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UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO

FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS


CARRERA DE POSGRADO EN DERMATOLOGA
HOSPITAL INTENDENTE CARRASCO

PENFIGOIDE GESTACIONAL

Autora: Mara Eugenia Taberna


Tutora: Susana Marta Margasin
2011

NDICE

ABREVIATURAS ........................................................................................................... 3
OBJETIVOS ..................................................................................................................... 4
INTRODUCCIN ............................................................................................................ 5
DEFINICIN ................................................................................................................... 6
EPIDEMIOLOGA........................................................................................................... 7
PATOGNESIS ............................................................................................................... 8
1. Antgenos y anticuerpos ........................................................................................... 9
2. Linfocitos T autoinmunes ....................................................................................... 13
3. Inmunogentica ...................................................................................................... 15
4. Determinantes hormonales ..................................................................................... 17
CARACTERSTICAS CLNICAS Y EVOLUCIN DE LA ENFERMEDAD ........... 19
EXMENES DE LABORATORIO Y DIAGNSTICO .............................................. 22
ENFERMEDADES ASOCIADAS ................................................................................ 29
DIAGNSTICO DIFERENCIAL.................................................................................. 30
TRATAMIENTO ........................................................................................................... 33
RIESGO Y PRONSTICO MATERNO-FETAL Y NEONATAL .............................. 38
CONCLUSIN .............................................................................................................. 41
AGRADECIMIENTOS .................................................................................................. 43
BIBLIOGRAFA ............................................................................................................ 44

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ABREVIATURAS
PG: penfigoide gestacional
HG: herpes gestacional
PA: penfigoide ampollar
MHC: complejo mayor de histocompatibilidad
HLA: sistema de antgenos leucocitarios humanos
kDa: kilodalton
Factor HG: factor herpes gestationis
Ig: inmunoglobulina
IgA: inmunoglobulina A
IgG: inmunoglobulina G
IgM: inmunoglobulina M
IgE: inmunoglobulina E
Clulas Th1: linfocitos T helper o colaboradores 1
Clulas Th2: linfocitos T helper o colaboradores 2
IL: interleuquina
IFN-: interfern
Clulas NK: clulas natural killer
IFD: inmunofluorescencia directa
IFI: inmunofluorescencia indirecta
ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay o enzimo-inmunoensayo
MB: membrana basal
ELISA BP180-NC16A: tcnica de enzimo-inmunoensayo que utiliza una protena
recombinante correspondiente al dominio NC16A del antgeno BP180
PPUPE: ppulas y placas urticarianas pruriginosas del embarazo
EPE: erupcin polimorfa del embarazo
IgIV: inmunoglobulina intravenosa

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OBJETIVOS
El objeto de la presente monografa consiste en realizar un estudio minucioso, detallado
y actualizado de la entidad conocida como penfigoide gestacional. A tales efectos se
comenzar con una descripcin de la patologa, que incluye, entre otros: etiopatogenia,
aspectos inmunolgicos y de laboratorio, clnica, histopatologa, diagnstico y
teraputica. Esto implica que el desarrollo de la presente abarcar desde los
antecedentes histricos de la enfermedad, en ocasin de su descubrimiento, a los ms
actualizados hallazgos inmunopatolgicos.
Si bien es una enfermedad infrecuente y de baja incidencia, interesa actualizar la
patologa para adquirir herramientas que coadyuven a su diagnstico temprano y
adecuado tratamiento, ello debido al inherente riesgo perinatal aumentado que
representa esta entidad. Corresponde adicionalmente diferenciarla de otras
enfermedades que se observan durante el embarazo, hecho que conlleva destacar la
importancia del rol del dermatlogo en la posibilidad de diagnosticar y tratar dicha
enfermedad.
Para lograr estos objetivos se realiza una bsqueda automatizada de artculos
bibliogrficos que se basa en literatura de elevada calidad y rigor cientfico, publicadas
en idioma espaol, ingls, francs y portugus. No obstante, siempre existen limitantes
idiomticas y barreras en funcin a la dificultad de acceso virtual a algunas
publicaciones. La bsqueda bibliogrfica se realiza mediante la consulta de bases de
datos de Medline y RIMA, sin limitacin de tiempo y hasta mayo de 2011. La palabra
clave seleccionada fue penfigoide gestacional y se asociaron los lmites siguientes (tipo
de artculos): ensayo clnico, metaanlisis, ensayo controlado aleatorizado, guas
prcticas, revisin.
Luego de remarcar los intereses y limitaciones, se espera poder desarrollar este trabajo
con altura aportando una visin personal de esta interesante entidad.

