TUMORES DE HIPOFISIS

1. LA HIPFISIS: ANATOMA Y FISIOLOGA

La hipfisis es una estructura neuroendocrina compuesta formada por dos
lbulos, cada uno de ellos de origen embriolgico, estructura, funcin y
procesos patolgicos diferentes. El lbulo anterior ms grande o adenohipfisis,
es el lugar donde se produce una sntesis y secrecin hormonal
meticulosamente regulada y tambin es la localizacin fundamental de la
afeccin hipofisaria ms importante clnicamente. Est formado por una
disposicin topolgica reglada de cinco tipos de clulas, cada una de las cuales
produce
una
hormona
distinta.
Estos cinco tipos de clulas son las soma-totropas, las lactotropas, las
corticotropas, las tirotropas y las gona-dotropas y se distinguen funcionalmente
por su capacidad para secretar hormona de crecimiento (GH), prolactina (PRL),
corticotropina (ACTH), hormona estimulante del tiroides (TSH) y
gonadotropinas (hormona lutenizante [LH] y hormona foliculoestimulante [FSH]
respectivamente. Las capacidades secretoras y proliferativas de estas clulas
estn controladas por un equilibrio preciso entre las influencias trficas
hipotalmicas y los efectos de la retroalimentacin negativa impuestos por las
hormonas de los rganos afectados. Aunque la susceptibilidad es distinta, la
transformacin neoplsica puede afectar a cualquiera de estos tipos celulares
de una forma multicausal y a travs de varios pasos. El adenoma resultante
conserva la capacidad secretora, las caractersticas morfolgicas y la
nomenclatura de las clulas donde se origin.
Adems de las cinco poblaciones celulares hormonalmente activas antes
mencionadas, se especula con la posibilidad de que exista un sexto tipo de
clulas dispersadas aleatoriamente en el interior de la hipfisis normal. Estas
clulas, conocidas como nulas, son hormonalmente inactivas y su contribucin
funcional a la hipfisis sigue siendo oscura. Tambin podran ser susceptibles
de transformacin neoplsica y daran origen a tumores hipofisarios frecuentes
conocidos como adenomas de clulas nulas. Como estas clulas no producen
cantidades mensurables de producto hormonal alguno, tanto ellas como sus
respectivos tumores se conocen como no funcionantes.
El lbulo posterior de la hipfisis o neurohipfisis, es una extensin del sistema
nervioso central (SNC) y est formado por fibras nerviosas entrelazadas y
elementos gliales especializados conocidos como pituicitos. Las principales
hormonas liberadas por la hipfisis posterior son la vasopresina y la oxitocina.
La primera es el regulador esencial de la homeostasis del agua y del equilibrio
osmolar y la segunda es importante durante el parto y la lactancia. Aunque la

hipfisis posterior puede ser a veces asiento de tumores metastsicos, rara vez
es origen de tumores hipofisarios clnicamente significativos.
La Hipfisis est profundamente alojada en la base del cerebro, ubicada dentro
de los confines seos de la silla turca, revestida por la duramadre. Est unida al
hipotlamo a travs del tallo hipofisario y se encuentra rodeada por varias
estructuras nerviosas delicadas y crticas. Sus relaciones superiores incluyen
los nervios y el quiasma pticos, el hipotlamo, la corteza del lbulo frontal y la
pared anterior del tercer ventrculo. Lateralmente se relaciona con el seno
cavernoso y la arteria cartida interna.
Algunos datos epidemiolgicos a tener en cuenta con respecto a los adenomas
de hipfisis:

Sexo: no existen grandes diferencias, afectando globalmente de igual

manera a hombres y mujeres, aunque esto puede variar segn el tipo de
adenoma.

Edad: existe una mayor incidencia entre la tercer y cuarta dcada de

vida.

Representan entre el 10-25% de los tumores intracraneales primarios en

adultos y el 2% en poblacin peditrica.

Incidencia:0.5 a 8.2 casos nuevos cada 100.000 habitantes por ao.

Prevalencia segn reportes mdicos: 1 caso cada 1064 habitantes.

