CAPITULOL FARMACOCINETICA Dindmica de la absorcién, distribucién y eliminacién de los farmacos Leslie Z. Benet, Deanna L. Kroetz y Lewis B. Sheiner Para producir sus efectos caracteristicos, un frmaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en los sitios donde actia, Las concentraciones logradas, a pesar de que estan en funcién de la dosis del producto administrado, también dependen de la magnitud y la tasa de absorcién, distribu- cidn, unién 0 localizacién en tejidos, biotransformacién y exorecién, Los factores mencionados se ilustran en la fi- gura 1-1 FACTORES FISICOQUIMICOS DE LA TRANSFERENCIA DE FARMACOS POR LAS MEMBRANAS La absorei6n, distribucién, biotransformacién y elimina- cién de un frmaco requieren su paso por membranas ce- lulares. Por tanto, es esencial considerar los mecanismos por los cuales estas sustancias eruzan las membranas y tam- biéir las propiedades fisicoquimicas de las moléculas y membranas que influyen en dicho desplazamiento, Entre las caracteristicas importantes de un férmaco destacan st tamaiio y forma moleculares, su solubilidad en el sitio de absoreién, su grado de ionizacién, y la liposolubilidad re- lativa de sus formas ionizada y no ionizada. SITIO DE ACCION “RECEPTORES” Nigado == libre DEPOSITOS| TISULARES. libre == ligado PRS Pig. 1, Esquema de las relaciones entre absorcién, distribucisin, lunidn, biotransformacién y eliminacion de un frmaco, y su concen- train en el sido de accién, 1No se muestra la posible distribucién y unién de los metabolites. Para penetrar en una célula, es evidente que un medi- camento debe atravesar su. membrana plasmitica; otras barreras en su desplazamiento pudieran ser la presencia de una capa de células (como en el epitelio intestinal) o de varias de ellas (como en la piel). A pesar de estas diferen- cias estructurales, la difusién y el transporte de medica- mentos a través de dichas barreras tienen muchas caracte~ risticas en comin, porque estas sustancias, en términos generales, pasan a través de las células y no entre una y otra de éstas. Asi pues, la membrana plasmatica constitu- ye la barrera comin. Membranas celulares. La membrana plasmatica esta forma- dda por una doble capa (bicapa) de lipides anfipaticos, eon sus cadenas de carbohideatos orientadas hacia el interior para formar una fase hidréfoba continua, y sus abezas” hidrofilas orientadas al exterior. Las moléculas lipidicas individuales de la doble capa se pueden “mover” en sentido lateral, y asi dar a la membrana propiedades como Muidez, flexibilidad, gran resis- tencia eléctrica e impermeabilidad relativa a moléculas fuer mente polares. Las proteinas de 1a membrana gue estin dentro de la bicopa sirven como ceceptores para estimular “vias de se- ales" eléctricas o quimicas, y constituir “blancos" w objetivos selectivos para la accién de medicamentos Procesos pasivos. Los medicamentos cruzan las membranas por medio de procesos pasivos © por mecanismos en los que intervienen de manera activa fos componentes de ella. En el pri- mer easo, la mokécula medicamentosa por lo comin penetra por difusién pasiva contra un gradiente de concentracién, gracias a su solubilidad en la bicapa de lipido. Dicha transferen tamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentra cin a uno y otro lados de la membrana, y también al cocticiente dle partieién (reparto) lipido: agua, propio del frmaco. Cunnto ‘mayor sea el coeficiente mencionado, tanto mais grande seri fa concentracién del medicamento en ta membrana, ¥ mis répida su difusién, Una vez que se alcanza un estado de equilibrio di- nico, 0 estado estable, la concentracién del medicamento li- bre es igual en uno y otro lados de la membrana, si no se trata de um electrdlito, En el caso de compuestos ionizados, las concen= traciones en equilibrio ,dinimico dependerin de diferencias de pl¥ entre uno y otro lados cle la membrana, to eval puede in!uir cen el estado