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INTRODUCCIN
El penfigoide gestacional (PG) es una dermatosis ampollar subepidrmica rara,
autoinmune y polimorfa, que se presenta durante el embarazo y en el perodo posparto.
La patogenia no est completamente esclarecida. Es una afeccin inmunitaria especfica
de la embarazada que ocurre en mujeres con predisposicin gentica, sobre la cual
actan factores hormonales y recibe influencia de antgenos y secreciones de los tejidos
placentarios. La causa del PG se relaciona con la produccin materna de
autoanticuerpos como respuesta a la presencia de una protena placentaria que produce
una reaccin cruzada con una protena muy semejante presente en la epidermis. El PG
se asocia con otras enfermedades autoinmunes, as como tambin con tumores
trofoblsticos, coriocarcinoma y mola hidatidiforme. Puede causar severa morbilidad en
la mujer embarazada y complicaciones fetoneonatales. Comparte caractersticas
comunes con otras dermatosis del embarazo y con el penfigoide ampollar (PA). El
diagnstico definitivo debe establecerse mediante estudios inmunopatolgicos
especficos1 2.

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DEFINICIN
El PG es una rara dermatosis ampollar subepidrmica y autoinmune del embarazo y del
puerperio, en general autolimitada y que ocasionalmente se presenta como forma
paraneoplsica en asociacin con tumores trofoblsticos, mola hidatidiforme y
coriocarcinoma.
Bunel, en 1811, report el caso de una paciente con herpes gestacional (HG). En 1867
Willson describi algunos casos clnicos denominndolos herpes circinado buloso3. Sin
embargo, fue John Laws Milton, fundador de St Johns Hospital for Diseases of the
Skin en Londres, quien posteriormente, en el ao 1872, utiliz por primera vez el
trmino HG para describir las caractersticas de esta dermatosis4 5 6 7. En 1973, Provost
y Tomasi demostraron que corresponda a una entidad independiente, distintiva de otras
enfermedades ampollares de la piel3. A pesar de la primitiva denominacin de HG, la
enfermedad no tiene relacin con la infeccin producida por el virus herpes, si bien a
menudo se presenta en forma de vesculas agrupadas. El trmino HG debe abandonarse
y reemplazarse por el trmino PG, que fue propuesto en el ao 1982 por Holmes y
Black como una alternativa a la antigua denominacin. Esto se justifica por la fuerte
relacin clnica e inmunopatolgica entre el PG y el grupo de enfermedades
penfigoides, as como por la falta de evidencia de una real infeccin herptica8.
Teniendo en cuenta la clasificacin de las dermatosis del embarazo, utilizada en el
trabajo realizado por los autores Estrella V. y col, el PG pertenece a la categora
denominada dermatosis exclusivas o especficas del embarazo9.

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EPIDEMIOLOGA
La mayora de los trabajos revisados coinciden en que la incidencia mundial del PG
vara entre 1/1.700 y 1/50.000 embarazos y difiere en funcin de la zona geogrfica
estudiada10. En EE.UU. se estima una incidencia de 1 caso por cada 50.000 embarazos y
en el Reino Unido de 1 caso por cada 40.000 embarazos11. En un estudio retrospectivo
reciente efectuado en Inglaterra sobre 505 embarazadas que presentaron dermatosis
pruriginosas, el PG represent el 4% de las erupciones observadas12 13 14. Su frecuencia
en Francia se estima entre 1/10.000 y 1/ 40.000 embarazos, es decir, de 20 a 25 nuevos
casos por ao6. La revisin realizada por Eric Estve destaca un estudio prospectivo
francs sobre 3.192 embarazos, en el cual, la frecuencia del PG fue de 1/1.600
embarazos12. Segn algunos autores, no se observan diferencias raciales y la
enfermedad es clnica, inmunolgica y genticamente similar en caucsicos y
afroamericanos8. Sin embargo, otros autores sostienen que la enfermedad es ms
frecuente en mujeres de raza blanca. Esto podra explicarse por una mayor expresin de
los grupos HLA DR3 y DR4 entre las mujeres caucsicas. Por otra parte, la escasa
frecuencia de los antgenos HLA DR4 entre los afroamericanos podra explicar la rareza
de la enfermedad en esta poblacin12 15. El PG se presenta generalmente durante el
segundo o tercer trimestre del embarazo, sin embargo, se han reportado casos en el
primer trimestre y durante el posparto11 15. Se desconocen datos epidemiolgicos sobre
el PG en Argentina.

