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Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Postgrado de Obstetricia y Ginecologa
Hospital Chiquinquira
Obstetricia- Ginecologia

Inductores de Maduracin
Pulmonar Fetal

Residente:
DRA: DORIS DEL C ALAA

Introduccin
A pesar de los progresos recientes en la medicina maternofetal, 7 a
10% de todos los embarazos en EEUU culminan en parto pretrmino, situacin que se acompaa de morbilidad y mortalidad
neonatal significativa. La gran mayora de las patologas perinatales
se deben a problemas respiratorios en el recin nacido derivados de
la inmadurez pulmonar, como una alta incidencia de sndrome de
dificultad respiratoria (SDR), membrana hialina y displasia
broncopulmonar en lactantes que nacen a las 32 semanas de
gestacin o antes, particularmente en aquellos de peso
extremadamente bajo.
Otras complicaciones frecuentes son
hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante, conducto
arterioso persistente y retinopata del prematuro.
Cuando el mdico obstetra conoce la posibilidad de parto prematuro
puede tratar a la madre para inducir la maduracin fetal. Existen
varias opciones farmacolgicas; la ms eficaz hasta hoy es el uso de
corticosteroides, pudiendo llegar hasta la administracin del costoso
surfactante obtenido artificialmente.
Hace unos 30 aos, mientras estudiaban el inicio del trabajo de parto,
Liggings y colaboradores observaron que los corticosteroides
administrados en goteo a ovejas preadas prolongaban la
supervivencia del producto pre-trmino y disminuan la frecuencia de
neumopata en los corderos hijos.
En este seminario se tratarn las ventajas y desventajas de las
diferentes opciones del uso antenatal de frmacos que inducen
la maduracin pulmonar en el feto, para conocer las alternativas
teraputicas disponibles y poder manejarlas adecuadamente.

Desarrollo Pulmonar Fetal


Desde el punto de vista morfolgico, el desarrollo pulmonar fetal se divide en tres
etapas:
a) Etapa pseudoglandular: entre las semanas 6 y 17 de gestacin. Se
caracteriza por las subsecuentes divisiones de los bronquiolos terminales, hasta llegar
a 12-23 divisiones de la va area; los bronquiolos terminales son los segmentos ms
perifricos y luego darn origen a los bronquiolos respiratorios del adulto. Al final de
esta etapa, las arterias, las venas y la va area adquieren un patrn similar al del
adulto, excepto por los factores que se relacionan con el intercambio de gases; en
consecuencia los fetos que nacen en este periodo no pueden sobrevivir.
b) Etapa canalicular: comprende desde la semana 16 a la 25. Se pasa de un
pulmn pre-viable a un pulmn potencialmente viable. Aparecen los canales
vasculares que se acercan a los espacios areos en formacin, para lo cual se
requiere:
1.- aparicin de unidades acinares.
2.- desarrollo de la barrera alvolo-capilar
3.- comienzo de la sntesis del surfactante.
A partir de las semanas 20-22 de la gestacin aparecen los neumocitos tipo II,
comenzando la produccin de surfactante pulmonar.
c) Etapa sacular: se extiende desde la semana 24 al trmino de la gestacin.
Se produce una disminucin el espesor del intersticio, aparecen los tabiques en los
sculos terminales y se adelgaza el epitelio. Hacia las 26 a 28 semanas de la
fecundacin el feto suele pesar alrededor de 1000gr y se encuentran suficientes sacos
terminales y factor tensoactivo para permitir la supervivencia, si nace prematuramente.
Antes de esta poca, los pulmones suelen no ser capaces de proporcionar un
intercambio adecuado de gases, en parte, debido a que el arrea de superficie alveolar
es insuficiente y la vasculatura esta poco desarrollada.

Surfactante Pulmonar

El surfactante pulmonar es un agente tensoactivo, lo que significa que cuando se


extiende sobre la superficie de un lquido reduce de forma importante la tensin

superficial. Es secretado por clulas epiteliales especializadas (neumocitos tipo II) y


comprende aproximadamente el 10% del rea de superficie del alvolo.
Durante la etapa tarda de la vida fetal, cuando el alvolo se caracteriza por poseer
una interfase agua-tejido, se forman los cuerpos lamelares a partir de precursores
como el glicerol y los cidos grasos provenientes de los cuerpos multivesiculares, los
cuales se originan de la endocitosis del surfactante remanente en el alvolo. Estos
precursores pasan al retculo endoplasmtico y de all al aparato de Golgi; una vez
sintetizado salen de la clula tipo II hacia el lquido amnitico durante los movimientos
fetales similares a la respiracin (respiracin fetal ).

La aparicin del surfactante en el lquido amnitico anuncia el inicio


de la maduracin funcional de los pulmones del feto.

Despus del nacimiento, con la primera respiracin, se establece una interfase airelquido en el alvolo pulmonar del neonato, lo que permite que el cuerpo lamelar que
se encontraba en el lquido amnitico se ubique en la interfase de aire y libere el
surfactante, que se convierte en mielina tubular para formar la monocapa de lpidos y
de protenas entre el aire y el agua; as, se extiende este material atenuador de la
tensin superficial recubriendo el alvolo y, por consiguiente, previene su colapso
durante la respiracin. De manera que el dficit de la biosntesis del surfactante en el
feto y el neonato determina un aumento e la incidencia de Sndrome de Insuficiencia
Respiratoria (SIR) y aparicin de Membrana Hialina.

Composicin del Surfactante


El 90% del surfactante est constituido por glicerofosfolpidos, de estos el 80% est
representado por fosfatidilcolina (lecitina), y de sta ltima el 48% corresponde a
dipalmitoilfosfatidilcolina (lecitina desaturada). Slo un 9-15% del surfactante
corresponde a fosfatidilglicerol. El resto de fosfolipidos que se encuentra en el
surfactante pulmonar consta de fosfatidiletanolamina, que se encuentra en casi 3 a
5 %, el fosfatidilinositol, que contribuye con casi 2 % y la esfingomielina que
corresponde a 2% de los fosfolipidos totales.
La lecitina desaturada es cuantitativamente ms importante y su dficit est
relacionado con el SIR. El fosfatidilglicerol es el segundo componente activo del
surfactante y parece conferir a ste una actividad de superficie adicional, pues en
nios nacidos con dficit de fosfatidilglicerol existe un mayor riesgo de desarrollar SIR,

aunque el contenido de dipalmitoilfosfatidilcolina del surfactante corresponde a


pulmones maduros.
Adems, de los componentes fosfolipidos del surfactante, se han descrito y
caracterizado recientemente cuatro protenas relacionadas con l. La protena A
surfactante (SP-A) constituye un 2 a 4% del surfactante total por peso, y se cree
participa en la secrecin de surfactante para su captacin por las clulas tipo II. Junto
con esta protena, tenemos la SP-B y SP-C, las cuales participan con un 2 a 4 % de la
masa del surfactante, y finalmente la SP-D, de la cual no se ha caracterizado por
completo su estructura y funcin especifica.