de ionizacion de la molécula a eada lado de dicha estructura, y también en el gradiente clectroquimico correspon- dliente al ion. Casi todas las membranas biolégicas son relativa- ‘mente permeables al agua, sea por difusién o por intercambio 3 es diree:4 Seocidn 1 Principios generates (paso por microporos), todo lo cual es consecuencia de diferen- clas hidrostiticas u osméticas entre ambos lados de la estructura meneionada. El intercambio hidrico (paso por microporos), “arrastra” con el agua sustancias de pequetio peso que son hi- drosolubles, La mayor parte de las membranas celulares sélo permiten el paso de agua, urea y otras moléeulas hidrosolubles de peso pequetio, por ef mecanismo mencionado. Por lo comin, estas sustancias no logran atravesar las membranas si su masa molecular excede de 100 a 200 daltones (Da), Al parecer, casi todos los iones inorgénieos son lo bastante pequefios para penetrar la membrana, pero su radio iénico hidratado es bastante grande, Fl gradiente de concentracién de muchos iones inorgénicos depende en gran medida det transporte activo (p. ¢j., Na” y K°). Bl potencial transmem- brana a menudo rige Ta distribucién de otros jones a través de dicha estructura (como el cloruso). A menudo, los canales (conductos) con seleetividad por iones determinados estin controlados para permitir la regulacién de flujos iénicos especificos. Resulta evidente la importancia de estos mecanismos en la generacién de potenciales de accién en norvios y meisculos (cap. 6) y en los fendmenos de emisién de sefiales transmembrana (cap. 2). Electrélitos débiles e influencia del pH. Casi todos los Rirmacos son dcidos o bases débiles que estin en solucién, en sus formas ionizada o no ionizada. Las moléeulas. no ionizadas por lo regular son liposolubles y se difunden a través de la membrana celular. En cambio, las moléculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana liptdica, por st escasa liposolubilidad. Por consiguiente, fa distribucién transmembrana de un clectrolito débil suele depender de su pX, y del gradiente de pH enire uno y otro tados de la membrana, Para ilustrar cl efecto det pH en la distribucién de los firmacos, en la figura 1-2 se muestra la particién o “reparto” de un dcido débil (pK, = 4.4) entre el plasma (pH = 7.4) y el jugo gés- trico (pH = 1.4), Se supone que la mucosa géstrica se com- porta como una barrera fipidiea simple, que es permeable 1005 Total (HAD Acido debil HA SS AFH pk,= ae no ionieado ‘onizado Fig, 1-2, Influencia del pH en la distribucién de un deido debil entre el plasiney of jugo géstrico separados por una barrera de lipides s6lo a la forma liposoluble no ionizada de ta sustancia dei- da. La razén aritmética entre tas formas no ionizada y io- nizada en cada valor de pH se calcula facilmente por me- Gio de fa ecuacién de Henderson-Hasselbaich. De esa ‘manera, en el plasma, la razén de firmaco no ionizado a farmaco ionizado es de 1:1 000; en el jugo gastrico, de 1:0.001; estos valores se sefialan entre corchetes en la fi gura 1-2. Calculada det mismo modo, la razin de la con- centracién total entre el plasma y el jugo gastrico seria de 1 000:1 si dicho sistema aleanzara un estado de equilibrio dinimico. En el caso de una base débil con pK, de 4.4 (BH? == B +H?) la razén se invertiria, al igual que las flechas horizontales gruesas de la figura 1-2, que sefialan {a especie predominante con cada valor de pH. Tales con: sideraciones tienen injerencia en la absoreidn y la excrecién Ge Rirmacos, como se mostrar de manera mas especifica en parrafos siguientes. El surgimiento de gradientes de concentracién de electrdlitos débiles a través de mem- bbranas con un gradiente de pH, es un proceso meramen- te fisico y no necesita sistema de transporte activo, Todo lo que se requiere es una membrana con permeabili- Gad preferencial por una forma de un electrétito dil y un gradiente de pH entre uno y otro lados