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ProgramaNacionaldeFarmacovigilancia
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docentePARAFARMACOLGIACLINICA
MINISTERIODESALUDPUBLICAYASISTENCIASOCIAL
PROGRAMANACIONALDEFARMACOVIGILANCIA
FARMACOVIGILANCIA
MinisteriodeSaludPblicayAsistenciaSocial
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INTRODUCCION
La Farmacovigilancia es una actividad de Salud Publica destinada a la
Identificacin, Evaluacin y Prevencin de los riesgos asociados a los
Medicamentosunavezcomercializados.Comotalestorientadainevitablemente
alatomadedecisionesquepermitanmantenerlarelacinBeneficioRiesgode
los medicamentos en una situacin favorable, o bien suspender su uso cuando
estonoseaposible.
Para cumplir este cometido la Farmacovigilancia obtiene la informacin de
diversas fuentes, pero su principal soporte cientfico la constituye la
Farmacoepidemiologa, ciencia que utiliza el conocimiento, mtodo y
razonamientoepidemiolgicosparaelestudiodelusoydelosefectosdelusode
losmedicamentos.Avecesseproduceciertaconfusinentreambasdisciplinas,
pero
no
hay
solapamiento
posible:
Farmacoepidemiologa
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1. ELORIGENDELAFARMACOVIGILANCIA
Losmedicamentossonvenenostiles.Deestamaneratansimplecomoefectiva
describe el farmaclogo ingles James W. Black, premio Novel de Medicina, las
dos caras indivisibles que poseen todos los medicamentos, capaces de aliviar o
curar enfermedades, pero tambin de causar dao si concurren circunstancias
quelofavorezcan.Estadualidaddelmedicamentoseconoce,enrealidad,desde
muy antiguo, pero no es hasta bien avanzado el presente siglo, que tanto la
sociedadcomoloscientficosylosgobiernostomanverdaderaconcienciadelos
efectos nocivos de los medicamentos como un problema de Salud Publica,
precisamente cuando la industrializacin de los medicamentos permite la
difusindelosmismosaampliascapasdelasociedadcomounproductomasde
consumo.
La primera advertencia seria sobre los riesgos de los medicamentos tiene lugar
en los Estados Unidos en 1937, cuando un elixir de Sulfonamida produce la
muerte de 107 personas, en su mayora nios, debido al Dietilenglicol que se
utilizabacomoexcipienteensupreparacin.Esteepisodioprovocaquesedicten
normas legales para supervisar la seguridad de los medicamentos antes de su
distribucin,finparaelquesecreaenlosEstadosUnidoslaFoodandDrug
Administartion, la Primera agencia reguladora de medicamentos que aparece
enelmundo.
LasegundaadvertenciatieneaEuropacomoescenario.Estamosacomienzode
la dcada de los sesenta, cuando la llamada Revolucin de los
medicamentosseencuentraenplenoapogeoylaconfianzaenellosyenlas
posibilidades del hombre para combatir las enfermedades paracen ilimitadas.
Nadamenosqueunos70principiosactivosnuevosseintroducancadaao(hoy
nosonmasde30)EnesteclimadeeuforiatienelugarenAlemaniaunbrotede
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Relacionadaconelmecanismode
ReaccinadversadetipoB
Norelacionadaconelmecanismo
accindelfrmaco.
deaccindclfrmaco
Dependientedeladosis
Nodependientedeladosis
Predecible
Impredecible
Conocidaantesdela
Sueleserdesconocidaantesdela
comercializacin
comercializacin
Frecuente
Sueleserinfrecuente
Menosgrave(raravezmonartal)
Grave(ocasionalmentemortal)
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Tabla2. TiposdereaccinadversaySuscaracteristicas,segnlaclasificacinde
RawlinsyThompsonmodificadaporlosautores.
Estaclasificacinesinteresanteporqueexplicadeformasencillaelproblemade
laprediccindelosefectosadversos.Esfcilver,porejemplo,quelaspruebas
de toxicidad en animales bsicamente pondrn de manifiesto las reacciones
adversasdetipoA,ynotodas,sinoaquellasqueseanobjetvalesreaccionesde
carcter subjetivo como las alucinaciones o la alteracin del gusto, pasaran
desapercibidas.ParalasreaccionesadversasdetipoBsucapacidadpredictivaes
an menor, de tal manera que son frecuentes los falsos negativos y los falsos
positivos (notese que si los primeros conducen a probar en el hombre
rnedicamentos que despues se demuestran inseguros, los ultimos llevan a
rechazarunnumeroincalculabledefarmacosquepodriansereficacesyseguros
paraelhombre.
