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Rojas

and Gomes Diabetology & Metabolic Syndrome 2013, 5:6


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Metformina: antiguo
paradiabetes tipo 2

pero

el

mejor

tratamiento


Resumen

El manejo de la diabetes tipo 2 requiere un tratamiento agresivo para lograr las metas glucmicas y de factores de riesgo
cardiovasculares. En este estudio, la metformina, un agente antiguo y ampliamente aceptado como primera lnea, se
destaca no slo por sus propiedades antihiperglucmicas, sino tambin por sus efectos ms all del control glucmico,
tales como mejoras en la disfuncin endotelial, hemostasia y el estrs oxidativo, resistencia a la insulina, el perfil lipdico,
y la redistribucin de la grasa. Estas propiedades pueden haber contribuido a la disminucin de los efectos adversos
cardiovasculares de otro modo no imputables a los efectos antihiperglucmicos de metformina. Varias clases de agentes
antidiabticos orales se han lanzado recientemente, introduciendo la necesidad de evaluar el papel de la metformina
como terapia inicial y en combinacin con estos frmacos ms nuevos. Ah cada vez ms evidencia de estudios in vivo e
in vitro que apoyan su papel anti-proliferativo en el cncer y, posiblemente, un efecto neuroprotector. El riesgo
insignificante de hipoglucemia con metformina en monoterapia y pocas interacciones medicamentosas de relevancia
clnica confieren a este medicamento un perfil alto de seguridad. La tolerabilidad de metformina puede mejorar mediante
el uso de una ajuste de la dosis apropiada, comenzando con dosis bajas, por lo que los efectos secundarios pueden ser
minimizados o cambiando a una forma de liberacin prolongada. Revisamos el papel de la metformina en el tratamiento
de pacientes con diabetes tipo 2 y describimos los beneficios adicionales ms all de su efecto glucmico. Tambin
discutimos su papel potencial para una variedad de resistencia a la insulina y estados pre-diabticos, obesidad,
anormalidades metablicas asociadas con la enfermedad del VIH, diabetes gestacional, cncer, y neuroproteccin.

Palabras clave: Metformina, diabetes mellitus, insulina, resistencia

Introduccin
El descubrimiento de la metformina se inici con la
sntesis de compuestos similares a galegine derivados
de la Gallega officinalis, una planta tradicionalmente
empleada en Europa como un medicamento para el
tratamiento de la diabetes durante siglos [1]. En 1950,
Stern et al. descubri la utilidad clnica de la
metformina mientras trabaja en Pars. Observaron que
la dosis-respuesta de metformina estaba relacionada
con su capacidad de reduccin de la glucosa y que la
toxicidad metformina tambin muestra un amplio
margen de seguridad [1].
La metformina acta principalmente en el
hgado mediante la reduccin de la produccin de la
glucosa y, en segundo lugar, mediante la captacin de
glucosa aumentanda en los tejidos perifricos,
principalmente el msculo. Estas efectos estn
mediados por la activacin de un aumento en la
corriente de quinasa, quinasa heptica B1 (LKB-1), que
a su vez regula la disminucin de la corriente de
adenosina quinasa monofosfatasa co-activador,
transductor de protena reguladora CREB 2 (TORC2),
dando como resultado su inactivacin que en
consecuencia regula la disminucin transcripcional de
eventos que promueven la sntesis de enzimas
gluconeognicas [2]. La inhibicin de la respiracin
mitocondrial tambin se ha propuesto como
contribuyente a la reduccin de la gluconeognesis, ya
que reduce el suministro de energa necesaria para este
proceso [3].
La eficacia, el perfil de seguridad, efectos
benficos cardiovasculares y metablicos de la

metformina, y su capacidad para ser asociado con otros


agentes antidiabticos hace de este frmaco el primer
agente de eleccin para la disminucin de glucosa en el
tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2
(TDM2).

Metformina y pre-diabetes
En 2000, se estima que 171 millones de personas en el
mundo tenan diabetes, y se prev que el nmero se
duplique en el 2030. Las intervenciones para prevenir
la diabetes tipo 2, por lo tanto, tienen un papel
importante en las polticas de salud en el futuro. Se
espera que los pases en desarrollo asuman la mayora
de la carga de la diabetes [4]. Uno de los principales
factores que contribuyen a esta carga es el estilo de
vida occidental que promueve la obesidad y el
sedentarismo [5].
Estados de intolerancia a la glucosa (IGT) y
glucosa alterada en ayunas (IFG) estn asociados con
un aumento y variado riesgo de desarrollar diabetes
mellitus tipo 2. IGT se ha asociado con un mayor riesgo
de eventos cardiovasculares y puede determinar un
aumento en el riesgo de mortalidad. La asociacin de
IFG con eventos cardiovasculares, sin embargo, no ha
sido bien establecida [6].
Cuando las intervenciones en estilo de vida
fallan o no son factibles, la terapia farmacolgica puede
ser un recurso importante para prevenir la diabetes
tipo 2. Varias clases de frmacos diferentes se han
estudiado para este propsito.
En su revisin sistemtica, Gillies et al.
encontraron que el estilo de vida y las intervenciones

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farmacolgicas reducen la tasa de la progresin de la


diabetes tipo 2 en personas con intolerancia a la
glucosa y que estas intervenciones parecen ser tan
eficaces como el tratamiento farmacolgico. A pesar de
que el cumplimiento fue alto, el efecto del tratamiento
efecto no se mantuvo despus de que el tratamiento
fuera detenido. De acuerdo con los resultados de su
meta-anlisis, intervenciones en el estilo de vida
pueden ser ms importantes en aquellos con el ndice
basal medio de masa corporal IMC alto [5].
La mejor evidencia de un posible papel de la
metformina en la prevencin de la diabetes tipo 2 viene
del estudio del Programa de Prevencin de Diabetes
(DPP). La intervencin en el estilo de vida y la
metformina reducen la incidencia de diabetes en un
58% y 31%, respectivamente, en comparacin con el
placebo [7].
Al final del estudio DPP, se observaron
pacientes en un periodo de agotamiento de una a dos
semanas. La incidencia de diabetes aument de 25,2%
a 30,6% en el grupo de metformina y 33,4 a 36,7% en el
grupo con placebo. Incluso despus de incluir el
perodo de agotamiento en el anlisis global,
metformina disminuy significativamente la incidencia
de diabetes (Cociente de riesgos 0.75, p = 0,005) en
comparacin con el placebo [8]. Estos datos sugieren
que, al menos en corto plazo, la metformina puede
ayudar a retrasar la aparicin de diabetes. Los
beneficios de la metformina se observaron
principalmente en pacientes <60 aos de edad (RR
0,66) y en pacientes con un mayor ndice de masa
2
corporal de 35 kg/m (RR 0,47) [7] (Tabla 1).
La metformina reduce significativamente el
riesgo de desarrollar diabetes en una poblacin india de
los sujetos con intolerancia a la glucosa. La reduccin
del riesgo relativo fue del 28,5% con la modificaicon en
el estilo de vida (p = 0,018), el 26,4% con metformina (p
= 0,029), y el 28,2% con modificacin en el estilo de vida
ms metformina (p = 0,022), en comparacin con el
grupo control [9] (Tabla 1).
En un estudio realizado en China, los sujetos
con intolerancia a la glucosa asignados al azar para
recibir metformina en dosis bajas (750 mg/da) o
acarbosa (150 mg/da), adems de
intervenciones en el estilo de vida, se compararon con