2. CAUSAS DE LOS ADENOMAS DE HIPFISIS

ADENOMAS DE HIPFISIS ESPORDICOS
La mayora de los adenomas hipofisarios se producen espontneamente, es
decir que no son hereditarios.
Si bien existen mltiples genes involucrados en el desarrollo y crecimiento de
los adenomas de hipfisis, an no se conoce una causa bien establecida.
Muchos de estos genes y mecanismos moleculares son resorte de estudios
permanentes en la actualidad (por ejemplo: metilaciones en los genes P16,
DAPK, FGFR2, GADD45, MEG-3, etc.).
La alteracin gentica ms comnmente encontrada en tumores espordicos
es una mutacin del gen gsp, un oncogn identificado en la mayora de los
adenomas secretores de GH. La mutacin gsp se ha identificado en
aproximadamente el 40% de los adenomas secretores de GH, pero es poco

frecuente en otros subtipos de tumor hipofisario (ocurre en slo el 10% de los

adenomas hipofisarios no funcionantes y en el 5% de los adenomas
corticotropos).
Lo que est demostrado es que los adenomas de hipfisis son de origen
monoclonal. Es decir, que una nica clula de la hipfisis se transforma, por
causas an no bien esclarecidas, en adenomatosa; se produce luego una serie
de divisiones (mitosis) a punto de partida de esta clula y que llevan al
crecimiento definitivo del adenoma.
ADENOMAS DE HIPFISIS HEREDITARIOS
Los casos mucho ms raros de adenomas de hipfisis con posibilidad de
heredarse son en pacientes con algunos sndromes familiares complejos. En
estos casos s se han logrado identificar mutaciones genticas bien claras que
son las que producen el adenoma de hipfisis y el sndrome familiar. Alguno de
los estos sndromes familiares son:

Neoplasia Endocrina Mltiple Tipo 1 (gen MEN-1: 11q13).

Neoplasia Endocrina Mltiple Tipo 4 (gen p27).

Complejo Carney (gen PRKAR1A: 17q22-24).

Sndrome de McCune-Albright (gen GNAS1: 20q13).

FIPA (del ingls Familial Isolated Pituitary Adenoma, gen AIP: 11q13.3).

3. PRESENTACIN CLNICA
Los tumores hipofisarios se reconocen clnicamente por uno o ms de tres
patrones de presentacin muy constantes:
-

Sntomas de hipersecrecin hipofisiaria

Sntomas de hiposecrecin hipofisaria
Sntomas neurolgicos

Se ha observado que alrededor del 70% de los casos, el cuadro clnico est
dominado por los rasgos de la hipersecrecin de la hipfisis anterior, que dan
lugar a un sndrome hipersecretor caracterstico, as como:
-

Hipersecrecin
Hipersecrecin
Hipersecrecin
Hipersecrecin

de
de
de
de

GH: Acromegalia
ACTH: Enfermedad de Cushing
PRL: Amenorrea-Galactorrea
TSH: Hipertiroidismo secundario

Por otra parte, los tumores hipofisiarios pueden manifestarse con sntomas de
hipopituitarismo parcial o total (fatiga, debilidad, hipogonadismo, regresin de
los caracteres sexuales secundarios, hipotiroidismo). Este cuadro suele ser
insidioso y se asocia con macroadenomas hipofisarios que han alcanzado un
tamao suficiente y comprimen el tejido no tumoral adyacente. En casos de
compresin crnica y progresiva, los distintos elementos secretores de la
hipfisis tienen una reserva funcional diferente: las clulas gonadotrpicas son
las ms vulnerables y suelen ser las que se afectan en primer lugar, seguidas
sucesivamente por las tirotropas y las somatotropas, siendo las corticotropas
las que demuestran poseer mayor resistencia funcional. En la insuficiencia
hipofisaria, una brusca hemorragia intratumoral o un infarto provocan en
ocasiones una combinacin potencialmente mortal de hipopituitarismo agudo y
masa craneal en expansin.
El tercer patrn de presentacin es el dominado por los sntomas neurolgicos,
aislados o coexistentes con una o varias de las alteraciones endocrinolgicas
antes descritas. Como se ha dicho, una masa hipofisaria progresivamente
creciente generar una constelacin de signos y sntomas neurolgicos que
dependern de la trayectoria del crecimiento y de las estructuras nerviosas
vecinas que resulten alteradas. Los sntomas y signos a encontrar son:
a. Cefaleas: Pueden ser un signo precoz y se atribuyen al estiramiento de la
duramadre que recubre la hipfisis o del diafragma de la silla turca. Est
presente en el 75% de los casos y se localiza ms frecuentemente en la regin
frontal y orbital.
b. Prdida de visin: Debido a la compresin de los nervios pticos o del
quiasma ptico. El patrn clsico de prdida visual es una hemianopsia
bitemporal a menudo asociada con disminucin de la agudeza visual.
Posteriormente puede haber una ceguera completa de uno o ambos ojos.
c. Manifestaciones hipotalmicas: Debido a la compresin del hipotlamo
por grandes adenomas hipofisarios que provocan:
-