Siguiendoelmismorazonamiento,duranteeldesarrolloclinicodelmedicamento
lo que debe esperarse es poner de manifiesto la mayoria de las reacciones
adversasdetipoA,perosoloaquellasdetipoBqueseanfrecuentes,queocurran
tras periodos cortos de exposicion y que no sean especificas de subpoblaciones
conescasaoningunarepresentacionenlosensayosclinicos.
Esta clasificacion de las reacciones adversas es eminentemente prctica, y no
tiene pretensiones de exhaustividad por ella es relativamente fcil encontrar
reaccionesadversasquenoseajustanestrictamenteaningunodelosdostiposo
que tengan caracteristicas de ambos o, incluso, que siendo primero etiquetadas
detipoBpasenaserdetipoAcuandoseconocesunaturaleza.Algunosautores
queriendodotardeacademicismoaestaclasificacionhanidoaadiendoletrasa
la misma: C (del ingles Cumulated, reacciones que se producen con dosis
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reaccionesadversaslosdatosdisponiblesapuntanaquealmenosunterciode
las reacciones adversas que ocurren serian evitables, en su mayoria debidas a
errores de prescripcion, lo cual subraya la importancia de la educacion en
farmacologia clinica y terapeutica durante el pregrado y el postgrado de
medicina. Otra forma de medir el impacto sociosanitario de las reacciones
adversas es a traves de lo que le cuestan a los servicios de salud en teminos
economicos.Sehaestimado,porejemplo,queenunhospitaldetercernivelde
700camaslaslesionesdebidasalusocorrectoeincorrectodelosmedicamentos
tienen un costo anual en los Estados Unidos de 3,8 millones de dlares, de los
cuales1millonsedeberianalesionesevitables.Enlapoblacingeneral,Johnson
y Bootman han calculado que los problemas relacionados con medicamentos (y
aquiincluyen,ademasdelasreaccionesadversas,lamorbilidadderivadadeluso
inapropiado en general, del no tratamiento farrnacologico cuando esta indicado,
delasobredosisydelasinteraccionesconotrosrnedicamentos,conalimentoso
conpruebasdelaboratorio)suponenenlosEstadosUnidosunos76.600millones
de dolares al ao en gastos directos (Sin contar, pues, la perdidia de
productividadycastosintangibles),locuallessituaentrelosproblemasmedicos
que mas recursos consumen, como las enfermedades cardiovasculares, la
diabetesolaobesidad.
3.ELANALISISDERIESGOSENFARMACOVIGILANCIA
El termino riesgo se presta a cierta confusion. En epidemiologa se denomina
riesgo a la probabilidad de un acontecimiento (un dao, por ejemplo) tras la
exposicin a un determinado agente. Sin embargo, en el lenguaje coloquial
riesgo tiene ademas otra dimensin: la magnitud del dao (su gravedad y
duracin), de tal manera que salemos aceptar que el riesgo aumenta no solo
cuandoaumentasuprobabilidad,sinotambiencuandoaumentasumagnitud.En
estarevisinseentenderriesgoenestesentidoamplio,aunreconociendoque
elcomponentecientficamentemsrelevanteessuprobabilidad.
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Elanlisisderiesgosqueserealizaenfarmacovigilancianodifiereesencialmente
del que se realiza en otras reas donde se incorporan nuevas tecnologas que
incidendeunmodouotrosobrelasaludhumana(figura1).Elprimerpasodel
anlisis consiste en la identificacin del riesgo, l segundo en su
estimacin o cuantificacin y el tercero en la evaluacin de su
aceptabilidadsocial.
Habitualmenteelanlisisderiesgosesrealizadontegramenteporexpertos,pero
hay una demanda cada vez mas insistente de incorporar en el tercer paso del
analisislavaloracindelospropiosciudadanosafectados.
3.1
Laidentificacindelriesgo
3.1.1Notificacinespontaneadecasosindividuales
La notificacin espontnea de sospechas de reacciones adversas por parte del
profesional sanitario ha demostrado ser el metodo ms eficiente para la
identificacin de riesgos previamente no conocidos de los medicamentos. Por
ello,enmuchospasessehancreadosistemaspermanentesdeinformacinque
pretenden: (a) facilitar al profesional Sanitario la notificacin de sospechas de
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Mtodosencillo
Limitaciones
Lainfranotificacindisminuyela
Abarcatodalapoblacin
sensibilidad
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Abarcaatodoslosmedicamentos
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Latasadenotificacinnoes
desdeelcomienzodesu
constante
comercializacin
Nointerfiereconloshbitosde
Dificildeteccindereacciones
prescripcin
Permitedetectarreacciones
adversasdeaparicinretardada
Nosepuedecuantificarincidencias
adversaspocofrecuentes.
Tabla3.VentajasylimitacionesdeIanotificacinespontnea
a)ElproblemadeIainfranotificacin
La baja tasa de notificacin por parte del profesional sanitario es una realidad.
