelhumano,lafaltadelpatrndedesarrollogenitalesparaelsexofemenino.Hay3pasosimportantes
enladiferenciacinsexualyeneldesarrollonormaldelfenotipomasculino.Elprimeroesladiferenciacin
del primordio gonadal bipotencial (idnticos tanto en fetos XX como XY) en testculos que secreten
testosterona. Lo segundo, es el desarrollo del tracto reproductivo interno. En fetos masculinos, esto
requiere la presencia de la hormona antiMulleriana (HAM) que causa la involucin de los ductos
Mullerianos,elprimordioparaeltractoreproductivofemenino.Lotercero,eseldesarrollodegenitales
externos que requieren testosterona y, en algunos tejidos blancos, su metabolito mas potente 5
dihydrotestosterona(DHT).Ladiferenciacinfemeninaocurreporlafaltaoausenciadeestashormonas.

Alafecha,3geneshansidoidentificadosenlaformacindelagnadabipotencial.WT1yLIM1codifican
paramarcadoresdezincdeprotenasdeuninalADNysonexpresadastempranamenteeneldesarrollo
gonadal.FTZF1codificaparaunreceptorhormonalnuclearhurfano,elfactoresteroidognico1(SF1).
Varias funciones han sido indicadas al SF1 incluyendo diferenciacin y mantencin tanto de gnadas
comodeltejidoadrenal,aumentodelasntesisdetestosteronayreduccindesuconversinaEstradiol
varegulacintranscripcionaldelashidrolasasyaromatasaP450,respectivamente.
La importancia del cromosma Y en el desarrollo masculino es que su brazo corto posee una regin
determinantesexualsobreelgenY(SRY)quecodificaparaprotenasdeuninaADNllamadoselfactor
determinantetesticular(TDF).
LaregindetermianntemasculinadelcromosomaYestanpoderosaqueindividuoscon47XXYoincluso
49 XXXXY son inequvocamente masculinos al nacimiento. El legado de un solo cromosoma X (45 XO,
llamado Sndrome de Turner) an permite el desarrollo de un fenotipo femenino, incluso se piensa que
hayrasgosfenotipcosadicionales.

95

Diferenciacinsexualdelasgnadasytractosreproductivosinternos

CasoClnico6.2:
Una nia de 16 aos fue referida al endocrinlogo por amenorrea primaria. Cuando fue
examinada, ella tena una apriencia femenina normal postpubertad con buen desarrollo del
busto pero muy poco vello axialr y pbico. Ella meda 1.65 m y pesaba 60 kg. Una masa fue
palpadaenelcanalinguinealdecadaingle.Lainvestigacinendocrinolgicarevelqueellatena
una circulacin muy baja de concentracin de estradiol (60 pmol/l, NR 70 500 pmol/l),
concentraciones normales de gonadotrofinas y prolactina srica y una concentracin normal
masculina de testosterona (19.5 nmol/l, male NR 9 25 nmol/l). El ultrasonido confirm la
presenciademasasinguinalesyunescanerdelapelvismostrqueelteroestabaausente.
LaImagenologamostradaporelultrasonidoenlapacientedelCasoClnico6.2mostrqueellanotena
tubasuterinasniutero,ysololosdosterciosmsbajosdesuvagina.Ellatenacirculandoconcentraciones
masculinas de testosterona sintetizadas por los testculos en sus canales inguinales, y an as ella no
mostr signos de masculinizacin. Sus genitales externos eran femeninos y completamente normal. As,
durante el desarrollo fetal los ductos Mullerianos regresaron bajo la influencia de SRY y otros genes
codificando para la trasncripcin de factores que estimulan la produccin de HAM. La prdida del
desarrollodelductodeWolffianfuedebidoasucompletainsensibilidadalasaccionesmasculinizantesde
la testosterona fetal y sus metabolitos. Esto tambin explica, la prdida de vello axilar y pbico,
manifestacionesadicionalesdeaccinandrognica,ensuadolescencia.
La remocin quirrgica de sus testculos no descendidos fue asumida debido al alto riesgo de una
transformacin maligna. El diagnstico de Sndrome de insensibilidad andrognica fue confirmado por
estudios de laboratorio en clulas obtenidas de una biposia de piel genital tomada en el momento. Los
fibroblastos crecidos en la biopsia demostraron muy baja unin al radiorotulado a la testosterona,
confirmandounaanormalidadenelrecpetorandrognico.

Diferenciacinsexualdelosgenitalesexternos
Ladiferenciacinsexualdelosgenitalesmasculinosexternosescrticamentedependientede
andrgenos,ycomoelsiguientecasoclnicoilustra,defectosenlasealizacinandrognica
puedenresultarengenitalesambiguosalnacimiento.

CasoClnico6.3:
Un hombre de 50 aos fue referido al endocrinlogo desde el urlogo, donde se haba atendido por
incontinenciadeestrs.Elhabanotadonotenerlaglndulaprostticapalpableyelcuellodelavejiga
grande conduciendo problemas de incontinencia, particularmente cuando el toca. Esto se haba
exhacerbadoporsuasma.Lahistoriamdicapasadafuenotable.Elhabacrecidocomounaniahastala
edadde5aos,ylserecordabajugandoconmuecas(alastazitas)ynotenaindiciodeserunnio.Ala
edadde5aos,sucabellofuecortadoparasuprimerdadecolegioyhabasidovestidoconpantalones
cortos.Elrecuerdavividamentelaprimeravezquetratodeorinardepiecomolosnios,uneventoque
mojosuspantalonesycalcetines.

96

Una serie de cirugas plsticas fueron planeadas en su adolescencia permitindole la correccin del
hipospadismo,cerraduradelsenouretralyconstruccindeunpene.Alaedadde16aos,sucertificado
denacimientohabacambiadodefemeninoamasculino.Elestuvobienconscientedelasimplicanciasde
suanatoma.Elencontrquelasrelacionessexualestenan'ciertainnovacin'peronuncahabatenido
dudadequeeraunhombre.Elsecasperonotuvohijos.Laexaminacinenelurlogorevelunpene
pequeoydostestculosdetamaonormalenunescrotopequeo.

Lasgnadas, no como el tractoreproductivo interno, lasestructuras que se desarrollan en los