Sntesis y regulacin del Surfactante


Para que se realice cabalmente la expansin del alvolo pulmonar en el momento del
nacimiento, es necesaria la presencia de una sustancia tensoactiva que acte
venciendo la tensin que se ejerce sobre las esferas alveolares; etc., en los
neumocitos tipo II aparecen a partir de las 20 semanas los cuerpos lamelares u
osmioflicos, los cuales estn constituidos por un nmero variable de capas dispuestas
concntricamente, siendo la distancia entre cada lmina de 40 A, habiendo permitido
la microscopia electrnica detectar la existencia de pequeas placas de 170 A que
cubren a los cuerpos lamelares y que estn constituidas por fosfolpidos. Es a estos
cuerpos lamelares a los que se atribuye la sntesis del material surfactante pulmonar,
ste ha sido definido como una "lipoprotena nica, particularmente rica en lecitinas
muy saturadas, conteniendo cantidades menores de colesterol, lpido neutro y otros
fosfolpidos".
El complejo tensoactivo est constituido en un 90% por lpidos y en un 10% por
protenas; de los lpidos, el 90% son fosfolpidos y de stos el principal es la lecitina
(70%) o fosfatidilcolina, la cual se caracteriza por un grado muy elevado de saturacin
con cidos grasos esterificados (palmtico) para los grupos hidrxido en C1 y C2.
Los fosfolpidos y especficamente la lecitina puede ser sintetizada por las siguientes
vas: Va de la fosfocolina transferasa y va de la metilacin.
En el lquido broncoalveolar se han podido aislar adems de la fosfatidilcolina, la
fosfatidiletanolamina, esfingomielina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol y fosfatidilglicerol;
todos ellos pasan a travs de las vas respiratorias del feto hacia el lquido amnitico,
en donde pueden ser detectados a travs de diversas tcnicas.

Diagnstico antenatal de Madurez Pulmonar


A. Mtodos Bioqumicos:
a. Relacin Lecitina/Esfingomielina (L/E) :
Este mtodo se basa en que las concentraciones de lecitina y
esfingomielina en el liquido amnitico son equivalentes hasta la semana 35
de gestacin, momento en que aumenta la concertacin de lecitina hasta
casi cuatro veces la correspondiente a esfingomielina. Despus de la
semana 35, la concentracin de lecitina aumenta en tanto que la de
esfingomielina declina algo. La estimacin de la concentracin de los
fosfolipidos se hace mediante cromatografa de capa fina.
Su interpretacin se realiza de la siguiente manera:
RELACION L/E < 1,5

FETO INMADURO (Riesgo de SDR 73%)

RELACION L/E 1,5 - 1,9 CONDICION LIMITE. Resultado dudoso. (Riesgo de SDR 50%)
RELACION L/E > o = 2

FETO MADURO (Riesgo de SDR 2-4%)

En general se estima que esta prueba tiene un margen de falsos positivos


de un 3%, porcentaje que se eleva a un 6% si se trata de pacientes
diabtica.
Desventajas: Esta prueba no se puede realizar cuando hay contaminacin
del liquido amnitico por sangre o por meconio, ya que se modifica las
valoraciones de la razn L/E. Adems, se requiere de equipos costosos y
personal bien entrenado, tiempo de procesamiento de 3 a 4 horas y la
imposibilidad de realizar la prueba durante las 24 horas del da en muchos
hospitales.
b. Fosfatidilglicerol y fosfatidilinositol:
A pesar que estos fosfolipidos constituyen fracciones muy pequeas del
surfactante, se ha notado que su concentracin cambia de manera
impresionante conforme avanza la edad gestacional. El fosfatidilinositol
alcanza su mxima concentracin a las 35 semanas de gestacin, y
disminuye de manera importante conforme se acerca el termino de la
gestacin. Por el contrario, el fosfatidilglicerol es apenas detectable hasta
las 35 semanas de gestacin, cuando aparece por primera vez. Despus
de la semana 35, su concentracin aumenta a medida que avanza la
gestacin.
El fosfatidilglicerol puede aparecer en embarazos

significativamente inmaduros para la edad gestacional (razones L/E


inmaduras), pero que por ultimo no presentaran SDR; esto sugiere que el
fosfatidilglicerol pudiera ser no tan dependiente de la edad gestacional
como la razn L/E.
Se ha encontrado una tasa de falsos positivos de un 1.8% y de falsos
negativos de 26.9%, para la valoracin del fosfatidilglicerol, ambos valores
siendo mucho menores que los encontrados para la estimacin de la
relacin L/E.
Esta prueba originalmente se realizaba mediante la utilizacin de la
cromatografa en capa delgada, pero posteriormente se desarrollo una
prueba de aglutinacin en la laminilla para el fosfatidilglicerol (AMNIOSTATFLM/AFLM) (AMNIOSTAT-FLM/AFLM). Estudios realizados comparando
ambos mtodos dieron una taza de concordancia de 91%.
Desventajas: las misma que para la relacin L/E.
c. Perfil pulmonar:
Este perfil incluye razn L/E, concentracin de lecitina disaturada,
fosfatidilglicerol y fosfatidilinositol. Tiene una tasa de falsos positivos de
menos de 1%. El perfil pulmonar tiene la capacidad de detectar y valorar un
embarazo anormal al indicar alteraciones de los patrones esperados de
madurez pulmonar. Grafico 1. Perfil pulmonar durante gestacin.