Baste decir que en los paises con ms tradicin en farmacovigilancia, como el
Reino Unido, el nmero de mdicos que notifican no supera el 10%. La
proporcin de reacciones adversas que se notifican suele compararse con la
zonas visibles de un iceberg, que slo representa una pequea parte de lo que
realmenteexiste.
Las causas de la infranotificacin han sido objeto de diversos estudios y
encuestas realizadas a los profesionales sanitarios. La tabla 4 muestra los
motivosidentificadosporInmanhaceyaalgunosaos,quienlosdescribecomo
"lossietepecadoscapitalesdelpotencialnotificador".Sehanideadoestrategias
para que el profesional sanitario tenga a mano tarjetas amarillas y se anime a
notificar,incluyndolasporejemploentalonariosderecetasoenelVademecum.
Ms recientemente se tiende a facilitar la notificacin a travs del telefono e
incluso por va electrnica haciendo uso de las nuevas tecnologas de la
informacin.
Es importante que el profesional sanitario conozca que toda la informacin que
enva es de utilidad, y que slo la sospecha de que el medicamento ha podido
participar en la aparicin de cualquier cuadro clnico, es suficiente para
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Complacenciaofalsaideadequenicamentesecomercializan
Medicamentosseguros.
Miedodesufrirdenunciasporpartedelospacientes.
Ambicinderecogerypublicarseriesdecasos.
Ignoranciadelprocedimiento.
Vergenzaanotificarmerassospechas.
Pereza,unamezcladefaltadetiempo,faltadeinters,faltadetarjetas
amarillas.
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reaccin adversa y al mismo tiempo para lograr una mayor concordancia entre
losevaluadores,sehanideadounaseriedealgoritmosquepretenden"etiquetar"
cada sospecha de reaccin adversa con un determinado grado de probabilidad.
Aunque existen publicados en la literatura ms de 20 algoritmos diferentes, en
todosellossevaloranalmenoslossiguientesparmetros:
Secuencia temporal: Tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la
aparicindelareaccinadversa.Seanalizasidichasecuenciaescompatiblecon
la fisiopatologa de la enfermedad y el mecanismo de accin del frmaco. Por
ejemplo, no estara a favor de una relacin causal una cirrosis heptica que
aparecieraalosdosdasdehabercomenzadoeltratamiento.
Conocimiento previo: Descripcin de la asociacin frmacoreaccin en la
bibliografaoenbasesdedatosdereaccionesadversasconsultadasadhocEl
hecho de que la reaccin haya sido descrita previamente apoyara la relacin
causalsieselprimercasodescrito,larelacincausalestara"condicionada"ala
aparicindenuevoscasos.
Efectodelaretiradadelmedicamento:Larelacinfarmacoreaccinadversa
sramsprobablesiestaltimamejoraalretirarlamedicacin,Enreacciones
adversasirreversibles,esteparmetronopodrvalorarse.
Efecto de la reexposicin al frmaco sospechoso: La reexposicin ser
positiva si la reaccin adversa reaparece, o negativa en caso contrario. En
muchasdelasocasionesnoesvalorablealnohaberreexposicin.
Existencia de una causa alternativa: Cuando haya una enfermedad, otro
frmaco u otros factores que sean tanto a ms verosmiles como causa de la
reaccinquelaexposicinalfarmacosospechoso.
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Latabla5muestracmoseoperaconelalgoritmodeKarchyLasagna,unode
losmsampliamenteutilizados.
EvaluacindecausalidadDefinida Probable
Secuenciatemporal
PosibleCondicional
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
NO
Mejoralareaccinadversa
trasinterrumpirel
tratamiento
SI
SI
SI/NO
SI/NO
Reaparececonla
readministracindel
medicamento
SI
???
razonable
Conocimientopreviodela
reaccinadversa
Otraexplicacin
altenativa
NO
NO
SI
NO
Tabla5.AlgoritmodeKarchyLasagna
IDENTIFICACIONDELRIESGO
Ejemplo1
Launidaddefarmacovigilanciahadetectadoatravsdelsistemadenotificacin
espontanea un nmero llamativo de casos de trastornos hepticos asociados al
usodeamoxicilinaclavulnico(1casopor56.000prescripciones),Sisecompara
conelnmerodecasosnotificadosenrelacinaamoxicilinasola(1porcada2
millones de prescripciones). Tambin se encuentran casos aislados y series de
casos descritos en la bibliografa. Las reacciones comunicadas comprenden
trastornosdelafuncinheptica,hepatitisoictericiaysuelenaparecerenlos2
primeros meses tras el inicio del tratamiento, y hasta 6 semanas despus de
interrumpido. El patrn de lesin heptica es de predominio colestatico. Los
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Ejemplo2
Hoydaesbienconocidoqueelriesgodetromboembolismovenosoaumentaen
usuariasdeanticonceptivosorales.Seplanteaentonceslapreguntadesiconla
terapia hormonal de sustitucin tambin existe un aumento del riesgo, a pesar
de que la dosis de estrgenos que se utilizan en dichos preparados son ms
cercanos a los niveles fisiolgicos, a diferencia de las que se utilizan en la
contracepcinhormonal.Tantoenlabibliografacomoenlasbasesdedatosde
reaccionesadversasaparecencasosdescritos.