genitalesexternossoninicialmenteidnticosenhombresymujeres.Estossedesarrollandesde
elk mismo primordio: el genital o protuberancia labioescrotal; el genital o cubierta uretral; el
tubrculogenitalyelsenourogenital.Eldesarrollodelfenotipomasculinoexternorequierela
accin de la testosterona. Esto, sin embargo, requiere la conversin de testosterona a su
metabolito activo, 5 dihydrotestosterone (DHT) dentro de las clulas del primordio para la
diferenciacinnormal.
El paciente en el Caso clnico 6.2 era completamente insensible a las testosterona y DHT
(insensibilidadandrognica)debidoaundefectoenelreceptor,enconsecuencia,tenagenitales
femeninosexternosnormalesincluyendouna enmascaradavagina.Ellaera,as,capazdetener
unavidasexualactivacomounamujer,perosinlacapacidaddeserfrtil.
En contraste, el Caso Clnico 6.3 mostr una clara evidencia de masculinizacin de genitales
externosy,porlotanto,deaccinandrognica,peroestofueincompleto.Elpacientetenauna
circulacin sangunea normal de las concentraciones de testosterona, pero bajos niveles de su
metabolito, DHT. Un defecto en la 5 reductasa resulta en una falla parcial o completa de la
masculinizacindegenitalesexternos(dependiendodelgradodedeficienciaenzimtica).Lafalta
delefectocompletodelaDHTdurantelavidafetaldelCasoClnico6.3lepermitisudesignacin
alnacimientodesexofemenino.
Esto,enconsecuencia,aclaraquelasanormalidadesdeladiferenciacinsexualocurrecuandohayunas
delastressiguientessituaciones.Hayunavirilizacindelagenticafemenina,unaincompletavirilizacin
delagenticamasculinaolasituacinmsraradetodascuando,tantotejidotesticularyovariosestan
presentes(verdaderohermafrodita).
La presentacin de genitales ambiguos al nacimiento es una emergencia mdica. Desde que la
ambiguedaddelsexosehasituadoenelremolinodelasemocionesyequivocaciones,sumanejorequiere
la aplicacin lgica de estos principios endocrinolgicos para que la situacin pueda ser resuelta
rpidamenteyconelmnimodeinvestigaciones.

97

Controldelaproduccindeesteroidesenlasgnadasfetales

Elmayorcontroldelasntesisdeesteroidesenlagnadafetalyadultaesatravsdelaaccinde
las gonadotrofinas, LH y FSH, secretados por la glndula pituitaria. En el feto, las conexiones
vasculareshipotlamohipofisiariasresponsablesparalaliberacindeLHporGnRHhipotalmica
son slo establecidas entre las 11 y 12 semanas despus de la concepcin. Esto es algo de 3
semanasdespusdelestablecimientodelaproduccindetestosteronaenlasclulasdeLeydig
delostestculos.Latempranadiferenciacinsexualdepende,porlotanto,enlaGonadotrofina
corinicahumana(hCG)secretadadesdelaplacentaenaltasconcentracionesduranteelprimer
trimestredelembarazo.Estahormona,cuyadeteccinformalasbasesdelcomunmenteutilizado
testdeembarazo,eshomlogaaLHyactaenelmismoreceptorunidoaprotenaG.Hayuna
buenacorrelacinentrelasconcentracionescirculantesdehCGytestosterona,yestclaroque
hCGestambinimportanteparalaproliferacinydiferenciacindelasclulasdeLeydig.
La formacin de estrgeno en los ovarios fetales tambin comienza tempranamente en el desarrollo,
inclusosepiensaquelosfolculosprimordialesnocomienzanadesarrollarsehastaelsegundotrimestre
delembarazo.Enestatempranaetapa,elovarionocontienetodaslasenzimasrequeridasparalasntesis
deestrgenosypuedeserproducidadesdelaconversindeandrgenos.Surolfisiolgicoesincierto.
Gradualmente, la secrecin de gonadotrofinas desde la pituitaria fetal asume el rol de hCG y
concentracionessanguineasperifricasdeLHyFSHpituitariafetalaumentanalrededordelamitaddela
gestacin, cayendo a bajos niveles al momento del nacimiento. Esta posterior reduccin se piensa es
resultadodesdelamaduracindelosefectosdelfeedbacknegativodeesteroidesenelejehipotlamo
pituitaria.Durantelosltimosdosterciosdelembarazo,estosesteroidessonrequeridosparalaposterior
virilizacin (ej. Crecimiento del pene) y el final crecimiento y organizacin de los genitales femeninos
externos.
En el perodo post natal, se establece pronto un nuevo equilibrio y las concentraciones circulantes de
andrgenos y estrgenos decresen alrededor de varios meses, a muy bajos niveles que caracterizan la
niez(cuandotestosteronayestradiolsriconosonmediblesenlosensayosclnicosusuales).Luegosigue
elorganizadoalborotodelapubertad.

Pubertad
Lapubertadmarcalatransicindesdeunestadonoreproductivoaunestadoreproductivo,ysu
nombreesderivadodellatn,delapalabrapubessignificadodecabello.Esunapocadegrandes
cambiosendocrinos,incluyendolaadolescenciauncrecimieintoacelerado,cambiosesquelticos
(ej.Aumentodelaanchuradecaderasenlasmujeres),aumentodetejidograsoymusculary
profundoscambiospsicolgicos.Otroscambiosfsicosasociadosalapubertadsoneldesarrollo
delvelloaxilarypbico(pubarquia)ydesarrollodelpecho(telarquia).

98

Laedad a la cualocurre lapubertadhadisminuidodramticamenteduranteelultimo siglo,y sepiensa


queestoesdebidoaunamejornutricinysalud.Laedadalacualocurrenloscambiosdelapubertad,sin
embargo,varanenormementeentrelosindividuos,yseplanteahaydiferenciastnicas.Afindeevaluar
la velocidad y extencin del desarrollo, Tanner y colaboradores desarrollaron un set de etapas, para el
desarrollo de cabello aaxilar y pbico, y desarrollo del pecho y genitales masculinos. Estos son
ampliamenteutilizados,yreferidoscomolasetapasdeTanner,noobstante,sedeberecordarquenohay
pasos establecidos sobre una pubertad normal. Diferente a los hombres, quienes no tienen eventos
notables que puedan ser medidos en el tiempo, las mujeres usualmente recuerdan el ao de
establecimiento de la mesntruacin (denominado menarquia). Se enfatiza que una pubertad normal
consisteenunafluidaprogresinordenadadeprocesosamenudollamadosenconsonancia.
En trminos de la endocrinologa, la pubertada humana consiste en 2 procesos que son regulados
independientemente, adrenarquia y gonadarquia. Adrenarquia se refiere al aumento en la secrecin de
andrgenosdesdelazonareticulardelacortezaadrenal,queocurreentrelaedadde6y8aos,mientras
que,lagonadarquiaocurrevariosaosdespus,referidocomolaactivacindelaproduccingonadalde
esteroides sexuales. Desrdenes de la accin esteoide causan los mayores problemas clnicos en la
pubertad.
Elestablecimientodelapubertad,escaracterizadoporunaaumentodelassecrecionesdeLHyFSHque
estimulan la actividad gonadal. Estos son inducidos por un aumento de la conduccin de las GnRH
neuronas hipotlamicas. As, es pertinente comentar que las hormonas del eje hipotlamopituitaria
gonadasantesdeestablecercambioshormonalesqueocurrenenlapubertadylosdesordenesendocrinos
puedencausardesarrolloanormaldelapubertad.

GnRHyelcontroldelasntesisysecrecindegonadotropinas
LaGnRHessinterizadaenalrededorde1000 3000neuronasdifusamentesituadasenelncleo
arqueato y otro ncleo del hipotlamo. La mayora de sus aaxones terminan en los capilares
portales hipofisiarios en la eminencia media a travs del cual la GnRH es transportada a las
gonadotrofinas de la pituitaria anterior. Algunos axones proyectan a otras reas del cerebro, y
estudiosenanimalessugierenqueestospodranjugarunrolenelcomportamientosexual.

