10 104-115 REVI

32924

14/6/07

10:49

Pgina 104

REVISIN

Mieloma mltiple
169.179

Ramn Garca-Sanz, Mara Victoria Mateos y Jess Fernando San Miguel

Servicio de Hematologa. Hospital Universitario de Salamanca. Centro de Investigacin del Cncer.
Salamanca. Espaa.

El mieloma mltiple es la segunda neoplasia hematolgica en orden

de frecuencia. Se define por la presencia de clulas plasmticas monoclonales con capacidad para producir una paraprotena monoclonal
y causar alteraciones clnicas en forma de anemia, insuficiencia renal, hipercalcemia o lesiones seas. La presencia de anomalas cromosmicas o moleculares es una constante que ha mejorado el conocimiento de su patogenia y el mtodo diagnstico. Es una
enfermedad tratable y, aunque sigue siendo incurable, su pronstico
ha mejorado y cada vez hay ms series que superan los 5 aos de mediana de supervivencia. Esto se debe a un cambio teraputico casi revolucionario en el que ya hay indicios que indican la posibilidad de
superar al trasplante autlogo. Todo se debe atribuir a la introduccin
de 3 nuevos frmacos con gran eficacia en esta enfermedad: talidomida (Thalomid, Pharmion, Boulder, EE.UU.), lenalidomida (Revlimid, Celgene Corporation, Summit, EE.UU.) y bortezomib (Velcade,
Janssen Pharmaceutica NV, Blgica). No obstante, los avances del
tratamiento de soporte tambin han contribuido a mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes gracias a la mejora en la indicacin de la dilisis, empleo de agentes como estimulantes del receptor de la eritropoyetina y bisfosfonatos, y el uso de nuevos
abordajes quirrgicos como la vertebroplastia y la cifoplastia.

Palabras clave: Mieloma mltiple. Tratamiento. Trasplante autlogo.

Multiple myeloma
Multiple myeloma is the second most common hematological malignancy. It is defined by the presence of monoclonal plasma cells capable to produce a monoclonal paraprotein causing clinical abnormalities such as anemia, renal insufficiency, hypercalcemia, or bone
lesions. New chromosomal or molecular abnormalities have been
identified allowing a better management. Multiple myeloma is treatable and, although it remains incurable, the patient prognosis and
quality of life has notably improved, so it is not rare to see series with
a median survival longer than 5 years. Even more, it is possible by
now to expect improvements respect to the standard autologous stem
cell transplantation. This must be attributed to the emergence of a
number of new therapies entering clinical practice over the last 6
years: thalidomide (Thalidomid Pharmion, Boulder, CO, USA),
lenalidomide (Revlimid, Celgene Corporation, Summit, NJ, USA) and
bortezomib (Velcade, Janssen Pharmaceutica N.V., Belgium). Finally, we also will review the current clinical experience in supportive
therapy, which has also contributed to the patient outcome improvement with approaches such as: new indications for dialysis, use of
erythropoietin receptor stimulating agents and bisphosphonates, and
new surgical therapies such as vertebroplastia and kyphoplastia.

Key words: Multiple myeloma. Treatment. Autologous stem cell

transplantation.

La inclusin del ao en curso en el ttulo de esta revisin

puede parecer una exageracin, pero con ello se pretende
resaltar la enorme velocidad con la que estn cambiando
los conceptos en el mieloma mltiple (MM). Aunque su de-

Correspondencia: Dr. R. Garca-Sanz.

Servicio de Hematologa. Hospital Universitario de Salamanca.
P. de San Vicente, 58-182. 37007 Salamanca. Espaa.
Correo electrnico: rgarcias@usal.es
Recibido el 5-10-2006; aceptado para su publicacin el 8-2-2007.

104

Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

finicin como neoplasia derivada de clulas de estirpe linfoide B en el ltimo estadio madurativo capaces de sintetizar
inmunoglobulinas (Ig) (clulas plasmticas) se mantiene vigente desde sus primeras descripciones, pocas enfermedades se han visto sometidas a un cambio tan radical en los
ltimos aos. Desde sus criterios diagnsticos hasta las posibilidades teraputicas, pasando por la patogenia, el manejo de las complicaciones o los criterios de respuesta, prcticamente todos estos aspectos se han modificado en la
ltima dcada. En esta revisin abordaremos una descripcin clsica del MM, pero centrada en los aspectos que por
su novedad necesitan una mayor actualizacin.
Epidemiologa
El MM constituye, por frecuencia, la segunda neoplasia hematolgica tras el linfoma. Segn datos de 2006 en
EE.UU.1, su incidencia es de 56 casos nuevos por cada
1.000.000 de habitantes y ao. Adems, se sita como la
dcima causa de muerte por cncer en nmeros absolutos
(3,8 muertes por cada 100.000 habitantes y ao). La edad
de aparicin se sita en los 69 aos y slo un 15% de los
casos se diagnostica antes de los 50 aos. No hay diferencias relevantes en la incidencia por sexos y, respecto a la
raza, se presume una mayor incidencia en negros americanos y poblacin caribea respecto a otras poblaciones, pero
estas diferencias no estn totalmente aclaradas.
Manifestaciones clnicas
El dolor seo es el sntoma ms tpico y frecuente. Aparece
en el 60-80% de los pacientes en el momento del diagnstico, generalmente en la columna vertebral, pero tambin en
el esternn, las costillas o la zona proximal de las extremidades2. Su origen son lesiones seas que, por radiologa, suelen corresponder a tpicas imgenes osteolticas en sacabocados sin esclerosis perifrica, pero tambin pueden
manifestarse como osteoporosis grave o fracturas patolgicas. Las ostelisis son incluso ms frecuentes que el dolor,
pues aparecen en el 80% de los casos y en el resto hay lesiones microscpicas que, aun siendo invisibles en la radiografa convencional, pueden dar imgenes visibles por resonancia magntica (RM). Se localizan sobre todo en huesos
con gran cantidad de mdula sea, es decir, por orden de
frecuencia: crneo, columna vertebral, costillas, pelvis y epfisis proximales de huesos largos. El origen de estas lesiones
hay que buscarlo en un desequilibrio entre resorcin y formacin seas. En etapas iniciales se observa un aumento
de la resorcin por activacin de osteoclastos debida al aumento de estimulantes como el factor de necrosis tumoral
alfa y beta, la interleucina (IL) 1- e IL-6, pero sobre todo a
una hiperactividad del receptor del activador del factor nuclear kappa y su ligando (RANK/RANK-L), ya que el ligando
se expresa en clulas plasmticas y estroma2. El aumento
destructivo se compensa al principio con un aumento de la
formacin sea, pero al crecer el clon tumoral se sintetiza
Dickkopf-1 (DKK1), que es un factor que inhibe la va de

10 104-115 REVI

32924

14/6/07

10:49

Pgina 105

GARCA-SANZ R ET AL. MIELOMA MLTIPLE

TABLA 1
Exploraciones iniciales en pacientes con mieloma mltiple*
Cribado

Diagnstico

Estimacin de la carga
tumoral y pronstico

Evaluacin del dao

orgnico relacionado

Hemograma, VSG

Medulograma
con biopsia

Aspirado con
citogentica y FISH

Hemograma (anemia)

Ionograma, urea, creatinina,

calcio, albmina, cido
rico, electroforesis de
suero y orina concentrada,
cuantificacin Ig

Inmunofijacin.
Suero y orina

Creatinina
CCr
Calcio
Albmina
LDH

Rayos X en reas sintomticas

Seriada sea

Cuantificacin
monoclonal
Albmina
2M
PCR
CMF
Seriada sea

Seriada sea

Exclusivos de
algunos pacientes

Inmunofenotipo,
CMF, vitamina B12
y cido flico
Cadenas ligeras
libres

RM, TC

*Adaptada de Smith et al9.

2M: beta-2-microglobulina; CCr: aclaramiento de creatinina; CMF: citometra de flujo; FISH: hibridacin in situ fluorescente; Ig: inmunoglobulinas; LDH: lactatodeshidrogenasa;
PCR: protena C reactiva; RM: resonancia magntica; TC: tomografa computarizada; VSG: velocidad de sedimentacin globular.

Wingless tipo-1 (WNT1), esencial en los osteoblastos3. As

pues, la formacin sea se resiente y se acaba por generar
un desequilibrio que ocasiona una prdida neta de masa
sea, lo que genera la clsica trada de la lesin sea del
mieloma: dolor, hipercalcemia y fracturas patolgicas. La hipercalcemia est presente en un tercio de los pacientes en
el momento del diagnstico y un 30% adicional la desarrolla
durante la evolucin de la enfermedad. Las fracturas patolgicas ms frecuentes aparecen en la columna vertebral y
pueden motivar lesiones radiculares y/o medulares, aunque
en estos casos suele haber un plasmocitoma asociado.
Otra manifestacin clnica clsica del mieloma es la anemia.
Hasta el 50% de los pacientes presenta anemia moderada
(aproximadamente 10 g/dl) y un 25% de los casos, anemia
grave (< 8 g/dl)4. Como en tantas enfermedades neoplsicas, su causa es multifactorial, si bien los mecanismos ms
importantes son 2: a) reduccin de la concentracin de eritropoyetina circulante, debido al aumento de citocinas como
el factor de necrosis tumoral alfa e IL-1, y a la posible existencia de lesin renal asociada, y b) presencia del ligando
de Fas en la superficie de las clulas plasmticas, que, al
activar a Fas en los progenitores eritroides, activa la apoptosis5. Otras causas de anemia pueden ser la invasin masiva
de la mdula sea, la quimioterapia, la presencia de dficit
asociados de vitamina B12 y/o folato, y el efecto diluyente de
la hiperproteinemia plasmtica. Junto a la anemia, tambin
son frecuentes los sntomas constitucionales (astenia y prdida de peso).
La insuficiencia renal (IR) aparece en un 25-30% de los pacientes, aunque las series ms recientes describen una frecuencia menor6,7. Su origen es multifactorial, si bien la causa ms descrita es la eliminacin renal de cadenas ligeras
de Ig (proteinuria de Bence-Jones), cuya presencia en los
tbulos se denomina histolgicamente rin de mieloma.
Otras causas son hipercalcemia, hiperuricemia, deshidratacin, infecciones urinarias de repeticin, hiperviscosidad,
amiloidosis e infiltracin tumoral. Suele ser una IR crnica,
pero tambin puede manifestarse como IR aguda (ms raramente como sndrome de Fanconi adquirido o sndrome
nefrtico).
Las infecciones son la primera causa de mortalidad del MM,
con una incidencia de 0,8-2,2 episodios por paciente y ao,
entre 7 y 15 veces por encima de la observada en pacientes
hospitalizados por otros motivos6. Suelen ser bacterianas y
localizadas en el pulmn y las vas urinarias, pero tambin
las hay virales (sobre todo, herpes zster) y fngicas. La
causa principal de la susceptibilidad infecciosa es la hipogammaglobulinemia policlonal, pero tambin hay otros motivos: reduccin de clulas T CD4+, alteracin funcional de
las clulas citolticas, anomalas en el sistema del complemento y granulopenia ocasional.