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PATOGNESIS
El PG es la nica enfermedad autoinmune conocida que est exclusivamente asociada
con el embarazo (o raramente con tumores trofoblsticos). Durante la ltima dcada se
han identificado un conjunto de fenmenos que permiten explicar parcialmente el
mecanismo de produccin del PG. Normalmente, el sistema inmune materno tiene la
habilidad de tolerar las clulas fetales durante el embarazo de mujeres sanas. Se sostiene
que el sistema inmunolgico materno es selectivamente supresor durante el embarazo
(esto permite el crecimiento y desarrollo del feto), la inmunidad humoral est
modificada y se producen diversos autoanticuerpos durante el embarazo de mujeres
sanas que no representan efectos adversos fetales o maternos. Estos autoanticuerpos, los
cuales se denominan autoanticuerpos naturales, podran poseer ciertas funciones
inmunoreguladoras15. El PG es una enfermedad autoinmune que resulta probablemente
del fracaso de la inmunidad protectora materna a la unidad feto placentaria8.
Existe una estrecha relacin funcional y regulatoria entre el sistema endcrino e
inmune. El PG es una enfermedad autoinmune regulada hormonalmente, donde la
primera respuesta inmune tiene lugar en la placenta16. Algunas de las hormonas que
juegan un rol preponderante durante el embarazo han demostrado tener efectos
moduladores en el sistema inmune15. Sin embargo, los mecanismos mediante los cuales
estos factores actan para desencadenar el PG no se conocen con certeza, aunque se
sostiene que su manifestacin se relaciona adems, con la presencia de determinados
tipos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)4 8 15. Por lo tanto, esta relacin
bien establecida entre el PG y condiciones hormonales como el embarazo, la
menstruacin y los anticonceptivos orales, junto con una predisposicin del sistema de
antgenos leucocitarios humanos (HLA), sugieren un mecanismo patognico complejo
modulado por una regulacin hormonal y una susceptibilidad gentica8.
El principal antgeno determinante del PG es una protena desmosomal de 180 kDa
(kilodalton) por su peso, antgeno BPAG-2 (bullous pemphigoid antigen-2), BP180 o
tambin llamado colgeno tipo XVII, que es un constituyente principal de ambos, la piel
y el amnios, ya que tienen el mismo origen ectodrmico. Este antgeno puede hallarse
en la placenta desde el segundo trimestre del embarazo en adelante16. Se estipula que
una expresin aberrante de molculas del MHC de clase II en la placenta de pacientes
con PG conduce a la presentacin de este autoantgeno y es el desencadenante de una
respuesta inmune con la subsiguiente produccin de anticuerpos8 16.
Desde los aos 70 se estudia la naturaleza autoinmune de esta enfermedad y los
esfuerzos de investigacin se centraron en reconocer a un anticuerpo, el factor srico o
factor herpes gestationis (factor HG), que se une a ciertos antgenos presentes en la
membrana basal de la piel y el amnios. Este anticuerpo es una inmunoglobulina (Ig) que
se dirige contra el antgeno BPAG-211 y ejerce una reaccin cruzada con el colgeno
XVII de la piel, forma complejos inmunes, activa complemento y recluta clulas
inflamatorias. Los mediadores inflamatorios liberados por diferentes clulas inducen un
dao tisular con la consiguiente sintomatologa especfica8 16. Aunque la causa de la
produccin de autoanticuerpos contra el BP180 en pacientes con PG an no est
esclarecida, existen varias hiptesis que sugieren un importante papel de los antgenos
de la placenta para el inicio de la respuesta autoinmune: (1) el PG se produce slo

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durante el embarazo o en pacientes con coriocarcinoma y mola hidatidiforme, (2)


ningn caso de una erupcin vesiculoampollar similar a la del PG ha sido reportado en
los hombres con coriocarcinoma (a diferencia de los tumores en las mujeres que se
desarrollan a partir de tejido gestacional con ambos antgenos presentes, maternos y
paternos; el coriocarcinoma en el varn deriva totalmente del tejido singnico), (3) los
autoanticuerpos circulantes en pacientes con PG se unen a la unin dermo epidrmica
de la piel y el amnios, (4) el antgeno BP180 est presente no slo en la epidermis, sino
tambin en el amnios, (5) se ha demostrado en pacientes con PG una expresin anormal
de molculas del MHC de clase II a travs de las clulas del estroma amniocorinico,
(6) en casos fortuitos o por el cambio de paternidad, en los cuales la madre y el feto
comparten los mismos fenotipos HLA-D, pueden presentarse embarazos subsiguientes
no afectados por la enfermedad, o embarazos salteados en los que el PG no se
desarrolle17.
En base a estos datos, se han propuesto dos posibles mecanismos para el inicio de una
respuesta autoinmune en el PG. Es concebible que el antgeno placentario BP180
presentado al sistema inmune materno, en asociacin con molculas del MHC
anormales, desencadene la produccin de autoanticuerpos que actan en forma de
reaccin cruzada con la piel. Alternativamente, las clulas del estroma placentario
pueden evocar una reaccin alognica contra el antgeno BP180 presentado en el
contexto de molculas del MHC paternas del estroma placentario. Sin embargo, el
mecanismo exacto que conduce al quiebre de la tolerancia protectora a la unidad
fetoplacentaria queda por determinarse17.