Alteraciones del sueo

Alteraciones de la atencin
Alteraciones de la conducta
Alteracin de la alimentacin
Alteracin de las emociones

d. Hidrocefalia obstructiva: Debido a la infiltracin de las lminas

terminales que hace que el tumor penetre en la regin del III ventrculo,
ocasionando obstruccin a la salida de LCR.

e. Compromiso de nervios craneales. Debido a la extensin lateral del

tumor hacia la regin del seno cavernoso, por donde transcurren los nervios
craneanos. As las manifestaciones ms caractersticas son:
-

Ptosis: Por compromiso del III nervio craneal (motor ocular comn).
Dolor o alteraciones sensitivas faciales. Por compromisos de las ramas
oftlmica y maxilar superior del Nervio Trigmino.
Diplopia: Por compromiso del III, IV y VI nervios craneales.

Una caracterstica importante, aunque inespecfica, de los adenomas

hipofisarios relacionada con el efecto de masa, que tambin puede encontrarse
en otras lesiones de masa de la regin selar, es la hiperprolactinemia. La
secrecin de prolactina se encuentra bajo el control inhibidor de diversos
"factores inhibidores de la prolactina" hipotalmicos (de los cuales la dopamina
es el principal). La dopamina liberada por el hipotlamo desciende a travs de
los vasos portales hasta alcanzar el lbulo anterior de la hipfisis, donde inhibe
la liberacin de PRL por las clulas lactotrficas normales. Los procesos que
determinan una alteracin de la liberacin hipotalmica de dopamina (por
ejemplo, lesiones compresivas o destructivas del tallo de la hipfisis) inducen
en las clulas lactotrficas hipofisarias un estado de desinhibicin. La prdida
del control hipotalmico permite que las clulas lactotrficas no tumorales de
la hipfisis aumenten su secrecin de PRL, lo que se traduce en una moderada
elevacin de los niveles sanguneo de la hormona. Este fenmeno, llamado
efecto de "seccin del tallo", puede hacer que los niveles de PRL se eleven
hasta 150ng/ml; (normal < 25 ng/ml). Slo cuando los niveles de PRL superan
este umbral pueden ser atribuidos a una produccin autnoma de PRL por un
tumor hipofisario secretor de dicha hormona
4. CLASIFICACIONES
CLASIFICACIN SEGN EL TAMAO
Segn su dimensin los adenomas de hipfisis en la resonancia magntica se
clasifican en:

Microadenoma: menor a 10 milmetros de dimetro.

Macroadenoma: mayor a 10 milmetros de dimetro.

CLASIFICACIN CLNICA-HORMONAL
Existen dos grupos bien diferenciados de adenomas de hipfisis.

En el primer grupo (65%) encontramos a aquellos adenomas de hipfisis que

por sus caractersticas producen la secrecin excesiva de alguna hormona
especfica con determinada actividad y que producen una manifestacin clnica
caracterstica. A este grupo se lo conoce como adenomas funcionantes.
En el segundo grupo (35%) encontramos a los adenomas de hipfisis que no
producen una secrecin excesiva de alguna hormona activa. A este grupo se lo
conoce como adenomas no funcionantes.
Independientemente de si son adenomas funcionantes o no funcionantes,
cuando el tamao del tumor es importante se producen los sntomas asociados
a compresin de estructuras adyacentes intracraneanas (efecto de masa).

CLASIFICACIN ANATOMOPATOLGICA Y POR INMUNOHISTOQUMICA

Con las tcnica clsica histolgica (hematoxilina-eosina) se pueden apreciar
distintos tipos de clulas (acidfilas, basfilas o cromfobas) dependiendo del
tipo de adenoma que se est analizando. Adems, lo caracterstico es una
prdida del patrn en cmulos celulares, tpico de la glndula hipfisis y
tambin la desaparicin de la red de reticulina.
As, antiguamente se clasificaban a los adenomas en acidfilos, basfilos o
cromfobos.