El sndrome de hiperviscosidad es raro (4-8%) en el MM. Su

gnesis se relaciona con la concentracin de la paraprotena
y con las caractersticas moleculares de sta (es ms frecuente con IgM excepcional en el MM, IgG3 e IgA)8. Hasta
el 10-15% de los mielomas presentan amiloidosis, aunque
con poca participacin orgnica. Otras manifestaciones clnicas son ditesis hemorrgica, hepatomegalia (un 20% de los
casos), esplenomegalia (< 10%) y plasmocitomas (tumoraciones de clulas plamticas) en cualquier localizacin.
Exploraciones complementarias
Tras una sospecha clnica o como hallazgo casual, la investigacin de un paciente con MM requiere una serie de exploraciones complementarias obligadas para confirmar el
diagnstico, establecer el pronstico y orientar el tratamiento. En la tabla 1 se exponen las exploraciones necesarias
segn el momento diagnstico concreto del paciente, tal
como se presentan en la gua britnica9. De todas ellas,
destacamos a continuacin los datos ms relevantes.

Parmetros electroforticos
Proteinograma. Permite identificar el marcador biolgico ms
caracterstico del mieloma: la presencia en suero y/u orina
de una Ig monoclonal (paraprotena o componente monoclonal). El isotipo es IgG en el 60% de los casos; IgA en el 2530%, e IgD en el 2%10. Los mielomas IgE e IgM son excepcionales. El resto (10-15%) carece de cadena pesada y slo
tiene cadenas ligeras MM Bence-Jones (BJ). La cantidad
de componente monoclonal se ha utilizado para distinguir
entre MM y gammapata monoclonal de significado incierto
(GMSI), pero ya no se emplea con este fin. No obstante, s
es til para el seguimiento de la evolucin de la enfermedad.
El valor de albmina suele estar reducido, hecho que se asocia a mal pronstico. Por ltimo, la concentracin de Ig policlonales est disminuida en mielomas sintomticos, a diferencia de lo que sucede en casos indolentes y GMSI.
El mtodo de eleccin para llevar a cabo el proteinograma
es la electroforesis en agarosa o acetato de celulosa, aunque tiene poco valor para evaluar las cadenas ligeras y paraprotenas tipo IgD. Para ello se requiere una tcnica ms
sensible, como la electroforesis en gel de agarosa de alta resolucin. El MM IgD y el BJ deben sospecharse si no se
identifica un aumento de alguna Ig pese a existir con un
pico monoclonal o si hay hipogammaglobulinemia intensa.
Una vez que se ha detectado el componente monoclonal,
se debe identificar el isotipo de las cadenas ligera y pesada
por inmunoelectroforesis o inmunofijacin (IFE). La IFE es
ms sensible y por ello la ms usada para detectar componentes monoclonales residuales tras el tratamiento. El isoinMed Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

105

10 104-115 REVI

32924

14/6/07

10:49

Pgina 106

GARCA-SANZ R ET AL. MIELOMA MLTIPLE

munoelectroenfoque es un mtodo alternativo de alta sensibilidad para detectar cantidades muy pequeas, pero requiere personal altamente cualificado y muestra diagnstica
de referencia11. La nefelometra se ha usado con frecuencia
para detectar el tipo de cadena ligera monoclonal, basado
en la existencia de un desequilibrio en el cociente
kappa/lambda. Sin embargo, hay casos con baja secrecin
que presentan un cociente kappa/lambda normal. En estos
casos se impone la utilizacin de la IFE o la cuantificacin
de cadenas ligeras libres (vase ms adelante).

Deteccin, identificacin y cuantificacin de protenas monoclonales. El mtodo de eleccin es la nefelometra, siendo

inaceptable la turbidimetra. La cantidad de Ig policlonales
est disminuida (inmunoparesia) en el 75% de los mielomas. La cuantificacin de Ig tambin sirve para evaluar
cambios en el componente monoclonal, parmetro de gran
utilidad en el seguimiento de la respuesta al tratamiento,
aunque para esta evaluacin es ms recomendable basarse
en los cambios del componente monoclonal por electroforesis. No obstante, lo ms importante es seleccionar una de
las 2 tcnicas y usar siempre la misma durante el curso de
la enfermedad. En caso de buenas respuestas al tratamiento, se requiere usar la IFE para confirmar la completa desaparicin del componente monoclonal. La inmunosustraccin
permite identificar el isotipo del componente monoclonal con
gran exactitud, pero su sensibilidad es inferior a la de la IFE.
Anlisis de orina. La evaluacin urinaria de la protena M requiere recoger la orina de 24 h para determinar la cantidad
diaria excretada. Despus la orina debe ser concentrada
200 veces (2-4 g/dl) para efectuar la electroforesis. Si la filtracin de cadenas ligeras es muy abundante, se supera la
capacidad de reabsorcin y catabolismo de los tbulos renales y las cadenas aparecen en la orina, detectndose
como una banda densa en el acetato de celulosa o un pico
en el densitmetro. Esto se denomina proteinuria de BJ, y
aparece en todos los mielomas BJ y hasta en el 60% del
resto de los MM. Para definir el tipo de cadena ligera monoclonal se debe usar orina concentrada con anticuerpos frente a kappa y frente a lambda. En caso de cantidades pequeas de proteinuria es obligatorio usar la IFE.
Deteccin de cadenas ligeras libres en suero. Desde hace
poco se dispone de un nuevo mtodo serum free light
chain (FLC), Freelite, The Binding Site, Birmingham, Reino
Unido que utiliza anticuerpos monoclonales que detectan
cadenas ligeras libres de forma especfica (no se unen a cadenas ligeras ligadas a cadenas pesadas)12. Aunque todava
se requiere experiencia con esta tcnica, es til en el diagnstico y seguimiento de mielomas BJ y no secretores, amiloidosis primaria e incluso GMSI13-15. Este mtodo es posiblemente ms sensible que la medicin urinaria, porque el
rin puede ejercer cierto grado de catabolismo proteico.
Por ello en algunos centros la deteccin srica de cadenas
ligeras libres est sustituyendo a las pruebas urinarias.
Tambin podra servir para la deteccin precoz de recadas
en pacientes con MM o amiloidosis, pero es algo que todava debe confirmarse en estudios prospectivos.
Parmetros hematimtricos y de mdula sea
La anemia es frecuente (> 50%), pero la neutropenia y la
trombocitopenia son raras (< 15%), salvo en estadios finales16. La velocidad de sedimentacin globular est elevada
(> 50 mm/h) en el 65% de los pacientes, y en el frotis se
observan hemates apilados (fenmeno de rouleaux). Dado
que este fenmeno se debe a la presencia de hipergamma-

106

Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

globulinemia srica, no es extrao que hasta el 15% de los

mielomas (BJ, no secretores) carezcan de este hallazgo y
tengan valores de velocidad de sedimentacin globular menores de 20 mm/h. La presencia de plasmocitos circulantes
es rara (< 15%) y se asocia con enfermedad avanzada,
pero con tcnicas de alta sensibilidad (citometra o reaccin
en cadena de la polimerasa) se detectan ciertas concentraciones de clulas plasmticas circulantes en aproximadamente el 70% de los pacientes. Si el porcentaje de plasmocitos circulantes supera el 20% en nmero relativo y 2
109 clulas/l en nmero absoluto, se cumplen criterios de
leucemia de clulas plasmticas17.
El examen citomorfolgico de la mdula sea es obligado
para diagnosticar un MM, ya que es necesario demostrar la
presencia de plasmocitosis. El infiltrado, de acuerdo con los
criterios ms extendidos, suele ser superior al 10% (promedio de aproximadamente el 50%), pero cifras inferiores no
descartan el diagnstico si se demuestra la presencia de clulas plasmticas monoclonales. Su morfologa es heterognea, debido a la posible existencia de diferentes grados de
maduracin.
La biopsia de mdula sea se considera obligatoria en muchos centros, ya que refleja el grado de infiltracin tumoral
mejor que el aspirado, adems de proporcionar informacin
pronstica. No obstante, en Espaa suele restringirse a pacientes jvenes o que plantean dudas diagnsticas.

Parmetros bioqumicos
Parmetros convencionales. La IR (creatinina > 2 mg/dl) es
frecuente (vase ms arriba) y es el parmetro que ms
condiciona el futuro del paciente. La hipercalcemia se detecta en un 25-30% de los pacientes, mientras que la hiperuricemia es ms rara (< 15%). El valor de lactatodeshidrogenasa refleja el recambio celular y se incrementa en
formas muy agresivas (en torno al 20% de los casos)6,16. El
incremento de la beta-2-microglobulina es indicativo de
gran carga tumoral y/o IR, y constituye uno de los principales factores pronsticos de la enfermedad (vase ms adelante)18. La hipoalbuminemia es tambin un factor de mal
pronstico18.
Citocinas y reactantes de fase aguda. La IL-6, al actuar sobre el receptor soluble de la IL-6 (sIL-6R), induce diferenciacin de linfocitos B a clulas secretoras y proliferacin de
clulas plasmticas. Los valores sricos de ambos estn aumentados en el 30-50% de los MM, con una cifra superior
a las GMSI. Al haber casos solapados, su valor diagnstico
es relativo, pero no su valor pronstico, ya que si los valores
estn altos la enfermedad suele ser ms agresiva. La protena C reactiva, reactante de fase aguda relacionado con la
IL-6, est aumentada en el 40% de los MM. Un valor elevado de protena C reactiva es un factor pronstico adverso independiente. Puede emplearse como alternativa a la determinacin de IL-6.
Estudios especiales
Inmunofenotipo. Supone una notable ayuda en el diagnstico, pronstico y seguimiento teraputico. En el MM, la citometra de flujo es muy superior a otras tcnicas como la
inmunofluorescencia y la inmunofosfatasa alcalina. Las clulas plasmticas se identifican por absorber y dispersar la
luz de forma caracterstica, por contener Ig citoplsmicas y
por la expresin antignica de CD138 (especfico de clulas
plasmticas) y CD38 (con sobreexpresin especfica de clulas plasmticas)19. La distincin entre clula plasmtica
normal o neoplsica se establece al detectar una expresin