1. Antgenos y anticuerpos
Como se remarc anteriormente, el PG se distingue por la presencia de un
autoanticuerpo especfico que acta contra el antgeno denominado colgeno XVII,
tambin llamado BPAG-2 (bullous pemphigoid antigen-2) o BP180. La expresin de
este antgeno en la placenta comienza durante el segundo trimestre del embarazo y
contina hasta el final de la gestacin. Esto se correlaciona con el inicio habitual de la
enfermedad durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Estas observaciones
ponen en duda la validez de reportes inmunopatolgicos sobre el PG desarrollado
durante las primeras semanas de la gestacin. Pareciera ser necesaria la exposicin al
antgeno durante la gestacin para la produccin de anticuerpos y el comienzo de la
enfermedad15. Este antgeno es una protena transmembrana asociada con los
hemidesmosomas de los queratinocitos basales (figura I)17. Los hemidesmosomas
forman la parte central del complejo de anclaje dermo epidrmico, cuya funcin es
mantener una relacin estable entre el citoesqueleto de queratina de los queratinocitos
basales y las estructuras de la parte superior de la dermis. Este complejo es de gran
importancia para mantener la adhesin dermo epidrmica. Una hiptesis sostiene que la
unin de autoanticuerpos con los antgenos BP180 inicia una cascada inflamatoria y
finalmente conduce a la formacin de ampollas dentro de la lmina lcida de la unin
dermo epidrmica. El BP180 es una molcula transmembrana que consiste en un
dominio intracelular N-terminal y un ectodominio C-terminal. El ectodominio de la
molcula BP180 se compone de 15 secuencias de colgeno alternados con 16 dominios
no colgeno (NC). El 16to. dominio no colgeno (NC16A) junto con el 15to. dominio
de colgeno (C15) constituyen una barra rgida que se extiende en la lmina lcida de la
unin dermo epidrmica, mientras que la porcin restante del BP180 forma una cola CPenfigoide gestacional - 9

terminal flexible que se extiende hasta la lmina densa. El dominio NC16A ha sido
identificado como una regin inmunodominante de la molcula BP180 y es el blanco de
la mayora de los autoanticuerpos del PG. Los autoanticuerpos del PG se unen a cinco
epitopes bien definidos (designados NC16A1, NC16A2, NC16A2.5, NC16A3 y
NC16A5). Cuatro de estos epitopes (NC16A1 al NC16A3) estn asociados con el PA y
con la enfermedad lineal por IgA. Por el contrario, los autoanticuerpos del PG no
reaccionan contra el epitope NC16A4, que es el principal objetivo de los anticuerpos
presentes en los pacientes con liquen plano penfigoide17. Por lo tanto, la regin NC16A
del antgeno BP180 contiene ciertos epitopes que se relacionan con varias enfermedades
autoinmunes18.

Figura I
Diagrama esquemtico del antgeno BP180 y de las formas recombinantes del dominio NC16A. El
antgeno BP180 es una protena transmembrana hemidesmosomal de los queratinocitos basales. La
porcin terminal NH2 se localiza en el citoplasma, mientras que la porcin terminal COOH se proyecta
hacia el espacio extracelular. La molcula BP180 consiste en una serie alternante de dominios de
colgeno (C, en gris claro) y no colgeno (NC, en gris oscuro). La porcin extracelular del 16to. dominio
no colgeno (NC16A) es el blanco principal de los autoanticuerpos en pacientes con PG. El dominio
NC16A ha sido subdividido en 6 fragmentos (NC16A1 al NC16A5). C15= 15to dominio colgeno del
17
BP180. HP= placa hemidesmosomal .

Segn Powell y col, los autoanticuerpos de los pacientes con PA, PG y penfigoide
cicatrizal se dirigen predominantemente contra 2 regiones antignicas diferentes del
ectodominio del colgeno XVII, especficamente contra el dominio NC16A y el
dominio carboxiterminal, aunque se ha documentado recientemente la reactividad de los
anticuerpos del PG hacia todas las regiones, incluso hacia el dominio intracelular. En
conclusin, la mayora de los autoanticuerpos en el PG reaccionan contra el epitope no
colgeno extracelular NC16A del antgeno BP1808 19 20 21. Aproximadamente un 10 %
de las pacientes con PG tienen autoanticuerpos que reconocen antgenos en la protena
no colgena de 230 kDa o antgeno BP230 o BPAG-1 (bullous pemphigoid antigen-1).
El rol patognico exacto del antgeno BP230 an no est esclarecido ya que su
localizacin es estrictamente intracelular y por ende no estara expuesto al sistema
inmunolgico8. Se estipula que esta protena, en combinacin con el antgeno BP180,
constituyen los principales objetivos inmunes en el PA22. El antgeno BP230 tambin

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est presente en condiciones normales en la epidermis humana (aunque no en el epitelio