de ella. Sin embar- go, el establecimiento del gradiente de pH es un proceso activo. El intercambio de agua a través de poros intercelutares es el principal mecanismo del paso de firmacos a través de casi todas las membranas del endotelio capilar, eon la excepcién importante del sistema nervioso central (véase mas adelante). Estas brechas comunicantes intercelulares son tan grandes que Ia difusién por muchos de los eapila- res esta limitada por el flujo de sangre y no por la liposohi- bilidad de los farmacos 0 por los gradientes de pH. Este factor es importante en la filtracién por las membranas glomerulares del rifién (véase mas adelante). Las uniones ocluyentes son catacteristicas de capilares del sistema nervioso central y de diversos epitelios; en ellas hay limi- tacién de la difusion intercelular. Se afirma que en la ab- sorei6n de firmacos interviene también la pinocitosis, que es la formacién y el desplazamiento de vesiculas por las imembranas celulares, Sin embargo, la importancia cuanti- tativa de dicho fenémeno quiz sea insignificante. Transporte transmembrana mediado por portador. Le di- {usién pasiva por la bicapa predorina en la absorcidn y la distr- bucidn de muchos firmacos, pero mecanismos mis actives y selectivos pueden intervenir de manera importante, El (ranspor te activo de algunos medicamentos se hace a través de membra- nas de neuronas, el plexo eoroideo, eélulas de los ttbulos rene Jes y hepatocitos. Las caracterisicas del transporte activo, como son selectividad, inhibicidn compettiva por congéneres, acce- sidad de energia, saturabilidad y desplazamiento contra un gra- dieate electtoguimico, pueden ser sraportantes en el mecanismo de accién de firmacos que necesitan transporte activo o que en- corpecen el de metabolitos naturales 0 neurottansmisores. Se ll 1a difusin facilitada al procese de transporte mediado por portadores en que no hay incorporacién o utilizacién de energia, y cl desplazamiento de la sustancia en cuestién no se produce con- tra un gradiente electroquimico. Los mecanismos mencionados, que también pueden ser altamente selectivos para estructuras conformacionales especificas de firmacos, son necesarios para el transporte de compuestos endégenos cuyo desplazamiento por difusién simple a través de las membranas biol6gicas seria de- masiado lento en otras circunstancias, BIODISPONIBILIDAD DN ABSORCION Y VIAS DE ADMINISTRA DE FARMACOS. El término absorcién denota la rapidez con que un firma- co sale de su sitio de administracién, y el grado en que lo hace. Sin embargo, més que la absorcién, al clinico le in- teresa un pardmetro denominado biodisponibilidad. Lié- ‘mase asi al grado en que un firmaco llega a su sitio de acci6n, o un liquido biologico desde el cual tiene acceso @ dicho sitio. Por ejemplo, un medicamento que se absorbe en el estémago y el intestino debe pasar en primer término por el higado, antes de Ilegar a la circulacién sistémica. Si un agente es metabolizado en el higado o exeretado en la bilis, parte del farmaco activo seré inactivado 0 desviado antes de que llegue a la circulacién general y se distribuya a sus sitios de accién. Si es grande la capacidad metabéli- cca o excretora del higado en relacién con el agente en cucs- tidn, disminuiré sustancialmente su biodisponibilidad (el Namado “efecto de primer paso” por e! higado). Esta dis- minucién de la disponibilidad esta en funcién del sitio ana- témico donde ocurre la absorcién; otros factores anatomi- 0s, fisiolégicos y patologicos influyen en dicho parametro (véase mas adelante) y Ia seleccién de la via de adminis- tracién debe basarse en el conocimiento de tales situacio- nes. Atin més, los factores que modifican la absorcién de un medicamento cambian su biodisponibilidad. Factores que modifican la absorcién, En la absor- cién de los medicamentos influyen muchas variables ade- mas de los factores fisicoquimicos que modifican el