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Frmacos antidepresivos

En la dcada de 1950 se haba desarrollado un frmaco con propiedades


antituberculotasticas, la iproniazida, cuyo mecanismo de accin estaba basado en la
inhibicin la enzima monoaminooxidasa (MAO). Lo notable del uso de la iproniazida fue que
los pacientes que la tomaban elevaban el estado de nimo.

IPRONIAZIDA

Al tiempo, la evidencia clnica demostr que un compuesto desarrollado como


ANTIPSICOTICO, mostraba una inesperada accin antidepresiva. Este frmaco, la
IMIPRAMINA, era un compuesto tricclico inspirado en la estructura de las fenotiazinas, fue
el primer representante de los llamados antidepresivos tricclicos, que bloquean en mayor o
menor grado la recaptacin de las aminas bigenas noradrenalina y serotonina; mientras que
la iproniazida dio origen al grupo de los inhibidores de la MAO.
IMIPRAMINA
Durante muchos aos los tricclicos fueron
antidepresivos de eleccin, pero por su capacidad
actuar sobre muy diversos receptores, debido a ello se
llamo los frmacos sucios, por la alta cantidad
reacciones adversas que producan.

Fenotiazina

De ah nace la intencin de conseguir frmacos de accin ms restringida

los
de
los
de

CLASIFICACIN Basada en la principal accin farmacolgica


Frmacos bloqueantes de la recaptacin de aminas
1.
2.
3.
4.
5.

Antidepresivos tricclicos
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina.
Inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina.
Inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina
Otros antidepresivos.

Inhibidores de la monoaminooxidasa
1. IMAO Inhibidores de la Monoaminooxidasa

Frmacos bloqueantes de la recaptacin de aminas


Antidepresivos tricclicos
Los antidepresivos triciclicos o tambin denominados de primera generacin, son derivados
del prototipo tricclico imipramina

IMIPRAMINA
Su mecanismo de accin est basado en una inhibicin, en proporciones variables de la
recaptacin de noradrenalina (NA) y serotonina (5HT), y adems bloquea receptores de
diversas aminas bigenas, particularmente esta caracterstica es la que hace que muestren
abundantes reacciones adversas
Actualmente si bien su uso ha disminuido, siguen mostrando alguna eficacia.
Dentro de este grupo podemos clasificarlos en secundarios y terciarios. Esta su clasificacin
est basada en la posicin del N en su cadena lateral

Verifiquemos esto en la estructura de los compuestos prototipos de cada grupo


Secundarios (amoxapina, bupropin, desipramina, maprotilina y nortriptilina).

NORTRIPTILINA
Terciarios (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dosulepina)

AMITRIPTILINA

Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS)


Forman un grupo qumicamente heterogneo, cuya accin fundamental es la de
inhibir selectivamente la recaptacin de serotonina (ISRS).
Su afinidad por los receptores de noradrenalina es muy baja y sus reacciones
adversas difieren marcadamente de las de los tricclicos: citalopram, escitalopram,
fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y vilazodona
ESCITALOPRAM

Inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina


Comparten esta accin fundamental con los del grupo anterior, pero se distinguen
de ellos en que afectan de manera muy diferente a otros receptores y, por ello, sus
efectos secundarios son muy distintos: venlafaxina y duloxetina.
VENLAFAXINA

DULOXETINA

Una de las caractersticas comn en este grupo es el anillo fenlico

Inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina


Se trata de la reboxetina; tiene muy escasa afinidad por los receptores de aminas
biogenas, por lo que produce escasos efectos secundarios.

ROBOXETINA

Otros antidepresivos
Dentro del grupo se incluyen frmacos con propiedades muy diferentes
La mianserina posee una potente actividad antagonista 1 y 2

MIANSERINA

Otro integrante del grupo es la mirtazapina, relacionada estructuralmente con la


mianserina, bloquea receptores 5-HTA2
y 2 adrenrgicos presinpticos y,
consiguientemente, aumenta la liberacin central de serotonina y noradrenalina;
pero adems bloquea intensamente receptores
histaminergicos H1 (amina biogena)
MIRTAZAPINA
El bupropin inhibe la recaptacin de dopamina y
noradrenalina pero no la de serotonina.
BUPROPION

La trazodona bloquea la recaptacin de serotonina y antagoniza receptores 5-HT2A

TRAZODONA
En general, la multiplicidad de afinidades de los antidepresivos por los
transportadores de noradrenalina y serotonina, as como por los diversos tipos y
subtipos de receptores noradrenrgicos (1, 2) serotonrgicos (5-HTA2), histamnicos
(H1) y colinrgicos (muscarnicos) producen un grupo de un espectro heterogneo
con acciones complejas, que iremos detallando al desarrollar el mecanismo de
accin