3.1.2 Otrasestrategiasparalaidentificacindelriesgo
Las limitaciones de la notificacin espontanea, bsicamente el bajo grado de
sospecha de los profesionales sanitarios y la infranotificacin, han forzado la
puesta en marcha de otros procedimientos que ayuden identificar riesgos de
forma precoz. En principio, caben dos alternativas genricas: el seguimiento de
pacientes expuestos a un medicamento intentando registrar las reacciones
adversas que puedan aparecer con el tiempo, o bien de forma inversa, la
deteccindepacientesconciertasenfermedadeseinvestigarsuasociacinconla
exposicinpreviaamedicamentos.
Laprimeraestrategia,elseguimientodepacientesexpuestos,esfrecuentemente
utilizada por las compaas farmacuticas en los llamados "estudios de
farmacovigilanciaodefaseIV".Lamentablemente,estosestudioshanservidoen
muy contadas ocasiones para identificar nuevos riesgos y son frecuentemente
utilizados de forma torticera para inducir la prescripcin del medico:
normalmentesesiguenentre1.000y5.000pacientesentratamientoalolargo
devariosmeses,loquesueleaadirpocoalainformacinquesedisponeenel
momentodelaautorizacin.Seestimaqueestosestudiosdeberanmultiplicaral
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periododeobservacindebeprolongarsedurantevariosaos,pararegistrarun
nmerosuficientedepacientesconeldesenlacedeinters.Elprocedimientode
deteccin de la reaccin adversa depender del tipo de enfermedad objeto de
estudio pudindose realizar a travs de entrevistas peridicas, registros de
mortalidad,diagnsticosdealtahospitalaria,historiasclnicas,etc.Losestudios
de cohorte permiten estudiar ms de una reaccin adversa. Sin embargo, el
trabajodecampoqueprecisanescostosoysonpocoeficientesparainvestigar
reaccionesadversasinfrecuentesocuyocuadroclnicotengaunaincidenciabasal
alta. Tampoco son apropiados para investigar aquellas reacciones que aparecen
tras perodos de exposicin o de induccin muy prolongados. Su principal
problema metodolgico son las prdidas de los pacientes a lo largo del
seguimientoperdidassuperioresaun30%puedensersuficientesparainvalidar
elestudio,alnopoderse(pasaapag.20)
ESTIMACIONDELRIESGO
Ejemplo1
La relacin causal entre la combinacin amoxiclinaclavulnico y la toxicidad
hepticanoplanteadudasperosedeseacuantificarlafuerzadelaasociaciny
estimar su incidencia en comparacin con la que aparece en los expuestos a
amoxicilina. Para ello se realiza un estudio de cohorte. Como fuente de
informacinSeutilizalabasededatosGeneralPractitionersResearchDatabase,
GPRD, en la que un grupo de mdicos de atencin primaria del Reino Unido
registran diagnsticos, prescripciones y otros datos de la historia clnica de sus
pacientes(<4.000.000pacientes).Lacohortelaconstituyentodoslospacientes
que reciben amoxicilina o amoxicilinaclavulonico en un periodo de dos aos,
analizndose cuantos de ellos sufrieron un trastorno heptico (segn criterios
establecidos)enelperiodocomprendidoentreeliniciodetratamientoy45das
despus.Enelcasodeprescripcionesconsecutivas,setornacomoreferenciala
ltimadeellas.
Laincidenciayelriesgorelativoobtenidosfueronlossiguientes
Incidencia
No.
X10,000
No.
No.
prescripcione prescripciones RR(95%IC)
casos
pacientes
s
*
(95%IC)
Amoxicilina
14
360.333
513.590
0,3(0,20,5) 6,3(3,212,7)
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Amoxicilina
Clavulnico
21
93.433
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120.987
1,7(1,12,7)
*Elnmerodeprescripcionessetornacomoindicadordelaexposicinpersona
tiempo
Amoxicilinaclavulnico
Amoxicilina
Densidadde
Densidadde
incidenciax
incidenciax
No.Casos
No.casos
10.000
10.000
prescripciones
prescripciones
Edad(aos)
RR(95%IC)*
1064
12
1,3(0,72,3)
11
0,3(0,20,5)
4,8(2,111,1)
6579
3,2(1.76,1)
0,3(0,20.5)
10,8(3,149,4)
16
1,5(0,92,4)
12
0,3(0,10,4)
5,7(2,712,4)
5,0(2,111,7)
0,6(0,22,1)
8,5(1,763,6)
Duracin
tratamiento 1
(No.