diabetes tipo 2 del 77% y 88%, respectivamente; estas


reducciones eran ms grandes que el de las
intervenciones en el estilo de vida por s solo [10].
La persistencia de los efectos a largo plazo
obtenidos a travs de intervenciones DPP se evaluaron
en seguimiento adicional despus de una mediana de
5,7 aos. Los individuos fueron divididos en 3 grupos:
estilo de vida, metformina, y placebo. Las tasas de
incidencia de diabetes fueron similares entre grupos de
tratamiento: 5,9 por 100 persona-aos (5.1-6.8) para el
estilo de vida, 4.9 (4.2 a 5.7) para la metformina, y 5.6
(4.8 a 6.5) para el placebo. La incidencia de diabetes en
10 aos desde la aleatorizacin DPP se redujo en un
34% y 18% en el grupo de estilo de vida y de
metformina, respectivamente [11] (Tabla 1).
La prevalencia de la pre-diabetes, as como la
tasa de progresin a diabetes puede variar entre las
diferentes poblaciones, haciendo que la aplicacin de
los resultados de ciertos estudios de diferente grupos
tnicos sean inapropiados. IGT es altamente prevalente
en indios nativos de Asia. Esta poblacin tiene varias
caractersticas nicas, tales como una edad temprana
de aparicin de diabetes y menor IMC, junto con las
altas tasas de resistencia a la insulina y umbrales menor
para los factores de riesgo diabticos [12]. Individuos
chinos tienen una menor prevalencia de la diabetes y
son menos resistentes a la insulina que los indios, por
lo que los resultados del estudio chino pueden no ser
aplicables a individuos indios asiticos [13].
En un meta-anlisis de ensayos controlados
aleatorios, Salpeter et al. inform una reduccin del
40% en la incidencia de nueva aparicin de diabetes
con una reduccin del riesgo absoluto del 6% (IC del
95%, 4-8) durante una duracin del ensayo de media de
1,8 aos [14].
Lily y Godwin informaron una disminucin de
la tasa de conversin desde la pre-diabetes a diabetes
en individuos con IGT o IFG en su revisin sistemtica y
meta-anlisis de ensayos controlados aleatorios. Este
efecto se observ tanto con una dosificacin de
metformina ms alta (850 mg dos veces al da) y una
dosis menor de metformina (250 mg dos veces o 3
veces al da) en las personas de origen tnico variado
[15].
Metformina en el tratamiento de pacientes diabticos

Tabla 1 Eficacia de la metformina en prevencin de la diabetes de los pacientes con intolerancia a la glucosa
Aos de
media de cambio en
media de cambio en
Estudio
Aleatorizacin
Pas
N
duracin
el riesgo MET (%)
LSM riesgo (%)
DPP
Si
USA
3234
3
-31%
-58%
IDPP
Si
India
522
3
-26.4%
-28.2%
Yang et al.
Si
China
321
2.5
-77%
-
DPPOS
Si
USA
2766
5.7
-18%
-34%
DPP: Programa de Prevencin de la Diabetes, DPP: Diabetes Prevention Program india, DPP: Resultado Diabetes Prevention Study,
MET: La metformina, LSM: La modificacin del estilo.

un grupo control que slo recibi intervencin en el


estilo de vida. El tratamiento con metformina o
acarbosa produjo una disminucin del riesgo grande,
significativo, y similar para la nueva aparicin de

adultos
Las directrices actuales de la Asociacin Americana de
Diabetes/Asociacin Europea para el Estudio de la
Diabetes (ADA/EASD) y la Asociacin Americana de

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Endocrinlogos Clnicos/Colegio Americano de


Endocrinologa (AACE/ACE) recomiendan el inicio
temprano de metformina como un frmaco de primera
lnea para la monoterapia y terapia de combinacin
para los pacientes con DM2. Esta recomendacin se
basa principalmente en los efectos de metformina para
disminuir la glucosa, un costo relativamente bajo, y
generalmente bajo nivel de efectos adversos,
incluyendo la ausencia de aumento de peso [16,17].
La posicin de primera lnea de metformina se
vio reforzada por la observacin del Estudio
Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS) que
el grupo tratado con metformina tuvo reduccin del
riesgo de 32% (p = 0,002) para punto final de cualquier
diabetes relacionada, 42% de muertes relacionadas con
la diabetes (p = 0,017), y 36% de la mortalidad por todas
las causas (p = 0,011) en comparacin con el grupo de
control. El UKPDS demostr que la metformina es tan
eficaz como sulfonilurea en el control de los niveles de
glucosa en sangre en pacientes obesos con diabetes
mellitus tipo 2 [18]. La metformina tambin se ha
demostrado ser eficaz en pacientes con peso normal
[19].

Metformina en el tratamiento combinado
A pesar de que la monoterapia con un agente
hipoglucemiante oral, es a menudo inicialmente eficaz,
el control de la glucemia se deteriora en la mayora de
los pacientes requiriendo la adicin de un segundo
agente.
Actualmente,
las
terapias
orales
comercializadas estn asociadas con altas tasas de
fracaso secundario [20]. Las combinaciones de
metformina e insulina secretagogo puede reducir la
HbA1c
entre el 1,5% y el 2,2% en los pacientes controlados de
forma subptima por la dieta y el ejercicio [21].
El frmaco ptimo de segunda lnea cuando la
monoterapia con metformina falla no est claro. Todo
medicamentos antidiabtico no insulinodependiente
cuando se aaden a la terapia mxima de metformina
son asociados con la reduccin de HbA1c similar pero
con diversos grados de aumento de peso y riesgo de
hipoglucemia. Un meta-anlisis de 27 ensayos
aleatorios mostr que tiazolidinedionas, sulfonilureas,
y glinidas eran asociadas con el aumento de peso;
anlogos de pptido similar al glucagn-1, inhibidores
de glucosidasa, e inhibidores de la dipeptidil peptidasa4 se asocian con la prdida de peso o sin cambios en el
peso. Las sulfonilureas y glinidas se asociaron con
mayores tasas de hipoglucemia que con placebo.
Cuando en combinacin con metformina, sulfonilureas
e inhibidores alfa-glucisidasa muestran una eficacia
similar en HbA1c [22].

Metformina y sulfonilureas
La combinacin de metformina y sulfonilureas (SU) es
una de las ms utilizadas y puede lograr una mayor la
reduccin de la HbA1c (0,8-1,5%) que cualquier

frmaco
solo
[23,24].
La
combinacin
glimepirida/metformina
resultaron
en
una
concentracin de HbA1c inferior y menos eventos
hipoglucmicos cuando se comparan con la
combinacin glibenclamida/metformina [25]. El uso de
metformina se asoci con una reduccin de la
mortalidad de todas las causas y la reduccin de
mortalidad cardiovascular. La terapia de combinacin
de metformina y de sulfonilurea se asoci con una
reduccin de la mortalidad de todas las causas [26].
Las investigaciones epidemiolgicas sugieren
que los pacientes en SUs tienen una tasa de eventos de
enfermedad cardiovascular mayor que los de
metformina. Los pacientes que iniciaron SUs primero y
aadieron metformina tambin tenan tasas ms altas
de eventos de enfermedad cardiovascular en
comparacin con aquellos que comenzaron
metformina primero y aadieron SUs. Estas
investigaciones estan potencialmente afectadas por
variables de confusin no medidas [27].

Metformina e insulina
Metformina aadida a regmenes basados en insulina
ha demostrado mejorar el control glucmico, limitar los
cambios en el peso corporal, reducir la incidencia de
hipoglucemia, y reducir las necesidades de insulina
(efecto de ahorro), lo que permite una reduccin del
15-25% en el total de la dosis de insulina [28,29].
La adicin de metformina a la terapia con
insulina en diabetes tipo 1 tambin se asocia con la
reduccin de requerimiento en la dosis de insulina
exigencia y los niveles de HbA1c [30,31].

Metformina y tiazolidinedionas
La adicin de rosiglitazona a metformina en un estudio
de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, de grupos
paralelos, disminuyo de manera significtiva la
concentracin de HbA1c y mejor la sensibilidad a la
insulina y funcin de celulas HOMA [32]. Sin embargo,
a pesar de la prevencin de la incidencia de diabetes, el
curso natural de la disminucin de resistencia a la
insulina puede no ser modificado por una dosis baja de
la combinacin metformina-rosiglitazona [33].
El estudio ADOPT (Un Estudio de los
Resultados de la Progresin de Diabetes) evalu la
eficacia de la rosiglitazona, en comparacin a la
metformina o glibenclamida, en el mantenimiento a
largo plazo del control glucmico en pacientes con
diagnstico reciente de diabetes tipo 2. La rosiglitazona
se asoci con una mayor ganancia de peso, edema, y
una mayor durabilidad del control de la glucemia;
metformina se asoci con una mayor incidencia de
eventos gastrointestinales y glibenclamida con un
mayor riesgo de hipoglucemia. [34].

Metformina y gliflozinas
Dapagliflozina, un inhibidor altamente selectivo de
SGLT2, tiene eficacia demostrada, solo o en

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combinacin con metformina, en la reduccin de la


hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 [35,36].
Los estudios estn en desarrollo para la evaluacin de
la seguridad y eficacia de esta combinacin.

Metformina e inhibidor glicosidasa
La acarbosa reduce la biodisponibilidad de la
metformina [37]. Sin embargo, se ha informado que la
asociacin de acarbosa al tratamiento con metformina
en pacientes controlados de manera subptima
redujeron la HbA1c en alrededor de 0,8-1,0% [38].