d. Fosfatidilcolina saturada:
La tasa falsos positivos para esta prueba es de 1.1%, cuando se utiliza
valores de fosfatidilcolina saturada mayores de 500g/dl, en
comparacin con la relacin L/E que reporta un 4.7%.
Ventaja: es valido en presencia de sangre y meconio.
Desventaja: Requiere cromatografa de capa delgada.
e. Microviscosimetro:
Esta prueba cuantifica el surfactante vinculado con una membrana de
fosfolipidos mediante tcnica de colorante fluorescente.
El
microviscosimetro que suele usarse es el analizador de maduracin
pulmonar fetal o aparato FELMA.
Ventaja: es una tcnica mas fcil y rpida que la razn L/E.
Desventaja: imposibilidad de usar liquido amnitico contaminado con
sangre o meconio. Alto costo del equipo.
f. Polarizacin fluorescente (razn surfactante/albumina):
Es una prueba de madurez fetal pulmonar automatizada basada en el
principio de la polarizacin fluorescente utilizada antes en el
microviscosimetro.
Ventaja: es automatizado, no requiere personal entrenado, procesamiento
en menos de una hora.
Desventaja: igual al anterior.
B. Mtodos Biofsicos:
a. Prueba de agitacin (Test de Clements):
EI test de Clements o prueba de la agitacin de la espuma, est basada en
la propiedad del surfactante pulmonar de disminuir la tensin superficial,
permitiendo la formacin de burbujas estables en la superficie del L.A. La
capacidad tensoactiva de otros componentes del lquido amnitico
(protenas, sales biliares, cidos grasos, etc.) que pudieran interferir, quedan
obviados mediante el agregado de etanol al 95%.

Material necesario: Una gradilla, 2 tubos de ensayo de 8-14 mm de


dimetro con tapones de goma adecuados, 3 pipetas de vidrio, solucin
salina isotnica (NaCl al 0,9%) y etanol al 95%.
Tcnica:
i.

Rotular los tubos de ensayo: A y B.

ii.

Pipetear en la siguiente forma:


Tubo A L.A.: 1 cc; solucin salina: 0 cc; alcohol etlico:1 cc.
Tubo B L.A.: 0,5 cc; solucin salina: 0,5 cc; alcohol etlico:1 cc.

iii.

Tapar ambos tubos lo ms pronto posible.

iv.

Agitar vigorosamente durante 15 segundos.

v.

Colocarlos en la gradilla y dejar reposar durante 15 minutos. Es


importante no mover los tubos durante este perodo de tiempo.

vi.

Realizar la lectura a los 5 min.

Lectura: Se realiza en la interfase lquido-aire de los tubos,


observndose contra un fondo negro. A la altura del menisco debe
apreciarse un anillo continuo para ser considerado positivo. S por el
contrario, el anillo presenta discontinuidad en alguna de sus partes, la
prueba ser considerada negativa.
Anlisis de los resultados:
Si los tubos A y B son +: PULMON MADURO.
Si el tubo A es + y el tubo B es -: DUDOSO.
Si ambos tubos son -: PULMON INMADURO
Ventaja: sobrestima el riesgo de presentar SDR y debera verificarse
mediante cuantificacin de la razn L/E.: deteccin rpida, puede realizarse
en 30 minutos.
Desventaja: un resultado inmaduro o transicional de esta prueba
b. ndice de estabilidad de la espuma:
Esta prueba se basa en la concentracin del surfactante pulmonar. De
hecho es un Clements simplificado. Se define como el mximo volumen
de etanol (como fraccin) que permite la formacin de un anillo estable

de espuma despus de la agitacin. En esta prueba la mezcla final


contiene un 50% de etanol, mientras que en el test de Clements este
porcentaje se reduce a 47,5%.
Tcnica:
i.

Se agrega 1 cc de L.A. en un tubo de ensayo de 8-14 mm de


dimetro.

ii.

Se aade 1 cc de etanol absoluto.

iii.

Se tapa el tubo.

iv.

Se agita vigorosamente durante 30 seg.

v.

Se coloca en la gradilla dejndose reposar por 14 seg. y se procede


a la lectura. La misma se hace en la interfase lquido-aire por la
presencia de un anillo continuo o discontinuo, cuando es observado
tras un fondo negro. Anillo continuo: +. Anillo discontinuo: -. La
contaminacin del L.A. con sangre, meconio o secrecin vaginal
puede alterar el resultado de la prueba.

Ventaja: deteccin rpida, puede realizarse en 30 minutos.


Desventaja: los resultados se alteran cuando la muestra de liquido
amnitico esta contaminada con sangre o meconio.
C. Valoracin de la turbiedad del liquido amnitico
a. PRUEBA DE SBARRA:
Se basa en la medida densitomtrica del L.A. centrifugado contra un blanco
de solucin fisiolgica y a 650 nm.
Tcnica:
Se centrifuga el lquido amnitico obtenido o uncin a 3000 r.p.m. durante
15 min. Luego, se lee en un espectrofotmetro a una longitud de onda de 650
nm y en la escala de absorbancia, teniendo como blanco un tubo con solucin
fisiolgica al 0,9%.

Interpretacin:
Si los valores de D.O. a 650 nm son iguales o superiores a 0.15, son
significativamente altas las probabilidades de que ese embarazo tenga 37
semanas o ms y que el pulmn fetal est maduro.
Desventaja: No se debe realizar la prueba cuando el L.A. est contaminado
con sangre o meconio.
Falsos positivos: 9%. Falsos negativos: 6%.
b. ACORTAMIENTO DEL TIEMPO DE Coagulacin (A.T.C.) :
Hatswell encontr que al poner en contacto L.A. con sangre venosa
materna, se acortaba significativamente el tiempo de coagulacin y que
este acortamiento era mayor si el embarazo estaba a trmino. De sus
experiencias dedujo que este acortamiento del tiempo de coagulacin era
originado por un incremento de la actividad, tromboplstica del L.A.
provenientes de embarazos a trmino y plante la hiptesis de que dicha
actividad fuese originada por sustancias fosfolipdicas provenientes del
pulmn fetal.
Tcnica:
Se coloca 1 cc de L.A. en un tubo de ensayo plstico limpio y seco y se
le aaden 1,5 cc de sangre venosa materna sin anticoagulante, se mezcla
suavemente y se coloca en bao de Mara a 37 C, midiendo con un
cronmetro el tiempo en que ocurre la coagulacin de la sangre.
Interpretacin:
Si el tiempo en que ocurre la coagulacin es igual o menor a 110 seg.,
existen altas probabilidades de que este embarazo tenga 37 o ms
semanas y el pulmn fetal est maduro.
Desventaja: No se debe realizar la prueba si el L.A. est contaminado
con sangre o meconio, por otra parte, hay que tener en cuenta que en