En la actualidad, solamente con la histologa convencional no es suficiente, y el

correcto diagnstico final del tipo de adenoma debe establecerse por el anlisis
inmunohistoqumico.
Mediante la inmunohistoqumica es posible identificar el tipo de clula que le
da origen al adenoma. Para ello, se utilizan anticuerpos que se unen
especficamente a la hormona que se quiere investigar. As, si un determinado
adenoma sintetiza, por ejemplo GH; la inmunohistoqumica permitir
identificarlo con gran precisin y estaremos ante la presencia de un adenoma
productor de hormona de crecimiento (acromegalia / gigantismo)
El anlisis inmunohistoqumico es imprescindible luego de una ciruga de un
tumor de hipfisis para poder definir qu tipo de adenoma de hipfisis fue el
operado. Esto es fundamental para determinar el tratamiento en caso de que
no se logre la curacin con la ciruga.
Adems, por inmunohistoqumica es posible identificar en los tumores de
hipfisis algunos marcadores de actividad celular aumentada (ndice Ki-67 y
p53) que permiten determinar el pronstico del adenoma.

El antgeno Ki-67 es una protena nuclear que se asocia la proliferacin

celular y es un excelente marcador para determinar la fraccin de
crecimiento de una poblacin celular dada. El porcentaje de clulas
tumorales con Ki-67 positivos (ndice Ki-67) a menudo se correlaciona con
la evolucin clnica de un tumor. En el caso de los adenomas de hipfisis el
ndice Ki-67 es de valor pronstico para la recurrencia del tumor, y puede
definir el tratamiento a seguir luego de una ciruga. En los informes de
anatoma patolgica se puede encontrar el ndice MIB-1 que es el
equivalente al ndice Ki-67.

La protena p53 tiene una funcin antitumoral a travs de mecanismos

genticos muy complejos. Normalmente est presente en clulas sanas a
niveles muy bajos. En ciertos adenomas de hipfisis puede aumentar
mucho su nivel y puede detectarse por inmunohistoqumica.

En el ao 2004 la Organizacin Mundial de la Salud defini los siguientes tres

tipos de adenomas de hipfisis en base a las caractersticas
anatomopatolgicas e inmunohistoqumicas:

Adenoma de hipfisis tpico (ICD 8272/0).

Adenoma de hipfisis atpico (ICD 8272/1): es aquel que rene todos los
siguientes criterios: presenta invasividad, elevado ndice mittico, ndice Ki67 (MIB-1)>3% y, reactividad nuclear extensa para la protena p53.

Carcinoma de hipfisis (ICD 8272/3): es aquel adenoma de

caractersticas similares al adenoma de hipfisis atpico pero donde se
demuestra la presencia de metstasis dentro o fuera del sistema nervioso
central. Son muy raros (menos del 0.2 % de los tumores de hipfisis).

5. DIAGNSTICO
A. Endocrinolgico
B. Neuro oftalmolgico
C. Por imgenes
ENDOCRINOLGICO
Con la gua de la historia y los exmenes clnicos se puede hacer un
diagnstico endocrinolgico mediante determinaciones de las hormonas
hipofisarias y de los rganos afectados.
Una deteccin sistemtica inicial til debe incluir determinaciones de PRL, GH,
cortisol plasmtico, ACTH, LH/FSH, Tiroxina y TSH.
Estas mediciones iniciales permiten comprobar la integridad o alteracin de
diversos ejes hipotalmico-hipofisario-rganos afectados e identificar estados
de exceso o deficiencia relativos.
Sin embargo para definir con precisin una endocrinopata especfica pueden
necesitarse anlisis hormonales adicionales, ya sea inducidos, dinmicos o
especiales.
NEURO OFTALMOLGICO
Debe incluir un examen de la agudeza visual y una campimetra. Estas
determinaciones se hacen a menudo seriadamente, a fin de documentar la
progresin de la enfermedad y su respuesta a las intervenciones teraputicas.
DIAGNSTICO POR IMGENES
a. Radiografa de Silla Turca: Los macroadenomas producen un
aumento difuso del tamao de la silla turca, erosiones focales de
sta y amplias destrucciones selares.
b. Tomografa
Computarizada: Los
microadenomas
son
normalmente isodensos con respecto a la hipfisis normal
adyacente. Con la administracin de contraste aparecen
hipodensos. Los macroadenomas son isodensos y muestran realce
tras la administracin de constraste.

c. Resonancia Magntica: La Resonancia Magntica (RM), con

potenciacin con gadolinio ha sustituido prcticamente a la
tomografa computarizada (TC) en el diagnstico de los tumores
hipofisarios.
La mayor capacidad resolutiva de la RM es especialmente evidente en los
microadenomas, ya que permite detectar lesiones de tan slo 3 mm.
-

Los microadenomas son hipointensos con y sin contraste.