LaGnRHactasobrelasgonadotrofinashipofisiariasvatpicareceptoresunidosaprotenaGque
predominantementeactivanlafosfolipasaC,conlaresultantehidrlisisdePIP2aIP3yelaumento
delcalciointracelularygeneracindediacilglycerolyactivacindelaprotenakinasaC.
La GnRH estimula tanto la sntesis como la liberacin de LH y FSH, y es el patrn (amplitud y
frecuencia) de las pulsaciones secretoras de GnRH que se piensan regulan estas funciones. De
estaforma,unabajaamplitud,pulsosdealtafrecuencia,comolosvistosenmujeresenlafase
folicular del ciclo menstrual, pueden estimular preferencialmente la sntesis y secrecin de la
subunidad de la FSH. Una alta amplitud, bajas pulsaciones tpicas de frecuencia de la fase
lutenicadelciclomenstrual,puedenestimularpreferentementelasntesisdelasubunidad de
laLH.
99

LaLHyFSHrespondenaunapulsacindadadeGnRH,quesongobernadaspor2factores
complementarios,laaccinretroalimentadoradelosesteroidesgonadalesenlasgonadotrofinas
pituitariasylaregulacinsobrelosreceptoresdeGnRHenestasclulas.Enausenciadepulsos
reguladoresdeGnRH,lasgonadotrofinaspituitariaspierdenreceptoresGnRHysevuelvenmenos
ymenossensibles.Encontraste,continuasinfusiones(nopulstiles)deGnRHcausanunestmulo
inicialalasecrecindegonadotrofinas,seguidasporunabajoregulacindereceptoresdeGnRH
yprdidadereceptorysensibilidad.Estotieneimportanteconsecuenciasclnicas.

LasgonadotrofinasLHyFSHysusacciones
Las gonadotrofinas, como TSH y hCG, son glicoprotenas (peso molecular aproximado 30 000)
hechas de especies comunes especficas de subunidad y una subunidad que confiere
especificidad biolgica a cada hormona. LH y FSH son importantes reguladores de la
esteroidognesisenlasgnadas,ycomolaGnRH,susreceptorestambinsonlostpicasunidosa
protenaG.Laactivacindelreceptorporlauninagonadotrofinaestimulaalaadenilatociclasa
y en consecuencia aumenta el AMPc. Tambin hay evidencia que LH/hCG puede sealar va
activacindefosfolipasaCehidrlisisdefosfoinositide.
TalcomolaaccindeACTHenlasclulasdelacortezaadrenal,LHyFSHaumentanlasconcentraciones
intracelulares de colesterol libre, su transporte a la mitocondria y el transporte de colesterol a la
membrana mitocondrial interna dado por la protena StAR. Aqu, el colesterol es convertido a
pregnenolona por una enzima cortadora de cadena (CYP11A1) y el subsecuente proceso de sntesis
dependiente de la clula blanco. El paso limitante en la sntesis de esteroides inducidas por
gonadotrofinaseslaregulacindeStARylaactividaddeclivajedelacadenadecolesterol.
Estosmecanismossoncomunestantoenhombrescomoenmujeres,perodifierenrespectoalasclulas
blancosylasaccionesdelasgonadotrofinasenlasgnadas.Enlostestculos,LHeslaexclusivahormona
esteroidognica actuando solo en el intersticio o en las clulas de Leydig, mientras que la FSH acta
exclusivamenteenlasclulasdeSertoli.Enelovario,tantoLHyFSHestninvolucradasenelcontroldela
esteroidognesisycadacualactasobremsdeuntipodeclula.

Controldelafuncintesticular
LaesteroidognesisenclulasdeLeydigescontroladaprimariamenteporlaLHconunfeedback
negativodetestosteronaenelejehipotlamohipfisis.LaFSHactaenlasclulasdeSertoli
paraestimularlasntesisdeprotenas,movilizacindefuentesdeenerga,produccindefluido
testicular,ylasalidadeprotenasdelasclulasdeSertolicomolainhibinayABP.Lasaccionesde
latestosteronaylaFSHsobrelasclulasdeSertoliessinergstica,permitiendocompletarla
espermatognesis.LaFSHestimulalaproduccindelreceptorandrognicoquehacealasclulas
deSertolisensiblesaandrgenos.
Estclaroqueeldaotesticularpuederesultarenprdidadelaproduccindetestosteronaode
laprdidadelaespermatognesisoambos.Laprdidadelaproduccindeandrgenosresulta
enhipogonadismo,consntomasquereflejanlasfuncionesdelastestosterona.
100

Transporte,metabolismoyaccionesdelosandrgenos
Los testculos secretan 4 10 mg de testosterona diariamente, alrededor del 95% de la
testosteronacirculante.Elrestoesderivadodelaconversinperifricadeandrgenosadrenales.
Soloalrededorde2%delatestosteronacirculanteseencuentraensuformalibreyescapazde
entrar a las clulas. El resto est tanto unido a la albmina (aproximadamente el 40%) o a
globulinasunidasahormonassexuales(SHBG),yestnenequilibrioconlaformalibre.LaSHBG
es sintetizada en el hgado, y su concentracin circulante es aumentada con los estrgenos o
exceso de hormonas tirodeas, y disminuyen con andrgenos exgenos, glucocorticoides u
hormonadelcreciemiento,yadems,porhipotiroidismo,acromegaliayobesidad.
Enmuchostejidosblancos,latestosteronaesconvertidarpidamenteaDHTporlaenzima5
reductasa antes de su interaccin con el receptor andrognico, una protena que es codificada
porungenenelcromosomaX.LaunintantodetestosteronacomoDHTconelreceptor,induce
laliberacindeprotenasdeshocktrmico,dimerizacindedosreceptoresytranslocacinhacia
elncleo,dondeeldmeroseuneaestrgenoconunelementoderespuestahormonalsobreel
ADN. Otros factores de transcripcin pueden estar involucrados en la modulacin de la
transcripcindeunnmerodegenes.Comoconotrashormonasesteroidales,hayevidenciaque
latestosteronapuedeejercerefectosnogenmicosenciertasclulas,porvademolculasenla
superficiecelular,ytambinquelaSHBGpuedemediaralgunasdeestasacciones.

Espermatognesis
La espermatognesis comienza en la pubertad e involucra la proliferacin mittica, divisin
meitica y un extenso modelamiento celular. Esto comienza con la espermatogonia o clulas
germinalesdividindosemitticamenteparaproducirunpequeoclondiploidedeclulas(46XY)
llamadosespermatocitos.Losespermatocitosmigranatravsdelasunionesestrechasenlabase
delasclulasdeSertoli,ysunuevoambienteestablecidoporlaclulasdeSertoli,sometidasa
dosdivisionesmeiticas.Enlaprimeradivisin,losparesdecromosomasseuneneintercambian
DNA (crossing over) y se separan en dos clulas haploides (23X or 23Y) conocidos como
espermatocitossecundarios.Casiinmediatamente,tomalugarlasegundadivisinmeitica,enla
cual, las dos cromtidas crean un cromosoma unico separado. Estas clulas haploides, en
consecuencia,contienen23nicasmitadesdecromosomaysonllamadasespermtidas.
Enestaetapa,ellosanestnrodeadasdeclulas,peroantesdequeellosdejenelcuidadodelas
clulas de Sertoli, un acrosoma (esencial para la fertilizacin)es formado en la cabeza del
espermioysedesarrollaunacola.EllossonextruidosdesdelasclulasdeSertolienellumende
lostbulosseminferos.Todoesteprocesodeespermatognesistomaaproximadamente74das
yalrededorde300 600espermios/gramodetestculossonproducidoscadasegundo.Notodos
sobreviven.