casos de diabticas pueden encontrarse A.T.C prolongados con el resto de


las pruebas indicando madurez.
c. PRUEBA DEL MOLIBDATO DE AMONIO (PMA):
Se fundamenta en la medicin de los fosfolpidos contenidos en el L.A.
una vez que es tratado con anhdrido actico y molibdato de amonio. Se
plantea la hiptesis de que el fosfolpido medido indirectamente a travs de
la turbidez que produce en el L.A. y la formacin del complejo
fosfomolibdato, es el fosfatidilglicerol.
Tcnica:
1.

Centrifugar el L.A. obtenido por puncin a 3000 r.p.m.


durante 15 min.

2.

Colocar 1 cc de sobrenadante en un tubo de ensayo limpio


y seco.

3.

Aadir 1 cc de anhdrido actico al

1%. Mezclar

suavemente.
4.

Agregar 1 cc de una mezcla de molibdato de amonio al


0,1% y cido sulfrico al 4,3%.

5.

Mezclar y leer a los 20 min. a 550 nm contra un blanco de


reactivos, donde el L.A. se sustituye por 1 cc de solucin
fisiolgica al 0,9%.

Interpretacin:
Valores del D.O. a 550 nm iguales o superiores a 0,25 se asocian
significativamente con fetos maduros. El procedimiento ha demostrado
gran sensibilidad diagnstica de madurez fetal pulmonar en los casos de
diabetes.
Desventaja: La tcnica no debe realizarse en L.A. contaminado con
meconio.
Falsos positivos: 13 %. Falsos negativos: 3%.

D. Ultrasonido y madurez fetal:


Planteando como base de su estudio la correlacin embriolgica entre el intestino y
el pulmn (el aparato respiratorio surge como una evaginacin de la pared ventral del
intestino anterior y ambos tienen origen endodrmico), el Dr. Mario Zillianti presenta en
el American Journal de Obstetricia y Ginecologa su trabajo sobre grados
ecosonogrficos de madurez intestinal y su elevada correlacin con madurez
pulmonar:

Criterios ecogrficos para establecer Madurez Intestinal

Grados

Caractersticas

Intestino delgado: gris

II

Colon: segmentos cortos


Intestino delgado: reas econegativas distribuidas irregularmente
Meconio: transnico

III

Colon: segmentos largos


Intestino delgado: reas visibles redondas
Peristlsis: visible
Meconio: gris claro

IV

Colon: segmentos largos y paredes refringentes


Intestino delgado: asas numerosas, grandes, de diferentes formas
Perstasis: muy activa
Meconio: gris, con partculas refringentes.

CRITERIOS PARA ESTABLECER MADUREZ INTESTINAL


COLON

INTESTINO

PERISTALSIS

MECONIO

DELGADO
GRADO I

NO

GRIS

NO

NO

GRADO II

SEGMENTOS

AREAS NEGATIVAS

NO

TRANSONICO

CORTOS

DISTRIBUIDAS
IRREGULARMENTE

GRADO III

SEGMENTOS

ASAS VISIBLES

LARGOS

REDONDAS

SEGMENTOS

ASAS NUMEROSAS

LARGOS, PAREDES

GRANDES, FORMAS

PARTICULAS

REFRINGENTES

DIFERENTES

REFRINGENTE

GRADO IV

VISIBLE

GRIS CLARO

MUY ACTIVA

GRIS

GRADOS DE MADURACION INTESTINAL Y EDAD


GESTACIONAL
EDAD GESTACIONAL GRADO I

GRADO II

GRADO III

GRADO IV

26-30 SEMANAS

42 (84%)

31-35 SEMANAS

25 (35%)

38 (54%)

36-37 SEMANAS

17 (24%)

33 (48%)

19 (28%)

38-39 SEMANAS

9 (13%)

55 (84%)

40 o +

22 (100%)

En nuestro pas, el grado de maduracin intestinal propuesto por Zillianti y


expuesto anteriormente, es l ms aceptado. En el mbito mundial se ha tratado de
utilizar otros parmetros para estimar la maduracin fetal como son: dimetro
biparietal, evaluacin de la maduracin de la placenta, medicin de los centros de
osificacin epifisiales, deteccin de partculas libres en le liquido amnitico y
caracterizacin del tejido pulmonar, entre otros. Sin embargo, ninguno de los
anteriores ha logrado aproximarse a un margen de certeza aceptable, ya que son
propensos a modificarse por muchos factores. Adems, se ha tratado de establecer
un sistema de puntaje de mltiples parmetros, el mas conocido es el presentado en
el ao 1986 durante la reunin anual del Instituto Americano de Ultrasonografia en
Medicina donde propone tomar en cuenta los siguientes parmetros: a) determinacin
de la edad gestacional tomando en cuenta DBP, CC, CA y LF segn tcnica de
Hadlock, b) determinacin del grado de placenta segn Grannum, c) patrn intestinal
fetal segn Zillianti, d) radio pulmn / hgado segn Morris y, e) epfisis distal femoral
segn Chin. Entonces, toma estos parmetros y le asigna puntaje, con un total de 10
puntos como mximo, se considera madurez con un resultado de 5 o mas. Se trata
de una prueba que requiere aun ponerse a prueba en grupos de estudios mas
grandes para lograr validez.

Induccin farmacolgica de la
Maduracin Pulmonar Fetal
La induccin farmacolgica de la maduracin pulmonar fetal se puede dividir en dos
grandes grupos:

1.- Agentes que estimulan la sntesis del Surfactante:


1.1.- Glucocorticoides.