prescripciones) 24
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GarciaRodriguez LA, Stricker BH, Zimmerman MD. Risk of acute liver injury
associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. Arch Intern
Med199615613271332
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RR=Ic=a/Pc=a/Pc.f=a/b=a.d=OR
Ioc/Poc/Po.fc/dc.b
dondea=casosexpuestosyc=casosnoexpuestosPc=Poblacinfuente
expuesta
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Po=Poblacinfuentenoexpuestaf=Fraccindemuestreob=controles
expuestosyd=controlesnoexpuestos.(pasaapagina23)
ESTIMACIONDELRIESGO
Ejemplo2.
Con el fin de cuantificar la magnitud de la asociacin entre tromboembolismo
venosoyelusodeterapiahormonaldesustitucin(THS)serealizaunestudiode
casos y controles ya que el riesgo se presume pequeo. Se recogen todos los
casos de tromboembolismo diagnosticados en mujeres de 45 a 64 aos en los
hospitalesdeunaregindeterminadaalolargodecasidosaos(n=103)como
controles se identifican mujeres ingresadas en los mismos hospitales con
diagnsticos quo no tienen ninguna relacin con el uso de terapia hormonal
sustitutiva: trastornos: oculares, ticos, dermatolgicos, respiratorios, etc.
(n=178) Las controles se aparean con los casos por grupo de edad, distrito de
procedenciayfechadeadmisinyaquesepiensaqueestosfactorespuedenser
de confusin. Se entrevista en el hospital a todas las mujeres incluidas en el
estudio, preguntando sobre su historia mdica, uso de THS y otros frmacos
tomados en los ltimos tres meses. Se definen usuarias actuales de THS a las
mujeresquerefierenhabertornadoestamedicacinenelmesprevioalingreso
(ventanadeexposicin).
Losresultadosobtenidosfueronlossiguientes:
NousuariasdeTHS*
UsuariasactualesdeTHS
Casos
Controles
59
134
44
44
OR(95%IC)
3,0(1,65,6)
OR(95%IC)
3,5(1,87,0)
*MujeresquenohantornadoTHSenelltimosmes
ElORajustadoseobtienealtenerencuentaenelanlisisciertosparmetrosde
los que se recogi informacin que podran actuar como factores de confusin
(ndice de masa corporal, historia previa de varices, grupo socioeconmico). El
riesgodetromboembolismosemultiplicaportresenlaspacientesquerecibieron
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THSenelltimomes.Enotrosestudiossehanobtenidoresultadossimilares.A
partir de datos poblacionales de tromboembolismo pulmonar se estima que el
riesgoatribuibleaTHSoscilaentre1,6y2,3casospor10.000mujeresporao.
Referenca
DalyE,VesseyMP,HawkinsMMetal.Riskofvenoustromboembolisminusersofhormone
replacementtherapy.Lancet1996,348:97780.
Comosededucedeladiscusinprecedente,losestudiosdecasosycontroles,no
permiten estimar medidas de frecuencia (riesgo absoluto) de forma directa ya
quesedesconoceeldenominador.
c) Usodebasesdedatossanitariasinformatizadas
El trabajo de campo que requieren los estudios observacionales en general
consumen muchos recursos (materiales y humanos) y mucho tiempo. La
utilizacindebasesdedatosinformatizadashapermitidomejorarlaeficienciade
larecogidadeinformacinabaratandoelcostodeestosestudiosyreduciendoel
tiempo necesario para obtener resultados. Este ltimo factor ha sido
especialmente importante ya que ante riesgos graves, a menudo no era posible
esperaralafinalizacindeestudiosformalestradicionalesparatomardecisiones
reguladoras.
Las bases de datos sanitarias informatizadas recogen de forma sistemtica
informacinindividualizadasobreelusoderecursossanitariosdegrandesgrupos
de poblacin (prescripcin de medicamentos, visitas ambulatorias, ingresos
mdicos con sus diagnsticos de alta). Los responsables de su gestin son
compaas de seguros mdicos, sistemas nacionales de salud o colectivos
mdicos. Esta informacin permite la identificacin de cohortes de expuestos y
no expuestos, de casos y controles, o bien adoptar estrategias de seleccin
hbridas como ocurre en los estudios de casos y controles anidados en una
cohorte (nested casecontrol studies). Al investigador se le proporciona siempre
la informacin de forma annima preservando de este modo la confidencialidad
delosdatosdelpaciente.