amnitico). Estos resultados hacen evidente que hay definitivamente un cierto grado de
relacin molecular entre las dos enfermedades. Se sostiene que los autoanticuerpos del
PG y del PA reconocen ya sea el mismo antgeno, o un epitope diferente en la misma
molcula15.
En la siguiente lista se describen algunas enfermedades ampollares autoinmunes y sus
antgenos relacionados. Los principales antgenos se describen en negrita.
Ampollas intraepidrmicas:
Pnfigo foliceo: desmolgleina 1
Pnfigo vulgar: desmolgleina 3
Pnfigo paraneoplsico: desmolgleina 1, 3, y plaquinas
Pnfigo IgA: desmocolina 1, desmolgleina 3
Ampollas subepidrmicas:
Penfigoide ampollar: BP180, BP230
Penfigoide gestacional: BP180, BP230
Liquen plano penfigoide: BP180, BP230
Enfermedad linear por IgA: BP180, BP230, antgeno 285 kDa, colgeno tipo VII,
antgeno 255 kDa
Penfigoide cicatrizal: BP180, integrinas 64, laminina 5 y laminina 6, colgeno tipo
VII
Epidermlisis bullosa adquirida: colgeno tipo VII
Dermatitis herpetiforme Duhring: transglutaminasa tisular (?)17
La presencia de anticuerpos sricos en el PG fue primeramente descripto por Provost y
Tomasi en 1973, y fue llamado factor HG (factor herpes gestationis), un trmino que
actualmente es obsoleto a pesar de que todava est presente en la literatura8 23. Este
anticuerpo es una Ig de tipo IgG1 circulatoria que est presente en el suero de pacientes
con PG. Los estudios de las subclases de inmunoglobulinas que reaccionan contra el
antgeno BP180 NC16A en el PG, pertenecen principalmente a los isotipos IgG1 e
IgG3, pero tambin se han detectado otras subclases. Como la IgG1 y la IgG3 son las
subclases de inmunoglobulinas que poseen la propiedad ms potente de fijacin del
complemento, esto tambin podra explicar el depsito del complemento en la unin
dermo epidrmica, que es el hallazgo inmunopatolgico ms importante en la piel de los
pacientes con PG17. Por lo tanto, estos anticuerpos del PG reaccionan contra el antgeno
BP180, activan el complemento por la va clsica, con la consiguiente quimiotaxis de
eosinfilos y su degranulacin, la que disolver la unin entre epidermis y dermis,
resultando en la liberacin de mediadores qumicos de la inflamacin, los que sern
responsables del dao tisular y de la sintomatologa4 8 10 11.
Los resultados hallados en algunos estudios sobre el PA, donde la IgG4 es la principal
subclase de Ig anti BP180 NC16A17, contrastan con lo anteriormente mencionado. La
IgG4 no activa el complemento por la va clsica, pero puede jugar un rol en la
activacin del complemento a travs de la va alternativa15. En un trabajo realizado por
Patton y col, publicado en el ao 2006, se evalu las diferentes subclases de IgG
presentes en 10 pacientes con PG, utilizando la tcnica SDAI (sandwich double
antibody immunofluorescence) e IFD (inmunofluorescencia directa). Contrariamente a
los reportes anteriores sobre las subclases de Ig involucradas en el PG, en este trabajo se

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hall un predominio de la subclase IgG4 presente en las 10 pacientes. Con la tcnica


ms sensible SDAI, se pesquis que la subclase de IgG predominante fue la IgG4. Este
hallazgo no haba sido descripto anteriormente en el PG, pero estos resultados son
similares a los que se hallan en el PA. Dado que la activacin del complemento es
necesaria para inducir las lesiones clnicas en el PA y que la IgG4 no fija complemento,
la predominancia de esta subclase de Ig parece contradictoria. Algunos estudios
sostienen que la subclase predominante de Ig en el PA es la IgG1, o que es detectada tan
frecuentemente como la IgG4. Una de las explicaciones para estas diferencias es que se
utilizan diferentes tcnicas de medicin en cada estudio. Otra de las explicaciones es
que la IgG4 se detecta principalmente luego de una exposicin prolongada a los
antgenos. En este caso las IgG4 podran actuar como bloqueadoras de anticuerpos,
interfiriendo con la unin de IgG1 y la activacin del complemento. La predominancia
de la subclase de IgG1, que fuera previamente reportada en el PG, podra deberse al
hecho que, cuando se compara con el PA, las pacientes con PG son estudiadas ms
frecuentemente durante la fase aguda de la enfermedad. En este estudio realizado por
Patton y col, no se detall la informacin clnica de las pacientes evaluadas con PG.
Podra resultar que la IgG4 este siempre presente en algunas enfermedades autoinmunes
ampollares como forma de prevencin de la activacin del complemento, pero a niveles
que son slo detectables por las tcnicas ms sensibles. En resumen, en este estudio, la
subclase de Ig que fue identificada con mayor frecuencia en las pacientes evaluadas con
PG fue la IgG424.
Se conoce adems, que el total de IgE srica y de IL-4 (IL: interleuquina), una citocina
que estimula el cambio de clase de Ig hacia IgE, estn elevadas durante el embarazo. En
algunos trabajos se demostr la presencia de autoanticuerpos IgE contra el antgeno
BP180. En el trabajo realizado por Megan H. Noe y col se detect con la tcnica ELISA
(enzyme-linked immunosorbent assay o enzimo-inmunoensayo) la presencia de la clase
de IgE contra el antgeno BP180 presente en la piel y en la placenta en el 7,7% de las
pacientes embarazadas sanas (total de pacientes evaluadas: 299) en comparacin con el
2,2% de los controles que no estaban embarazadas (total de pacientes controles: 134) y
se identific un rol patognico de los autoanticuerpos IgE en varias enfermedades
autoinmunes. Los autores de este estudio concluyen remarcando que hay 2 puntos
relacionados con este tema. Primero, que los autoanticuerpos IgE reconocen el mismo
dominio antignico BP180 (NC16A) que est implicado y es reconocido por los
autoanticuerpos en el PG. Segundo, que los hijos de madres con PG tienden a ser
prematuros y con bajo peso para la edad gestacional. Esto ltimo debido a una
insuficiencia placentaria secundaria al depsito de autoanticuerpos en la placenta.
Debido a la rareza del PG, comparado con la escasa frecuencia que se observa los
anticuerpos IgE contra el antgeno BP180 en la poblacin embarazada (7,7%), es poco
probable que estas pacientes, que presentan IgE contra BP180, desarrollen PG. Para los
autores de este estudio quedara por resolver la siguiente inquietud: si la produccin de
estas clases de autoanticuerpos IgE contra el antgeno BP180 podran indicar un riesgo
para el desarrollo de alteraciones fetales durante el embarazo22.
Otra Ig que se describe en la literatura y que se relaciona con el PG es la IgA. En el
trabajo realizado por Iakov Shimanovich y col se describe una paciente de 30 aos que
present lesiones compatibles con PG durante su segundo embarazo, con una
presentacin clnica inusual, con un extenso compromiso de la mucosa oral y con
escasas lesiones en la piel. El compromiso mucoso se mantuvo como la manifestacin
predominante durante el transcurso de la enfermedad. Caractersticamente, la IFD