Metformina y terapias basadas en la incretina
DDPIV prolonga la duracin del pptido activo similar al
glucagn 1 (GLP-1) mediante la inhibicin de peptidasa
DPPIV, una enzima que escinde la forma activa del
pptido. Esta accin resulta en una mejora de la
secrecin de insulina como respuesta fisiolgica a la
alimentacin. El mecanismo de inhibidores de DPPIV es
complementaria a la de la metformina lo que mejora la
sensibilidad a la insulina y reduce la produccin de
glucosa heptica, por lo que esta combinacin es muy
til para lograr un control adecuado de la glucemia [39].
Tambin se ha encontrado que metformina aumenta
los niveles de GLP-1 en plasma, probablemente por
inhibicin directa de la DPPIV o por aumento de la
secrecin, dando lugar a la ingesta reducida de
alimentos y la prdida de peso [40].
La saxagliptina aadida a metformina dio lugar
a reducciones clnica y estadsticamente significativas
de la HbA1c respecto al valor basal en comparacin con
metformina/placebo en un estudio de 24 semanas,
aleatorio, doble ciego, controlado con placebo.
Saxagliptina a dosis de 2.5, 5, y 10 mg ms metformina
disminuyeron A1 en 0,59%, 0,69% y 0,58%,
respectivamente, en comparacin a un aumento en el
grupo de metformina ms placebo (+ 0,13%); p <0,0001
en todas las comparaciones [41].
Un meta-anlisis de 21 estudios examinaron la
terapia basada en la incretina como adicion a
metformina en pacientes con DMT2 en 16-30 semanas;
7 estudios utilizaron un agonista del receptor de GLP-1
de accin corta (BID exenatida), 7 utilizaron un agonista
del receptor de GLP-1 de accin prolongada (liraglutida
o exenatida LAR), y 14 examinaron inhibidores de la
DPP-IV. Agonistas del receptor de GLP-1 de accin
prolongada de GLP-1 redujeron los niveles de HbA1c y
la glucosa en ayunas a una en mayor medida que las
otras terapias [42].

Metformina y el embarazo
Se conoce que la metformina atraviesa la placenta y las
preocupaciones en relacin con los posibles efectos
adversos en la madre y el feto han limitado su uso en el
embarazo [43]. Los el uso de la metformina durante el
embarazo siguen siendo una cuestin de controversia.
Dos
meta-anlisis
de
estudios
observacionales, en uno las mujeres usan metformina

y/o sulfonilureas y en otro las mujeres que usan


metformina sola durante el primer trimestre, no
mostraron un aumento de las malformaciones
congnitas o muertes neonatales [44,45].
El Estudio de Metformina en la Diabetes
Gestacional (MIG), no encontr diferencias
significativas en el resultado fetal compuesto
(compuesto de hipoglucemia neonatal, distress
respiratorio, necesidad de fototerapia, trauma del
nacimiento, Apgar <7 por 5 minutos, o prematuridad)
entre la metformina e insulina. Las mujeres asignadas a
metformina tuvieron nacimientos ms prematuro y un
menor aumento de peso en comparacin con el grupo
de insulina [46]. Otro ensayo aleatorio tambin
encontr resultados similares [47].
Los resultados del MiG TOFU informaron que
los neonatos de madres diabticas expuestas a
metformina en el tero y examinados a los 2 aos de
edad pueden presentar una reduccin en la resistencia
a la insulina, probablemente relacionada con un
aumento en la grasa subcutnea [48].
Se requerirn estudios de seguimiento para
determinar el impacto de la metformina sobre el
desarrollo de la obesidad y sndrome metablico en la
descendencia.

Uso de metformina en la infancia y la adolescencia
Diabetes mellitus tipo 2 se ha incrementado
dramticamente en nios y adolescentes en todo el
mundo en la medida en que se ha marcado una
epidemia [49]. Antes de 1990, era una condicin rara
en la poblacin peditrica; en 1999, la incidencia vari
de 8% a 45%, dependiendo de la ubicacin geogrfica,
y fue representada de manera desproporcionada entre
los grupos minoritarios [50]. Hay pocos estudios del uso
de metformina en la poblacin peditrica. La mayora
de ellos son diseos de corta duracin y heterogneos.
El papel beneficioso de la metformina en
pacientes jvenes con diabetes tipo 2 se ha
demostrado en un estudio aleatorizado, controlado
que mostr una disminucin significativa en la glucosa
en sangre en el ayuno, HbA1c, el peso, y el colesterol
total. Los eventos adversos ms frecuentes fueron
dolor abdominal, diarrea, nuseas/vmitos y dolores
de cabeza. No haba ningn caso de hipoglucemia
clnica, acidosis lctica, o cambios clnicamente
significativos en los exmenes fsicos [51]. Cuando en
comparacin con glimepirida (1-8 mg una vez al da), la
metformina (500-1000 mg dos veces al da) redujo la
HbA1c de <7%, similar a la glimepirida, pero se asoci
con aumento de peso menos significativo. Un total de
42,4% y 48,1% de los sujetos en el grupos de
glimepirida y metformina, respectivamente, en la
poblacin por-intencion-de-tratar alcanzaron niveles
de A1C de <7,0% en la semana 24 [52].
Hay cierta evidencia que sugiere la mejora en
el control metablico de adolescentes con controles
deficientes de diabetes tipo 1 cuando se aade

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metformina al tratamiento con insulina. La metformina


ha demostrado reducir la dosis de insulina requerida
(5.7 a 10.1 U/da), HbA1c (0,6 a 0,9%), peso (1,7-6,0 kg),
y el colesterol total (0,3 a 0,41 mmol/l) [30]. Una
revisin anterior mostr resultados similares en la
reduccin de HbA1 y el requerimiento de insulina, sin
embargo no se documentaron mejoras en la
sensibilidad a la insulina, la composicin corporal, o los
lpidos sricos [31].

Indicaciones de metformina para el manejo de la
obesidad, la resistencia a la insulina y el hgado graso
no alcohlico en nios y adolescentes
Resistencia a la insulina en nios y adolescentes obesos
debe ser adecuada y agresivamente abordada una vez
que est vinculada a riesgos cardiovasculares
conocidos, como la intolerancia a la glucosa, DM2, la
dislipidemia y la hipertensin [53,54]. La enfermedad
no alcohlica (EHNA), es una causa frecuente de
enfermedad heptica crnica en adultos obesos,
tambin se asocia con un mayor riesgo de desarrollar
diabetes y de progresin a fibrosis y cirrosis [55] con un
aumento relativo del riesgo de eventos
cardiovasculares o muerte [56]. La verdad prevalencia
de hgado graso no alcohlico en nios se subestima. La
prevalencia de esteatosis en los nios obesos se estima
de ser 38% en un gran estudio retrospectivo de
autopsia [57].
En la actualidad, la mejor terapia para el
hgado graso no alcohlico es prdida gradual de peso
a travs del ejercicio y el apoyo nutricional [58]. La
metformina se asocia con perdida de peso a corto
plazo, la mejora de sensibilidad a la insulina, y
disminucin de la grasa visceral [59]. Una reduccin de
la ALT, GGT, y la incidencia y gravedad de hgado graso
tambin ha sido descrito con el uso de metformina [60].
La metformina se ha utilizado cada vez ms en
nios obesos con hiperinsulinemia aunque no hay
estudios que apoyen una fuerte evidencia de su uso
para esta condicin clnica. Una mejora moderada en el
ndice corporal muscular (IMC) y la sensibilidad a la
insulina se ha informado con el uso de metformina
[61,62]. La recuperacin de la frecuencia cardaca (HRR)
tambin puede mejorar debido a la mejora del tono
parasimptico, en paralelo con las mejoras en el IMC,
niveles de insulina, y sensibilidad a la insulina [61]. HRR
ha sido considerado como un predictor de la
mortalidad cardiovascular y la enfermedad en sujetos
sanos [63]. Un HRR pobre tambin se ha relacionado
con resistencia a la insulina [64] y a un mayor riesgo de
desarrollar diabetes tipo 2 [65].
La metformina puede no ser tan eficaz como
intervenciones en el comportamiento para la reduccin
del ndice de masa corporal y en comparacin con
medicamentos que estn autorizados para la obesidad,
sus efectos son moderados [66].