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3.2.2Precisinyvalidezdelaestimacin
Laprecisindelaestimacinestinversamenterelacionadaconelpapelque
el azar juega en los resultados obtenidos. El error aleatorio viene medido en
las pruebas de significacin estadstica por el valor de la P. El problema de
este parmetro es que no refleja la influencia del tamao de la muestra: un
RRirrelevante(1,10)puedeserestadsticamentesignificativosilamuestraes
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conlaexposicinyconlaenfermedad,detalmaneraquepodemosatribuirala
exposicin(almedicamento)unaasociacinespreaconlaenfermedad(piense
el lector en la siguiente broma: la cama es el lugar ms peligroso del mundo,
porque es donde se muere ms gente). En farmacoepidemiologa la llamada
confhsin por indicacin es una de las ms frecuentes y difciles de resolver.
Resulta de la prescripcin selectiva de los medicamentos en funcin de factores
de riesgo de la enfermedad cuya asociaci6n con el medicamento se desea
cuantificar. Por ejemplo, cuando se quiere estudiar si el uso de dosis altas de
bloqueantes de canales de calcio como agentes antihipertensivos se asocia a
infarto agudo de miocardio, habr que valorar en que medida el uso de dosis
elevadas se debe a una mayor gravedad del cuadro hipertensivo y por tanto el
que dichos pacientes tengan mayor riesgo de padecer un infarto agudo de
miocardio.
Los sesgos no pueden corregirse en el anlisis de los datos, por lo que un
cuidadosodiseodelestudioserlamejormaneradeprevenirlos.Ladistorsin
que introducen los factores de confusin, en cambio, suele poderse corregir o
ajustarenelanlisis(medianteanlisisestratificadosoanlisismultivarados)Si
seharecogidolainformacinnecesaria.
3.2.3Delaasociacinalarelacincausal
Unavezquelasmedidasdeasociacin(RR,ORoriesgoatribuible)seconsideran
suficientemente validas y precisas el siguiente paso es considerar si dicha
asociacin es de tipo causal. Para ello, deber tenerse en cuenta toda la
informacin disponible y valorar los resultados del estudio en su contexto. Los
parmetrosqueapoyanlarelacincausalsonlossiguientes:
Fuerza de la asociacin: Cuanto mayor sea la magnitud de la asociacin,
menorserlaposibilidaddequeelhallazgoseadebidoaotrosfactores.
Posibilidad o coherencia biolgica: La relacin causal cobrar fuerza Si existe
algnmecanismobiolgicoquelaexplique.
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similaresd
diferentesestudiosapoyaralarelacincausal.
Secuencia temporal: La causa tiene que preceder al efecto. Aunque parece
obvio,enocasionesestonoestanfcildeestablecer,especialmenteenlos
estudios de casos y controles (de aqu la importancia de determinar
apropiadamenteeldandice).
3.3Evaluacindelriesgo
El tercer paso del anlisis es juzgar si el riesgo identificado y cuantificado es
aceptable pra la sociedad y en que condiciones. Adems de los datos sobre el
riesgodelmedicamento,debeconsiderarsesubeneficiopotencialylosriesgosy
beneficios de las alternativas teraputicas cuando existan. Tambin conviene
realizar el esfuerzo de situar el riesgo del medicamento en el contexto de los
otros riesgos que solernos aceptar en nuestra vida cotidiana. Los resultados
pueden ser sorprendentes mucha gente se alarmara si le dijeran que una
determinada tecnologa causa una cantidad de muertos equivalente a si se
estrellaran 3 aviones Jumbo todos los das del ao!. Desde luego ningn
medicamentosaldraairoso.Puesbien,estasmuertessonlasqueseatribuanal
consumodetabacoenlosEstadosUnidosenladcadadelosochenta.
Unacuestinqueaunquedaporresolveresquiendeberealizarlaevaluacin.Lo
habitual es que sean expertos o comits de expertos (como en Espaa la
Comisin Nacional de Farmacovigilancia), lo cual es al menos discutible. As
cornolaidentificacinylaestimacindelriesgopertenecenfundamentalmenteal
mbito cientfico, ya que en ambos pasos del anlisis se dirimen cuestiones de
hecho,enlaevaluacinentranenjuegoademscuestionesdevalor,lascuales
excedenlosmrgenesdelaciencia.Elproblemaestribaenquelosvaloresnose
pueden objetivar como los hechos, no se perciben sino que se estiman
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Establecerestrategiasespecificasdeprevencin.