Penfigoide gestacional - 12

demostr el depsito de autoanticuerpos IgA a lo largo de la membrana basal de la piel


perilesional de la paciente, junto con escasos depsitos de IgG. Los estudios mediante
inmunoblotting demostraron la reactividad de autoanticuerpos sricos IgA dirigidos
contra los fragmentos C-terminal del ectodominio del antgeno BP180 recombinante,
sin detectar la presencia de IgG contra estos fragmentos. Para estos autores, este
autoanticuerpo inusual podra ser el responsable del cuadro clnico poco comn
observado en este caso de PG25.

2. Linfocitos T autoinmunes
Durante el embarazo existe una interaccin bidireccional entre el sistema inmune de la
madre y del feto. Las clulas Th1 (linfocitos T helper o colaboradores 1) suelen actuar
desfavorablemente para el mantenimiento del embarazo. Por el contrario, las clulas Th2
(linfocitos T helper o colaboradores 2) son importantes en la induccin y tolerancia del
embarazo. Durante la gestacin, el sistema inmune materno tiene la habilidad de tolerar
las clulas fetales. Para mantener este balance, se produce un cambio relativo de la
inmunidad Th1 hacia Th2. Este cambio causa un incremento en la produccin de
citocinas especficas, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, las cuales promueven la expansin
de clulas B y un cambio en la clase de anticuerpos. El total de IgE srica y de IL-4
(como se describi anteriormente, esta citocina estimula el cambio de clase de Ig hacia
IgE), tambin se encuentran elevadas durante el embarazo. Estos cambios tienen efectos
variables en el curso y la severidad de las enfermedades autoinmunes22. La progesterona
favorece la produccin de citocinas de las clulas Th2 en la interfase materno-fetal2. Las
clulas Th1 producen principalmente IFN- (interfern ) e IL-2, e inducen
hipersensibilidad retardada. Las clulas Th2 secretan principalmente IL-4, IL-5, IL-6,
IL-9 e IL-13, fomentan la produccin de anticuerpos, promueven la proliferacin y
funcin de eosinfilos y tambin proporcionan ayuda ptima para el crecimiento y la
diferenciacin de los mastocitos26. Todos estos cambios se producen en el contexto de
una gestacin normal para asegurar el mantenimiento de un embarazo exitoso.
Aunque los anticuerpos pueden desempear un papel crucial en la patognesis de las
lesiones cutneas del PG, el papel de los linfocitos T en el inicio y progresin de esta
enfermedad sigue sin clarificarse hasta el momento. Las interacciones de las clulas T y
B se traduciran en la formacin de conjugados, seguido por la activacin mutua de
ambos tipos de clulas y la eventual diferenciacin de las clulas B. Durante el proceso
de activacin de las clulas T, stas son inducidas a secretar citocinas que son muy
importantes en la mediacin de la respuesta inmune. Debido a que el PG es una
enfermedad cutnea autoinmune mediada por autoanticuerpos, es probable que los
linfocitos T autorreactivos participen en la reaccin inmune contra el antgeno BP180 en
esta enfermedad18. De hecho, recientemente se han identificado y clonado clulas T de 2
pacientes con PG, que proliferan cuando se incuban con el dominio NC16A del
antgeno BP180. Otros estudios sobre el mapeo de clulas T, han revelado que el
epitope NC16A2 (MCW-1) perteneciente al antgeno BP180 es el blanco de los clones
de clulas T derivadas de pacientes con PG. Estos estudios sugieren que el epitope
NC16A2 (MCW-1) sera relevante tanto para la autoinmunidad humoral como para la
autoinmunidad celular en pacientes con PG y en consecuencia, podra jugar un rol en el
desarrollo de la respuesta inmune en pacientes con PG18 27. Las clulas T especficas del
PG expresan un fenotipo de clulas T CD4 de memoria y secretan citocinas Th1. Se cree
que el perfil de citocinas Th1 es responsable de la produccin de autoanticuerpos IgG1
Penfigoide gestacional - 13