10 104-115 REVI

32924

14/6/07

10:49

Pgina 107

GARCA-SANZ R ET AL. MIELOMA MLTIPLE

Crecimiento agresivo

restringida de la cadena ligera de las Ig o por la presencia

de anomalas fenotpicas como ausencia de CD19, presencia de CD56, CD13, CD33 o CD117, hechos impropios de la
clula plasmtica normal19. Esto ayuda en el diagnstico diferencial, ya que las GMSI tienen ms de un 5% de clulas
plasmticas normales en la mdula sea con respecto a la
celularidad plasmocitaria total, mientras que en los MM las
clulas plasmticas son anormales en su totalidad.
La presencia o ausencia de ciertos antgenos se ha relacionado con el pronstico. As, los MM CD20+ y CD45+ parecen tener un peor pronstico, mientras que la ausencia de
CD56 con expresin de CD44 se asocia a enfermedad extramedular. La expresin de CD28 se relaciona con la actividad de la enfermedad y slo aparece en formas muy agresivas. Finalmente, la presencia de CD117 parece asociarse a
un pronstico favorable19. En cualquier caso, la mayor utilidad del inmunofenotipo es su aplicacin en el estudio de la
enfermedad mnima residual, ya que su sensibilidad y rapidez permiten detectar pequeas cantidades de clulas,
como ocurre tras el tratamiento. As, la presencia de ms de
un 0,01% de clulas tumorales medulares y la falta de recuperacin de plasmocitos normales se asocian con una
mayor probabilidad de recada en MM tras trasplante de
progenitores hematopoyticos20.

Estudios de contenido de ADN. La medida del ADN por citometra de flujo permite distinguir anomalas en el contenido de ADN de poblaciones celulares. Con ello se sabe que
hasta el 55-60% de los mielomas presentan anomalas clonales en el contenido de ADN (aneuploidas), generalmente
hiperploidas. Este aspecto se ha revisado recientemente, ya
que se presume que hay 2 posibles vas patognicas en el
MM: una va hiperploide frente a otra diploide o hipodiploide. En el primer caso, se generaran clones menos agresivos y, con ello, mielomas de mejor pronstico. Estas anomalas estn ya presentes desde las primeras fases de la

6p21 (CCND3), 4p16 (FGFR3/MMSET), 16p23 (MAF)

20q11 (MAFB), 11q13 (CCND1)
CCD1, 2, 3: hiperactividad de CDK4, 6

Hiperdiploida
No hiperdiploida

Even
to tum
orig
nico
inicia
l

Inmortalizacin
Transformacin
Proliferacin
Fig. 1. Estadios de enfermedad y deNormal
independiente de la
Acumulacin no maligna
maligna
in vitro
sarrollo secuencial de alteraciones onestroma tumoral
cognicas. Las primeras alteraciones
oncognicas se presentan en la gammapata monoclonal de significado incierto (GMSI) y afectan a 2 posibles
vas patognicas sin apenas solapamiento: a) translocaciones primarias
en IgH, y b) trisomas mltiples. Cada
una de ellas puede desarrollar tamLinfocito B
GMSI
MM
Leucemia de
Lnea celular
bin la va patognica de la prdida
del centro
clulas plasmticas
del cromosoma 13. Otras anomalas
germinal
Anomalas cariotpicas
cariotpicas, translocaciones secundarias de IgH incluidas y los cambios
epigenticos pueden aparecer en
Translocaciones secundarias en IgH
cualquier estadio. Finalmente, las muTrisomas
taciones activadoras de K- o N-RAS
3, 5, 7
parecen marcar, si no causar, la tranMutaciones activadoras: N, K-RAS, FGFR3
15, 19, 21
sicin de GMSI a mieloma mltiple
6, 9, 11, 17
(MM) en algunos casos, pero tambin
Anulacin de p15, p16, p18
pueden producirse durante la progresin a MM. Las alteraciones oncognicas tardas se producen cuando el
11q23
Desrregulacin de MYC
clon tumoral se vuelve ms agresivo, y
6p21 13qIgH
16q23
entre ellas figuran la alteracin de la
14q32
20q11
regulacin de MYC por translocacioMutaciones de p53
4p16
nes secundarias en IgH, delecin biaOtros
llica de p18, inactivacin de RB y
Cambios epigenticos
prdida o mutacin de p53. (Adaptada de Kuehl y Bergsagel. ASH educational Book, 2005. Disponible en:
http://www.asheducationbook.org/cgi/
content/abstract/2005/1/346).
CCND1, 2 y 3: ciclinas D1, D2 y D3; CDK: ciclina dependiente de cinasa; C-MAF: para el ser humano, oncogn homlogo del gen del fibrosarcoma musculoaponeurtico aviar tipo C (musculoaponeurotic aviar fibrosarcoma); FGFR3: receptor del factor de crecimiento fibroblstico-3; IgH: gen de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas; K-RAS: Kirsten rat sarcoma; MYC: en humanos, oncogn homlogo al gen de la mielocitomatosis viral aviar.

enfermedad, pues estos hallazgos se observan ya en las

GMSI, donde el porcentaje de casos aneuploides es incluso
mayor (hasta el 73%)21.
Aparte de la utilidad diagnstica reseada, la aneuploida de
ADN puede usarse en estudios de enfermedad mnima residual, donde tiene una sensibilidad de 104, similar a la del
fenotipo, aunque con menor aplicabilidad (en torno al
50%). Sin embargo, el mayor valor de la medida del ADN es
su capacidad pronstica, ya que permite determinar el porcentaje de clulas plasmticas en las diferentes fases del ciclo celular. El porcentaje de clulas plasmticas en fase de
sntesis o fase S (con cantidad de ADN mayor de 2 n y menor de 4 n) es un parmetro directamente relacionado con
la actividad proliferativa del clon tumoral, y es por ello uno
de los principales factores pronsticos en el MM. As, los
pacientes con mayor porcentaje de clulas plasmticas en
fase S (p. ej., un 3%) tienen una supervivencia ms corta
que el resto22.

Citogentica y biologa molecular. Inicialmente se crea que

slo el 30% de los MM presentaba alteraciones citogenticas, pero gracias a la hibridacin in situ y a las tcnicas moleculares hoy se sabe que este porcentaje es de aproximadamente el 60%19,21. Las anomalas ms frecuentes son las
translocaciones del cromosoma 14q32 (en torno al 40% de
los pacientes), que provocan la yuxtaposicin del gen de la
cadena pesada de las Ig frente a diversos genes. De ellos, los
5 ms frecuentes son: a) CCND1 en la t(11;14)(q13;q32),
presente en el 20% de los MM; b) FGFR/MMSET en la
t(4;14)(p16;q32), en el 15%; c) CMAF en la t (14;16)(q32;q23),
en el 5-10%; d) CCND3 en la t(6;14)(p21;q32), en el 3%, y
e) MAFB en la t(14;20)(q32;q11), que es una translocacin
bastante rara.
La segunda anomala ms frecuente es la ganancia del brazo largo del cromosoma 1, que se observa hasta en el 50%
de los casos y se asocia con frecuencia a la siguiente anoMed Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

107

10 104-115 REVI

32924

14/6/07

10:49

Pgina 108

GARCA-SANZ R ET AL. MIELOMA MLTIPLE

TABLA 2
Criterios diagnsticos y diagnstico diferencial de las gammapatas monoclonales
Definicin de gammapatas monoclonales

Componente monoclonal
Plasmocitosis medular
Dao orgnicoa

GMSI

Mieloma asintomtico (MM quiescente)

MM sintomtico

< 30 g/l en suero

y
< 10%
y
ausente

30 g/l en suero y/o presente en orina

o
> 10%
y
ausente

Presente
o
> 10%b
y
presente

Discrasias de clulas plasmticas especiales

Componente monoclonal
Plasmocitosis medular
Dao orgnico

Mieloma no secretor

Plasmocitoma solitario del hueso

Plasmocitoma extramedular

Ausente (inmunofijacin negativa)

y
10% o presencia de plasmocitoma
y
presente

Presente o ausente
y
ausente
y
ausente
y
area de destruccin nica,
debida a infiltracin
por clulas plasmticas.
Serie sea radiolgica normal

Presente o ausente
y
ausente
y
ausente
y
presencia de tumoracin
de clulas plasmticas
clonales.
Serie sea radiolgica normal

Otros

a
Dao orgnico o lesin tisular relacionada con el mieloma por proliferacin de clulas plasmticas: anemia con reduccin de la hemoglobina de al menos 2 g/dl respecto al valor normal
o valor de hemoglobina < 10 g/dl, y/o aumento del calcio srico > 10 mg/l (0,25 mmol/l) por encima de lo normal o cifra absoluta de calcio > 110 mg/dl (2,75 mmol/l), y/o lesiones seas
lticas u osteoporosis con fracturas compresivas no atribuibles a otra causa, y/o insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dl o 173 mmol/l) (se resume con el acrnimo ingls CRAB: calcium
increase, renal impairment, anemia and bone lesion). Tambin se incluiran otros signos/sntomas menos frecuentes, como hiperviscosidad sintomtica; amiloidosis y/o infecciones bacterianas recurrentes (> 2 episodios graves con ingreso en 12 meses).
b
En caso de MM sintomtico no se requiere un valor mnimo de componente monoclonal o infiltracin plasmocitaria de la mdula sea, siempre y cuando ambos hallazgos coexistan con
la presencia de dao orgnico.
GMSI: gammapata monoclonal de significado incierto; MM: mieloma mltiple.

mala en orden de frecuencia: la delecin del cromosoma

13. sta aparece en el 30-40% de los casos cuando se
hace por tcnicas de hibridacin in situ con sondas para el
gen RB23. La presencia de esa alteracin implica mal pronstico, si bien este concepto est hoy en revisin, ya que el
mal pronstico parece deberse ms a la presencia de otras
anomalas asociadas que a la delecin por s misma. Tambin es importante por su valor pronstico adverso la delecin de p53. Otras alteraciones son ya poco frecuentes
(< 5%) y muy heterogneas, aunque hay que sealar que la
presencia de un cariotipo aberrante o hipodiploide se asocia
a mal pronstico24. En resumen, las alteraciones citogenticas son muy frecuentes en el MM y claves en el pronstico,
por lo que se considera un estudio obligado en todo paciente con MM.
Desde el punto de vista molecular, el hallazgo ms especfico es el reordenamiento monoclonal de los genes de las Ig.
Otras anomalas son alteraciones en C-MYC, RB, N-RAS,
P53, P16, P15 y genes de ciclinas. Estas anomalas todava
no tienen una traduccin clnica o patognica confirmada,
pero se ha llegado a plantear que la sobreexpresin de alguna de las ciclinas (CCND1, CCND2 o CCND3) es el hallazgo
oncognico universal en el MM (fig. 1)25, aunque esta afirmacin tiene todava que ser ratificada.

