2.

prezentacija
2009

Na osnovu mehanizma prenosa signala:

Elektrina (elektrotonina)

Hemijska

elije u elektrinoj sinapsi su u bliskom

kontaktu, Signal se prenosi direktno, u
vidu promene potencijala. Sinapsa moe
biti depolariua i hiperpolariua. Uticaj
elija u sinapsi je dvosmeran svaka
promena potencijala preslikava se na
drugu eliju.

elije u hemijskoj sinapsi nisu u

direktnom kontaktu. Signal se prenosi
posredno, u vidu hemijskog signala
neurotransmitera. Sinapsa moe biti
ekscitatorna ili inhibitorna. Uticaj elija u
sinapsi je jednosmeran samo jedna od
dve elije je presinaptika i predaje signal,
dok je druga postsinaptika i prima signal.

Elektrine sinapse predstavljaju specifian

vid meuelijske veze pukotinasta veza.
elije koje su u elektrinoj sinapsi
ostvaruju kontakt posredstvom specifinih
kanala. Svaki kanal se sastoji iz dva polukanala koneksona. Svaki konekson
sainjen je od 6 subjedinica koneksina.
Kanal pukotinaste veze proputa jone i
manje molekule.

Akcioni potencijal se sa presinaptikog

neurona prenosi putem elektrine
sinapse gotovo trenutno na drugi neuron,
izazivajui na njemu postsinaptiki
potencijal (PSP).

Elektrine sinapse su dvosmerne.

Koneksini pripadaju familiji srodnih

transmembranskih proteina kimenjaka,
molekulske teine od 26 do 60 kDa (21
izoforma kod oveka, 20 izoformi kod mia).
Koneksini se sintetiu na granularnom ER,
modifikuju u GK i povezuju u homomerne ili
heteromerne heksamere. Koneksin je
transmembranski proteini sa etiri
transmembranska segmenta, N i C krajem i
jednom unutraelijskom petljom sa
citoplazmatske strane i sa dve vanelijske
petlje (EL1 i EL2).
Unutarelijski domeni koneksina pokazuju
najveu raznovrsnost, a to su domeni preko
kojih se ostvaruje interakcija sa drugim
proteinima, enzimima i citoskeletnim
elementima.

(1) Depolarizacija presinaptike

membrane otvara voltano-zavisne
kanale za Ca2+ to dovodi do ulaska Ca2+ u
presinaptiku oblast i poveanja njegove
koncentracije u aktivnoj zoni; (2) Ca2+
aktivira sled dogaaja koji e dovesti do
egzocitoze vezikula sa neurotransmiterom
(NT); Osloboeni NT reaguje sa
receptorom na postsinaptikoj membrani
koji moe biti ili (3) receptor spregnut sa
jonskim kanalom ili (4) receptor spregnut
sa G proteinom. (5) NT receptori mogu biti
prisutni i na presinaptikoj membrani
(autoreceptori), njihovom aktivacijom se
modulie dalja aktivnost presinapse; (6)
osloboeni NT se uklanja iz sinaptike
oblasti, bilo (6) preuzimanjem od strane
presinaptike membrane, (7) enzimskom
razgradnjom ili (8) preuzimanjem od
glijskih elija. (9) Membrana sinaptike
vezikule ulaze u proces recikliranja,
klatrin-posredovnom endocitozom. (10)
Peptidni neurotramsiteri pakuju se u
gue vezikule koje se oslobaaju van
aktivne zone (11).

Ciklus sinaptikih vezikula odvija se u

devet faza:
(1) Prazne sinaptike vezikule preuzimaju
neurotransmiter aktivnim transportom,
posredstvom elektrohemijskog gradijenta
koji nastaje radom protonske pumpe.
(2) Ispunjene vezikule se translociraju do
aktivne zone
(3) Vezikule se priljubljuju za aktivnu
zonu presinaptike membrane
(usidravanje);
(4 ) Sinaptike vezikule se pripremaju za
fuziju , sposobne su da brzo odgovore
na Ca signal; Faza pripreme za fuziju je
viestepeni proces .
(5) Poveanje unutarelijske koncentracije
Ca2+ izaziva fuziju vezikula i oslobaanje
neurotramitera; Ca2+ stimulie zavretak
parcijalne fuzije vezikula..
(6) Prazne sinaptike vezikule oblau se
klatrinom zapoinju endocitozu.
(7) Zatvorene vezikule gube klatrinski
omota i vraaju se u aktivnu zonu .
(8) Vezikula se fuzionie sa endozomom u
prolazni sortirajui odeljak;
(9) Prazna vezikula odvaja se sa
endozoma i ulazi u novi ciklus.