101

Desdelostbulosseminferos,elespermaesllevadohacialaretetestis,lacualdrenahacialos
vasos eferentes y desde ah hacia el epiddimo, un tubo altamente enredado que finalmente
drena hacia los vasos deferentes. Durante los 12 das pasando desde los testculos a los vasos
deferentes,elespermasehacemtilymadurahastaalcanzarunacompletahabilidadfertilizante.
Como resultado de la absorcin de fluidos en el epiddimo, el esperma tambin llega a ser
altamenteconcentrado.
Mientrasquelaespermatognesisesdependientedelcontrolhormonalporlasgonadotrofinasy
latestosterona,latemperaturatambinjuegaunfactorcrticoenesteproceso.La
espermatognesisnormalesdaadasilostestculossonmantenidosalatemperaturacorporal
'central'normal(comoocurreenlacriptorquidiaoatravsdelaropaestrecha).Latemperatua
delostestculossemantienenormalmentealrededorde2Cmasbajosquelatemeperatura
centralcorporal,porqueellosyacenexternamentealcuerpo,movidoselibrementeenelsaco
escrotal.
Uncompletofuncionamientodelostestculosselogranormalmentealaedadde16aos,dondetienela
capacidad de producir alrededor de 200 millones de espermios cada da. Slo uno es requerido para la
fertilizacin,perocadadiminutoespermio(unospocosmilesdeunmillimetrodelongitud)debenviajar
alrededorde30 40cm(100.000vecessupropialongitud)deltractoreproductivomasculinoyfemenino
antes de alcanzar su destino final en las tubas uterinas. Menos de un milln incluso completa esta
travesa,estossonayudadosporelprocesodelaeyaculacin.

Ereccinyeyaculacin
Elespermapuedeserreestablecido5semanasenlacoladelepiddimoyvasodeferenteantesde
su liberacin en la eyaculacin. En ausencia de eyaculacin el esperma gotea en la uretra y es
enviadaalexteriorenlaorina.Enhombresquehanexperimentadounavasectoma(ligadurade
losvasosdeferentes)elespermaseacumuladetrsdelaligadura,yesremovidoporfagocitosis
enelepiddimo,obiensepierdeatravsdelapareddelepiddimo.
Larespuestaeyaculativaesevocadaporunaseriedecomplejosreflejos,ylasfasesfisiolgicasde
esta respuesta han sido definidas como ereccin, emisin y eyaculacin. La falla de lograr la
ereccin del pene ha sido denominada impotencia, pero la palabra evoca la imagen de
incapacidadfuncional,portanto,eltrminodisfuncinerctilesrecomendado.

CasoClnico6.7:
Unhombrede56aosdeedadfuevistoenunaClnicadeDiabetes.ElhabatenidoDiabetesMellitustipo
2 durante 15 aos, y se fue quejando de la imposibilidad de lograr erecciones. El haba estado en
tratamientoconfotocoagulacinlserpararetinopatadiabticayfallarenalleveconcreatininasricade
130 mol/l(NR60 110 mol/l).

102

Laereccinesinducidaporlaestimulacintctildelaregingenital,particularmenteelpene,odesdela
formavisualoporemocionesquepuedenestimularvasdescendentesdesdeelcerebro.Talestimulacin
sensorial,inducedilatacindelasarteriolasenelpeneyenlossenosdelcuerpoesponjosoycavernoso
quesellenandesangre.Comoestoscuerposerctilesestnrodeadosporunafuertecubiertafibrosa,el
penesevuelvergido,seelongaycreceencircunferencia.Estocomprimeelflujovenoso,asmientrasel
influjoaumentaeleflujonolohace.Almismotiempo,nerviosparasimpticosestimulanlasglndulasdel
bulbouretralaproducirunasustanciamucoide,unasustanciaparaayudarenlalubricacin.
Laemisininvolucracontraccionesdelmsculolisoenlasparedesdevasosdeferentesyductosgenitales,
quepresionanelespermaalapartealtadelauretra.Almismotiempo,lasvesculasseminalesyglndula
prosttica(glndulassexualesaccesorias)secontraenyelfluidoseminalesliberadoenlauretra.Parala
eyaculacin, el semen (espermios ms fluido seminal) es expelido desde la uretra posterior por
contraccionesdelbulbocavernosoymusculaturadelauretra.Elpasodesemendesdelapartealtadela
uretravolviendoalavejigaesnormalmenteprevenidaporcontraccionessimpticasdelesfnteruretral.
Fallasenesteesfnterpuedecausareyaculacinretrgrada.
Enlafasederesolucin,todosloscambiosfisiolgicosdeldespertarsexual(ej.Ereccindelospezones,
aumentodelafrecuenciacardacaypresinsangunea,ruborizacindelacaraypecho)sonrevertidos.Un
hombresevuelverefractarioacualquierestimulacinsexualposteriorporunperodoquevadesdeunos
pocosminutosavariashoras.
Cualquierinterferenciaconreflejosespinalesoelsuministrosanguneopuedecasusardisfuncinerctil,
aunquelalbidonoestafectada.Sobreel50%deloscasosdedisfuncinerctiltienenunabasefsica.
LascomplicacionesdelaDiabetesMellitusincluyentantoNeuropataydaovascular,ylaenfermedades
unadelascausasmscomunesdedisfuncinerctil.EstudiosDopplerdeflujosanguneodelCasoClnico
6.7 mostraron un suministro vascular normal, pero pruebas de funcin nerviosa autonmica mostraron
una marcada disfuncin indicando una casua neurolgica. El fue tratado con Sildenafil oral (mejor
conocidocomoViagra)conalgunasmejoras.

Controlovricoyelciclomenstrual
Elovariomuestraactividadcclica,nocomolostestculosquesonmantenidosenunestadomsomenos
constante de actividad. Secreciones hormonales varan de acuerdo a la fase del ciclo menstrual, y los
esteroides gonadales tienen efectos tanto negativos como positivos en el feedback de control de la
secrecindegonadotrofinas.
Elprimerdadelciclomenstrualesdefinidocomoelprimerdademenstruacin,cuandolassecreciones
de estrgeno y progesterona desde el ovario son bajas y la secrecin de FSH ha aumentado como
resultadodelaprdidadeefectosnegativosdelfeedaback.LosaumentosdeFSHestimulanelcrecimiento
y la diferenciacin de cohortes de folculos preantrales o antrales que estn en una diferente etapa de
desarrollo.Comoconsecuencia,laproduccindeesteroidesenelovarioaumenta.
ElovariorequieretantoLHcomoFSHparaprioduciresteroidessexuales.LaLHestimulalasclulastecales
querodeanalfolculoparaproducirprogesteronayandrgenos.Losandrgenossedifundencruzandola
membrana basal a la capa celular ganulosa, donde, bajo la accin de la FSH, son aromatizados a
estrgenos, principalmente estradiol. El desarrollo del folculo seleccionado a ser dominante progresa
hacialamaduracincompleta.