MECANISMO DE ACCIN
El mecanismo de accin ms comnmente aceptado que permite definir a este
grupo de frmacos con una accin antidepresiva, es la inhibicin especfica
provocada rpidamente sobre la actividad de las molculas transportadoras de
serotonina (SERT) y noradrenalina (NET) en la membrana presinptica de las
respectivas neuronas cerebrales

Esto produce un aumento en la concentracin de ambas aminas en el espacio

sinptico con la consiguiente activacin de los correspondientes receptores


serotonrgicos y noradrenrgicos, tanto en la membrana postsinptica como en la
presinptica, donde se hallan los receptores 5-HT1A y 5-HT1D, lo que disminuye la
neurotransmisin serotoninrgica por
un mecanismo
de
retroalimentacin
negativa hasta que estos autorreceptores serotoninrgicos se desensibilizan, o sea
estos dejan de funcionar y esto aumenta ms niveles del NT en el espacio sinptico.
El dato clnico incontrovertible de que la eficacia antidepresiva tarde 2 o 3 semanas
en iniciarse, a pesar de que la accin y respuesta bioqumicas son inmediatas,
desplaza la atencin hacia mecanismos adaptativos y reguladores que pueden
aparecer como consecuencia del aumento de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA)
en el espacio sinptico y la consiguiente modificacin en la actividad de los diversos
receptores monoaminrgicos
La inhibicin de la recaptacin de noradrenalina incrementa su presencia en el
espacio sinptico; en consecuencia, activar los adrenoceptores (autorreceptores) y
ello produce inicialmente inhibicin de la liberacin del transmisor, pero a la larga
se produce desensibilizacin de los adrenoceptores y restauracin de la liberacin
de NA (y de 5-HT, en cuyas neuronas actan como heteroreceptores). De forma
adicional, hay una desensibilizacin de los -adrenoceptores y de la respuesta
adenilil ciclasa, hecho que tambin ocurre tras la administracin de un tratamiento
no farmacolgico, como es el electroshock.
En definitiva, los antidepresivos tratan de normalizar por mecanismos a corto
y largo plazo la disfuncin de los sistemas monoaminrgicos cerebrales

Caractersticas farmacocinticas

Reacciones adversas
Como hemos visto anteriormente, los tricclicos son los que producen
ms reacciones adversas, mientras que los ISRS y los nuevos
antidepresivos son mejor tolerados y tienen menos riesgo de
intoxicacin
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

Inhibidores de la monoaminooxidasa
Los IMAO se clasifican en:
a) irreversibles: tranilcipromina

b) reversibles: moclobemida y befloxatona (inhibidores de la isoforma A


de la MAO) y selegilina (inhibidor de la isoforma B de la MAO)

MOCLOBEMIDA

SELEGILINA

La accin farmacolgica de este grupo se deriva de su inhibicin de la


MAO, enzima responsable de la degradacin de neurotransmisores aminas como las serotonina y la noradrenalina
MAO existe en dos formas funcionales, ambas se encuentran tanto
en neuronas como en la astrogla: fuera del sistema nervioso central,
MAO-A tambin se encuentra en el hgado, tracto gastrointestinal y
la placenta; en cambio MAO-B se encuentra mayormente en la sangre y
las plaquetas
La forma A desamina preferentemente noradrenalina y serotonina, y es
inhibida por clorgilina, mientras que la bencilamina y la feniletilamina
son sustratos preferentes de la forma B enzimtica, que es inhibida de
forma selectiva por selegilina.
La tiramina es un sustrato comn para ambas formas enzimticas,
mientras que la dopamina es igualmente sustrato comn en distintas

especies animales, pero es sustrato preferente de la forma B en el


cerebro humano. La gran mayora de los tejidos, incluyendo el hgado y
el cerebro, contienen las dos formas enzimticas.
Los inhibidores irreversibles de la MAO inhiben completamente la
enzima tras pocos das de administracin, aunque los efectos
teraputicos pueden tardar 2 semanas o ms en aparecer, como ocurre
con los tricclicos. Tras la retirada del frmaco deben transcurrir
alrededor de 2 semanas para que se restauren los niveles enzimticos
normales, pues debe volver a sintetizarse la protena enzimtica. Los
efectos inhibidores de la tranilcipromina son algo menos duraderos.
Con independencia de la seguridad que puede proporcionar la
inhibicin reversible de la enzima, la moclobemida es un antidepresivo
til y con efectos secundarios no muy importantes, aunque quiz
menos eficaz que los tricclicos.