Estudios de imagen
Radiografa convencional. Los estudios radiolgicos que llevan a la sospecha de un MM suelen ser derivados de alguna semiologa concreta como dolor localizado o fracturas
patolgicas. No obstante, cuando hay una sospecha, se
debe hacer una serie sea radiolgica completa, que incluye (al menos) 13 radiografas: anteroposterior y lateral de
las 3 regiones de la columna vertebral (cervical, dorsal y
lumbar), anteroposterior de trax (parrilla costal), pelvis,
ambos hmeros y ambos fmures (completos) y lateral de
crneo. Se debe buscar cuidadosamente tanto las tpicas
lesiones osteolticas en sacabocado como las destrucciones
parciales o insuflaciones caractersticas de los plasmocitomas seos9.

108

Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

Tomografa computarizada, resonancia magntica y tomografa por emisin de positrones. Hasta ahora estas exploraciones slo estaban justificadas en casos concretos, como
lesiones osteolticas de cabeza femoral, lesiones sacras de
difcil visualizacin, sospecha de plasmocitomas, etc.9. Sin
embargo, ya hay estudios que demuestran que tanto la RM
como la tomografa por emisin de positrones pueden identificar las lesiones seas con ms precisin que la radiografa convencional. As, permiten identificar alteraciones seas
en el 96% de los pacientes con MM (algo de gran ayuda
para distinguirlo de la GMSI) y mejorar el criterio de respuesta completa, ya que pueden identificar lesiones activas
residuales en pacientes en los que se considera que se ha
obtenido respuesta completa con criterios actuales.
Diagnstico

Criterios diagnsticos
Hasta hace poco la heterogeneidad clnica del MM poda
generar confusin en el diagnstico definitivo, ya que, aunque el diagnstico es generalmente sencillo, no es raro encontrar casos cerca del difuso lmite que hay entre el MM y
otras gammapatas (GMSI, amiloidosis, etc.). De hecho, haba hasta 3 propuestas de criterios diagnsticos Southwest
Oncology Group (SWOG), British Columbia Cancer Agency
(BBCA) y Chronic-Leukemia-Myeloma Task Force, hecho
que daba lugar a la paradoja de que un paciente poda tener 2 diagnsticos diferentes dependiendo de qu sistema
diagnstico se utilizara. Este problema qued aparentemente resuelto en 2003, cuando el grupo internacional de mieloma public los nuevos criterios que han permitido unificar
el diagnstico del MM (tabla 2)26. Lo ms novedoso es que
el diagnstico de un MM sintomtico requiere la presencia
de lesin orgnica o tisular relacionada con la neoplasia
proliferante, definida por la presencia de al menos una de 7
manifestaciones posibles: a) anemia, con reduccin de la
hemoglobina de al menos 2 g/dl respecto al valor normal o
valor de hemoglobina inferior a 10 g/dl; b) hipercalcemia
mayor de 10 mg/l (0,25 mmol/l) por encima de lo normal o

10 104-115 REVI

32924

14/6/07

10:49

Pgina 109

GARCA-SANZ R ET AL. MIELOMA MLTIPLE

cifra absoluta de calcemia superior a 110 mg/dl (2,75

mmol/l); c) lesiones osteolticas u osteoporosis con fracturas
compresivas no atribuibles a otra causa; d) IR, con creatinina superior a 2 mg/dl o a 173 mmol/l (stas son las ms frecuentes y se resumen con el acrnimo ingls CRAB, de calcium increase, renal impairment, anemia y bone lesion); e)
hiperviscosidad sintomtica; f) amiloidosis, y g) infecciones
bacterianas recurrentes (> 2 episodios graves con ingreso
hospitalario en 12 meses). La presencia de alguna de estas anomalas es clave, ya que las formas sin lesin orgnica (GMSI y MM quiescente) no requieren tratamiento.

TABLA 3
Sistema pronstico internacional para el mieloma
mltiple18
Estadio

Parmetros

Mediana de
supervivencia
(meses)

2M < 3,5 mg/l y albmina > 3,5 g/dl

62

2M < 3,5 mg/l y albmina < 3,5 g/dl,

o 2M 3,5-5,5

44

2M > 5,5 mg/l

29

2M: beta-2-microglobulina.

Formas clnicas especiales

Se denominan as las discrasias de clulas plasmticas que
no encajan en los epgrafes anteriores y deben distinguirse
porque tanto la estrategia teraputica como su seguimiento
son diferentes.

Mieloma no secretor. Mieloma que carece de componente

monoclonal detectable. Puede ser no productor, con clulas
plasmticas negativas para Ig citoplsmica, o no secretor,
con sntesis pero sin secrecin de Ig (clulas plasmticas
positivas para Ig citoplsmica). Representan aproximadamente el 1% de los MM y se diagnostican porque tienen
otros criterios. Adems, el cociente srico de FLC suele ser
anormal15.
Mieloma evolving. Cumple criterios de MM quiescente o
GMSI, pero tiene un aumento progresivo del componente
monoclonal durante su evolucin. Debe diferenciarse del no
evolving, ya que el primero evoluciona a MM sintomtico
con mucha mayor rapidez27.
Plasmocitoma seo solitario. Tumoracin de clulas plasmticas localizada en una regin sea (columna, esternn, parrilla costal, huesos largos), sin infiltracin de mdula sea.
La supervivencia suele ser larga (> 10 aos), pero un tercio
de los casos evoluciona a mieloma sintomtico28.
Plasmocitoma extramedular. Tumoracin de clulas plasmticas fuera del esqueleto, generalmente el aparato respiratorio o el gastroduodenal28.
Mieloma osteosclertico. Forma excepcional con imgenes de
osteosclerosis nicas o mltiples. Con frecuencia se acompaa de polineuropata y componente monoclonal lambda.
Cuando hay asociacin de polineuropata, lesiones osteosclerticas, endocrinopata, componente monoclonal srico y lesiones cutneas (skin) se denomina sndrome de POEMS29.
Leucemia de clulas plasmticas. Presencia en sangre perifrica de clulas plasmticas en un porcentaje superior al
20% y, en nmero absoluto, por encima de 2.000/l. En el
60% de los casos el cuadro es primario, mientras que en
los restantes corresponde a la fase terminal de un MM; en
ambas formas el pronstico es malo17.
Pronstico
El pronstico del MM ha sufrido notables modificaciones en
los ltimos aos, tanto en lo que se refiere a la mejora de la
supervivencia (de 28 meses en la dcada de los ochenta se
ha pasado a los 36-42 meses que se publican actualmente)
como en su forma de prediccin. En una revisin reciente
nuestro grupo encontr ms de 60 parmetros relacionados
con el pronstico, pero tal cantidad de factores tiene poca
utilidad clnica y slo sirve para evaluar ciertos mecanismos
biolgicos o comportamientos clnicos concretos30. As, para
tener una evaluacin pronstica con valor prctico, es decir,
para orientar el tratamiento y permitir comparaciones entre

distintas estrategias teraputicas, hay que recurrir a sistemas ms universales. Por fortuna, el pasado ao se public
el nuevo International Staging System (ISS)18, anlogo al ndice Pronstico Internacional de los linfomas. Se obtuvo a
partir de los datos de ms de 11.000 pacientes incluidos en
ensayos clnicos o tratados en centros de referencia. De
acuerdo con dicho ndice, los pacientes se dividen en 3 grupos de riesgo: a) riesgo bajo, con valores de beta-2-microglobulina iguales o menores de 3,5 mg/l y albmina de 3,5
mg/dl o superior; b) riesgo intermedio, con beta-2-microglobulina de 3,5 mg/l o menor y albmina inferior a 3,5 mg/dl
o beta-2-microglobulina de 3,5-5,5 mg/l, y c) riesgo alto,
con beta-2-microglobulina mayor de 5,5 (tabla 3). De
acuerdo con ello, la mediana de supervivencia es de 29; 44,
y 62 meses, respectivamente. Aparte de estos 2 parmetros, slo la edad puede aadir algn valor adicional. Por
ejemplo, la supervivencia prolongada (> 5 aos) se asoci
con edad menor de 60 aos y la supervivencia inferior a
2 aos, con edad superior a 60 aos. La citogentica, que
tiene una influencia clave en el pronstico, no se incluy en
el ISS, dado que hasta ese momento slo estaba disponible
en centros de referencia. Afortunadamente, en nuestro pas
el Grupo Espaol de Mieloma ha facilitado el acceso a esta
informacin en todos los pacientes.
Tratamiento
Al abordar el tratamiento del MM, lo primero que hay que
considerar es qu pacientes deben tratarse, ya que aquellos
con GMSI, MM asintomtico y MM sin respuesta o que no
progresa pueden permanecer estables durante muchos aos
sin requerir tratamiento. Una vez que se considera que el
paciente es sintomtico, hay que decidir el tratamiento ptimo para erradicar el clon tumoral y el tratamiento de soporte. Dentro de la primera vertiente, los pacientes deben considerarse desde 2 puntos de vista: los que podran recibir
quimioterapia en dosis altas con rescate con clulas progenitoras (trasplante), y los que por edad o enfermedades asociadas no son candidatos a esta estrategia. Para el final dejaremos el tratamiento de los pacientes resistentes.