Proteini sinaptikih vezikula dele se na dve

klase:
1. Transportni proteini (protonska pumpa
i transporter neurotransmitea)
2. Proteini koji uestvuju u ciklusu
vezikula (slika) dele se u 9 familija:
- Sinaptotagmini
- Sinaptobrevini
- Sinapsini
- DNA-J
- CSP
- Rab
- Sinaptofizini
- Sinaptogirini
- SCAMP
- SV2

Mobilizacija vezikula
Ca2+ -zavisna mobilizacija sinaptikih vezikula.
Depolarizacija uslovljena akcionim potencijalom
izaziva otvaranje voltano-zavisnih kanala za
kalcijum. Poveanje unutarelijske koncentracije
Ca2+ aktivira kalcijum-kalmodulin-zavisnu kinazu
II (CAMII), koja fosforilie sinapsin i oslobaa
vezikulu iz sinaptike mree.

Translokacija i usmeravanje vezikula

Odvija se zahvaljujui Rab3 proteinu. Rab3 se priljubljuju za

membranu posredstvom prenil ili palmitoil grupa na svom C
terminusu. Vezivanje Rab za membranu deava nakon njihove
aktivacije GEF faktorom (faktor izmene guaninskog nukelotida), to
dalje omoguava vezivanje Rab efektornih proteine i drugih specifinih
proteina.
Rab3 omoguava vezivanje molekulskih motora koji omoguavaju
pokretanje vezikule.

Priljubljivanje, ukotvljavanje, fuzija

Proteinske komponente vezikule i
presinaptike membrane koje
omoguavaju fuziju i oslobaanje
neurotransmitera nazivaju se SNARE
proteini (Soluble NEM-sensitive factor
attachment protein REceptors). vSNARE komponente vezikularne
membrane, t-SNARE komponente
presinaptike membrane
NEM (N-etilmaleimide)solubilna
ATPaza koja omoguava raskidanje
veze izmeu sinaptobrevina, sintaksina
i SNAP25.
Priljubljivanje vezikule za presinaptiku membranu odigrava se zahvaljujui prepoznavanju
sinaptotagmina i neureksina.
Ukotvljavanje vezikule odvija se formiranjem kompleksa izmeu sinaptobrevina, sintaksina i
SNAP25.

Da bi se proces fuzije i oslobaanja vezikula nastavio potrebno je da se prethodni kompleks

rastavi. To se deava zahvaljujui NSF proteinu (NEM-solubilni faktor)-ATPaza koja za ovaj
proces koristi energiju dobijenu hidrolizom ATP.
Fuzija

Reciklovanje komponenti vezikularne

membrane

Nakon fuzije i oslobaanja neurotranamsitera, SNARE kompleks se razdvaja delovanjem NSF

i SNAP faktora (koji su nesrodni s SNAP25). Delovi vezikularne membrane obeleeni
sinaptotagminom. Za sinaptotagmin se vezuju adaptorski proteini, na primer, AP2, AP180 i
ARF, nakon ega se vezikula oblae klatrinom, pupi i odvaja od presinaptike membrane.

Neurotransmiteri pripadaju velikoj i

hemijski raznorodnoj grupi signalnih
molekula koji posreduju u hemijskim
sinaptikim kontaktima nervnih elija u
centralnom i perifernom nervnom
sistemu.
Do sada je identifikovano vie od 30
neurotransmitera koji posreduju u
akcijama CNS i PNS:
1.Biogeni amini
a. Kateholamini (dopamin,
noradrenalin, adrenalin)
b. Indolamini (serotonin)
c. Imidazol amini (histamin)
d. Estri (acetil hoilin)
2.Amino kiseline
a. Ekscitatorne (glutamat,
aspartat)
b. Inhibitorne (-amino buterna
kiselina (GABA) i glicin)
3.Purini
a. Nukleotidi (ATP, GTP, ADP,
AMP)
b. Nukleozidi (adenozin)
4.Neuropeptidi

Na osnovu lokalizacije, svi receptori signalnih molekula dele se na:

1. Membranske receptore
2. Unutarelijske receptore
Membranski receptori na osnovu mehanizma prenosa signala dele
se na:
1. Receptore spregnute sa jonskim kanalom
2. Receptore spregnuti sa G proteinom
3. Receptore spregnute sa enzimom
Receptori neurotransmitera
pripadaju dvema
kategorijama:
1. Receptori spregnuti sa
jonskim kanalom
(jonotropni receptori)
2. Receptori spregnuti sa G
proteinom (metabotropni
receptori)