103

La ovulacin requiere que el folculo emerja a la superificie del ovario, y que las clulas granulosas
desarrollenreceptoresdeLH.Enestaetapa,lasconcentracionescirculantesdeestradiolhanalcanzando
una concentracin crtica (>750 pmol/l) y, 24 48 hoas despus del peak de produccin, su efecto de
feedabacknegativoenlasecrecindegonadotrofinassecambiaaunfeedbackpositivo.Talesfeedbackas
positivos son un raro fenmeno biolgico y se piensa son el resultado del aumento de estrgeno,
aumentando la amplitud y frecuencia de pulsaciones de GnRH y una consecuente sobreregulacin de
receptores de GnRH. El estrgeno tambin aumenta la sensibilidad de las gonadotrofinas hipofisiarias.
Juntoaesto,estosefectosinducenunpeakpreovulatoriodesecrecindeLHyunpequeoaumentoenla
secrecindeFSH.Laovulacinocurre9 12horasdespusdequelaLHaumente,einvolucramecanismos
localesparacrinoseinduccindeenzimasproteolticas.
Despusdelaovulacin,elfolculovacoesremodeladoyjuegaunimportanterolenlasegundamitadde
la fase ltica del ciclo menstrual. Las clulas granulosas y tecales permanecen en el folculo roto,
proliferandorpidamenteyformandoelcuerpolteo(dellatn,'cuerpoamarillo').Estafaseesdominada
porlaprogesterona,yenmenoramplitud,lasecrecinde17 estradiolporelcuerpolteo.
Cantidades significantes de 17 hidroxiprogesterona e inhibina tambin son secretadas, y stas juntas
con otros esteroides, pueden ayudar a modular las acciones de las gonadotrofinas en el desarrollo y
mantencin ltica. Pequeas cantidades de gonadotrofinas, particularmente LH, son requeridas para
mantener la funcin del cuerpo lteo, y en la etapa ltica, son observadas una alta amplitud y baja
frecuenciadepulsacionesdeLHcomparadasalaaltafrecuenciaybajaamplituddelaspulsacionesvistas
enlaetapafoliculardelciclo.
En ausencia de fertilizacin el cuerpo lteo se rompe en un proceso conocido como lutelisis. Los
mecanismosprecisosqueinducenestadegeneracinsondesconocidos(aunqueenalgunasespeciesstos
involucran prostaglandinas) pero puede ser que haya simplemente insuficiente LH para mantener el
cuerpo lteo. Las consecuencias son que las secreciones de progesterona y estrgeno desde el cuerpo
lteo declinan. La prdida del feedback negativo de los esteroides, induce un aumento selectivo en la
secrecindeFSH,msfolculossonreclutadosycomienzaunnuevociclo.

Transporte,metabolismoyaccionesdeesteroidesovricos
ElEstradiol,eselmsimportanteesteroidesecretadoporelovario,debidoasupotencial
biolgicoydiversasacciones,estransportadounidoalaalbmina(aproximadamenteel60%)y
alrededordel30%alSHBG.
LaProgesteronaestunidaprincipalmentealaalbminaenlacirculacin,yenmenormedida,a
globulinasunidasacortisol.Losovariostambinproducenpequeascantidadesdetestosterona,
DHT,androstenedionayDHEAS.
Elestrgenoylaprogesterona,ascomolatestosterona,tambintienenmltiplesclulas
blancos,ysusaccionessonmediadasporreceptoresintracelulares,loscuales,sobrelauninal
ligando,liberanprotenasdeshocktrmico,dimerizanconotroreceptoryseunenaunelemento
derespuestahormonalounareginpromotoraAP1enelADN.

104

Elovariofoliculognesisyoognesis
Al nacimiento, la corteza de los ovarios inmaduros contiene alrededor de medio milln de
folculosprimordialesconsistentesdeclulasaplanadasbordeandounoocitoprimarioqueesta
mediocaminoatravsdesuprimeradivisinmeitica.Almomentodelapubertad,elnmero
total ha sido reducido a alrededor de 300 400.000 y <1.0% incluso alcanza a madurar
completamenteyovular.Cuandolosfolculosprimordialesentranasufasedecrecimiento,las
clulasgranulosascomienzanadividirse,eloocitoseagrandayserodeaporunazonapelcida.
Gradualementelosfolculoslleganaserfolculossecundarios,ycuandolasclulasfibroblsticas
enlacapatecalinternasediferencian,elfolculosecundarioesdefinidocomofolculopreantral.
La temprana fase de crecimiento es considerada independiente de la estimulacin de
gonadotrofinas,apesardelaevidenciaparalosreceptoresdeFSHenestosfolculosinmaduros.
Nosesabeporquunospocosfolculosprimordialescomienzanacrecer,tampococomoellos
son seleccionados, pero, factores paracrinos dentro del ovario como citoquinas y factores de
crecimientoepidrmicospuedenestarinvolucrados.
En la fase ltica temprana de cada ciclo menstrual, una cohorte de folculos preantrales estn bajo
posterior crecimiento en folculos antrales. En este momento, los folculos se agrandan, las clulas
tecales son suministradas rpidamente con vasos sanguneos y se forma una cavidad llena de fluido
(el antro).El oocito se rodea por varias capas de clulas granulosas conocidas como el cmulo
oforo. Durante la fase de crecimiento basal el dimetro del folculo aumenta alrededor de 0.2 mm
a 2 mm. En la fase ltica tarda del tercio del ciclo, stos folculos que no se han degenerado han
alcanzado la fase de seleccin. En otras palabras, ellos posterioremente se podrn desarrollar.
Sobre un perodo de alrededor de 5 das (llamado ventana selectiva) los folculos continan
creciendo, pero slo uno es elegido bajo la final maduracin. Los mecanismos responsables para la
seleccin del folculo dominante no son bien comprendidos, pero pueden ser determinados por el
nmero de receptores de FSH o las concentraciones de esteroides o factores de crecimiento dentro
del folculo. En alrededor de 15 das, el folculo dominante aumenta su dimetro de 5 mm a
alrededor de 20 mm, aumentan las concentraciones secretoras de estradiol y llega a ser un
completamente maduro folculo de Graaf. La ovulacin ocurre en el tercer ciclo.

Ovulacin,menstruacinysusproblemas
El promedio de longitud del ciclo menstrual es de aproximadamente 28 das. Los ciclos, sin
embargo,varanconsiderablementeenlongitudaunqueenel95%delasmujerescadaltimo
cicloesentre25y34das.Lamayoradelavariacinesdebidoadiferenciasenlaextensindela
primerafase(folicular)delciclo;lafaselticatienealrededorde14dasdeextensin.
La menstruacin ocurre debido a los efectos de esteroides sobre la cubierta endometrial del
tero. Durante la fase folicular del ciclo, las clulas endometriales proliferan, las glndulas se
agrandanyelendometriosesuministraconvasossanguneos.Porconsiguiente,esdenominada
lafaseproliferativadelciclouterino.Despusdelaovulacin,lasecrecindeprogesteronadesde
elcuerpolteo,estimulaunposterioraumentoenelgrosorendometrialyenlasecrecindeun
fluido que nutre el huevo fertilizado y fomentar la implantacin. Esta es la fase secretora del
105