Tratamiento de primera lnea en pacientes

candidatos a trasplante autlogo
Estos pacientes son los jvenes, que se definen en general
por tener una edad inferior a 65 aos, aunque este lmite es
objeto de debate (con buen estado general se puede ampliar a 70 aos). No obstante, no hay que olvidar que no
puede haber una comorbilidad que impida el futuro trasplante (insuficiencia cardaca, respiratoria o renal, alteraciones psiquitricas, etc.). Tras decidir la inclusin en este
apartado, el tratamiento empieza a parecerse al de las leucemias agudas, ya que consta de los pasos que a continuacin se comentan.
Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

109

10 104-115 REVI

32924

14/6/07

10:49

Pgina 110

GARCA-SANZ R ET AL. MIELOMA MLTIPLE

TABLA 4
Respuesta frente a los nuevos frmacos en el mieloma mltiple de nuevo diagnstico
Autores

Revisado en San Miguel et al41

Goldschmidt, 2005 (revisado en San Miguel et al41)
Palumbo et al42 y Moureau (revisado en San Miguel et al41)
Rajkumar et al, 200539
Niesvizky, 2005 (revisado en San Miguel et al41)
Palumbo (revisado en San Miguel et al41)
Jagannath et al, 200540, y Harousseau 2004
(revisado en San Miguel et al41)
Owarkee et al, 200543
Mateos et al, 200644
Wang (revisado en San Miguel et al41)

Combinacin

Talidomida y dexametasona
Talidomida, adriamicina y dexametasona
Melfaln, prednisona y talidomida
Lenalidomida y dexametasona
Claritromicina, lenalidomida y dexametasona
Lenalidomida, melfaln y prednisona

286
253
279
34
42
24

63
79
84
91
86
85

24
15
20
6
25
17

95
41
60
38

85
92
86
92

10
15
30
18

Bortezomib y dexametasona
Bortezomib, adriamicina y dexametasona
Bortezomib, melfaln y prednisona
Talidomida, bortezomib y dexametasona

RP (%)

RC (%)

Los estudios que slo han sido comunicados como resumen no disponen de cita bibliogrfica. Sus detalles bibliogrficos pueden encontrarse en San Miguel et al41 o Garca-Sanz45.
RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial.

Induccin a la remisin. En pacientes jvenes, el mejor tratamiento de induccin es aquel que consiga la mayor tasa
de remisiones sin toxicidad para las clulas progenitoras.
Esto ha hecho que el uso de alquilantes (en especial melfaln) se haya limitado al mximo en este perodo. Con esquemas como VAD (vincristina, doxorubicina, dexametasona)31,32, C-CAMP (carmustina, ciclofosfamida, doxorrubicina,
melfoln y prednisolona)33, DT-PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorubicina, ciclofosfamida y etopsido)34
o VBCMP/VBAD (vincristina, carmustina, ciclofosfamida,
melfaln, prednisona/ vincristina, carmustina, doxorubicina,
dexametasona)35, que carecen de melfaln o llevan dosis
bajas, se consiguen tasas de remisin en torno al 70-80%
(un 20% de respuestas completas). Con el fin de aumentar
an ms la eficacia, se estn ensayando esquemas basados
en nuevos frmacos, tales como talidomida y dexametasona
(Thal/Dex)36,37; talidomida, ciclofosfamida y dexametasona
(ThaCyDex)38; lenalidomida y dexametasona (Rev/Dex)39, o
bortezomib y dexametasona (Vel/Dex)40 (tabla 4)41-45. Con
estos esquemas se obtienen tasas de remisin de alrededor
del 90%, con respuestas completas o casi completas en el
6-38%, sin lesionar las clulas progenitoras, hecho que facilita la recoleccin de progenitores y el trasplante. No obstante, el uso de estas sustancias en fases iniciales del tratamiento debe considerarse todava experimental, ya que
tambin hay datos que avalan una posible utilizacin tarda46.
Consolidacin (trasplante):
1. Trasplante con progenitores hematopoyticos autlogos.
El trasplante autlogo es hoy por hoy el tratamiento de eleccin del MM en pacientes que no tienen ninguna contraindicacin. Esta afirmacin se basa en 2 estudios en los que el
trasplante autlogo con dosis altas de melfaln se tradujo en
una mayor calidad de las respuestas y mejor supervivencia
que la quimioterapia estndar31,33. Sin embargo, hay hasta 3
estudios, incluidos el espaol y el americano, en los que no
se ha observado esta superioridad35,47,48. En cualquier caso,
en lo que s parece haber acuerdo es en que el trasplante
mejora la respuesta de la quimioterapia inicial, generalmente
duplicando el porcentaje de respuesta completa, que subira
hasta el 30-40%, y medianas de supervivencia de aproximadamente 5 aos. Por ello, la clave probablemente est en el
diseo de tratamientos de consolidacin/mantenimiento que
prolonguen la duracin de las respuestas. Con respecto al
rgimen de acondicionamiento, el estndar es 200 mg/m2
de melfaln, ya que otros regmenes de acondicionamiento
(melfaln y busulfn, melfaln e irradiacin corporal total,
etc.) no han mejorado la eficacia y se han mostrado ms txicos. La utilizacin de doble trasplante es discutible, y los

110

Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

resultados del Intergroupe Franois du Mylome indican que

slo se benefician los pacientes que no alcanzan respuesta
completa con el primero49.
La fuente de progenitores ms adecuada es la sangre perifrica tras estimulacin con factor estimulante de colonias
de granulocitos (G-CSF), con o sin ciclofosfamida. La adicin de este quimioterpico no aade mucha eficacia antitumoral, pero s mejora las cifras de la colecta de clulas,
aunque con G-CSF slo en dosis de 8-10 g/kg/da generalmente se consigue suficiente celularidad50. Por ltimo, la
utilidad de procesos de seleccin celular tanto positiva
como negativa no se ha demostrado.
2. Trasplante alognico. La utilizacin de una fuente de clulas progenitoras sana y con capacidad de efecto de injerto
contra mieloma resulta muy atractiva, en especial tras una
buena remisin con un trasplante autlogo previo. Sin embargo, dadas la edad de presentacin del MM y la dificultad
de encontrar un donante, esta opcin teraputica est restringida a pocos pacientes (5-10%). La mortalidad del procedimiento se ha rebajado hasta un 20% o incluso menos,
en especial utilizando la sangre perifrica como fuente de
clulas progenitoras y estrategias de acondicionamiento no
mieloablativas51. La enfermedad del injerto contra el husped crnica que aparece con frecuencia en estos pacientes
es un inconveniente importante, pero tiene la ventaja de
que los pacientes que la presentan mejoran su supervivencia al presentar efecto de injerto contra mieloma51. No obstante, el trasplante alognico sigue siendo un tratamiento
experimental y debe quedar restringido a ciertos pacientes
en el contexto de ensayos clnicos.

Mantenimiento. Una vez obtenida una respuesta, y cuando

el componente monoclonal ha desaparecido o permanece
estable, el tratamiento combinado con quimioterapia no
aporta ninguna ventaja, por lo que debe dejar paso a estrategias inmunomoduladoras, donde los nuevos frmacos tienen ms posibilidades. En el metaanlisis del Myeloma Trialists Collaborative Group52 se demostr que la utilizacin de
interfern en este momento permite prolongar la duracin
de la respuesta y mejorar la supervivencia, con una media
de 6 meses de ganancia, aunque a costa de una toxicidad
muchas veces inaceptable. Estos resultados parecen haber
sido superados con talidomida, ya que, en un estudio reciente del grupo francs en pacientes de muy mal pronstico tratados con doble trasplante, el mantenimiento con este
frmaco mejor la supervivencia a los 4 aos en un 10%,
elevndola hasta un 87%, cifra muy superior a las que hasta ahora tenamos como referencia32. Una vez ms, el mayor beneficio era para los pacientes que slo haban obtenido una respuesta parcial tras los trasplantes, en los que la
talidomida logr inducir una respuesta completa.

10 104-115 REVI

32924

14/6/07

10:49

Pgina 111

GARCA-SANZ R ET AL. MIELOMA MLTIPLE

TABLA 5
Respuesta frente a los nuevos frmacos en el mieloma mltiple refractario
Autores

Respuesta
parcial

Supervivencia sin progresin

Supervivencia global

Frmaco/asociacin

Completa

50% a 12 meses

48% a 24 meses

Talidomida sola, 100- 800 mg/da

30% a 18 meses

60% a 36 meses

Talidomida y dexametasona,
20-40, 4 das/3-4 semanas

Revisado en Garca-Sanz45

1.431

23%

6%

Revisado en Garca-Sanz45

367

49%

10%

Revisado en Garca-Sanz45

332

68%

15%

50% a 24 meses

65% a 24 meses

ThaCyDexDEV

Revisado en Garca-Sanz45

762

60%

50% a 10 meses

50% a 13 meses

DVD-T, MD-T, T-CEDDEV

Richardson et al, 200654

102

25%

6%

20% a 2 aos

55% a 2 aos

Lenalidomida oral sola,

15-30 mg/da, durante 21 das
de cada 28 das

Weber y Dimopopulos, 2006;

ensayos 009 y 010 (revisado
en San Miguel et al41)

691

52%

8%

14 meses de mediana

Cada 28 das, lenalidomida,

25 mg/da (21 das)
Dexametasona, 40 mg/da,
das 1-4, 9-12, 17-20

Estudio APEX55

669

38%

9%

33% a 12 meses

80% a 12 meses

Bortezomib solo, 1,3 mg/m2 i.v.,

das 1, 4, 8 y 11 cada 21 das

Revisado en Garca-Sanz45

125

50-76%

6-35%

Bortezomib, dexametasona
y QTDEV

Revisado en Garca-Sanz45

140

54-71%

10-24%

Combinaciones con bortezomib

y talidomidaDEV

El nmero de autores es tan elevado que excede de las posibilidades de la tabla. Por ello se remite al lector a 2 referencias que revisan todos los ensayos y donde se puede encontrar su
origen exacto (San Miguel et al41 y Garca-Sanz45). DEV: dosis y esquemas variados; DVD-T: Doxil, vincristina y dexametasona con talidomida; i.v.: intravenoso; MD-T: melfaln, dexametasona y talidomida; QT: quimioterapia; T-CED: talidomida, ciclofosfamida, etopsido y dexametasona; ThaCyDex: talidomida, ciclofosfamida y dexametasona.

Tratamiento de primera lnea en pacientes excluidos

de trasplante autlogo
En este apartado incluimos a los pacientes mayores de 65
aos o con situaciones de comorbilidad que impiden la realizacin de un trasplante de progenitores hematopoyticos.