4.1Medidasadministrativasdereduccindelriesgo
Laadministracinsanitariaylascompaasfarmacuticas,comoresponsables
de la autorizacin y de la comercializacin del medicamento respectivamente,
sonlasencargadasdetomarlasmedidasnecesariasparareducirelriesgoque
pueda presentar su uso. La decisin de tomar una medida de carcter
reguladornoesfcil.Debetenerbsicamenteencuentalaaceptabilidadsocial
del riesgo en funcin del beneficio que procura, si bien otros factores de
variada ndole (econmicos, industriales...) pueden entrar en juego cuando la
informacin de que se dispone es insuficiente o dudosa. Las medidas pueden
ser diversas, oscilando entre nicamente informar del nuevo riesgo, hasta la
retirada inmediata del medicamento del mercado (tabla 6). Un elemento
consustancialalaadopcindeunamedidareguladoraeselseguimientodesu
impactoenelusodelmedicamento.
Aceptabilidaddelriesgo
Riesgoaceptableenlascondicionesde
usoautorizadas
Riesgoaceptableenciertascondiciones
Medidasreguladoras
Restriccindeindicacionesymedidas
paraprevenirla(siseconoce)
Introduccindecontraindicaciones
Restriccinaciertosgruposde
poblacin
Realizacindepruebasclnicaso
analticas
Restriccindelmbitodelaprescripcin
=>Diagnsticohospitalario
=>Usohospitalario
=>Prescripcinporespecialista
=>Restriccindeciertas
presentaciones
Riegoinaceptableencualquiersituacin
Retirada
=>Inmediata
=>Progresiva
Tabla6.Medidasadministrativasdereducci6ndelriesgo
4.2. Comunicacindelriesgo
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Losindividuostienenderechoaserinformadosverazmenteydeformacompleta
sobre los riesgos quo para su salud comportan las nuevas tecnologias y solo
excepcionalmente, para evitar un mal mayor, podria justificarse la no
cornunicacin total o parcial de la informacin. Este planteamiento, que es
radicalmente etico, constituye tambien el modo mas eficaz de gestionar las
situaciones de riesgo. Es un hecho bien conocido que los seres humanos
aceptamos niveles de riesgo mas altos cuando hay una eleccin voluntaria dcl
mismoquecuandoesimpuesto.Compartirlainfoemacinyhacerparticipealos
ciudadanos en el proceso de evaluacin y toma de decisiones consigue,
precisamente,esto,transformarunriesgoinvoluntario,muymalaceptado,enun
riesgoautonornamenteasumido.
EVALUACIONDELRIESGOYMEDIDASATOMAR
TantoenELejemplodetrastornoshepticosyamoxicilinaclavulonicocomoenel
de tromboembolismo venoso y terapia hormonal sustitutiva, los expertos
consideran que los beneficios que aportra el farmaco superan los riesgos
estimados por lo que, en general, son aceptables, excepto para algunos
subgruposdepoblacinocondicionesdeuso.
Ejemplo1
Para amoxicilinaclavulonico, se incluy en la ficha tecnica informacin de la
reaccin adversa y de sus factores de riesgo (edad superior a 65 aos y
prolongacindeltratamiento).Serecorniendaqueladuracindeltratamientono
sea superior a 14 dias, salvo expresa indicacin medica. Tambien se informa al
pacienteatravesdelprospecto.
Ejemplo2
El riesgo de padecer tromboembolismo debido a la exposicin a THS Cs do 2
3/10.000 mujeres por ao (el riesgo absoluto de la enfermedad en la poblacin
de 1/10.000 mujeres por ao). El riesgo adems parece concentrarse en el
primeraodetratamientoyesreversiblealretirarelmedicamentolaletalidad
de esta enfermedad oscila entre el 1% y el 2%. Tanto en la ficha tecnica como
enelprospectoparaelpacienteseinformadelriesgoysecontraindicandichos
preparados en pacientes con antecedentes de tromboembolismo ademas se
advierte que se utilicen con precaucin en mujeres con factores de riesgo de
tromboembolismo (varices, obesidad, inmovilizacin igual o superior a 3
semanas)
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Que grado de informacin dar, como hacerlo y cuando son las tres cuestiones
clave que deben responderse toda vez que se haya de comunicar un riesgo.
Quizcabedistinguirdepartidadossituacionesdiferentes:a)cuandosetratade
unriesgoconocido,ob)cuandoesunriesgoemergente.Laprimeradebeformar
partedelarutinadelapracticaclinicadiaria.Lacuestinmsarduaderesolver
en este contexto, es que grado de informacin suministrar. El debate etico y
juridico a este respecto es muy amplio y excede las pretensiones de este
capitulo. Como norma se puede decir que la informacin deberia ser lo ms
completa posible, dentro de lo que el paciente sea capaz de ir asurniendo,
paniendo desde luego de unos minimos quo serian los riesgos considerados
evitables(vgr.interaccionesdelosIMAOconotrosmedicamentos0alimentos)y
los graves impredecibies. La informacin complementaria por escrito,
especialmentecuandonoexistaunprospectogenuinodirigidoalpaciente,puede
ayudarmuchoenestalabor.