Jonotropni receptori pripadaju superfamiliji receptora

Jonotropni receptori su transmembranski kompleksi
sainjeni od nekoliko subjedinica araniranih oko
centralnog kanala koji je selektivno propustljiv za jone.
ine ih tri podfamilije:
1. Familija nikotinskih receptora

nAChR, GABAA, GlyR, 5-HT3R

2. Familija glutamatnih receptora
AMPA/kainatni (Glu 1-6)

NMDA receptor (NMDR1 i NMDR2A-D)

3. Familija purinskih receptora
P2X receptori

Familija nikotinskih receptora:

nAChR, GABAA, GlyR, 5-HT3
nAChR - pentamer sastavljen od 2 i po jedne , i . Subjedinice.
Identifikovano je 9 gena za i 4 gena za subjedinicu. Izoforme
subjedinica pokazuju diferencijalnu distribuciju; na nervno-miinoj
sinapsi prisutna je samo 1 izoforma, dok je u CNS dominantna 4
izoforma.
GABA A receptor je receptor za -amino buternu kiselinu. To je
heteropentameri, sainjeni razliitim kombinovanjem subjedinica ,
, , , . Aktivacija GABAA receptora dovodi do otvaranja kanala koji
provodi Cl-, to uslovljava hiperpolarizaciju membrane, odnosno,
IPSP. Svaka subjedinica ima nekoliko izoformi; poznato je 6 izoformi
-subjedinice koje dele 70% homologije, a svaka je kodirana
posebnim genom. To uslovljava postojanje velikog broja GABAA
receptora sa suptilnim farmakolokim i elektrofiziolokim
razlikama.
GlyR je receptor za glicin; pentamer. Poznato je etiri izoforme subjedinice i jedna subjedinica. Adultna forma glicinskog receptora
jesainjena od tri 1 subjedinice i 2 subjedinice (ili 4 1 i jedne ).
1-subjedinica je sposobna da formira homopentamer sa funkcijom
receptora. Vezivanje glicina za receptor izaziva otvaranje kanala
porovodljivog za hloridne jone, pa aktivacija ovih receptora uslovljava
IPSP.
5-HT3 receptor je receptor za serotonin. Pentamerne strukture sa
centralnim kanalom koji provodi katjone. Identifikovano je 5 gena za
subjedinice HT3A, HT3B, HT3C, HT3D i HT3E, pri emu funkcionalni
receptor moe biti homopentamer sastavljen od HT3A subjedinice ili
od kombinacije HT3A i ostalih subjedinica.

nAChR

GABAA

Familija glutamatnih receptora

Glu1-Glu6, NMDAR
Na osnovu afiniteta prema selektivnim agonistima dele se na:
-AMPA/kainatni receptore
-NMDA receptore
AMPA/kainatni receptori su tetrameri sainjeni kombinovanjem
subjedinica Glu1-6. Glu1-4 ulaze iskljuivo u sastav AMPA receptora, a GLU6
iskljuivo u sastav kainatnih receptora. Svaka subjedinica odlikuje se
specifinom membranskom topografijom; tri transmembranska domena
(TMI, TMIII, TMIV) i jednom petljom TMII koja delimino prolazi kroz
membranu.
NMDA receptori tetrameri sainjeni od dva tipa subjedinica: NMDAR1 i
NMDAR2. Funkcionalni receptor je ili homotetramer sainjen od R1
subjedinice ili heterotretramer sastavljen od R1 i R2 subjedinica.

Jonotropni receptori purinskih nukleotida.

Funkcionalni receptor je homo ili heterotrimer sastavljen od
subjedinica sa 2 transmembranska domena. Identifikovano je 8
izoformi subjedinica.

Svi receptori ovog tipa

poseduju karakteristinu
membransku topologiju sa
sedam transmembranskih
segmenata (TMI-VI),
vanelijskim, bogato
glikolizovanim N terminusom
i citoplazmatskom petljom
izmeu domena TMV i TMVI.
Transmembranski domen III i
unutarelijska petlja ine deo
receptorskog proteina koji
ostvaruje kontakt sa G
proteinom

Aktivacija metabotropnih receptora

Metabotropni receptori
spregnuti su funkcionalno sa
trimernim G proteinom. G protein
je kompleks sastavljen od G, G i
G-subjedinice. G subjedinica u
kompleksu sa ,-subjedinicama
ima za sebe vezan molekul
guanozin difosfata (GDP).
Vezivanje neurotransmitera za
receptor dovodi do aktiviranja G
subjedinice i zamene GDP-a
molekulom GTP-a. G seoslobaa
od , -kompleksa i aktivira
efektorni enzim, koji najee
dovodi do nastanka sekundarnih
glasnika u eliji.