Induccin a la remisin. Nuevamente intentaremos utilizar

un tratamiento que con la menor toxicidad induzca la mayor
tasa de remisiones. La consideracin de tratamiento de referencia que tena el esquema melfaln y prednisona (MP;
9 mg/m2/da de melfaln y 60 mg/m2/da de prednisona, durante 4 das) empieza a tambalearse. Est claro que es ms
eficaz que otras opciones similares (p. ej., dexametasona
sola) o menos txico (melfaln y dexametasona), y la poliquimioterapia no ha demostrado ser claramente superior.
Sin embargo, la introduccin de nuevos frmacos ha mejorado los resultados del esquema MP. En un estudio reciente
del grupo italiano, el uso de MP y talidomida mejor la tasa
de respuesta (un 76 frente a un 54%), la supervivencia sin
evento (el 54 frente al 27% a los 2 aos) y, al parecer, la
supervivencia global (un 80% a 3 los aos) respecto a la
utilizacin de MP solo42. El grupo francs present en el
congreso de la Sociedad Americana de Oncologa Clnica de
2006 resultados semejantes con el mismo esquema, que
fue superior tanto a MP como a dosis intermedias de melfaln (100 mg/m2), seguidas de trasplante de progenitores hematopoyticos. Utilizando talidomida y dexametasona con
doxorubicina convencional43 o doxorubicina liposmica pegilada (PegLD)53 se ha llegado a describir hasta un 88% de
respuestas (un 34% completas y un 24% casi completas).
El bortezomib ha sido el segundo de los nuevos frmacos
que se han combinado en pacientes de nuevo diagnstico
con ms de 65 aos. El grupo espaol ha publicado un
88% de respuestas (un 32% de respuestas completas y un
11% de respuestas casi completas) con la combinacin de
MP y bortezomib44. Estos resultados no tienen precedentes
en estos pacientes, ya que slo se obtenan con dosis altas
de quimioterapia, de las que generalmente estaban excluidos, aunque deben confirmarse en un estudio aleatorizado,
que ya est en marcha.

Con lenalidomida la experiencia es menor, ya que slo hay

un estudio en pacientes de nuevo diagnstico, que incluye
tanto a candidatos como a excluidos para trasplante39. No
obstante, los resultados son excelentes, ya que la asociacin con dexametasona proporciona una tasa de respuestas
del 91%, con un 6% de respuesta completa y un 32% de
muy buena respuesta. Hay otras combinaciones prometedoras, como la asociacin con MP o con PegLD53, aunque
todava quedan algunos aos para conocer con exactitud la
verdadera utilidad de estos frmacos en la primera lnea de
tratamiento.

Tratamiento de rescate
Es uno de los apartados donde ms cambios ha habido. Las
antiguas estrategias han quedado totalmente superadas por
las combinaciones con nuevos frmacos. As, aunque todava se puede usar el rgimen VAD y estrategias similares, las
respuestas no superan el 30% y en general son cortas. En
cambio, el uso de talidomida, bortezomib o lenalidomida,
especialmente en combinacin con alquilantes y dexametasona, permite obtener tasas de respuesta del 60-70% con
toxicidad aceptable, incluso despus de haber fracasado
ante un trasplante simple o doble, autlogo o alognico.
Dado que la gran cantidad de bibliografa existente excede
las posibilidades de esta revisin, remitimos al lector que requiera un estudio ms exhaustivo a 2 recientes revisiones
de nuestro grupo sobre este tipo de frmacos41,45.

Talidomida en tratamiento de rescate. Utilizada como agente nico, consigue un 30-40% de respuestas parciales, cifra
que asciende hasta el 50% cuando se asocia con dexametasona (tabla 5). Sin embargo, el rgimen que mejores resultados ha dado es la asociacin de talidomida, ciclofosfamida y dexametasona (ThaCyDex o CTD), ya que las
respuestas llegan al 65-70%, permitiendo utilizar despus
el trasplante como consolidacin. La talidomida se utiliza
por va oral en dosis iniciales de 100 mg/da administrados
por la noche. La dosis puede incrementarse hasta 400
mg/da, aunque as es ms txica, sobre todo a largo plazo.
Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

111

10 104-115 REVI

32924

14/6/07

10:49

Pgina 112

GARCA-SANZ R ET AL. MIELOMA MLTIPLE

Ello refuerza el valor de las dosis bajas o intermitentes, ya

que puede ser eficaz en dosis de 50 mg/da o en cursos intermitentes de 4 das cada 2 semanas41,45.
Los efectos txicos ms frecuentes de la talidomida son
somnolencia y estreimiento (un 30-40% de los pacientes),
con una clara relacin con la dosis. Sin embargo, la toxicidad ms preocupante es la neuropata perifrica, distal, simtrica y de predominio motor, que puede ser irreversible y
no guarda relacin con la dosis, aunque es ms frecuente
en tratamientos prolongados.
El riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) es un efecto
secundario de la talidomida que est en el centro del debate cientfico. La frecuencia de este problema vara desde el
0 al 25% segn las series. Es ms frecuente en primera lnea, si se asocia con dexametasona o quimioterapia (en especial adriamicina) y en los primeros 3-4 meses de tratamiento. Por otro lado, no hay acuerdo en cmo prevenirla.
La aparicin de TVP aumenta la morbilidad, pero sin aumentar la mortalidad, por lo que algunos autores recomiendan no utilizar profilaxis y nicamente tratar si aparece la
complicacin. Adems, no hay acuerdo en qu usar como
profilaxis: aspirina (81 o 325 mg/da), pese a que siempre
se la ha considerado ineficaz en la profilaxis de la TVP; heparina de bajo peso molecular (equivalente a 40 mg/da de
enoxaparina), o anticoagulacin oral convencional (acenocumarol para mantener un cociente internacional normalizado de 2 a 3)45. En cualquier caso, la profilaxis reduce significativamente el riesgo trombtico a menos del 5%.

Bortezomib en el tratamiento de rescate. El bortezomib (Velcade o PS-341), que se presenta como ster brico de
manitol, inhibe irreversiblemente el proteasoma 26S. Esto
bloquea la degradacin de protenas ubiquitinadas, entre
las que se encuentran los inhibidores del factor nuclear B,
hecho que se traduce en un efecto antiproliferativo y proapopttico. Tambin inhibe molculas de adherencia, la angiognesis, la reparacin del ADN y el desdoblamiento proteico.
Los primeros ensayos clnicos con bortezomib56,57 se efectuaron en pacientes refractarios o en recada. En ellos la
tasa de respuestas fue del 35% (un 10% de respuesta completa) usando bortezomib en dosis de 1,3 mg/m2 los das 1,
4, 8 y 11 cada 21 das, pudiendo asociarse con dexametasona en caso de respuesta subptima. Estos datos se confirmaron en un ensayo en fase III (APEX)55 con 669 pacientes con MM refractario, en quienes el bortezomib fue ms
eficaz que el tratamiento de rescate convencional con dexametasona en dosis elevadas, tanto en lo que se refiere a la
tasa de respuesta (un 43 frente al 18%) como al tiempo
hasta la progresin (6,2 frente a 3,4 meses) y la supervivencia global al ao (un 80 frente al 67%). Obviamente, el paso
siguiente fue combinar bortezomib con otros agentes tales
como melfaln, dexametasona, adriamicina o PegLD, que
permitieron alcanzar tasas de respuesta cercanas al 7080%. Tambin se estn usando protocolos que combinan
talidomida y bortezomib, pero todava es muy pronto para
extraer conclusiones definitivas41.
Entre los efectos secundarios ms frecuentes figuran fatiga,
sntomas gastrointestinales, trombocitopenia cclica y, especialmente, neuropata perifrica. sta suele ser distal, simtrica y sensitiva, en forma de dolor neuroptico. Es importante conocer bien los efectos secundarios para detectarlos
e instaurar de forma precoz las reducciones de dosis o el
tratamiento necesarios.
Tratamiento con lenalidomida en el mieloma mltiple refractario. La lenalidomida es un derivado de la talidomida con la
ventaja a priori de que es ms potente in vitro y menos txi-

112

Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

co. Como frmaco nico consegua un 25% de respuestas

en pacientes de muy mal pronstico (recadas de trasplante,
tercera lnea o posterior, etc.)54. Sin embargo, los resultados
han sido mejores en ensayos en fase III, asociada a dexametasona, con respuestas superiores al rescate convencional (un 60 frente a un 22%) y prolongacin significativa de
la supervivencia sin progresin (14 frente a 5 meses) y global (29 frente a 20 meses). La toxicidad de la lenalidomida
parece menor que la de talidomida (en cuanto a sedacin,
estreimiento y neuropata), pero tambin provoca TVP y
neutropenia de grado moderado a grave39,41,54.

Evaluacin de la respuesta
Hasta hace poco los criterios de respuesta ms usados eran
los del European Blood and Marrow Transplant (EBMTR),
generalmente conocidos como criterios de Blad, publicados en 1998. Sin embargo, ahora hay una mejor calidad en
las respuestas y es posible efectuar el seguimiento de los
pacientes con mtodos nuevos (citometra de flujo, reaccin
en cadena de la polimerasa, FLC, etc.), lo que ha impulsado
al grupo internacional de mieloma a revisar estos criterios58.
En especial, se han creado una nueva categora de respuesta completa, denominada respuesta completa estricta, y
la categora muy buena respuesta parcial o respuesta casi
completa, y se ha eliminado la respuesta menor, equiparndola con la enfermedad estable. En la tabla 6 se muestra
la definicin completa de estos nuevos criterios.

Tratamiento de soporte
Tan importante como el tratamiento de la enfermedad es el
control de los sntomas y complicaciones del MM, que tambin ha cambiado en los ltimos aos. De hecho, parte de
la mejora en la supervivencia de los pacientes debe atribuirse a la reduccin de la mortalidad derivada de infecciones, hipercalcemia e IR. Adems, este aspecto del tratamiento permite mejorar la calidad de vida, cada vez ms
valorada por los pacientes.

Tratamiento del dolor seo. Para reducir el dolor seo lo

ms eficaz es controlar la enfermedad de base, pero es frecuente tener que recurrir a los analgsicos, desde el paracetamol a la morfina, asociados o no a antiinflamatorios y
relajantes musculares. Dados los problemas renales de estos pacientes, se prefiere evitar los antiinflamatorios no esteroideos. Si el dolor es debido a una lesin localizada, puede
emplearse radioterapia (2.000-3.000 cGy); si es por aplastamiento vertebral, estn indicadas la vertebroplastia o la cifoplastia, sin olvidar los accesorios ortopdicos7. Los bisfosfonatos pueden ser tiles, pero su efecto debe considerarse
a largo plazo7.
Fracturas seas y compresin medular. Lo mejor es prevenirlas mediante ejercicio fsico regular y bisfosfonatos (4
mg de cido zoledrnico o 90 mg de pamidronato por va
intravenosa cada mes), que disminuyen las complicaciones
seas y retrasan su aparicin. Estos frmacos son muy tiles, pero tienen limitaciones, sobre todo porque favorecen
el desarrollo de osteonecrosis de mandbula en tratamientos a largo plazo, por lo que su uso debera restringirse a
un mximo de 2 aos y esperar a reintroducirlos cuando
reaparezca la enfermedad activa. Las lesiones de huesos
largos son subsidiarias de fijacin ortopdica y, en ocasiones, quirrgica. La compresin medular es una urgencia
que se trata con dexametasona y radioterapia local; si es el
sntoma de presentacin y todava no hay diagnstico de
MM, debe realizarse ciruga descompresiva y estudio anatomopatolgico7.