contra el antgeno BP180 en los pacientes con PG. Aunque el suero de un recin nacido
de una paciente PG posee autoanticuerpos anti-BP180, las clulas T de este beb se
mantienen no reactivas contra la molcula NC16A. Estos hallazgos apoyan la hiptesis
de que el anticuerpo anti-BP180 presente en el suero del recin nacido se obtiene a
partir de una transferencia pasiva desde la madre y no de una respuesta autoinmune del
recin nacido18.
La hiptesis de que una respuesta inmune mediada por clulas podra contribuir a la
formacin de ampollas coincide con el mecanismo patognico demostrado en otras
dermatosis ampollares autoinmunes como el PA y el pnfigo, en las cuales los linfocitos
T especficos han demostrado reconocer antgenos propios y participar en la iniciacin
y/o progresin de la respuesta inmune. No obstante, an no est esclarecido totalmente
el mecanismo patognico del PG, as como la relacin con el inmunofenotipo de clulas
T y el papel potencial de las citocinas. En el trabajo realizado por Lin y col, se
identificaron clulas T especficas y clones derivados de una paciente con PG. Estas
clulas T especficas contra el antgeno BP180 secretan IFN- e IL-2, pero no IL-4 e IL6, lo que sugiere que son linfocitos T helper Th126.
En el estudio realizado por Fabbri y col, se evalu la presencia, localizacin e
inmunofenotipo de las clulas T, la presencia y distribucin de los mastocitos,
eosinfilos, neutrfilos, la expresin de citocinas cutneas y, por consiguiente la
importancia patognica del infiltrado celular en la determinacin de la lesiones cutneas
en 7 pacientes con PG. Este estudio revel en la inmunohistoqumica de la piel
lesionada de las pacientes examinadas con PG, la presencia de un nmero significativo
de las clulas T CD3 + con un patrn prevalente T helper CD4 +, que se encuentra en la
dermis superior, sobre todo por debajo de la unin dermo epidrmica. Estos linfocitos se
activan y parecieran mostrar un perfil Th2, ya que expresan IL-4 e IL-5, mientras que
slo se encuentra una tincin focal de IFN-. Por lo tanto, estos resultados apoyan la
hiptesis de que las clulas T tendran una polarizacin preferencial hacia un fenotipo
Th2 y parecen estar de acuerdo con los hallazgos en estudios anteriores en pacientes con
PA. El hallazgo de clulas T, que expresan un inmunofenotipo Th2 prevalente en la piel
y un perfil Th1 en la sangre perifrica, podra ser explicado por una atraccin selectiva
de las clulas Th2 a la piel. Al respecto, el perfil Th2 preferencial de los linfocitos
infiltrantes de la piel podra deberse, por una parte a la produccin de hormonas
especficas activas en la interfase materno fetal y por otra parte, a la estructura peculiar
de la piel. Los resultados de este estudio sugieren que los linfocitos T tiene una
importancia patognica en la unin dermo epidrmica de las enfermedades ampollares,
en las que pueden ejercer una amplia actividad en la formacin de ampollas, en el
reconocimiento del antgeno y pueden participar en el inicio y/o progresin de la
respuesta inmune26.
Las citocinas derivadas de clulas Th2 han demostrado regular la secrecin de IgG4 e
IgE mediante la activacin de las clulas B, mientras que las citocinas derivadas de las
clulas Th1 inducen la secrecin de la IgG1. Como se remarc anteriormente, una de las
diferencias establecidas entre el PG y el PA es que la subclase de inmunoglobulina ms
frecuente en el PG es la IgG1 en lugar de IgG4. Esto apoya la hiptesis del estudio
realizado por Fabbri y col, al que se hizo referencia anteriormente, en el cual las clulas
T sricas en el PG, tendran una polarizacin preferencial hacia un fenotipo Th126.

Penfigoide gestacional - 14

No obstante, otros autores sostienen que la relacin entre el patrn de citocinas y las
subclases de IgG predominantes no puede ser rgida o estrictamente relacionada con las
diferentes fases de la enfermedad y que son necesarios ms estudios para aclarar el
significado del patrn de citocinas y su relacin con la inmunodisregulacin compleja
de esta enfermedad26.