Efectos de la metformina en la proteccin vascular

Efectos sobre la mortalidad cardiovascular


Los pacientes diabticos tienen un alto riesgo de
eventos de enfermedades cardiovasculares, en
particular alrededor de 3 veces para la enfermedad
coronaria [67,68]. Se ha dicho que pacientes con
diabetes tipo 2 sin historia previa de infarto de
miocardio tienen el mismo riesgo de enfermedad
arterial coronaria (CAD) como sujetos no diabticos con
antecedentes de infarto de miocardio [69]. Esto ha
llevado al Programa Nacional de Educacion de
Colesterol a considerar a la diabetes como un riesgo
para la enfermedad coronaria [70]. Aunque no hay
duda de que hay un aumento del riesgo de eventos de
CAD en pacientes diabticos, todava hay cierta
incertidumbre en cuanto a si el riesgo cardiovascular
conferido por la diabetes es realmente equivalente a la
de un infarto de miocardio previo [71].
En 1980, Scambato et al. Informaron que, en
unun estudio observacional de 3 de 310 pacientes con
miocardiopata isqumica, los pacientes tratados con
metformina haban reducido las tasas de re-infarto, la
aparicin de la angina de pecho, eventos coronarios
agudos distintos de infarto agudo de miocardio, y la
muerte en los pacientes [72]. El efecto ms grande se
observ en las tasas de re-infarto; un anlisis post hoc
mostr que este efecto fue significativo (p = 0,003).
Despus de este estudio, el UKPDS, el mayor estudio
clnico aleatorizado en pacientes diabticos tipo 2
recin diagnosticados en gran parte libres de eventos
vasculares mayores anteriores, asignado al azar al
tratamiento con metformina a un subgrupo de los
individuos con sobrepeso (>120% del peso corporal
ideal). En 1990, otro subgrupo de pacientes (n = 537),
que reciban la mxima dosis permitida de sulfonilurea,
fueron asignados al azar ya sea para continuar la
terapia con sulfonilureas o para permitir una adicin
temprana de metformina [18].
La metformina proporciona una mayor
proteccin contra el desarrollo de las complicaciones
macrovasculares que sera de esperarse de sus efectos
sobre el control glucmico solo. Tena reducciones
estadsticamente significativas en el riesgo de la
mortalidad por todas las causas, la mortalidad
relacionada con la diabetes (p = 0,017), y cualquier
punto final relacionado con la diabetes (p = 0,002), pero
no en el infarto de miocardio (p = 0,052) [18]. Los posensayo UKPDS informaron una reduccin significativa y
persistente del riesgo para cualquier punto final
relacionado con la diabetes (21%, p = 0.01), infarto de
miocardio (33%, p = 0,005), y la muerte por cualquier
causa (27%, p = 0,002) [73].

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Tabla 2 efectos de la metformina sobre la proteccin vascular
Estudio
Diseo
Duracin
Resultados clave
UKPDS 33
Prospectivo
10 aos
reduccin significativa en la mortalidad por todas las causas, la mortalidad
relacionada con la diabetes, y cualquier punto final relacionada con la diabetes.
Sgambato et al. [72]
Retrospectivo
3 aos
Tendencia a la reduccin de los sntomas de angina (p = 0,051). menores tasas
de reinfarto significativos.
Johnson et al. [24]
Retrospectivo
9 aos
Reduccin de la mortalidad por todas las causas y la mortalidad cardiovascular
Retrospectivo
2 aos
reduccin significativa del riesgo para cualquier acontecimiento clnico, infarto
Kao et al. [74]
de miocardio y la mortalidad por todas las causas
Jadhav et al. [76]

Retrospectivo

8 semanas

Mejora de la mxima depresin del segmento ST, la puntuacin de Duke, e


incidencia de dolor en el pecho

Kooy et al. [75]

Retrospectivo

4, 3 aos

La reduccin del riesgo de desarrollar enfermedad macrovascular

Tras otros estudios UKPDS, se inform mejora


significativa de la mortalidad por todas las causas y de
la mortalidad cardiovascular (Tabla 2). Un anlisis
retrospectivo de los pacientes en las bases de datos en
Saskatchewan,
Canad
inform
reducciones
significativas de la mortalidad por todas las causas y la
mortalidad cardiovascular de 40% y 36%,
respectivamente [26]. El estudio PRESTO mostr
reducciones significativas de cualquier evento clnico
(28%), infarto de miocardio (69%), y la mortalidad por
todas las causas (61%) [74]. El estudio HOME inform
una disminucin del riesgo de desarrollar enfermedad
macrovascular [75]. En los sujetos no diabticos con
arteriografa coronaria normal pero tambin con dos
pruebas consecutivas positivas de tolerancia al ejercicio
(depresin del segmento ST >1 mm), un perodo de 8
semanas de duracin con metformina mejor la
depresin mxima del segmento ST, la puntuacin de
Duke, y la incidencia del dolor en el pecho en
comparacin con el placebo [76]. Un reciente metaanlisis sugiere que los efectos cardiovasculares de
metformina podran ser ms pequeos que la base de
la hiptesis de la UKPDS; sin embargo, sus resultados
deben interpretarse con cautela dado el bajo nmero
de ensayos controlados aleatorios incluidos [77].

Metformina y la insuficiencia cardaca
El riesgo de desarrollar insuficiencia cardaca (ICC) en
los individuos diabticos, es casi el doble a medida que
aumenta la edad [77]. DM y la hiperglucemia estn
fuertemente implicados como causa de la progresin
de disfuncin ventricular izquierda asintomtica a IC
sintomtica, el aumento de hospitalizaciones por IC, y
un aumento del riesgo mortalidad global en pacientes
con insuficiencia cardiaca crnica [78]. A pesar de todo
su beneficios, la metformina est contraindicada en
pacientes con insuficiencia cardaca, debido al riesgo
potencial de desarrollar acidosis lctica, una
enfermedad metablica rara pero potencialmente fatal
como resultado de la hipoperfusin tisular grave [79].
Los Administracin de Alimentos y Drogas de Estados
Unidos retir la contraindicacin en insuficiencia
cardaca del embalaje de la metformina aunque una
fuerte advertencia para el uso prudente de metformina
en esta poblacin todava existe [80].
Varios estudios retrospectivos en pacientes
con ICC y diabetes reportaron un menor riesgo de

muerte por cualquier causa [81-83], readmisiones


hospitalarias ms bajas para ICC [81], y
hospitalizaciones por cualquier causa [81,82]. Una
revisin reciente concluy que ICC no poda
considerarse una contraindicacin absoluta para el uso
de metformina y tambin sugieren su efecto protector
en la reduccin de la incidencia de ICC y mortalidad en
la diabetes tipo 2 [83]. Este efecto protector puede ser
debido a la activacin de AMPK y la disminucin de la
fibrosis cardaca [83].
En un estudio prospectivo de 4 aos, 393
pacientes tratado con metformina con creatinina srica
elevada entre 1.5- 2,5 mg/dl y enfermedad de la arteria
coronaria, ICC, o enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (EPOC) se asignaron al azar en dos grupos. Un
grupo continu el tratamiento con metformina
mientras que en el otro se interrumpi metformina. Los
pacientes con IC tenan ya se ICC Asociacin Cardiaca
de Estados Unidos (NYHA) de clase III o clase IV y
estaban recibiendo frmacos diurticos y
vasodilatadores. No hubo diferencias entre los grupos
en todas las causas de mortalidad, mortalidad
cardiovascular, tasa de infarto de miocardio, o la tasa
de eventos cardiovasculares [84].
Los pacientes con DM e IC avanzada, sistlica
(n = 401) se dividieron en 2 grupos en funcin de la
presencia o ausencia de la terapia con metformina. La
cohorte tena una edad media de 56 11 aos y
fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI) de
24 7% con 42% y 45% siendo NYHA III y NYHA IV,
respectivamente. El veinticinco por ciento (n = 99)
fueron tratados con terapia con metformina. Pacientes
tratados con metformina tenan un mayor ndice de
masa corporal, creatinina inferior, y eran con menos
frecuencia en insulina. La supervivencia a un ao en
pacientes tratados con metformina y no tratados con
metformina fue del 91% y 76%, respectivamente (p =
0,007). Despus de un ajuste multivariante para la
demografa, la funcin cardiaca, funcin renal, y
medicamentos para IC, la terapia con metformina fue
asociada con una tendencia no significativa de
supervivencia mejorada [85].
Muchos mecanismos diferentes, ms all del
control de la glucemia, han sido implicados en la
proteccin vascular inducida por metformina como
mejoras en la va inflamatoria [86], la coagulacin [87],
el estrs oxidativo y glicacin [88-92], la disfuncin

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endotelial [88-90], la hemostasia [88,91-93], mejora en


la resistencia a la insulina [94], los perfiles de lpidos
[95,96], y la redistribucin de grasa [97,98]. Algunos de
estos mecanismos se describe a continuacin.