10 104-115 REVI

32924

14/6/07

10:49

Pgina 113

GARCA-SANZ R ET AL. MIELOMA MLTIPLE

TABLA 6
Criterios de respuesta al tratamiento en el mieloma mltiple sintomtico
Categora

Criterios de respuesta

RCe

RC + FLC normal y ausencia de clulas clonales en mdula sea (inmunohistoqumica/inmunofluorescencia)

RC

Inmunofijacin negativa en suero y orina, y desaparicin de plasmocitomas en tejido blando y 5% clulas plasmticas en mdula sea

MBRP

Componente monoclonal detectable en suero y orina por inmunofijacin, pero no en la electroforesis, o reduccin 90% en
el componente srico con componente monoclonal urinario < 100 mg/24 h

RP

50% de reduccin de componente monoclonal en suero y reduccin de la protena monoclonal en orina 90% o < 200 mg/24 h.
Si no se puede medir en suero o en orina, debe haber una reduccin 50% en los valores de FLC. Si no se puede usar tampoco
las FLC, se requiere una reduccin 50% en el porcentaje de clulas plasmticas, teniendo en cuenta que su nmero mnimo inicial
debera haber sido > 30%. Adems, si hubiera algn plasmocitoma al inicio, se requiere una reduccin de su tamao superior al 50%

EEa

Pacientes que no cumplen criterios de RC, MBRC, RP o enfermedad progresiva

Progresinb

Requiere cualquiera de lo siguiente:

1. Aumento en ms de un 25% respecto al valor basal en:
Componente monoclonal srico (el incremento absoluto debe ser 0,5 g/dl)c y/o
Componente monoclonal urinario (el incremento absoluto debe ser 200 mg/24 h) y/o
Slo en pacientes sin protena monoclonal srica y/o urinaria mensurable: diferencia entre FLC involucradas y no involucradas
El incremento absoluto debe ser > 10 mg/dl
2. Plasmocitosis medular: el aumento debe ser > 10%d
3. Desarrollo indudable de nuevas lesiones seas o plasmocitomas, o aumento indudable del tamao de las lesiones seas o
plasmocitomas preexistentes
4. Desarrollo de hipercalcemia (calcio srico corregido > 11,5 mg/dl o 2,65 mmol/l), que puede ser atribuido al trastorno proliferativo
plasmocitario por s solo

Recada
clnicae

Requiere uno o ms de lo siguiente:

1. Indicadores directos de aumento de enfermedad y/o disfuncin orgnica (hallazgos CRAB). Esto no se utiliza en el clculo del tiempo
hasta la progresin o SLP, pero se incluye aqu como algo que puede comunicarse opcionalmente o para su uso en la prctica clnica:
Desarrollo de nuevos plasmocitomas o lesiones seas
Aumento indudable del tamao de plasmocitomas o lesiones seas ya existentes. Un aumento definitivo es un aumento del 50%
(y al menos 1 cm) midiendo seriadamente la suma de los productos de los dimetros de la lesin mensurable
Hipercalcemia (> 11,5 mg/dl, o 2,65 mmol/l)
Disminucin de la hemoglobina en > 2 g/dl (1,25 mmol/l) (tabla 2)
Aumento de la concentracin de creatinina 2 mg/dl (177 mmol/l o ms)

Recada
desde
RCf

Uno cualquiera o ms de los siguientes:

1. Reaparicin en la orina o en el suero del componente monoclonal medido por inmunofijacin o electroforesis
2. Desarrollo de plasmocitosis medular 5%g
3. Aparicin de otros signos de progresin: plasmocitomas nuevos, lesiones osteolticas o hipercalcemia

No se recomienda usar EE como indicador de respuesta. Es ms demostrativo proporcionar el tiempo hasta la progresin.
Se debe usar para calcular el tiempo a la progresin y SLP en todos los pacientes, incluso los que alcanzan RC (que incluye enfermedad primariamente progresiva y progresin con o sin
tratamiento).
c
Para la progresin, aumentos 1 g/dl en el componente monoclonal srico son suficientes para definir la recada si el componente al inicio es 5 g/dl.
d
Para pronsticos de clculo de tiempo a la progresin y SLP, los pacientes en RC deberan ser evaluados usando los criterios enumerados arriba para enfermedad progresiva.
e
Antes de clasificar el caso como recada o progresin y/o empezar con nuevo tratamiento, todas las categoras de recada requieren 2 determinaciones consecutivas.
f
Para usar slo si el objetivo es la SLE.
g
La recada desde RC tiene un corte del 5% frente al 10% en otras categoras de recada.
Adaptada de Durie et al58.
EE: enfermedad estable; CRAB: calcium increase, renal impairment, anemia y bone lesion; MBRP: muy buena remisin parcial; RC: remisin completa; RCe: remisin completa estricta;
RP: remisin parcial; SLE: supervivencia libre de enfermedad; SLP: supervivencia libre de progresin.
b

Hipercalcemia. Es otra urgencia en el mieloma, ya que favorece el desarrollo de IR. Siempre hay que garantizar una
buena hidratacin (2-4 ml/kg/h de suero fisiolgico) y son
beneficiosos los diurticos de asa y los esteroides, pero el
tratamiento actual ms eficaz (respuesta en ms del 90%)
es el cido zoledrnico en dosis nica de 4 mg en infusin
intravenosa de 15 min2.
Insuficiencia renal. Hay que prevenirla con hidratacin, alcalinizacin y administracin de quimioterapia, corrigiendo
la hipercalcemia y las infecciones y evitando los nefrotxicos. Si el paciente se presenta con IR aguda, hay que adoptar las medidas habituales y evitar protocolos con melfaln,
que obligan a ajustar la dosis (usar VAD, VBAD, o los nuevos frmacos como bortezomib) y, si es necesario, indicar
hemodilisis o dilisis peritoneal. Si la IR es grave e irreversible y el mieloma responde al tratamiento, se debe recurrir
a la dilisis crnica sin desestimar la posibilidad de un trasplante renal7.
Anemia. Se debe corregir de forma aguda (transfusin)
cuando sea claramente sintomtica y el valor de hemoglobina menor de 8 g/dl. La utilizacin de agentes estimulantes
del receptor eritropoytico debe ensayarse cuando la hemo-

globina sea inferior a 10-11 g/dl, pero siempre hay que descartar causas concretas de anemia (dficit de hierro, cido
flico, B12, hemorragias, etc.). Lo ms conveniente sera
usar dosis semanales (NeoRecormon: 30.000 UI; Eprex o
Epopen: 40.000 UI; AraNESP: 150 g), bisemanales
(AraNESP: 300 g) o trisemanales (AraNESP 500 g) por
va subcutnea, aunque hay otros esquemas. Si la respuesta no es adecuada, se puede doblar las dosis antes de dar
por fracasado el tratamiento. En cualquier caso, se debe seguir las recomendaciones sobre el uso de agentes eritropoyticos en este tipo de pacientes que se establecen en las
guas, como las que se revisan en la referencia nmero 5.

Infecciones. Con el tratamiento habitual la neutropenia grave es poco frecuente, por lo que el uso de G-CSF slo se
justifica en casos seleccionados. Cuando se presenta una
infeccin, hay que emplear antibiticos de amplio espectro
(p. ej., ciprofloxacino y amoxicilina-cido clavulnico, piperacilina-tazobactam, etc.), evitando los nefrotxicos como
los aminoglucsidos. En caso de infecciones recurrentes,
puede considerarse la administracin profilctica de gammaglobulina si hay hipogammaglobulinemia policlonal grave7,
aunque no es una prctica habitual.
Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

113

10 104-115 REVI

32924

14/6/07

10:49

Pgina 114

GARCA-SANZ R ET AL. MIELOMA MLTIPLE

Conclusiones
Aunque el concepto fundamental del MM no ha cambiado
desde las primeras descripciones de la enfermedad, en la
actualidad hay que revisar los siguientes conceptos:
El diagnstico del mieloma se basa en la presencia de
componente monoclonal e infiltracin plasmocitaria tisular,
independientemente de su cuanta, pero asociada a lesiones orgnicas, especialmente en forma de hipercalcemia,
IR, anemia o lesiones seas.
La fisiopatogenia de la enfermedad se encuentra asociada
a lesiones genticas en clulas de lnea linfoide B que provocan incrementos de la cantidad de ADN (hiperploida) y/o
translocaciones cromosmicas en la regin de cambio de
isotipo del gen de la cadena pesada de las Ig. Esto desencadena al final un fenmeno oncognico comn: sobreexpresin de una ciclina D (D1, D2 o D3).
El tratamiento del mieloma se basa en la induccin, que
de momento incluye quimioterapia convencional, seguida
de trasplante autlogo con melfaln en dosis altas, si el paciente puede tolerarlo. No obstante, junto a la quimioterapia
convencional hay que considerar nuevos frmacos (talidomida, bortezomib o lenalidomida). En pacientes que no
puedan recibir un trasplante, la induccin debe basarse en
esquemas clsicos como MP o dosis altas de dexametasona, probablemente asociados a alguno de los nuevos frmacos como la talidomida o el bortezomib. El tratamiento de
rescate debe incluir necesariamente alguno de los 3 nuevos
frmacos, idealmente combinado con otros. El trasplante
alognico sigue siendo, hoy por hoy, una estrategia experimental.
El tratamiento de soporte de los pacientes con mieloma
debe contemplar el uso de bisfosfonatos para tratar la hipercalcemia y prevenir las complicaciones esquelticas, el empleo de eritropoyetina en los pacientes anmicos, la utilizacin de cifoplastia o vertebroplastia en lesiones vertebrales
graves y el tratamiento antibitico enrgico en caso de infecciones.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin. 2006;56:106-30.
2. Yeh HS, Berenson JR. Myeloma bone disease and treatment options.
Eur J Cancer. 2006;42:1554-63.
3. Tian E, Zhan F, Walker R, Rasmussen E, Ma Y, Barlogie B, et al. The
role of the Wnt-signaling antagonist DKK1 in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;349:2483-94.
4. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, Birgegard G, Bokemeyer C, Gascon P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large,
multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence,
and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer. 2004;40:
2293-306.
5. Garca-Sanz R. Gua para el uso de agentes eritropoyticos en tratamiento de soporte de hemopatas malignas [resumen]. Haematologica.
2003;88 Supl 1:48-53.
6. Blade J, Rosinol L. Renal, hematologic and infectious complications in
multiple myeloma. Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18:635-52.
7. San Miguel JF, Garca-Sanz R. Myeloma: update on supportive care strategies. Curr Treat Options Oncol. 2003;4:247-58.
8. Mehta J, Singhal S. Hyperviscosity syndrome in plasma cell dyscrasias.
Semin Thromb Hemost. 2003;29:467-71.
9. Smith A, Wisloff F, Samson D. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br J Haematol. 2006;132:410-51.
10. Drayson M, Begum G, Basu S, Makkuni S, Dunn J, Barth N, et al. Effects of paraprotein heavy and light chain types and free light chain load
on survival in myeloma: an analysis of patients receiving conventionaldose chemotherapy in Medical Research Council UK multiple myeloma
trials. Blood. 2006;108:2013-9.
11. Sadaba MC, Gonzlez Porque P, Masjuan J, lvarez-Cermeno JC, Bootello A, Villar LM. An ultrasensitive method for the detection of oligoclonal
IgG bands. J Immunol Methods. 2004;284:141-5.