Su administracin reduce en un 50% la


frecuencia de SIR, hemorragia intraventricular y enterocolitis necrotizante en neonatos
prematuros.
La administracin de glucocorticoides a la madre disminuye la tensin superficial de
los pulmones fetales e influyen en ms de una docena de sistemas enzimticos en el
mismo pulmn fetal que se unen a receptores especficos determinando un aumento
de la fosfatidilcolina.
Otros efectos a nivel pulmonar seran:
.- desarrollo morfolgico de clulas epiteliales y de fibroblastos
.- produccin de otras protenas (SP-B y SP-C) que intensifican la actividad del
surfactante, aumentando la distensibilidad de los pulmones y de los alvolos.

Mecanismo de accin de los corticoides.


a) ANATOMICOS:
1.

Aumentan el espacio potencial de aire.

2.

Aumentan la alveolarizacin:

3.

a)

Disminuyendo el nmero de clulas alveolares.

b)

Estrechan las paredes del alvolo.


Aumentan el nmero y volumen de los neumocitos tipo II.

b) FISIOLOGICOS:
1. Mayor distensibilidad.
2. Estabilidad a la espiracin.
3. Produccin antes del tiempo previsto de las sustancias surfactantes.

c) BIOQUIMICOS:
1. Mayor concentracin del surfactante e incremento de lecitina.
2. Aumentan la conversin de colina en fosfatidilcolina.
3. Activan las siguientes enzimas:
-

Fosfocolintransferasa (fosfatidilcolina).

Glicerofosfatofosfatidil transferasa (fosfatidil glicerol).

Lipoproteinlipasa (glicerol).

4. Estimulan la sntesis de la apoprotena de peso molecular de 35000 ds del surtactante.

Beneficios de los corticoides:

.- a corto plazo
1. Disminucin en el nmero de muertes fetales.
2. Aumento del peso del pulmn fetal y del nmero de clulas.
3. Disminucin de la enterocolitis necrotizante.
4. Disminucin del Sndrome de distress respiratorio.

Efectos adicionales sobre el feto


1. Aumento en la produccin de sales biliares: aumento en la digestin post-natal de los
lpidos.
2. Induccin de enzimas en el hgado fetal que facilitan el metabolismo de los aa en la
vida postnatal.
3. Acelerada diferenciacin de algunas clulas que puede conducir a la disminucin de
las clulas cerebrales y pulmonares al momento del parto. Efectos que son reversibles
en el crecimiento postnatal posterior.
4. Influencia en la maduracin intestinal.

5.

Interaccin con las PGE2 con respecto a la aparicin del ductus arterioso.

Efectos colaterales de los esteroides:


Liggings y Howie valoraron el posible efecto de dosis grandes de glococorticoides en
infecciones de la madre o en el RN y sealaron fiebre puerperal en el 4.9% de
mujeres tratadas con betametasona y 6.6% en testigos tratados con placebo. La
incidencia de neumona mortal fue de 1.1 % entre nios tratados y 5.1 % en testigos.
Taeusch y cols., encontraron mayor incidencia de infeccin en madres que haban
recibido glucocorticoides (27% en comparacin con 12 % del control), pero este dato
se limit a mujeres cuyas membranas haban estado rotas por mas de 48 horas. Sin
embargo, en lo que se refiere a membranas ntegras, no se demostr aumento en las
tasas de infeccin materna o neonatal.
La administracin de dosis altas se acompaa de hiperglicemia y puede ser ms
comn cuando

se emplean

simultneamente betamimticos. Las diabticas

embarazadas estn expuestas a ese riesgo. Miodovnik y cols. Sealaron en


embarazadas que recibieron glucocorticoides y tocolticos, problemas para controlar la
glicemia. Chapman cita 3 casos de cetoacidosis diabtica en tales circunstancias.
Barnett logr conservar la euglicemia en embarazadas diabticas en estas situaciones
por medio del goteo VEV de dosis altas de insulina (8 a 32 Uds/hora), que se inici
simultneamente a la administracin de glucocorticoides y tocolticos. Es importante
tener cautela cuando se administran glucocorticoides antenatales y tocolticos en las
embarazadas diabticas.
Stublefield seal un caso de edema pulmonar en una mujer poco despus del parto,
quien haba recibido dexametasona y terbutalina en un intento por detener el parto
prematuro, el edema se atribuy a la combinacin de terbutalina e hipervolemia y no a
la dexametasona. Benedetti concluye que el edema pulmonar podra depender de
sobrecarga hidrosalina iatrognica y expres dudas de que los glucocorticoides

intervinieran

de

manera

importante

como

factores

causales,

porque

los

glucocorticoides utilizados para inducir la madurez pulmonar no posean actividad


mineralocorticoide o si la tenan, era mnima.
Hemorragia gastrointestinal fue sealada en dos casos por Semchyshyn en
preeclmpticas que haban recibido hidrocortisona. EI grupo colaborativo no encontr
diferencias en la incidencia de esta complicacin.
Otero y cols. sealaron un caso de leucocitosis benigna pero profunda, que dur una
semana, en un neonato producto de un embarazo de 27 semanas, expuesto in tero a
dexametasona. Sin embargo, Cederqvist y cols. encontraron una produccin normal
de Ig en RN expuestos a glucocorticoides y Kauppila y cols. no advirtieron diferencias
en los lactantes expuestos los a los glucocorticoides y otros que sirvieron de testigo en
cuanto a la competencia inmunolgica 3 y 10 aos de edad.

Condiciones para su uso:


1. Edad de la gestacin:
Mayores beneficios entre la semana 30 y 32.
Antes de las 30 semanas y entre 32 a 34 semanas, se produce disminucin
importante del liquido amnitico.
Mayores de 34 semanas no tiene efecto.
2. Relacin entre el tiempo de la terapia y el momento del parto:
Si el parto ocurre entre los das 1 y 7, la incidencia del SDR disminuye en 75%.
Se reporta un 25% de fracaso en el tratamiento: la razn de sto no est clara y
podra atribuirse a la mayor dificultad en el paso de glucocorticoides sintticos en
algunas circunstancias o que exista dficit en la capacidad de sintetizar el
surfactante que no puede ser corregido con el tratamiento de glucocorticoides.

Tipos y dosis de Corticoesteroides


COMPUESTO

DOSIS

VIA

INTERVALO

DOSIS

TOTAL

BETAMETASONA

12 mgs

IM

Cada 12 hrs

24 mgs

DEXAMETASONA

12 mgs

IM

Cada 24 hrs.

24 mgs

DEXAMETASONA

12 mgs

IM

Cada 12 hrs.