Ms all de control de la glucemia
El UKPDS reclut a pacientes con diagnstico reciente
de diabetes tipo 2 y demostr que el control estrecho
de la glucemia tiene efectos beneficiosos sobre puntos
finales microvasculares. Sin embargo, no se present
mejoras en resultados macrovasculares. La mejora del
riesgo de enfermedades (ECV) en pacientes diabticos
con sobrepeso tratados con metformina se atribuy a
sus efectos que se extiende ms all del control
glucmico [18].

Efectos sobre la va inflamatoria
Los beneficios de la metformina sobre las
complicaciones macrovasculares de la diabetes,
separado de su efecto hipoglucmico convencional,
pueden explicarse en parte por las acciones ms all del
control de la glucemia, en particular mediante acciones
asociadas
con
procesos
inflamatorios
y
aterotrombticos [86]. La metformina puede actuar
como un inhibidor de las respuestas pro-inflamatorias
a travs de la inhibicin directa de NF-kB mediante el
bloqueo de la PI3K- Akt. Este efecto podra explicar en
parte la aparente reduccin clnica de eventos
cardiovasculares no totalmente atribuibles a la accin
anti-hiperglucmica de metformina [86].
Algunos estudios tambin apuntan a un efecto
modesto sobre marcadores inflamatorios en sujetos
con intolerancia a la glucosa en la diabetes tipo 2 [87]
mientras que otros no han encontrado ningn efecto
en absoluto [88].

Efectos sobre el estrs oxidativo
El estrs oxidativo se cree que contribuye a una amplia
gama de condiciones clnicas tales como la inflamacin,
lesin de perfusin isquemica, la diabetes, la
aterosclerosis, la neurodegeneracin, y la formacin de
tumores [99].
La
metformina
tiene
propiedades
antioxidantes que no se han caracterizado
completamente. Reduce especies reactivas de oxgeno
(ROS) mediante la inhibicin de la respiracin
mitocondrial [100] y disminuye productos finales de
glicosilacin avanzada (AGE) indirectamente mediante
la reduccin de la hiperglucemia y directamente a
travs de un mecanismo dependiente de la insulina
[101].
Hay algunas pruebas de que la metformina
tambin tiene una efecto beneficioso en algunos
componentes del sistema de defensa antioxidante.
Puede regular positivamente el desacoplamiento de
protenas 2 (UCP2) en el tejido adiposo [102] y tambin
puede causar un aumento en glutatin reducido [100].

La metformina ha sido propuesta de causar


una inhibicin leve y transitoria del complejo I
mitocondrial que disminuye los niveles de ATP y activa
vas AMPK catablico-dependiente [100], el aumento
de la liplisis y la -oxidacin en tejido blanco adiposo
[102] y la reduccin de neoglucognesis [2]. La
reduccin resultante en los triglicridos y los niveles de
glucosa podran disminuir la produccin de
metilglicoxal (MG) a travs de lipoxidacin y
glucoxidacin, respectivamente [99101].
Recientemente, un estudio describi un
mecanismo relacionando la accin de metformina y la
inhibicin de estrs oxidativo, marcadores
inflamatorios y pro-apoptticos [103]. En este estudio,
el tratamiento de las clulas endoteliales capilares
bovinas incubadas en medio hiperglucmico con
metformina fueron capaces de disminuir la actividad de
NF-kB y otras protenas intracelulares relacionadas con
la memoria celular metablica. Los autores sugirieron
que esta accin podra ser mediada por la histona
deacetilasa sirtuin 1 (SIRT-1), una protena
multifuncional implicada en muchas vas intracelulares
relacionadas con el metabolismo, respuesta al estrs,
ciclo celular, y el envejecimiento [103].

Efectos sobre la funcin endotelial
La diabetes tipo 2 se asocia con un deterioro progresiv
y generalizado de la funcin endotelial que afecta la
regulacin del tono vasomotor, adhesin de leucocitos,
hemostasis, y fibrinlisis. Estos efectos son
probablemente directos y no relacionados con la
disminucin de la hiperglucemia [88].
Efectos contradictorios de la metformina
sobre la funcin endotelial se han descrito [89,90].
Mather et al. informaron que la metformina no tiene
ningn efecto sobre el flujo sanguneo dependiente del
endotelio, pero tiene un efecto significativo en el flujo
de sangre independiente del endotelio y resistencia a la
reduccin de insulina [89]. A la inversa, Vitale et al.
encontr mejora significativa del flujo dependiente de
endotelio sin un efecto significativo sobre la respueta
independiente del endotelio [90]. Son necesarios
nuevos estudios para establecer el efecto de la
metformina sobre la funcin endotelial.

Efectos sobre el peso corporal
La metformina puede tener un efecto neutro sobre el
peso corporal en pacientes con diabetes tipo 2 en
comparacin con la dieta [18] o puede limitar o reducir
el aumento de peso en experiencia con sulfonilureas
[18], TDZ [104], insulina [29,75], TARGA [97], y los
frmacos antipsicticos [94].
Una prdida modesta de peso con metformina
se ha observado en sujetos con intolerancia a la glucosa
[15,18]. Sin embargo, un meta-anlisis de sobrepeso y
obesos no diabticos, no encontr prdida de peso
significativa, ya sea como resultados primarios o como
secundarios [105]. Los mecanismos por los que la

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metformina contribuye a la prdida de peso pueden


explicarse a travs de la reduccin de la absorcin
gastrointestinal de los carbohidratos y resistencia a la
insulina [95], la reduccin de la leptina [95] y los niveles
de grelina despus de la sobrecarga de glucosa [96], y
por induccin de una efecto lipoltico y anorxico,
actuando sobre el pptido similar al glucagn 1 [40].
Efectos sobre el perfil de lpidos
La metformina se asocia con mejoras en el
metabolismo de la lipoprotena, incluyendo
reducciones en LDL-C [95], en ayunas y postprandial TG,
y los cidos grasos libres [106].

Efectos sobre la presin arterial
La hipertensin asociada a la diabetes tiene una clara
patognesis que puede implicar resistencia a la
insulina. La resistencia a la insulina est relacionada con
la hipertensin tanto en individuos diabticos y no
diabticos y puede contribuir a la hipertensin
mediante el aumento de la actividad simptica, la
resistencia vascular perifrica, la retencin renal de
sodio [107], y el tono vascular del msculo liso y la
proliferacin [108,109].
Los datos de los efectos de la metformina
sobre la PA son variables, con efectos neutros o
pequeas disminuciones de la PAS y la PAD [110]. En el
estudio BIGPRO1 realizado en la parte superior del
cuerpo, los sujetos obesos no diabticos con ninguna
enfermedad cardiovascular o contraindicaciones para
la metformina, la presin arterial disminuy
significativamente ms en el subgrupo IFG/IGT tratados
con metformina en comparacin con el placebo (p
<0,03) [111].

Efectos sobre la funcin de la tiroides
La metformina reduce los niveles sricos de tirotropina
(TSH) a niveles subnormales en pacientes con
hipotiroidismo que utilizan levotiroxina (LT4) sobre una
base regular [112]. Una disminucin significante de TSH
(P <0,001), sin cambios recprocos en cualquier
parmetro de la funcin tiroidea en pacientes
diabticos tambin se inform, pero slo en sujetos con
hipotiroidismo, no en los eutiroideos [113].
El mecanismo de la cada de la TSH no est
claro hasta este momento. Algunas de las explicaciones
propuestas para este efecto son la mejora en la
modulacin inhibitoria de las hormonas tiroideas sobre
la secrecin de TSH central, la mejora de reserva de la
tiroides en pacientes con hipotiroidismo [113], los
cambios en la afinidad o el nmero de receptores de
hormonas tiroideas, aumento del tono dopaminrgico,
o la activacin constituyente inducida del receptor de
TSH [112].