trans- porte transmembrana. Este fendmeno, independientemen- te del sitio en que ocurra, depende de la solubilidad del producto medicamentoso, Los farmacos en solucién acuosa se absorben con mayor rapidez que los que se presentan en soluciones oleosas, suspensiones o en forma sélida, porque se mezelan con mayor facilidad con la fase acuosa en el sitio de absorcién. En el caso de productos en forma sélida, Ja tasa o velocidad de disolucién pudiera constituir el factor limitante de su absorcién. Las citcunstancias que privan en el propio sitio de absorcién modifican la solubi- lidad de la sustancia, en particular en las vias gastrointes- tinales. Un ejemplo comiin de este tipo de férmacos es la aspirina, relativamente insoluble en el contenido écido es- tomacal, La concentracién de un medicamento influye en su velocidad de absorcién. Los productos que se introdu- Capitulo | Farmacocinetiea § cen en el sitio de administracién en soluciones fuertemen- te concentradas se absorben con mayor rapidez que los que estan en baja concentracién. La circulacién en el sitio de absorcién también es un factor que influye en el proce~ so. Un aumento del flujo de sangre, producido por masaje o aplicacién local de calor, acelera la absorcién del farma- co; en cambio, la disminucién del flujo, como la causada or vasoconstrictores, el choque u otros factores patolégi- cos, retarda la absorcién. Otro factor determinante de Ia velocidad de absorcién de una sustancia es el area de la superficie absorbente con la cual entra en contacto. Los productos medicamentosos se absorben con gran rapidez en areas grandes, como el epitelio alveolar pulmonar, la ‘mucosa intestinal, o en algunos casos, después de aplica- ccién extensa, en la piel. El rea de la superficie de absor- cién depende en gran medida de la via de administracion. Los elementos anteriores, ya sea por separado o en combi- nacién, pueden ejercer un efecto profundo en la eficacia clinica y en la toxicidad de un medicamento determinado. Comparacién entre la administracién enteral (oral) y Ia parenteral. A menudo, el médico debe escoger Ia via de administracién de un agente terapéutico, y es en tales circunstancias cuando asume importancia fundamental el conocimiento de las ventajas y desventajas de las diferen- tes vias que se utilicen para ese fin, En el cuadro 1-1 se comparan las caracteristicas de las principales vias em- pleadas para lograr el efecto sistémico de un producto medicamentoso, La via oral, es decir, ta ingestion, constituye ef medio ‘més comiin para administrar medicamentos, pues es la més, innocua y la més cémoda y econémica. Entre sus desve tajas estin la incapacidad de que se absorban algunos fat ‘macos por sus caracteristicas fisicas (como polaridad), ‘vémito por irritacién de la mucosa gastrointestinal, even- tual destruccién por enzimas digestivas o pH géstrico muy Acido, irregularidades en la absorcién o propulsion en presencia de alimentos u otros férmacos, y la necesidad de contar con la colaboracién del paciente. Ademas, en las vias gastrointestinales, los medicamentos pueden ser ‘metabolizados por enzimas de ta mucosa, por la flora in- testinal o el higado, antes que Heguen a la circulacién ge- neral. La inyeccién parenteral offece algunas ventajas netas sobre la administracién oral. En algunos casos el uso de la via parenteral resulta indispensable para que las sustan- cias se absorban en forma activa. La disponibilidad suele ser mas répida y mas predecible que después de Ia inges- tidn, de modo que puede escogerse con mayor precisién la dosis eficaz. En tratamientos de urgencia es particularmente ‘itil 1a via parenteral. Si el sujeto esté inconsciente, no co- labora o es incapaz de retener sustancia alguna adminis- trada por la via oral, puede ser necesaria la parenteral. La inyeccién de farmacos también conlleva algunas desv tajas. Requiere asepsia, y a veces el operador inyecta