36 mgs

DEXAMETASONA

16 mgs

IM

Cada 24 hrs.

32 mgs

DEXAMETASONA

5 MGS

IM

Cada 12 hrs.

20 MGS

HIDROCORTISONA

500 mgs

IV

Cada 12 hrs.

1 grs.

METILPREDNISOL

125 mgs

IM/IV

Cada 12 hrs

250 mgs.

ONA
Actualmente son usadas:
BETAMETASONA

12 mgs c/24 hrs x 2 dosis 6 mgs c/12 hrs x 4 dosis.

HIDROCORTISONA

500-1000 mgs c/6-12 hrs.

METILPREDNISOLINA

125 mgs c/6-12 hrs

Precauciones
USO EN HIPERTENSAS:
Uno de los efectos adversos de la administracin de glucocorticoides a largo plazo en el
adulto es la HTA. Aquellos con HTA preexistente o HIE, podran estar en peligro de sufrir
deterioro del cuadro patolgico si reciben glucocorticoides. Lo que se ha observado en
diferentes trabajos es un aumento en el nmero de muertes fetales, pero que no mostr una
diferencia significativa. Ricke seala que el trabajo de Liggins carece de valor porque dicen
que si se hace una vigilancia electrnica entre el inicio de la terapia y el parto, la muerte fetal
es poco probable. Ruvinsky concluy que la administracin de glucocorticoides antes del parto
no estaba contraindicada en pacientes con HIE severa, siempre que se hiciera vigilancia
cuidadosa y duradera del estado de la madre y el feto.
Por otro lado, hay que recordar que los fetos de madres con HTA suelen tener una
maduracin pulmonar ms precoz por el estado de stress in tero, as como ocurre tambin en
casos de RPM.
EMPLEO EN RPM:

Bauer y cols. demostraron disminucin significativa del DMH si las membranas estaban
rotas por ms de 16 horas antes del parto. Yoon y Harper sealaron que haba menor
posibilidad de que los fetos con peso entre 1001 y 2165 grs tuvieran al nacer SMH con lapsos
ms largos entre RPM o el nacimiento.
Hay datos que sugieren que la infeccin intrauterina puede ser el origen de algunos casos
de RPM, por lo que el uso de los glucocorticoides es muy controversial.
Liggins y Howie en su trabajo original incluyeron embarazadas con RPM cuando los
glucocorticoides se administran en embarazadas con RPM.
En tres estudios prospectivos desde 1980 a 1985, con asignacin aleatoria en el cual solo
se incluyeron embarazadas con RPM, no se advistieron benficos manifiestos del empleo de
glucocorticoides en esta situacin.
Revisiones recientes no recomiendan la administracin de glucocorticoides en casos de
RPM y embarazo prematuro, pero an no existe unanimidad de criterios.

Contraindicaciones
Son las mismas que rigen el uso de esteroides en general:
1.

Tuberculosis activa.

2.

Ulcera pptica activa o latente.

3.

Herpes simple del ojo o cutneo.

4.

Psicosis en estado de agitacin.

5.

Infecciones micticas sistmicas.

6.

Hipersensibilidad a los componentes.

7.

Colitis ulcerativa.

8.

Infecciones severas por bacterias o virus.

9.

Cetoacidosis diabtica.

10. Diverticulitis.
11. Anastomosis intestinal reciente.
12. Insuficiencia renal.
13. Osteoporosis.
14. Miastenia gravis.
15. Administracin de ASA e hipoprotrombinemia.
16. Insuficiencia cardaca congestiva.

17. Diabetes.
18. Hipertensin.

1.2.- Hormonas tiroideas y TRH


Mecanismo de accin
Recientemente se est investigando acerca del papel de las hormonas tiroideas en el
desarrollo del pulmn fetal. Estas investigaciones se basan en el hecho de que existen
receptores para dichas hormonas en los neumocitos tipo II y se ha demostrado que la
inyeccin de hormona tiroidea a fetos de conejo, acelera la produccin de surfactante y mejora
la funcin pulmonar, ese mismo efecto tambin se ha observado en clulas de pulmn
humano cultivadas en las que se observ cambios morfolgicos que indican aumento en la
produccin y almacenamiento de surfactante.
Como las hormonas tiroideas no atraviesan la barrera placentaria, si se quiere inducir la
madurez fetal pulmonar se debe realizar instilacin intraamnitica de tiroxina y para que sea
exitosa se precisa que las membranas estn ntegras y la deglucin est intacta.

1.3.- Estrgenos
Recientemente se est investigando acerca del papel de las hormonas tiroideas en el
desarrollo del pulmn fetal. Estas investigaciones se basan en el hecho de que existen
receptores para dichas hormonas en los neumocitos tipo II y se ha demostrado que la
inyeccin de hormona tiroidea a fetos de conejo, acelera la produccin de surfactante y mejora
la funcin pulmonar, ese mismo efecto tambin se ha observado en clulas de pulmn
humano cultivadas en las que se observ cambios morfolgicos que indican aumento en la
produccin y almacenamiento de surfactante.
Como las hormonas tiroideas no atraviesan la barrera placentaria, si se quiere inducir la
madurez fetal pulmonar se debe realizar instilacin intraamnitica de tiroxina y para que sea
exitosa se precisa que las membranas estn ntegras y la deglucin est intacta.

1.4.- Prolactina
Las concentraciones de prolactina en la circulacin fetal comienzan a elevarse durante e
tercer trimestre del embarazo, poco antes de la elevacin en la produccin de lecitina que
indica madurez pulmonar fetal. Adems, las investigaciones han mostrado un incremento en la
sntesis de sustancia tensoactiva en el tejido pulmonar humano despus de la administracin
de prolactina, hay una asociacin entre las concentracin ms baja de prolactina en el suero,
en los neonatos prematuros y el desarrollo del Sndrome de Distress Respiratorio neonatal.
Esta observacin clnica, junto con el apoyo de la investigacin cientfica bsica, sugiere que la
prolactina desempea un papel en la produccin de sustancia tensoactiva y la maduracin
pulmonar fetal.
Hasta la fecha no se ha comunicado estudio humano alguno con el uso directo de
prolactina, con el propsito de promover madurez pulmonar fetal. Sin embargo, puede
especularse que el efecto benfico observado con la administracin materna de TRH puede
atribuirse parcialmente a las propiedades de la estimulacin de la prolactina hipofisiaria fetal
que tiene la TRH, ms que de la sola estimulacin de la glndula tiroides.