Metformina y lipodistrofia VIH
La terapia antirretroviral se ha asociado con una
aumento de la prevalencia de la diabetes mellitus tipo
2 y la resistencia a la insulina entre los pacientes

infectados por el VIH [114] Lipodistrofia, que se


caracteriza por cambios morfolgicos (lipoatrofia
perifrica, acumulacin de grasa localizada) y
metablicos (hiperlipidemia, resistencia a la insulina e
hiperglucemia), es altamente prevalente en pacientes
en terapia alta antirretroviral activa (HAART), que
ocurre en 40% a 80% de los pacientes [115].
Nuclesidos inhibidores de la transcriptasa inversa
(INTI), en particular anlogos de timidina (zidovudina y
estavudina), se han asociado con cambios
morfolgicos, especialmente la prdida de grasa en las
extremidades [116], mientras que los inhibidores de
proteasa (IP) se han asociado con trastornos
bioqumicos de glucosa y lpidos, as como con la
acumulacin localizada de grasa [117].
Modificaciones en el estilo de vida tales como
la dieta y el ejercicio y conmutacin de terapias
antirretrovirales parecen ser de limitado valor en la
reduccin de la grasa abdominal visceral (IVA). Se ha
demostrado que la metformina reduce el IVA [97,98],
pero a expensas de acelerar la prdida de grasa
perifrica [118]. Efectos favorables sobre los niveles de
insulina [98], sensibilidad a la insulina [119], peso [97],
vasodilatacin mediada por flujo [119], y perfiles de
lpidos [98119] tambin se han descrito.

Efectos sobre la hemostasis
Las dosis teraputicas de metformina en pacientes con
diabetes tipo 2 con niveles ms bajos circulantes de
varios factores de la coagulacin tales como el inhibidor
del activador del plasmingeno (PAI-1), factor von
Williebrand (vWF), activador de plasmingeno de tipo
tisular [88], el factor VII [91]. Tiene efectos directos
tambin en la estructura de la fibrina y la funcin por
disminucin de la actividad del factor XIII y el cambio de
estructura de la fibrina [92].
Adems, los niveles plasmticos de PAI-1 y
vWF, que se secretan principalmente por el endotelio
alterado, ha demostrado que disminuye con la terapia
con metformina en pacientes no diabticos [93].

Metformina y neuroproteccin
La enfermedad de Alzheimer (EA), una de las ms
comunes enfermedades neurodegenerativas, se ha
denominado la diabetes tipo 3. Es una forma especfica
de diabetes en el cerebro caracterizada por las acciones
de la insulina y resistencia a la insulina con discapacidad
neuronal [120] que conduce a la generacin y
acumulacin excesiva de oligmeros de amiloide, un
factor clave en la desarrollo de la EA [121].
Los mecanismos del metabolismo cerebral an
no estn claros. Una red de diferentes factores es
probablemente ms responsable para su
mantenimiento. La protena quinasa activada (AMPK)
forma un cubo molecular para el control metablico
celular [122]. Estudios recientes de los modelos
neuronales estn apuntando a posibles funciones de

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Tabla 3 Reduccin de la incidencia y mortalidad por cncer en los pacientes tratados con metformina
Total de
Seguimiento
Autor
Tipo de estudio
Tipo de tumor
Regin
participantes
(aos)
Evans
[135]

Bodmer
[136]

Estudio
observacional
piloto

Sin
especificar

Tayside,
Escocia
Inglaterra

11876

Ajuste de confusin*

IMC, tabaquismo, hipertensin,


privaciones materiales
edad, ndice de masa corporal,
tabaquismo, el uso de estrgenos, historia
de diabetes, HbA1c, insuficiencia renal,
insuficiencia cardaca congestiva,
enfermedad isqumica del corazn
El sexo, la edad, el tabaquismo, DM-2,
duracin de la diabetes, HbA1c, el uso de
insulina, medicamento antidiabtico oral,
IMC, factores de riesgo

Retrospectivo
caso-control

Mama

Inglaterra

22661

10

Prospectivo
caso-control

Pancretico

USA

1836

Donadon
[138]

Retrospectivo
caso-control

Carcinoma
hepatocelular

Italia

1573

12

Sexo, edad, ndice de masa corporal, el


abuso del alcohol, VHB y VHC, DM-2,
nivel de ALT

Libby
[139]

Retrospectivo
cohorte

Colorrectal

Escosia
Inglaterra

8000

Sexo, edad, ndice de masa corporal, la


HbA1c, la privacin
Otro uso de drogas

Li [137]

*Confusin ajuste: Ajuste de variables que podran interferir con la incidencia de cncer.


AMPK ms all de la deteccin de energa con algunos
efectos protectores [123] mientras que otros informan
de efectos perjudiciales, en particular en
virtud del agotamiento extremo de la energa [124].
AMPK se activa en el cerebro por tensiones
metablicas que inhiben la produccin de ATP, tales
como isquemia, hipoxia, privacin de glucosa,
inhibidores metablicos (metformina), as como los
procesos catablicos y que consumen ATP [122].
El cerebro humano se caracteriza por un
metabolismo oxidativo elevado y enzimas
antioxidantes bajas, los cuales aumentan la
vulnerabilidad del cerebro al estrs oxidativo [125]. El
estrs oxidativo ha sido implicado en una variedad de
trastornos neurolgicos, incluyendo la enfermedad de
Alzheimer, Parkinson, y la enfermedad de la esclerosis
lateral amiotrfica [126]. La disfuncin mitocondrial
tiene un papel fundamental en el estrs oxidativo. En
esta configuracin, el poro de transicin de
permeabilidad (PTP) acta como un regulador de la
cascada apopttica bajo condiciones de estrs, lo que
provoca la liberacin de protenas apoptsicas y
posterior muerte celular [127]. Se inform que la
metformina previene la apertura del PTP y posterior
muerte celular en varios tipos de clulas endoteliales
expuestas niveles altos de glucosa [128]. La metformina
podra interrumpir cascada de la apoptosis en un
modelo etoposide-inducido de muerte celular por la
inhibicin de la apertura del PTP y el bloqueo de la
liberacin de citocromo-c. Estos eventos, junto con
otros factores del espacio en la intermembrana
mitocondrial son procesos crticos en la cascada
apopttica [125].
La insulina ha demostrado que regula una
amplia gama de procesos en el sistema nervioso central
tales como la ingesta de alimentos, homeostasis de la


energa, la reproduccin, la actividad simptica, el
aprendizaje y la memoria [129], as como proliferacin
neuronal, la apoptosis y la transmisin sinptica [130].
Con respecto a amiloide, un informe ha
demostrado que metformina aumenta amiloide en
clulas a travs de mecanismo AMPK-dependiente,
independiente de la sealizacin de insulina y
metabolismo de la glucosa. Este efecto est mediado
por una regulacin positiva de la transcripcin de
secretasa (BACE 1) lo que conduce a un incremento
de amiloide [131]. Sin embargo, cuando se aade
insulina a la metformina, potencia los efectos de la
insulina sobre la reduccin de amiloide, mejora la
resistencia neuronal a la insulina y limita la absorcin
de glucosa y caractersticas neuropatolgicas asociadas
a EA activando la va de sealizacin de la insulina [129].
La metformina ha demostrado promover la
neurognesis en cultivo en roedores y humanos
mediante la activacin de una protena quinasa C-CREB
de va de unin a protena (CBP-PKC), reclutan clulas
madre neurales y mejoran la funcin neural, en
particular la funcin de la memoria espacial. Es de
destacar que las clulas madre neurales pueden ser
reclutadas en un intento de reparacin endgeno de la
herida o la regeneracin cerebral [132]. En el contexto
del efecto potencial neuroprotector de la metformina
in vivo, la capacidad del frmaco de atravesar la barrera
hematoenceflica tiene que ser estudiada
posteriormente. A condicin de que este cruce podra
ocurrir, la metformina puede convertirse en un agente
teraputico no slo en la neuropata vascular perifrica
y diabtica sino tambin en las enfermedades
neurodegenerativas.