G proteini spregnuti su sa razliitim efektornim proteinima koji

dovode do promene nivoa sekundarnih glasnika u eliji

Put adenil ciklaze

Neki G proteini spregnuti su sa adenil ciklazom. Adenil ciklaza prevodi

ATP u molekul cAMP. Ukoliko G (GS) stimulie adenil ciklazu,
aktivacija receptora dovodi do poveanja koncentracije cAMP u eliji.
Neke G (Gi) inhibiraju adenil ciklazu, pa aktivacija receptora dovodi do
smanjenja koncentracije cAMP u eliji.

Ciklini adenozin monofosfat (cAMP)

cAMP je sekundarni glasnik ija
se koncentracija u eliji odrava
zahvaljujui enzimu adenil ciklazi
(koja ATP prevodi u cAMP) i
fosfodiesterazi cAMP (PDE), koja
ga ragrauje. Aktivacijom
receptora spregnutih sa Gs,
dolazi do aktivacije adenil ciklaze
i trenutnog poveanja
koncentracije cAMP u eliji.
cAMP aktivira protein kinazu A
(PKA), koja fosofrilie druge
proteine i enzime. Jedan od
vanih supstrata PKA je protein
CREB, transkripcioni faktor, koji
se nakon fosofrilacije translocira
u jedro gde pokree transkripciju
specifinih gena.

Put fosfolipaze C

Neki metabotropni receptori

spregnuti su sa G proteinom ija G
subjedinica (Gq) stimulie
aktivnost enzima fosfolipaze C
(PLC). Ovaj enzim, smeten sa
citoplazmatske strane elijske
membrane, katalizuje hidrolizu
membranskog fosfolipida
fosfoinozitol-4,5-difosfata (PIP2) u
inozitol trifosfat (IP3) i diacil
glicerol (DAG).

IP3 i DAG
Oba novonastala molekula, IP3 i DAG
igraju ulogu sekundarnih glasnika u
elijama. DAG se nagomilava u
elijskoj membrani i aktivira
membranski enzim protein kinazu C
(PKC). Kada se PKC aktivira, ona
fosforilie specifine proteine,
enzime i transkripcione faktore, to
dovodi do odreenog fiziolokog
odgovora. IP3 dovodi do oslobaanja
kalcijumovih jona u citoplazmu iz
endoplazminog retikuluma,
otvaranjem IP3-zavisnih Ca2+-kanala.

Kalcijum

Koncentracija jona kalcijuma u citosolu je 10-7

mol/l i ona se odrava zahvaljujui mehanizmima
primarnog i sekundarnog aktivnog transporta:
Ca2+ -ATPaza, Na+/Ca2+-izmena.
U membranama postoje kanali za Ca2+ koji
omoguavaju prolazno poveanje unutarelijske
koncentracije Ca2+
- voltano-zavisni kanali
- Ligand-zavisni kanali
- IP3-zavisni kanali
Glavni senzor nivoa kalcijuma je mali protein
kalmodulin. Kalmodulin vezuje 4 jona kalcijuma,
aktivira se i vezuje za kalcijum/kalmodulinzavisnu kinazu.
CAMII kinaza je tip kinaze zastupljen u nervnim
elijama. CAMII kinaza dalje fosforilie druge
enzime i supstrate.
Ca2+ aktivira i protein kinazu C (PKC). Vezivanje
kalcijuma za PKC dovodi do promene neto
naelektrisanja, usled ega se on lake vezuje za
negativno naelektrisane fosoflipide, kao to je na
primer, DAG. To znai da se PKC aktivira
zajednikom akcijom IP3 koji uslovljava poveanje
unutarelijske koncentracije Ca2+ i DAG, koji
omoguava translokaciju i promenu lokalizacije
PKC u membrani.

Put fosfolipaze A2 (PLA2)

Fosfolipaza A2 (PLA2) obavlja
hidrolizu 2-acil veze
membranskih fosfolipida i
hidrolizuje je, oslobaajui
arahidonsku kiselinu i
lizofosfolipide. Arahidonska
kiselina se pod delovanjem
ciklooksigenaza, prevodi u
aktivne molekule, eikozanoide,
koji obuhvataju dve vane klase
signalnih molekula,
prostanglandine i tromboksane.