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2.

Sealizacin por insulina: RECEPTOR TIROSN-QUINASA


INSULINA: hormona peptdica que consta de dos cadenas unidas por tres enlaces disulfuro.
a. Receptor de insulina
Dmero de dos unidades idnticas, cada una consta de una cadena
alfa y una cadena unidas entre s por un enlace disulfuro. Cada
subunidad alfa se sita en el exterior celular, y cada subunidad en
el interior (dominio protenaquinasa) y atravesando la membrana
(dominio transmembrana).
Cada subunidad est formada fundamentalmente de un dominio
protena quinasa, homloga a la PKA, pero diferente en:
!

Es una tirosinquinasa: cataliza la transferencia de

un grupo fosforilo del ATP al grupo hidroxilo de la tirosina.


b. Activacin del receptor
Las dos subunidades alfa se juntan para rodear
una molcula de insulina, lo que provoca la
aproximacin de los dominios protena quinasa. Al
aproximarse las dos subunidades , los dominios

quinasa catalizan la adicin de grupos fosfato


(del ATP) a los residuos de tiroisina del bucle
de activacin. La fosforilacin cruzada induce
un cambio conformacional que resulta en la
activacin del receptor.
c. Sealizacin por insulina
Principalmente hay dos vas de transduccin activadas por la accin de la insulina:
" Va de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K): metabolismo de la glucosa y de los lpidos.
" Va de las quinasas activadas por mitgenos (MAP quinasas): regulacin en la sntesis de
protenas.

a. Va de las PI3K
Al fosforilarse las dos subunidades y
mantenerse prximas, tambin se
fosforilan otros lugares del receptor.
Estos

lugares

fosforilados

actuan

como puntos de anclaje para los IRS,


sustratos del receptor de insulina,
tales como IRS-1. La quinasa del
lpido, fosfatidilinositol 3-quinasa se
une a un lugar fosforilado en el IRS-1
a
travs de su dominio de regulacin, que convierte el PIP2 en
PIP3. La unin del PIP3 activa la protena quinasa
dependiente de PIP3 (PDK1), la cual fosforila y activa
quinasas tales como Akt1 (protena quinasa B = PKB). La
Akt1 (PKB) activada, puede difundir a travs de la clula para
continuar con la va de transduccion de seales. Ejerce
efectos sobre numerosos caminos que finalmente regulan la
homeostasis de lpidos y carbohidratos.
La captacin de glucosa mediada por la insulina implica PDK1
activada que fosforila algunas isoformas de la protena
quinasa C, PKC. La PKC fosforila vesculas intracelulares que
contienen el transportador de glucosa GLUT4, lo que resulta
en su translocacin. Esto se traduce en un aumento de la
captacin de glucosa y el metabolismo. La Akt1 fosforila a la
GSK3 inactivndola, produciendo la activacin indirecta de la
glucgeno sintetasa (GS).

La seal de la insulina acaba por la accion de fosfatasas:


#

Fosfatasas de tirosina proteicas que eliminan grupos fosforilo de residuos de tirosina


de en el receptor de insulina.

Fosfatasas lipdicas que hidrolizan fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato a fosfatidilinositol


3,4-bifosfato.

Fosfatasas de serinas proteicas que eliminan grupoa fosforilo de proteinas quinasa


como la Akt1.

3. Sealizacin por EGF


Factor de crecimiento epidrmico (EFG) = polipptido de 6kd que estimula el crecimiento de
clulas epidrmicas y epiteliales.
a. Receptor de EGF
Protena

quinasa

de

tirosina

que

participa

en

reacciones de fosforilacin cruzada.


Tiene un dominio extraculular, donde se une el
ligando; un dominio transmembrana y un dominio
intracelular con actividad quinasa.
Es un dmero con dos subunidades idnticas, que son
monmeros hasta que una molcula de EGF se une a
su dominio extracelular.
Este dmero une dos molculas del ligando (EGF), que se sitan lejos de la superficie de
contacto del dmero. Esta ltima incluye el brazo de dimerizacin de cada monmero, una
estructura que sobresale y se inserta en un bolsillo de unin en el otro monmero.
b. Activacin del receptor y mecanismo de accin
La unin del ligando (EGF) a su
receptor

(EGFR)

produce

la

dimerizacin de ste, la activacin


de

su

tirosina

quinasa

la

transfosforilacin de residuos de
tirosina.

Protenas

adaptadoras

(PA) o protenas transductoras (PT)


se

unen

los

residuos

de

fosfotirosina del receptor activado mediante sus dominios SH2 o PTB, transmitiendo seales al
interior celular. Dentro del amplio grupo de protenas adaptadoras, destaca la protena Grb2
(growth factor receptor-bound protein 2), que participa en la activacin de la protena G
monomrica Ras y la va de las protenas quinasas activadas por mitgenos, MAPKs
(mitogen-activated protein kinases).
Va de las MAPKs
sta se inicia por la protena adaptadora Grb2 que posee un domino SH2, con el que
interacciona con los residuos de fosfotirosina del receptor, y dos dominios SH3 los que
interacciona con factores intercambiadores de nucletidos de guanina (GEFs) tales como
Sos1/2. As, tras la formacin del complejo Grb2/Sos, ste se trasloca a la membrana
plasmtica estimulando el intercambio de nucletidos en Ras, transformando Ras-GDP (forma

inactiva) en Ras-GTP (forma activa) (ver Fig. 3). El Ras activo es capaz de interaccionar y
activar a las serina/treonina quinasas Raf-1, A-Raf y B-Raf. Estas ltimas a su vez fosforilan a
las tirosina/treonina quinasas duales MEK1/2, y stas finalmente fosforilan a las
serina/treonina quinasas ERK1/2. Una vez que las ERK1/2 son activadas, stas pueden
fosforilar a diferentes protenas dianas localizadas en la membrana plasmtica y en el
citoplasma, dando lugar a la activacin de otras vas de sealizacin o traslocarse al ncleo y
fosforilar diversos factores de transcripcin, produciendo as la activacin o la represin
transcripcional de determinados.

c. Regulacin de Ras
La protena RAS se activa por diferentes factores de intercambio de nucletidos de guanina,
(GEF, como SOS), las cuales son activadas tambin por seales mitgenas y de forma directa
por la misma protena RAS por retroalimentacin o feedback.
La protena RAS se desactiva por protenas activadoras de
GTPasas (GAP), las cuales aumentan la capacidad de hidrolizar
al GTP, por lo que la protena RAS retorna a su forma inactiva
unida al GDP (RAS-GDP), liberndose simultneamente fosfato
(Pi).