Metformina y el cncer

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Los pacientes con diabetes tipo 2 han aumentado los


riesgos de diversos tipos de cncer, particularmente el
hgado, pncreas, endometrio, colon, recto, mama y
cncer de vejiga. La mortalidad por cncer tambin
incrementa [133,134]. Muchos estudios mostraron una
menor incidencia de diferentes tipos de cncer en los
pacientes as como una reduccin de la mortalidad
relacionada con el cncer en pacientes tratados con
metformina (Tabla 3).
Los mecanismos subyacentes de la
tumorignesis en DM2 parece estar relacionada con la
resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, niveles
elevados de IGF-1 [140-142], y la hiperglucemia con
produccin tarda de ATP de conduccin en las clulas
cancerosas a travs la va glicoltica, un mecanismo
conocido como Efecto Warburg [142].
La metformina reduce significativamente la
tumorignesis y el crecimiento de clulas cancerosas,
aunque la manera en cmo lo hace no est bien
entendido. Puede ser debido a sus efectos sobre la
reduccin de la insulina y la hiperinsulinemia, y en
consecuencia sobre niveles IGF-1, que tienen acciones
mitognicas que mejoran la proliferacin celular, pero
tambin puede implicar vas especficas mediadas
AMPK [133].
La activacin de AMPK conduce a la inhibicin
de mTOR a travs de la fosforilacin y la posterior
activacin del supresor tumoral del complejo tuberoso
de esclerosis 2 (TSC2). La mTOR es un integrador clave
del factor de crecimiento y las seales de nutrientes, as
como un mediador crtico de la PI3K/PKB/Akt, uno de
las vas ms frecuentes de sealizacin desreguladas en
el cncer humano [144]. La metformina puede tener
propiedades adicionales contra el cncer
independientes de AMPK, quinasa heptica 1 (LKB1) y
TSC2. Esto puede estar relacionado, en parte, a la
inhibicin de GTPasa Rag-activacion mediada de mTOR
[145].
Los pacientes con diabetes tipo 2 a los que se
prescribe metformina tuvieron un menor riesgo de
cncer en comparacin con los pacientes que no la
tomaron. La reduccin en el riesgo de cncer y la
mortalidad del cncer observada en estos estudios ha
estado consistentemente en el rango de 25% a 30%
[135-139,145-147]. Un estudio observacional de
cohorte con pacientes diabticos tipo 2 que eran
nuevos usuarios de metformina encontraron una
disminucin significativa en la incidencia de cncer
entre los usuarios de metformina (7,3%) en
comparacin con los controles (11,6%). La razn de
riesgo ajustada (IC 95%) para el cncer fue de 0,46
(0,40-0,53). Los autores sugieren una relacin dosisrespuesta [136]. En un estudio observacional de
mujeres con diabetes tipo 2, una disminucin del riesgo
de cncer de mama entre los usuarios de metformina
slo se observ con el uso a largo plazo [137].
El uso de metformina se asocia con menor mortalidad
relacionada con cncer. Un estudio prospectivo

(mediana del tiempo de seguimiento de 9,6 aos)


encontraron que el uso de metformina al inicio del
estudio fue asociado con una menor mortalidad
relacionada con el cncer y que esta asociacin pareca
ser dependiente de la dosis [138]. Pacientes diabticos
con cncer colorrectal que fueron tratados con
metformina tuvieron una mortalidad menor que los
que no recibieron metformina [139]. Los pacientes con
diabetes tipo 2 expuestos a sulfonilureas e insulina
exgena tuvieron una aumento del riesgo de muerte
por cncer en comparacin con los pacientes expuestos
a metformina. Sin embargo, si este aumento del riesgo
est relacionada con un efecto deletreo de la
sulfonilurea e insulina o un efecto protector de la
metformina o debido a algn efecto no medido
relacionaoa tanto con la eleccin de la terapia y el
riesgo de cncer, no se conoce [147].
Los mecanismos propuestos de las
propiedades contra el cncer de metformina no se
entienden completamente. La mayora son
principalmente mediados por la activacin de AMPK
que requiere LKB1, un conocido supresor de tumores
[2]. Algunos de estos mecanismos pueden ser a travs
de la inhibicin del crecimiento celular [148], IGF-1 de
sealizacin [149], inhibicin de la va mTOR [150],
reduccin del factor de crecimiento epidrmico
humano receptor tipo 2 (HER-2) expresin (un motor
importante de proliferacin en cncer de mama) [151],
inhibicin de la angiognesis y la inflamacin [152], la
induccin de apoptosis y la protena de activacin 53
(p53) [153], la detencin del ciclo celular [137,154], y la
mejora de clster de diferenciacin de memoria de la
clula T 8(CD8) [155].


Funciones futuras de la metformina en el tratamiento
del cncer
Estudios in vitro e in vivo sugieren fuertemente que
metformina puede ser un adyuvante til en el
tratamiento del cncer. Algunas de las funciones
futuras propuestas que aun faltan definir a travs de
una mayor investigacin se resumen de la siguiente
manera:

Prevencin de tumores
Cuando se compara con los de otros tratamientos,
los usuarios de metformina tuvieron un riesgo
menor de cncer. Se ha informado una relacin con
la dosis [138,144,145].
Coadyuvante en quimioterapia
Pacientes diabticos tipo 2 que recibieron
quimioterapia neo-adyuvante para el cncer de
mama, as como la metformina eran ms
propensos a tener una respuesta patolgica
completa (pCR) que los pacientes que no reciben la
misma. Sin embargo, a pesar del aumento de la
PCR, la metformina no mejor significativamente la

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tasa estimada de 3 aos de supervivencia libre de


recada [156].
Prevencin de la recada del tumor
Las clulas madre cancerosas pueden ser
resistentes a frmacos quimioteraputicos, por lo
tanto, promueven la regeneracin de diversos
tipos de clulas tumorales y la recada de la
enfermedad. Las dosis bajas de metformina
inhibieron la transformacin celular y mataron de
manera selectiva a clulas madre cancergenas en
cuatro tipos de cncer de mama genticamente
diferentes en un modelo de xenoinjerto de ratn.
La asociacin de metformina y doxorrubicina mat
tanto a las clulas madre del cncer y clulas
normales cancerosas en cultivo. Esto puede reducir
la masa del tumor y prevenir las recadas de
manera ms eficaz que cualquiera medicamento
que se use como monoterapia [157].


Contraindicaciones de metformina
La metformina est contraindicada en pacientes con
cetoacidosis diabtica o precoma diabtico,
insuficiencia renal o disfuncin renal, y condiciones
agudas que tienen el potencial para alterar la funcin
renal, tales como: deshidratacin, infeccin severa,
shock o administracin intravascular de agentes de
contraste yodados, enfermedad aguda o crnica que
puede producir hipoxia tisular (fracaso cardaco o
respiratorio, infarto de miocardio reciente o choque),
insuficiencia heptica, y la intoxicacin alcohlica
aguda en el caso de alcoholismo y en las mujeres
lactantes [158]. Varios informes en la literatura
relacionados con un mayor riesgo de acidosis lctica
con biguanidas, fenformina sobre todo, con una tasa de
eventos del 40-64 por 100.000 pacientes-ao [159]
mientras que la incidencia notificada con metformina
es de 6,3 por cada 100.000 pacientes-aos [160].
Las
diferencias
estructurales
y
farmacocinticas de metformina tales como una mala
adherencia a la membrana mitocondrial, falta de
interferencia con la rotacin de lactato, la excrecin sin
cambios, y la inhibicin de transporte de electrones y la
oxidacin de glucosa puede dar cuenta de estas
diferencias [161].
A pesar del uso de la metformina en los casos
en que es contraindicado, la incidencia de acidosis
lctica no ha aumentado. La mayora de los pacientes
con casos clnicos relacionando metformina a la
acidosis lctica tenan por lo menos una o ms
condiciones predisponentes para la acidosis lctica
[161].
La disfuncin renal es el factor de riesgo ms
comn asociado con acidosis lctica, pero hasta el
momento no existe una clara evidencia que indique a
qu nivel de disfuncin renal metformina debe
suspenderse o contraindicarse a fin de prevenir la
acidosis lctica. Algunos autores han sugerido
descontinuar su uso cuando la creatinina srica es por

encima de 1,5 mg/dl en hombres y 1,4 mg/dl en


mujeres [103] mientras que otros sugirieron un punto
de corte de 2,2 mg/dl y continuar el uso, incluso en el
caso de cardiopata isqumica, enfermedad pulmonar
cronica obstructiva o insuficiencia cardaca [84].
Como la creatinina srica puede subestimar la
disfuncin renal, sobre todo en pacientes de edad
avanzada y mujeres, se ha defendido el uso de la TFG
estimada (EGFR). Umbrales de eGFR recomendados son
generalmente consistentes con directrices del Instituto
Nacional para la Salud y la Excelencia Clnica en el Reino
Unido y aquellos aprobados por el Asociacin
Canadiense de Diabetes y la Sociedad Australiana de
Diabetes. La metformina puede iniciarse o continuarse
2
con un eGFR de 60 ml/min por 1,73 m , pero la funcin
renal debe supervisarse de cerca (cada 3-6 meses). La
dosis de metformina debe ser revisada y reducida (por
ejemplo, a 50% o a dosis media-mxima) en aquellos
2
con una eGFR de 45 ml/min por 1,73 m , y la funcin
renal debe supervisarse de cerca (cada 3 meses). La
metformina no debe iniciarse en pacientes con este
eGFR [162]. La medicacion debe ser detenido una vez
2
eGFR caiga a 30 ml/min por 1,73 m . Frid et al. apoya
estas recomendaciones a travs de los resultados que
2
por encima de 30 ml/min/1,73 m los niveles de
metformina raramente superan los 20 mmol/L, lo que
parece ser un nivel seguro [163].
Otra condicin clnica asociada con acidosis
lctica en pacientes tratados con metformina es la
insuficiencia cardaca [79].