1.5.- Intralipid
Un grupo de investigadores Europeos formul la hiptesis que 1a produccin del
surfactante puede aumentarse al aumentarse la disponibilidad del sustrato de lecitina y como
la lecitina no atraviesa la placenta instilaron intraamniticamente sustrato de lecitina (Intralipid),
el cual era deglutido por el feto y absorbido por el intestino fetal y luego se encontr
incorporado al surfactante en el alvolo pulmonar. Ningn infante desarroll un S.D.R. severo,
pero hacen falta ms estudios con grupo control y poblaciones mayores que las estudiadas
para difundir el uso antenatal del Intralipid como inductor de la madurez pulmonar.

1.6.- Ambroxol
EI ambroxol es un metabolito de la bromexina que se desarroll como expectorante.
Experimentos en animales indicaron que el ambroxol estimula la produccin y secrecin del
surfactante al actuar directamente sobre los cuerpos laminares en los Neumocitos tipo II. Un

estudio prospectivo que compar la teraputica de ambroxol vs corticosteroides en la


prevencin de S.D.R reporto:
Su efecto lo realizan:
1. Por aumento de los precursores de la madre al feto al mejorar el flujo teroplacentario.
2. Aumento a nivel fetal de la vasodilatacin capilar pulmonar de los precursores de
maduracin.
3. Accin directa sobre los Neumocitos tipo II.

1.7.- Carnitina
La carnitina es un factor vitamnico que posee un efecto troficoestimulante y al igual que la
betametasona al administrarla eleva el contenido de dipalmitoil de la fosfatidilcolina en el
pulmn con la ventaja de que la carnitina no presenta efectos txicos colaterales.
La carnitina es adquirida por el feto humano a travs de la placenta, tiene una vida media
plasmtica de 115 a 120 minutos y durante el embarazo los niveles circulantes disminuyen
progresivamente.
Cuando la madre es tratada con corticosteroides se aprecia una disminucin en el peso fetal y
en el peso del pulmn fetal, mientras que con la carnitina y tiroxina se aprecia un incremento
en el peso fetal y del pulmn siendo esta diferencia estadsticamente significativa.
Los estudios preliminares de los efectos de la carnitina y la betametasona sugieren que
todas aumentan el dipalmitol de la fosfatidilcolina pero que la realizan por dos vas diferentes y
que la administracin conjunta de carnitina a una dosis de 40 mgs-kgs-dia y betametasona a
80 mgs-kgs-dia es superior a la administracin de carnitina sola.

2.- Agentes que estimulan la secrecion del Surfactante:


2.1.- Agentes B-adrenergicos
Hay suficiente cantidad de sustancia tensoactiva en e1 Neumocitos tipo II humano para
prevenir el S.D.R, tan tempranamente como a 1as 30 semanas de gestacin. Como resultado,
algunos investigadores piensan que e1 S.D.R se produce como una falla del Neumocitos tipo II
en la liberacin de la sustancia tensoactiva, ms que en su incapacidad para producirlo.
Estudios subsecuentes revelan que la secrecin de sustancia tensoactiva aumenta mediante
la estimulacin beta-adrenergica. Adems, los datos de varios estudios humanos

retrospectivos muestran una incidencia reducida de S.D.R. neonatal cuando se usan agentes
beta-adrenrgicos con el propsito de detener un trabajo de parto prematuro. Como los
agentes beta-adrenrgicos se usan extensamente en obstetricia para inhibir el trabajo de parto
prematuro, son difciles de realizar las experiencias clnicas necesaria para saber si tiene algn
beneficio adicional en la reduccin de la incidencia del S.D.R neonatal.

2.2.- Aminofilina
La sntesis de fosfatidicolina esta mediada por el sistema AMPc, en los neumocitos tipo II y
1a aminofilina junto a otras metilxantinas inhiben a la fosfodiesterasa que es la principal
enzima que degrada al AMPc, basada en esta premisa a mediado de la dcada de los 70 se
demostr la aceleracin de la maduracin a travs de inyecciones de aminofilina,
observndose disminucin de los niveles de fosfodiesterasa, aumento de los niveles de AMPc,
y cantidades de fosfatidilcolina saturada ms alta. Por lo tanto, estos estudios sugieren que la
aminofilina es un agente que promueve la maduracin del pulmn fetal.

2.3.- Agentes purinoreceptores


Otro grupo de agentes que estimulan la secrecin de sustancias tensoactiva en los
neumocitos de tipo II de adulto y feto segn las ltimas investigaciones, son los agonistas
purinoceptores como ADP y adenosina. Adenosina, ADP y ATP estimulan la secrecin de
acetilcolina por un mecanismo de depende de la dosis. En los neumocitos II del adulto, tales
agentes son muchos ms potentes que los agonistas beta-adrenrgicos, lo cul sugiere que la
secrecin de sustancia tensoactiva pudiera estar bajo la regulacin de purinoceptores.
Los purinoceptores se han dividido en dos sub-grupos. Los receptores P1 reaccionan en
mayor grado a la adenosina y al AMP, en tanto que los receptores P2 tienen una mayor
reaccin al ADP y ATP. Al parecer ambos receptores P1 y P2 intervienen en la respuesta del
pulmn a estos agentes.

3.- Extracto de surfactante natural


La sustancia tensoactiva (surfactante) pulmonar recubre la superficie alveolar, con lo que
reduce la tensin superficial y evita la atelectasia al final de la espiracin. EI surfactante
incrementa la distensibilidad pulmonar y mejora la estabilidad de la deflacin.

COMPOSICION QUIMICA DEL EXTRACTO DE SURFACTANTE NATURAL


Los extractos de surfactante natural (NSE) derivan de fuentes humanas o animales.
Los surfactantes heterlogos provienen de fuentes no humanas, mientras que los
homlogos se obtienen de fuentes humanas. Los surfactantes heterlogos comprenden al
surfactante derivado de fuentes bovina o porcina. El nico preparado de surfactante
homlogo deriva del lquido amnitico obtenido de embarazos a trmino no complicados
(ver cuadro). La administracin de extracto de surfactante natural (NSE) es eficaz en la
profilaxis y tratamiento de: SDR. Un beneficio significativo deriva de la atenuacin en la
evolucin del SDR disminucin de la necesidad de oxgeno suplementario y de apoyo
ventilatorio. Se demostr beneficio clnico significativo por disminucin de neumotrax,
displasia broncopulmonar o muerte a los 28 das, as como de mortalidad.
Preparados de surfactante natural

Heterlogos

Extracto de surfactante bovino.