114

Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

12. Bradwell AR, Carr-Smith HD, Mead GP, Tang LX, Showell PJ, Drayson
MT, et al. Highly sensitive, automated immunoassay for immunoglobulin
free light chains in serum and urine. Clin Chem. 2001;47:673-80.
13. Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM, Melton LJ III, Bradwell AR, Clark
RJ, et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for
progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance.
Blood. 2005;106:812-7.
14. Bradwell AR, Carr-Smith HD, Mead GP, Harvey TC, Drayson MT. Serum
test for assessment of patients with Bence Jones myeloma. Lancet.
2003;361:489-91.
15. Drayson M, Tang LX, Drew R, Mead GP, Carr-Smith H, Bradwell AR. Serum free light-chain measurements for identifying and monitoring patients with nonsecretory multiple myeloma. Blood. 2001;97:2900-2.
16. Dispenzieri A, Kyle RA. Multiple myeloma: clinical features and indications for therapy. Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18:553-68.
17. Garca-Sanz R, Orfao A, Gonzlez M, Tabernero MD, Blade J, Moro MJ,
et al. Primary plasma cell leukemia: clinical, immunophenotypic, DNA
ploidy, and cytogenetic characteristics. Blood. 1999;93:1032-7.
18. Greipp PR, San Miguel JF, Durie BGM, Crowley JJ, Barlogie B, Blade J,
et al. International Staging System for Multiple Myeloma. J Clin Oncol.
2005;23:3412-20.
19. Mateo G, Castellanos M, Rasillo A, Gutirrez NC, Montalbn MA, Martn
ML, et al. Genetic abnormalities and patterns of antigenic expression in
multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2005;11:3661-7.
20. San Miguel JF, Almeida J, Mateo G, Blade J, Lpez-Berges C, Caballero
D, et al. Immunophenotypic evaluation of the plasma cell compartment
in multiple myeloma: a tool for comparing the efficacy of different treatment strategies and predicting outcome. Blood. 2002;99:1853-6.
21. San Miguel JF, Gutirrez NC, Mateo G, Orfao A. Conventional diagnostics in multiple myeloma. Eur J Cancer. 2006;42:1510-9.
22. Garca-Sanz R, Gonzlez-Fraile MI, Mateo G, Hernndez JM, Lpez-Berges MC, De las Heras N, et al. Proliferative activity of plasma cells is the
most relevant prognostic factor in elderly multiple myeloma patients. Int
J Cancer. 2004;112:884-9.
23. Prez-Simn JA, Garca-Sanz R, Tabernero MD, Almeida J, Gonzlez M,
Fernndez-Calvo J, et al. Prognostic value of numerical chromosome
aberrations in multiple myeloma: a FISH analysis of 15 different chromosomes. Blood. 1998;91:3366-71.
24. Gutirrez NC, Garca JL, Hernndez JM, Lumbreras E, Castellanos M,
Rasillo A, et al. Prognostic and biologic significance of chromosomal imbalances assessed by comparative genomic hybridization in multiple
myeloma. Blood. 2004;104:2661-6.
25. Bergsagel PL, Kuehl WM, Zhan F, Sawyer J, Barlogie B, Shaughnessy J
Jr. Cyclin D dysregulation: an early and unifying pathogenic event in
multiple myeloma. Blood. 2005;106:296-303.
26. International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of
monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a
report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol.
2003;121:749-57.
27. Rosinol L, Blade J, Esteve J, Aymerich M, Rozman M, Montoto S, et al.
Smoldering multiple myeloma: natural history and recognition of an evolving type. Br J Haematol. 2003;123:631-6.
28. Dimopoulos MA, Hamilos G. Solitary bone plasmacytoma and extramedullary plasmacytoma. Curr Treat Options Oncol. 2002;3:255-9.
29. Dispenzieri A. POEMS syndrome. Hematology (Am Soc Hematol Educ
Program). 2005;360-7.
30. San Miguel JF, Garca-Sanz R. Prognostic features of multiple myeloma.
Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18:569-83.
31. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, Sotto JJ, Fuzibet JG, Rossi JF, et al.
A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du
Myelome. N Engl J Med. 1996;335:91-97.
32. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, Doyen C, Hulin C, Benboubker L, et
al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in multiple
myeloma patients. Blood. 2006;108:3289-94.
33. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, Owen RG, Bell SE, Hawkins K, et al.
High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;348:1875-83.
34. Barlogie B, Tricot G, Rasmussen E, Anaissie E, Van Rhee F, Zangari M,
et al. Total therapy 2 without thalidomide in comparison with total therapy 1: role of intensified induction and posttransplantation consolidation
therapies. Blood. 2006;107:2633-8.
35. Blade J, Rosinol L, Sureda A, Ribera JM, Daz-Mediavilla J, Garca-Larana
J, et al. High-dose therapy intensification versus continued standard chemotherapy in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long term results from a prospective randomized trial from the
Spanish cooperative group PETHEMA. Blood. 2005;106:3755-9.
36. Cavo M, Zamagni E, Tosi P, Tacchetti P, Cellini C, Cangini D, et al. Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicindexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous
transplantation for multiple myeloma. Blood. 2005;106:35-9.
37. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp PR. Phase III clinical
trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone
alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by
the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2006;24:431-6.
38. Morgan GJ, Krishnan B, Jenner M, Davies FE. Advances in oral therapy
for multiple myeloma. Lancet Oncol. 2006;7:316-25.

10 104-115 REVI

32924

14/6/07

10:49

Pgina 115

GARCA-SANZ R ET AL. MIELOMA MLTIPLE

39. Rajkumar SV, Hayman SR, Lacy MQ, Dispenzieri A, Geyer SM, Kabat B,
et al. Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone
(Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma. Blood. 2005;106:4050-3.
40. Jagannath S, Durie BG, Wolf J, Camacho E, Irwin D, Lutzky J, et al. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol. 2005;129:776-83.
41. San Miguel JF, Mateos MV, Pandiella A. Novel drugs for multiple myeloma [resumen]. Education Program of the 11th Congress of the European
Hematology Association. 2006;11:205-11.
42. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, Merla E, Capparella V, Callea V, et
al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet. 2006;367:825-31.
43. Oakervee HE, Popat R, Curry N, Smith P, Morris C, Drake M, et al. PAD
combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma. Br J Haematol. 2005;129:755-62.
44. Mateos MV, Hernndez JM, Hernndez MT, Gutirrez NC, Palomera L,
Fuertes M, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly
untreated patients with multiple myeloma: results of a multicenter phase
1/2 study. Blood. 2006;108:2165-72.
45. Garca-Sanz R. Thalidomide in multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother. 2006;7:195-213.
46. Barlogie B, Tricot G, Anaissie E, Shaughnessy J, Rasmussen E, Van
Rhee F, et al. Thalidomide and hematopoietic-cell transplantation for
multiple myeloma. N Engl J Med. 2006;354:1021-30.
47. Fermand JP, Katsahian S, Divine M, Leblond V, Dreyfus F, Macro M, et
al. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation
compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to
65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group
Myelome-Autogreffe. J Clin Oncol. 2005;23:9227-33.
48. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, Greipp PR, Lazarus HM, Hurd DD, et
al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial
S9321. J Clin Oncol. 2006;24:929-36.

49. Attal M, Harousseau JL, Facon T, Guilhot F, Doyen C, Fuzibet JG, et al.
Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple
myeloma. N Engl J Med. 2003;349:2495-502.
50. De la Rubia J, Blade J, Lahuerta JJ, Ribera JM, Martnez R, Alegre A, et
al. Effect of chemotherapy with alkylating agents on the yield of CD34+
cells in patients with multiple myeloma. Results of the Spanish Myeloma
Group (GEM) Study. Haematologica. 2006;91:621-7.
51. Prez-Simn JA, Martino R, Alegre A, Toms JF, De Len A, Caballero
D, et al. Chronic but not acute graft-versus-host disease improves outcome in multiple myeloma patients after non-myeloablative allogeneic
transplantation. Br J Haematol. 2003;121:104-8.
52. Myeloma Trialists Collaborative Group. Interferon as therapy for multiple
myeloma: an individual patient data overview of 24 randomized trials
and 4012 patients. Br J Haematol. 2001;113:1020-34.
53. Offidani M, Corvatta L, Piersantelli MN, Visani G, Alesiani F, Brunori M,
et al. Thalidomide, dexamethasone, and pegylated liposomal doxorubicin
(ThaDD) for patients older than 65 years with newly diagnosed multiple
myeloma. Blood. 2006;108:2159-64.
54. Richardson PG, Blood E, Mitsiades CS, Jagannath S, Zeldenrust SR, Alsina M, et al. A randomized phase 2 study of lenalidomide therapy for
patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2006;108:3458-64.
55. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA,
Facon T, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed
multiple myeloma. N Engl J Med. 2005;352:2487-98.
56. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irwin
D, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma.
N Engl J Med. 2003;348:2609-17.
57. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irwin
DH, et al. Extended follow-up of a phase II trial in relapsed, refractory
multiple myeloma: final time-to-event results from the SUMMIT trial.
Cancer. 2006;106:13169.
58. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, Blad J, Barlogie B, Anderson K,
et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20:1467-73.

Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

115