Efectos adversos
La intolerancia gastrointestinal se produce con
bastante frecuencia en forma de dolor abdominal,
flatulencia y diarrea [164]. La mayora de estos efectos
son transitorios y desaparecen Una vez que la dosis se
reduce o cuando se administra con las comidas. Sin
embargo, el 5% de los pacientes no toleran incluso la
dosis ms baja [165].
Acerca de 10-30% de los pacientes en los que
se prescribe metformina tienen evidencia de
disminucin de la absorcin de vitamina B12 debido al
antagonismo dependiente de calcio en la membrana
ileal, un efecto que se puede revertir con suplementos
de calcio [166]. Esta deficiencia de vitamina B12 se
asocia raramente con anemia megaloblstica [167].
Un estudio multicntrico inform una
disminucin media del 19% y el 5% en vitamina B12 y
folatos, respectivamente [168]. La deficiencia de
vitamina B12 se ha relacionado con la dosis y la
duracin del uso de metformina y se produce con ms
frecuencia entre los pacientes que lo utilizan desde
hace ms de 3 - aos y en dosis ms altas [169].
Otras reacciones adversas son espordicas,
tales como vasculitis leucocitoclstica, neumonitis
alrgica [170], ictericia colesttica [171], y anemia
hemoltica [172].

Rojas and Gomes Diabetology & Metabolic Syndrome 2013, 5:6


http://www.dmsjournal.com/content/5/1/6

La hipoglucemia es muy poco comn con


metformina en monoterapia [173], pero se ha
informado en regmenes de combinacin [174],
probablemente debido a que la metformina potencia
otros agentes teraputicos.

Interacciones con otros medicamentos
Interacciones
medicamentosas
clnicamente
significativas que implican a la metformina son raros.
Algunos agentes catinicos tales como amilorida,
digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina,
ranitidina, triamtereno, trimetoprim, y vancomicina
que son eliminados por secrecin tubular renal pueden
competir con metformina para la eliminacin. La
administracin concomitante de cimetidina,
furosemida, o nifedipina tambin pueden aumentar la
concentracin de metformina. Los pacientes que
reciben metformina en asociacin con estos agentes
deben ser monitoreados para potencial toxicidad. La
metformina debe suspenderse al menos 48 horas antes
de la administracin de medios de contraste yodado
que pueden producir insuficiencia renal aguda y slo se
puede reanudar si la funcin renal es normal [175].

Tolerabilidad
Efectos secundarios gastrointestinales son comunes
con el uso de metformina de liberacin estndar y por
lo general estn asociados con una rpida valoracin e
iniciacin de alta dosis de metformina. Estos efectos
son generalmente transitorios, surgen a principios del
curso de tratamiento, y tienden a disminuir con el
tiempo
[176].
Los
efectos
secundarios
gastrointestinales se pueden abordar tomando el
agente con las comidas, la reduccin de la tasa de dosis
escalada, o cambio a una formulacin de liberacin
prolongada [177]. Algunos estudios apuntan a una
relacin dosis-dependiente en la incidencia de efectos
secundarios [178], mientras que otros elementos de
prueba no dan apoyo a un efecto relacionado con la
dosis de metformina sobre el sistema gastrointestinal
[179].

Metformina XR
La formulacin de metformina XR libera el frmaco
activo a travs de polmeros hidratados que se
expanden despus de la absorcin de lquido, la
prolongacin del tiempo de permanencia gstrica que
conduce a una absorcin ms lenta del frmaco en el
tracto gastrointestinal superior y permite la
administracin una vez al da [180].
Un estudio prospectivo abierto evalu la
eficacia de metformina XR en tres factores de riesgo
cardiovascular: glucosa en la sangre (HbA1c, la
glucemia en ayunas y postprandial de glucosa en
sangre); colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL;
y los triglicridos y la presin arterial. No se observaron
diferencias significativas de cualquier medida
antropomtrica, clnica, o de laboratorio a excepcin de

los triglicridos en plasma que fueron inferiores en el


grupo cambiado a metformina XR [181]. La
tolerabilidad de metformina, as como la aceptacin del
paciente fue mayor en el grupo que cambi a
metformina XR. Otros estudios han encontrado un
control de la glucemia bueno a excelente con
metformina XR en pacientes diabticos tipo 2 que no
tenan dieta y ejercicio [182] bien controlados.
Metformina XR se ha asociado con una mejor
tolerabilidad [182] y un mayor cumplimiento [183].

Conclusiones
En los ltimos aos, la metformina se ha convertido en
el tratamiento de primera lnea para los pacientes con
diabetes tipo 2. Hasta el momento, la metformina es el
nico agente antidiabtico que ha mostrado reduccin
de los resultados macrovasculares que probablemente
se explica por su efectos ms all del control de la
glucemia. Tambin se ha empleado adjunto a
modificaciones del estilo de vida en la pre-diabetes y
estados resistentes a la insulina. Una gran cantidad de
evidencia en la literatura apoya su uso incluso en los
casos en los que sera contraindicado debido
principalmente al temor a la acidosis lctica que ha sido
sobre-enfatizada como sugieren los datos disponibles
que los niveles de lactato y riesgo de acidosis lctica no
difieren apreciablemente en los pacientes que toman
este frmaco frente a otros agentes hipoglucemiantes.
Adems, recientemente ha ganado la atencin como un
tratamiento potencial para las enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de
Alzheimer.

Abreviaturas
ECA: enzima convertidora de angiotensina; AD: enfermedad
Alzheimeir; EDAD: Avanzado glicosilacin producto final; AMPK:
adenosina protena monophosfatasa quinasa; BACE 1: Beta-amiloide
escisin de enzima-1; IMC: ndice de masa corporal; BP: La presin
arterial; EC: enfermedad de las arterias coronarias; CDK: dependiente
de ciclina quinasa; CHF: insuficiencia cardaca; RCP: la respuesta
patolgica completa; CREB: cAMP protena de unin al elemento de
respuesta; CsA: Ciclosporina A; ECV: enfermedad cardiovascular;
DDPPIV: dipeptidil peptidasa IV; DM: Diabetes mellitus; DY: potencial
de membrana mitocondrial; FPG: glucosa plasmtica en ayunas;
GDM: diabetes mellitus Gestacional; TFG: tasa de filtracin
glomerular; eTFG: Estimacin del ndice de filtracin glomerular; GLP1: pptido similar al glucagn tipo 1; TARGA: terapia antirretroviral
altamente activa; CLAM: sndrome de lipodistrofia VIH asociado; VIH:
virus de la imunodeficiencia humana; HER-2: factor de crecimiento
epidrmico receptor Humano de tipo 2; IC: insuficiencia cardaca;
HOMAIR: modelo homeosttico de resistencia a la insulina; IGT:
Intolerancia a la glucosa; LKB-1: la quinasa de hgado 1; LSM: Estilo de
Vida modificacin; MET: La metformina; MG: Metilglioxal; mTOR:
Blanco mamario la rapamicina; NF-KB: factor nuclear kappa beta;
INTI: inversa anlogos de nuclesidos inhibidores de la transcriptasa;
SOG: prueba de tolerancia oral a la glucosa; PAI-1: plasmingeno
inhibidor del activador; SOP: sndrome de ovario poliqustico;
Inhibidores de la proteasa: Los inhibidores de proteasa; PTP:
Permeabilidad poro de transicin; ROS: especies reactivas de
Oxgeno; SIRT-1: Sirtuinas 1; DM2: diabetes mellitus tipo 2; TCS2: La
esclerosis tuberosa 2; TORC2: Transductor de la protena CREB
regulado 2; TZP: Triazepinone; UCP: protenas no acoplados; VEGF:
factor de crecimiento endotelial vascular; VWF: Von Williebrand
Fator.