endometrio.Siocurrelafertilizacin,lahCGsecretadaporlaplacentadesarroladamantieneel
cuerpo lteo, y en consecuencia, la secrecin de progesterona. En ausencia de fetilizacin, el
soporteesteroidaldelendometriosepierdedebidoalaluteolsis.Lasarteriasespiralesquehan
crecidoenelendometriosecontraen,ylasclulasprivadasdesunormalsuministrosanguneose
rompen.
Hayvariosmarcadoresparaindicarquelaovulacinhaocurrido.LadeteccindelaumentodeLH
usandoensayoscomercialesdelahormonaenlaorinaestantosensiblecomoslida.Elaumento
de progesterona despus de la ovulacin resulta en un pequeo aumento en la temperatura
corporal,ymientrasqueestepequeoaumentopuedeserusadoparaindicarcuandoocurrela
ovulacin,obtenermedidasfidedignasdelatemperaturaesdifcil.Algunasmujeressientendolor
ligeroenelabdomen,durandodesdeunospocosminutoshastaunpardehoras,alrededordel
momento de ovulacin. Conocido como Mittelschmerz (del alemn para dolor ligero) es
probablemente causado por irritacin de la pared abdominal, debido a un escape de sangre y
fluido desde el folculo roto. Cambios en el moco cervical tambin ocurren alrededor del
momentodelaovulacin.
Lapresenciademestruacincclicanonecesariamenteindicaquelaovulacinestocurriendoamitaddel
ciclo.Enciclosanovulatorioselsangramientomenstrualesdebidoalaretiradadeestrgenodespusde
que los folculos noovulatorios han degenerado. La medicin de la concentracin de la progesterona
circulante en la esperada fase ltea del ciclo (usualmente el da 21) es un indicador fidedigno de la
formacindelcuerpolteo,yas,previaovulacin.Laprdidatotaldesangredurantecadamenstruacin
vara de ciclo en ciclo, y en diferentes mujeres en las diferentes etapas de su vida reproductiva. Sin
embargo, la prdida promedio de sangre es alrededor de 50 60 ml, aunque esto puede variar desde
alrededor de 10 a 80 ml. Una prdida excesiva de sangre (menorragia) puede conducir a anemia por
deficienciadehierro.
Las alteraciones en el ciclo menstrual no son poco comunes. Fallas al comenzar la menstruacin
(amenorreaprimaria)alaedadde16aossonraras,ytieneunacausaaltamenteorgnica.Claramente,
segn los precedentes, ocurrir como resultado de cualquier insulto al eje hipotlamohipfisisovario.
TambinservistosihayunafalladeldesarrollodelductoMllerianoocuandohaymsanormalidades
vaginalesmenores(talcomounhimenimperforado)previniendoelflujomenstrual.Unalistadecausas
de amenorrea secundaria ser muy similar a las que por amenorrea primaria, excepto que las lesiones
estructuralesdelsistemadelductoMllerianosernexcluidasporlaraznobviaqueelmenstroocurre
con todo el sitema que debe estar presente. Un nmero de sndromes de hipogonadismo ocurren
clnicamente.
Muchomscomnqueelcesedelamenstruacinessuirregularidad.Estoesdiscutidoenelcontextodel
CasoClnico6.8.

106

SndromedeOvarioPoliqustico(PCOS)

CasoClnico6.8:
Unamujerasiticade25aosdeedad,fuevistaenelendocrinlogoquejndosedeperodos
infrecuentes.Sumenarquiahabasidoalos13aos,ysusperodossiemprehabansido
infrecuenteseirregularescon3o4cadaao.EllatenaunahistoriafamiliardeDiabetesMellitus
tipos2,meda1.65mypesaba62kg.Sehabacasadorecientementeyestabaplaneandotener
unhijoenelfuturoprximo.Ellanohabanotadoningnexcesocrecimientodelcabello,su
testosteronasricaerade1.9nmol/l(NR<2.5nmol/l),ysuprogesteronasricaelda21desu
ciclomenstrualfue6nmol/l(NRparacicloovulatorio>40nmol/l).Elultrasonidodepelvisrevel
ovariospoliqusticos,ladefinicindeloscualeses10omsquistesde2 8mmdimetroconun
gruesoestroma.
El PCOS es descrito convencionalmente como una combinacin de hiperandrogenismo (a menudo
manifestado como acn e hirsutismo, anovulacin (el cual puede manifestarse, como en este caso, con
infrecuencia menstrual denominada oligomenorrea) y la aparicin de ovarios poliqusticos en el escaner
ultrasonido.Esmuycomn.Afectandoalrededordel20%delasmujeresCaucsicasysiendoinclusoms
comn en algunos grupos tnicos ej. Hispanoamericanos o UK Asiticos. Es considerado que aumenta
durantelapubertad,yenel40%deloscasosestasociadoconlaobesidad.Laaltaprevalenciayvariacin
derasgosclnicossugierenquenoesunaenfermedadunica,ystapuedeacontecerporlavariedadde
descubrimientosendocrinosdelacondicin.
Hay4teorasprincipalesparaexplicarlacausadePCOSlaadrenal,ovrica,hipofisiariaymetablica.Un
rol de la adrenal en la etiologa del PCOS ha sido involucrado debido a la asociacin del PCOS con
aumentosdeDHEAS(unesteroidesecretadocasiexclusivamentedesdelacortezaadrenal).Enlaminora
de los pacientes, hay evidencia solo para hiperandrogenismo adrenal. Ms a menudo, se encuentra en
combinacinconexcesodeandrgenosdeorigenovrico.
La teoras ovrica e hipofisiaria son difciles de desenredar porque las dos glndulas estn vinculadas
funcionalmente,yporquenohansidorealizadosestudiosprospectivosdejvenesdesarrollandoPCOSen
lapubertad.Noesconocidocualanormalidadsedesarrollaprimero.Lahiptesisovricaconstataquela
etiologaprimariaparaelPCOSesdebidoaunaaumentadacapacidaddelasclulastecalesparasintetizar
andrgenos.EstoesvistoenovariosdepacientesconPCOS,apareciendoclulastecaleshiperplsicas.
Hay adems claras anormalidades en la secrecin de gonadotrofinas. La concentracin srica de LH y la
proporcin de LH y FSH estn ambas elevadas en pacientes con PCOS, y stas estn asociadas con un
aumento en la amplitud y frecuencia de pulsaciones de LH, y a la prdida en la disminucin de la
frecuencia de pulsaciones nocturna de LH. No se ha averiguado si las anormalidades en la secrecin de
gonadotrofinassonlaanormalidadprimaria.
Muchos pacientes con PCOS demostraron insulino resistencia que es exacerbada por la obesidad, y la
hiptesismetablicasugierequeelhiperandrogenismoylosrasgosovricosdePCOSsonelresultadode
stainsulinoresistencia.Enefecto,lainsulinoresistenciayelhiperandrogenismosonvistosenunnmero
de situaciones clnicas, no solo el PCOS. La rpida concentracin de insulina srica est relacionada
inversamentealasconcentracionesdeSHBG,yas,lasaltasconcentracionesdeinsulina(comoocurreen

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la insulino resistencia) a la mayor concentracin de andrgenos libres circulantes. Adicionalmente, en


mujeres hiperandrognicas, un agudo aumento de insulina lleva al aumento en las concentarciones de
testosteronacirculante.
Estudios realizados en tejidos han mostrado que la insulina y el estructuralmente similar factor de
crecimiento como la insulina (IGF1) actan sinrgicamente con la LH para estimular la produccin
andrognica por las clulas tecales intersticiales, y con la FSH para aumentar la actividad aromatasa e
inducir a los receptores de LH en las clulas granulosas. En consecuencia, las teoras hipofisiaria y
metablicasesuperponenconlaovricadondelosefectosdelainsulinaygonadotrofinasinteractan.
Caso Clnico 6.9 no tiene signos de hirsutismo, pero ella tena oligomenorrea y ovarios poliqusticos
confirmados. Ella tena una historia familiar de Diabetes Mellitus tipo 2, y posteriores investigaciones
mostraronqueellaeramarcadamenteinsulinoresistente.Suconcentracindeprogesteronasricaenla
faselticadesuciclomostrqueeraanovulatoria.Sobreel70%delasmujeresconPCOSsoninfrtilesy
sobreel60%sonhiperandrognicasyconhirsutismo.
Elhirsutismopuedesertratadoconlasupresindelaproduccindeandrgenosobloqueandolaaccin
andrognica. La infertilidad es el otro mayor problema que enfrentan las mujeres con PCOS, y quienes
como en el Caso Clnico 6.9, desean concebir. El tratamiento apunta a la estimulacin del desarrollo
folicular.