Los macroadenomas son isointensos y tras la administracin de
contraste el realce es intenso

6. TRATAMIENTO
El tratamiento ptimo de un adenoma pituitario depende de mltiples factores
y una correcta interpretacin de cada paciente de manera individual. Es
necesario tener en cuenta:

La produccin excesiva de hormonas por el tumor (si existiere).

El tamao del tumor.

Cuan invasivo es el tumor de las estructuras circundantes.

La edad y la salud del paciente.

Se utilizan cuatro tipos de tratamiento estndar:

CIRUGA
Muchos tumores de hipfisis se pueden extirpar mediante ciruga al usar una
de las siguientes operaciones:

Ciruga transesfenoidal: tipo de ciruga para la que se insertan

instrumentos en una parte del cerebro a travs de una incisin (corte) en el
labio superior o en la base de la nariz entre los orificios de la nariz, y luego
a travs del hueso esfenoideo (un hueso con forma de mariposa en la base
del crneo) para llegar hasta la hipfisis. La hipfisis descansa justo arriba
del hueso esfenoideo.
Ciruga transesfenoidal endoscpica: tipo de ciruga para la que se
introduce un endoscopio a travs de una incisin (corte) en la parte
posterior del interior de la nariz, y luego a travs del hueso esfenoideo para
llegar hasta la hipfisis. Un endoscopio es un instrumento delgado con

forma de tubo, con una luz y una lente para observar, y una herramienta
para extraer tejido del tumor.
Craneotoma: ciruga para extirpar el tumor a travs de una abertura
realizada en elcrneo.

Incluso si el mdico extirpa todo el cncer que se observa al momento de la

ciruga, se administra quimioterapia o radioterapia a algunos pacientes al cabo
de la ciruga para eliminar toda clula cancerosa restante. El tratamiento
administrado despus de la ciruga para disminuir el riesgo de que el cncer
vuelva se llama terapia adyuvante.
RADIOTERAPIA
La radioterapia es un tratamiento para el cncer para el que se utilizan rayos
X de alta energa u otros tipos de radiacin para eliminar las clulas cancerosas
o impedir que crezcan. Hay dos tipos de radioterapia. La radioterapia
externa utiliza una mquina fuera del cuerpo para enviar radiacin hacia el
cncer. La radioterapia interna usa una sustanciaradiactiva sellada en
agujas, semillas, alambres o catteres que se colocan directamente dentro del
cncer o cerca de l.
Para la radiociruga estereotctica, se emplea un marco rgido sujetado
al crneo para dirigir una dosis sola de radiacin directamente hasta el tumor,
con lo cual se produce menos dao al tejido sano cercano. Tambin se llama
radiociruga estereotxica, radiociruga y ciruga de radiacin. Este
procedimiento no incluye ciruga.
La manera en que se administra la radioterapia depende del tipo de cncer que
se est tratando.
TERAPIA FARMACOLGICA
Se pueden administrar medicamentos para impedir que un tumor de hipfisis
funcionante elabore demasiadas hormonas.
QUIMIOTERAPIA
La quimioterapia se puede usar como terapia paliativa de los carcinomas de
hipfisis, para aliviar los sntomas y mejorar la calidad de vida del paciente. La
quimioterapia utiliza medicamentos para detener el crecimiento de clulas
cancerosas, ya sea mediante su destruccin o impidiendo su multiplicacin.
Cuando la quimioterapia se toma por boca o se inyecta en una vena o msculo,
los medicamentos ingresan en el torrente sanguneo y pueden llegar a las

clulas cancerosas de todo el cuerpo (quimioterapia sistmica). Cuando la

quimioterapia se coloca directamente en el lquido cefalorraqudeo,
un rgano o unacavidad corporal como el abdomen, los medicamentos afectan
principalmente las clulas cancerosas de esas reas (quimioterapia regional).
La forma de administracin de la quimioterapia depende del tipo de cncer que
se est tratando.