En relacin con la segunda situacin, un riesgo emergente, se ha discutido
mucho sobre el modo de infomar a los ciudadanos para que tomen decisiones
consecuentes sin crear innecesarias situaciones de panico y alarma social, pero
demomentonoexistenunasdirectricesasurnidasportodosquesirvandeguiay
eviten las improvisaciones, siendo todavia una asignatura pendiente para la
mayoria de las agendas reguladoras de medicamentos. El sentido de la
responsabilidadylaprudenciasonlosparametrosmaestrosquedebenorientara
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4.3. Estrategiasdeprevenciondelriesgo
Unaproporcinnadadesdeabledereaccionesadversasseconsideranevitables.
Su prevencin es el objetivo ultimo de la farmacovigilancia. La prevencion debe
realizarsedeformarutinariaextremandolavigilanciaparaevitarlacomisinde
errores. Los profesionales sanitarios (mdicos, farmaceuticos, enfermeros), los
usuarios, las compaias y las autoridades sanitarias tienen su parcela de
responsabilidad. La comunicacin franca entre estos agentes juega un papel
claveparaevitarodetectarprecozmenteloserrores.Ademasdeestaprevencin
rutinaria cabe hablar de una prevencin ad hoc que se ejerce mediante
programas especificos sobre determinados farmacos (ej. el programa de
seguimiento de clozapina) o bien sobre determinados grupos de riesgo (ej.
mujeresembarazadas).
ConrespectoalasreaccionesadversasconsideradascomonoevitablesSedebe
pretender al menos su detecci6n precoz, lo que no deja de ser una medida de
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5.CONCLUSION
La farmacovigilancia surgi histricamente coma respuesta a una tragedia. Se
reconoca as la limitacin para predecir los riesgos que conllevan los
medicamentos, pero al mismo tiempo se haca una apuesta decidida por
afrontarlos.Nuestrasociedadesthoydialejosdelas.actitudestemerariasque
pretenden el progreso sin control pero tambien esta muy distante de las
actitudes timoratas que le huyen. En el libro Against the gods, el economista
norteamericanoPeterBernsteinafirmabaconelocuencia:"Laidearevolucionaria
que determina la frontera entre los tiempos modernos y el pasado es la
dominacindelriesgo:lanocindequeelfuturoesmsqueuncaprichodelos
dioses y que los hombres y mujeres no son sujetos pasivos frente a la
naturaleza...Entendiendoelriesgo,midindoloysopesandosusconsecuencias,
hemosconvertidosudesafoenelprincipalcatalizadordelasociedadoccidental.
Vista desde esta perspectiva la farmacovigilancia no debe considerarse
meramente como un procedimiento de control del progreso en el mundo del
medicamento,sinosinomsbiencomounodesusmsdecididospromotores,la
vertientepositivaquedesdeestaspginassepropugna.
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Bibliografarecomendada
AbrahamS.Science,politicsandthepharmaceuticalindustry.UCLPressLimited,London,
1995.
AsschcrAW,ParrGD,WhitmarshVB.Towardsthesaferuseofmedicines.BMJ1995311:
10031005.
BaickeOM,ManocchiaM,DeAbajoPJ,KaitinK,LasagnaL.Drugsafetydiscontinuationsin
the
UnitedKingdom,theUnitedStatesandSpainfrom1974through1993:aregulatory
perspective.
ClinPharmacolTher199558:108117.
BernsteinPL.Againstthegodstheremarkablestoryofrisk.JohnWileyandSons,New
York,
1996.
CarvajalA.Farmacoepidemiologa.Valladolid,UniversidaddeValiadolid,1993.DavisDM.
Textbookofadversedrugreactions2nded,OxfordUniversityPress,Oxford,1991.
ElgueroJ,PerezGutthannS.Basesdedatosenfarmacologiayterapeutica.Monografias
Dr.AntonioEsteve(no.18).EdicionesDoyma,Barcelona,1996.
HartzemaAG,PortaMS,TilsonHH.Pharmacoepidemiology.anintroduction.Harvey
WhitneyBooks,Cincinnaty,1991.
InmanWHW.Monitoringfordrugsafety,MTDPressLimited,Lancaster,England,1996.
HennekensCH,BuringJE.EpidemiologyinMedicine..LittleBrownandCompany,
Boston/Toronto,1987.
LaporteJR,TognoniG.Principiosdeepidemiologadelmedicamento.EditorialMasson
Saivat,
1993.
RothmanKJ.EpidemiologaModerna.EdicionesDiazdeSantos,S.A,1987.
StromBL.Pharmacoepidemiology,2nded,Chichester:JohnWileyandSons,1994.
ValIvC.Seguridadymedicamentosreaccionesadversasalosmedicamentos:mtodosy
problemasdelafarmacovigilancia.JRProus,S.A.Barcelona,1987.
36