Falloovrico,lamenopausiayandropausia

Casoclnico6.9:
Una enfermera de 25 aos haba ido al endocrinlogo durante 4 aos con la enfermedad
autoinmunedeAddisonehipotiroidismo.Ellausualmenteconsultabaunavezalao,peroesta
vezhabaadelantadosucita,comoellanohabatenidosuperodopor6meses.Sumenarquia
habasidoalos13aosdeedadysusperodoshabansidoregularesconunciclode284das.
Ella no era obesa y haba tomado su hidrocortisona, fludrocortisona y el reemplazo de tiroxina
regularmente.Ellasehabachequeado3testdeembarazonegativo.
La prdida de menstruacin usualmente ha sealado embarazo o la prdida de la capacidad
reproductiva,ydeestaforma,hasidobienvenidouodiadodeacuerdoalcaso.ElCasoClnico6.9
estabaconscientedeldiagnsticopotencialyestababuscandolaconfirmacin.Laconcentracin
circulantedeestradioleramuybaja(<37pmol/l,NR130 500pmol/l)ylasconcentracionesde
FSH y LH estaban altas 67 IU/l (NR 2 9 IU/l) y 58 IU/l (NR 2 9 IU/l) respectivamente. Estos
resultados indicaron hipogonadismo hipergonadotrfico debido a la falla ovrica. La sangre fue
tomadaparaestudiosdeanticuerposenvistadesudiagnsticopreexistentedeenfermedadde
AddisonyenfermedaddeautoinmunedeHashimoto.Estoconfirmqueellatenaanticuerposa
tejido ovrico. El diagnstico en esta paciente fue falla ovrica autoinmune y menopausia
prematura.Ellafuetratadaconreemplazodeesteroidessexuales.

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Lamenopausiaestdefinidacomoelcesedelamenstruacinalfinaldelavidareproductivadelamujer.
Desde que los perodos menstruales pueden llegar a ser muy irregulares perimenopusicamente, la
menopausia est operacionalmente definida como la ausencia de menstruacin durante un ao. Una
variedad de trminos estn asociados con esto de la menopausia. Se ha recomendado qu el trmino
climaterioseaevitadoyqueeltrminoperimenopausiaseausadoparaeltiempoprevioyjustodespus
de la menopausia. El trmino transicin menopusica es usado para referirse al perodo del ciclo
menstrualirregularmenteprevioalamenopausia.
Corrientemente,elpromediodeedaddelamenopausiaenUKesalrededordelos53aos,yelpromedio
deexpectativadevidadelamujeresde81aos.Unamujerpuedeasgastarcercadel40%desuvidaen
un estado de deficiencia de estrgeno. Ocasionalmente, las mujeres pueden tener una menopausia
prematura (definida como <40 aos) como la vista en el Caso Clnico 6.9. Esto ocurre ya que no hay
folculosovricosadesarrollarysecretarestrgenobajolainfluenciadegonadotrofinas.Comoresultado,
no hay formacin del cuerpo lteo que secreta la progesterona. La prdida de hormonas esteoides
sexuales femeninas normalmente producidas por los ovarios resulta en una prdida del feedback
negativo,yunaaltaconcentracincirculantedegonadotrofinas.Lanicafuentedehormonassexuales
femeninas despus de la menopausia viene de los andrgenos adrenales convertidos perifricamente a
estrgenos.
La prdida de estrgeno tiene varios efectos profundos, no solo fsicamente sino que psicolgicamente.
Algunosdestossntomassonlimitadosalperodoperimenopusicocuandounamujerestajustndose
alaprdidadesushormonas.Otros,puedenllegarasermanifiestosenlamenopausia,peropuedentener
serias consecuencias a largo plazo. Sntomas comunes asociados con el perodo perimenopusico son
ruborizacinonochessudadas,sequedadvaginalyepisodiosdepresivos.Ruborizacinynochessudadas
afectan alrededor del 70% de todas las mujeres menopusicas con alrededor del 25% buscando ayuda
mdica,debidoalaseveridaddelossntomas.Ahoraestaumentandolaevidenciadequelosestrgenos
afectanelflujosanguneoyladilatacindearteriolas,ydeestaforma,lossntomasligadosconelcontrol
alterado del flujo sanguneo durante la retraccin de estrgeno no son una sorpresa. La prdida de
estrgenos tambin conduce al adelgazmiento de las paredes vaginales y prdida de las secreciones
vaginales.Estocausasequedadvaginalylasrelacionessexualespuedenllegaraserdolorosas.
Lossntomaspsicolgicosamenudosonligadosconlosaosmenopusicos,enparticularenesasmujeres
quetienenunahistoriadedepresin.Acuantoseextiendeesto,esdebidoaloscambiossociales(ej.Hijos
dejando la casa, empeoramiento del matrimonio) e influencias culturales negativas (envejecimiento y
prdidadestatusreproductivoysexualidad)sondifcilesdedeterminar.Sinembargo,lasmujeressufren
decansancio,prdidadeconcentracin,ansiedad,tristezayprdidadeintersenelsexo.
Elhuesoesafectadoseveramenteenlamujerpostmenopusica,tantoquedurante2 5aosdespusde
lamenopausiahayunaumentodelaprdidademasasea.Tantoenhombrescomomujeres,elpeakde
masaseaselograusualmenteentrelasedadesde20y30aos.Despusdeeso,hayunaprdidagradual
relacionadaalaedadenambossexos.Despusdelarecapturadeestrgenoenlamenopausia,laprdida
seaesaceleradaporvariosaos,despuscontinuandoconunritmosimilaraldelhombre.Elresultado
de esta acelerada prdida de masa sea en la mujer es mayor que en el hombre para sufrir fracturas y
osteoporosis.Fracturascomunessonenlamueca,caderayespina(vrtebras).Fracturasdecompresin
de las vrtebras pueden ocurrir sin trauma y puede causar una prdida considerable de estatura a un
individuo.Laterapiadereemplazodeesteroidessexualespuedenosolodetenerestaaceleradaprdida
sea, sino que conducir a un aumento de la densidad sea. Cuando la terapia se retira, sin embargo,
vuelveaocurrirlaprdidademasaseaenunritmoacelerado.