Extracto de surfactante de pulmn de ternera (Infasurf)
Extracto del material de lavado pulmonar bovino SF-RI 1 (Alveofact)

Extracto de surfactante porcino.


Surfactante porcino (Corosurf)

Extracto de surfactante bovino modificado.


Surfactante TA (Surfacten)
Beractante (Survanta)
Homlogos

Extracto de surfactante del liquido amnitico humano.

EI surfactante sinttico es un preparado que no deriva de seres humanos ni de


animales. Est compuesto de palmitato de colfosceril, hexadecanol y tiloxapol (Exosurf
neonatal, Burroughs Wellcome Co, Research Triangle Park, NC).

INDICACIONES PARA ADMINISTRAR SUSTANCIA TENSOACTIVA


La sustancia tensoactiva como forma de reposicin se usa ms bien en estados de
deficiencia de ella en neonatos, como el SDR en e! prematuro. No se ha estudiado el
beneficio de tal teraputica en otros estados clnicos, como los llamados "pulmn de
choque" y el sndrome de insuficiencia respiratoria del adulto.
CUL ES LA MEJOR SUSTANCIA TENSOACTIVA?
La revisin de la literatura seala que la sustancia natural, purificada y reconstituida, ha
producido resultados superiores en cuanto a mejorar la funcin pulmonar y los gases en
sangre (oxigenacin). Las sustancias sintticas solas quiz no rindan beneficio en el
tratamiento de I SDR.
EN QUE FORMA SE DISPONE DE LA SUSTANCIA TENSOACTIVA Y COMO SE
ADMINISTRA?
EI preparado original de sustancia TA (mezcla de sustancia bovina y otros agregados),
se distribuye en forma de solucin con la suspensin, que se conserva a -20 o C hasta su
empleo. Para ello, se necesita descongelarla y administrarla por va endotraqueal, a travs
de un catter o sonda.
CUL ES EL MOMENTO MAS ADECUADO PARA TRATAR A LOS LACTANTES?
Desde el punto de vista fisiolgico sera razonable tratar al nio susceptible, una vez
que nace, antes que respire por primera vez. Sin embargo, una gran proporcin de los
pequeos expuestos a riesgo (en un estudio fue de 35% o ms) quizs no muestren
enfermedad de membrana hialina y en ellos el tratamiento sea innecesario. En caso de
retrasar la teraputica y si as ocurre: por cunto tiempo se diferira? Estos son
planteamientos difciles de solucionar. En los estudios hechos en animales, por los autores,
el tratamiento a los 10 minutos tuvo resultados mucho mejores, que a las dos horas de
vida. Se ha sugerido que, si bien es ptimo tratar antes de la primera respiracin, por
razones prcticas es esencial que se haga inmediatamente despus de diagnosticar la
enfermedad de membrana hialina.

Fujiwara, en estudios clnicos, ha sealado que los pacientes tratados a las tres y media
horas de vida tuvieron una mejor respuesta que los tratados a las 8 horas. Muchos de los
protocolos de tratamiento como ltimo recurso (rescate), se han utilizado a las 6 a 8 horas
de edad. Se necesitan ms estudios para definir el momento ptimo de instilar la sustancia
tensoactiva, los cosos y el momento en que es mejor no hacer tratamiento innecesario, y
tambin valorar los efectos adversos de las concentraciones altas de O2 y llevar al mnimo
la exposicin al barotrauma.
CUL ES LA DOSIS DE LA SUSTANCIA TENSOACTIVA?
No hay constancia en cuanto a la dosis utilizada. La mezcla TA (extracto de buey y otras
sustancias), se ha utilizado en dosis altas y pequeas. Los datos sealan que si bien 51 a
58 mg de fosfolpidos de la sustancia tensoactiva bastaron para disminuir la presin media
de vas respiratorias, no fueron suficientes para corregir el cortocircuito intrapulmonar. Las
dosis altas, es decir, 108 mg/kg peso, produjeron resultados mucho mejores. En fecha
reciente, los hallazgos tempranos fueron confirmados por Konishi y colaboradores en un
estudio clnico por colaboracin y asignacin aleatoria.
CUANTAS DOSIS SE NECESITAN?
Hasta la fecha, en todos los estudios clnicos con la mezcla TA de sustancia
tensoactiva, y con CLSE (extracto de pulmn de ternera), se utiliz una sola dosis. Merritt y
cols. por empleo del preparado humano, han repetido las dosis en algunos de sus
pacientes. Es difcil comparar sus datos con otra informacin publicada, por varias razones.
La dosis inicial utilizada en los estudios en humanos, es menor que la que se us en las
mezclas TA y de pulmn de ternera. An ms, los estudios ltimos no incluyen la repeticin
de dosis en sus protocolos.
EFECTOS ADVERSOS DE LA SUSTANCIA TENSOACTIVA:
Desde el primer comunicado de una mayor incidencia de conducto arterioso
persistente, de importancia clnica en RN que reciban sustancia tensoactiva, otros
investigadores han valorado con detenimiento sus resultados y ha podido advertirse con
mayor claridad, que tal complicacin del tratamiento mencionado no constituye un aspecto
de enorme importancia. Los estudios con el preparado obtenido de humanos, y los del

preparado de pulmn fresco de ternera indican que no hubo diferencia entre los grupos
tratado y testigo. Otras complicaciones como la incidencia de neumotrax y enfisema
intersticial pulmonar, tambin al parecer han disminuido en nios tratados con sustancia
tensoactiva, quiz por los decrementos rpidos en la presin ventilatoria en reaccin a la
distensibilidad pulmonar. Por lo contrario, el perinatlogo debe prestar atencin particular a
disminuir las presiones ventilatorias, muy poco despus de administrar la sustancia en
estudio.

BIBLIOGRAFIA
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