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Laotramayorafeccinadversaalargoplazodelamenopausiaocurreenelsistemacardiovascular.Esto
ha sido atribuido al efecto metablico de la prdida de esteroides sexuales aumentando el potencial
aterognico de la circulacin de lpidos, que conduce a enfermedad de arteria coronaria y sncope.
Epidemiolgicamente,antesdequelamenopausiaaparezcaenlamujer,lamujerestprotegidacontrala
enfermedadcardiovascularporsushormonassexuales.Unrecienteamplioestudioprospectivosobreel
efecto combinado de estrgeno y progesterona en la prevencin secundaria de eventos cardacos en la
mujermayorconenfermedadcoronariaestablecidafallenmostrarbeneficio.Despusdelamenopausia
odespusdelarecapturadeHRT,suriesgodedesarrollarenfermedadcardiovascularllegaaserelmismo
quedeunhombre.
Laterapiahormonalenlamenopausiatambinsehasugeridoenestudiosepidemiolgicosparareducir
ladeclinacincognitiva,laenfermedaddeAlzheimer,laformacindecataratasyelcncerdecolon.
Mientras que la prdida de hormonas sexuales, notablemente de estrgenos, tienen profundos efectos
fisiolgicos,claramentehayinfluenciasculturalesenlamaneraenquelamujerenfrentasuexperienciade
sntomas menopusicos. En la cultura occidental, las influencias sociales sobre la menopausia son
ampliamente negativos, y las mujeres son legadas con la oportunidad de ser salvadas por HRT o
envejecerse, asexuadas y siendo un intil miembro de la sociedad. En contraste, en culturas donde la
mujermenopusicalograstatusyventajassociales,losincidentesreportadosdesntomasmenopusicos
sonamenudodespreciablesoinclusoausentes.Porejemplo,enmediodeRajputdelNortedeIndia,las
mujeres que estn pasando por su menopausia no demoran en estar en el purdah y son capaces de
moverse libremente dentro de su comunidad. De manera similar, los Maoris de Nueva Zelanda ven sus
aospostmenopusicoscomounaliberacindeldaraluz,yaslamenopausiaesunatributo.Lamujeres
JaponesasreportanunabajafrecuenciadesntomasmenopusicoscomparadasconlamujerAmericanay
Canadiense,ylomismoparalasindiasdeNavaho.Enconsecuencia,mientrasquelamenopausiapuede
serconsideradacomoelcomienzodeunestadodedeficienciadeestrgeno,aumentandolosproblemas
de salud mientras se envejece, las influencias culturales pueden afectar la manera en que las mujeres
experimentansumenopausia.
Sepreguntasihayunaequivalente'andropausia'enelhombre.Lafuncintesticularylaproduccinde
espermacontinaatravsdelavida,aunquesepierdalalbido,hayaimpotenciayproblemasdelograrel
orgasmo, que ocurren con alta frecuencia mientras aumenta la edad. Mientras hay evidencia para una
disminucindelasconcentracionescirculantesdetestosteronalibre,nohayevidenciadeunconsecuente
aumentoenlaLH(oFSH)quesugieranqueestoessensadocomoanormalporelfeedbackhipotlamo
hipfisis.Comoresultado,aunqueelusodeterapiadereemplazoandrognicahasidorecomendadapor
algunos,la'andropausia'nopuedeservistadeningunamaneracomounanlogoalacadacatastrficaen
esteroidessexualesqueocurreconlafallaovricaenlamujer.

Terapia de reemplazo hormonal (HRT) y receptores moduladores


selectivosalestrgeno(SERMS)
Laterapiadereemplazohormonalpuedeinclusosertomadasobreunrelativamentecorto
perododetiempoparaaliviarlossntomasmenopusicos,comoruborizacin,osertomada
profilcticamenteporvariosaosomsparacompensarloscambiosenladensidadseayel
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riesgocardioascular.Debehacersenotar,sinembargo,quecuandolaHRTsedetiene,losmismos
cambiosfisiolgicosqueacompaanalamenopausianotratadasiguenocurriendo,peroms
tardeenlavida.
Paralasmujeresquesehanrealizadounahisterectoma,losestrgenosnecesitansertomados
encombinacinconprogesterona,porquelaactividaddelestrgenosinoposicincausauna
excesivaproliferacindelrevestimientouterinoyasaumentanelriesgodedesarrollarcncer
endometrial.
Para esas mujeres que se oponen al sangramiento cclico, continuos estrgenos ms progesterona (ej.
medroxiprogesterona) o un espiral intrauterino impregnada con progestgeno (espiral Mirena
conteniendolevonorgestrel)puedenserusadocomoalternativa.Otrospuedenusarpreparacionescomo
tibolone, un esteroide sinttico que tiene dbiles efectos estrognicos, andrognicos y progestgenos.
Esto alivia los sntomas menopusicos, mantiene la integridad esqueltica y no causa hiperplasia
endometrial.
Los estrgenos pueden tambin serdados transdrmicamente (como en parches) para evitar los efectos
metablicosenelhgado,comoellossonabsorbidosdesdeelintestino.
AtravsdelosltimosaossehadebatidosobrelaseguridaddelaHRT,particularmenteconrespectoal
riesgodedesarrollarcncerdemama.Enesteaspecto,sehatenidoenmenteque,aunqueelcncerde
mamaesuntemaemotivo,eltiempodevidaderiesgoparaelpromediodelamujerCaucsicaesde12%,
mientras que el tiempo de vida de riesgo de muerte coronaria es de 35%, y el riesgo para cualquier
fractura osteoportica es de 40%. Estadsticamente, el aumento del riesgo es pequeo y tiene que ser
balanceado contra el adverso efecto cardiovascular y los efectos esquelticos de la deficiencia de
estrgeno. Contraindicaciones absolutas para la HRT incluyen sangrado vaginal no diagnosticado, activa
enfermedad tromoemblica y activo cncer de mama o endometrial. El uso en pacientes curados de
cncerdemamaconmarcadossntomasmenopusicos,semantienebajodiscusin.Elusodeestrgeno
aumentalaenfermedadtromboemblicaunos3repliegues.
Medicamentos que activan el receptor de estrgeno como el tamoxifeno, han sido usados por algn
tiempo en el tratamiento de cncer de mama. Cerca de la menopausia, este parcial
agonismo/antagonismo de estrgeno estabiliza la prdida de masa sea, y produce cambios en el
estrgeno,enelperfil lipdicodelplasma, perotieneuna pequea, si alguna, accin sobretejidode las
mamas o del endometrio. Puede, sin embargo, hacer empeorar los efectos vasomotores en el perodo
menopusico.Mientrasque,sehavistoenusopormuchoisaos,sumododeaccinsolorecientemente
hasidocomprendido.Seunealreceptrordeestrgeno,peroprevienelaactividaddeunodelosdominios
detranscripcinenelreceptor.Enconsecuencia,tienepropiedadesparcialesdeagonismo/antagonismo,
yestodependedeltejidoblanco.

Ahora hay una intensa investigacin para desarrollar SERMS, como el tamoxifeno, que ejerce efectos
selectivos estrognicos (ej. Sobre el hueso y lpidos plasmticos) y antiestrognicos o sin efecto sobre
tejidos donde la estimulacin de estrgeno puede ser indeseable (ej. Mama y endometrio). Uno de los
importantescontendoresdehoyesraloxifeno,quehamostradoreducirelriesgodefracturas.

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