3. Inmunogentica
Las molculas del HLA pertenecen al llamado MHC. La funcin principal de stas es la
regulacin de la respuesta inmune. Los genes del HLA se dividen en las zonas del HLA
de clase I, II y III (figura II). La regin del HLA I comprende los genes del HLA A,
B, y C, entre otros, cuyos productos, las cadenas , son expresados en la amplia mayora
de las clulas nucleadas y plaquetas, con la excepcin de los gbulos rojos, los
espermatozoides y las clulas trofoblsticas. La regin del HLA II incluye los genes de
los productos HLA DR, DQ, y DP, los cuales estn constituidos por 2 cadenas, una y
otra , y son expresados nicamente en las clulas presentadoras de antgenos, linfocitos
B y linfocitos T activados y clulas endoteliales. Por su parte, la regin HLA III
codifica otros componentes del sistema inmune, como protenas del complemento y el
factor de necrosis tumoral. Un caso particular lo representa el HLA G, cuyos productos
son expresados en una gama restringida de tejidos materno-fetales y cuya funcin se
relaciona con la inmunotolerancia materna. Los genes del HLA poseen un patrn de
herencia mendeliano, con la presencia de haplotipos con frecuencias especficas en cada
poblacin humana y un ligamiento gentico importante con alrededor de un 1% de
recombinacin. De hecho, el haplotipo HLA A1, B8, DR17 es el ms comn en
caucsicos con una frecuencia del 5%. La tipificacin del complejo HLA tiene un papel
fundamental en usos diversos, como la identificacin de individuos o pruebas de
paternidad, estudios tnicos, o la asociacin entre tipos especficos de estos genes y
ciertas enfermedades. Por el papel central del HLA en la respuesta inmune del
organismo, desde hace mucho tiempo se ha asociado con enfermedades, y varias de
estas incluyen un componente inmunolgico relevante. Se trata de enfermedades donde
el HLA sera una de las caractersticas que haran al individuo desarrollar, por ejemplo,
autoinmunidad28.
El embarazo es un estado homeosttico en el que diferentes tejidos fetales atacan a la
madre sin desencadenar un rechazo agudo. Una amplia gama de mecanismos
inmunolgicos se asocia con este fenmeno, que, hasta el momento, est comprendido
parcialmente. Las molculas del MHC de clase I y clase II estn completamente
ausentes en las clulas fetales trofoblsticas. Esta es la principal adaptacin biolgica
que asegura la supervivencia fetal, ya que las molculas del MHC podran provocar una
reaccin antignica para desencadenar una respuesta inmune materna29. En el PG existe
asociacin con el HLA B8, HLA DR3 y HLA DR4. Se observa que en poblaciones que
expresan estos haplotipos la incidencia del PG es mayor11.

Penfigoide gestacional - 15

29

Figura II. Mapa gentico de la regin HLA

En la interesante revisin realizada por Kristina Semkova y Martin Black en


Pemphigoid gestationis: Current insights into pathogenesis and treatment, se
remarca que la incidencia del PG est genticamente predeterminada y se correlaciona
con la presencia de antgenos del MHC de clase II DR3 y DR4. Para estos autores, el
61-85% de las pacientes expresan DR3, el 52% expresan DR4 y el 43-45% expresan la
combinacin DR3/DR48. Adems se reporta una elevada frecuencia del HLA B815 entre
pacientes con PG, as como tambin del llamado alelo nulo C4, el cual puede ser
importante en la degradacin de los complejos inmunes16. Debido a esto, se estipula que
los antgenos del MHC de clase III podran estar implicados en la patognesis de esta
enfermedad, ya que la mayora de las pacientes con PG (90%)15 expresan un alelo nulo
para el componente C4 del complemento8 15. Se reporta adems, una mayor frecuencia
de HLA DR2 paternos, mientras que las madres son usualmente HLA DR3 o HLA
DR4. La falta de coincidencia entre los HLA maternos y fetales, podra desencadenar
una respuesta inmune con reaccin cruzada en la piel materna29. Otro dato a tener en
cuenta es que en casi todos los casos (85-100%) de pacientes con PG, se detecta la
presencia de anticuerpos anti HLA16 (muchos de los cuales son anticuerpos contra
antgenos HLA paternos expresados en la placenta)30, comparado con una frecuencia del
25% en mujeres multparas sanas8 16.
Se ha demostrado una expresin aberrante de las molculas del MHC de clase II en las
clulas del estroma amniocorinico y en el trofoblasto de pacientes con PG, y es
probablemente uno de los principales mecanismos en la patognesis de esta
enfermedad8. Esta expresin anormal de los antgenos de clase II conduce a una
respuesta inmune contra los antgenos placentarios presentados a las clulas T helper en
el contexto de antgenos paternos (extraos) del MHC clase II15. La respuesta inmune
resultante de la expresin aberrante de antgenos del MHC clase II, produce un
incremento de los anticuerpos anti HLA. Estos hallazgos respaldan la hiptesis de que
la enfermedad es debido a una respuesta inmunolgica contra los antgenos de clase II
del haplotipo paterno localizados en la membrana basal placentaria7. Se proponen 2
posibles mecanismos para el inicio de la respuesta inmune en el PG. El primero plantea
que el antgeno placentario BP180 se presenta al sistema inmune materno en asociacin
con molculas aberrantes del MHC clase II, los cuales desencadenan la produccin de
autoanticuerpos que reaccionaran en forma cruzada con la piel. El otro mecanismo
propone que las clulas del estroma placentario podran inducir una reaccin alognica
contra el antgeno BP180 (presentado por molculas paternas del MHC del estroma
placentario), que reaccionara en forma cruzada con la piel. Esta ltima teora descripta
respalda los hallazgos presentes en un trabajo publicado por Mara Villegas y col sobre
una paciente que desarroll PG durante dos embarazos con su segundo esposo y no
desarroll la enfermedad durante los embarazos con su primer esposo30. Otro caso
Penfigoide gestacional - 16

reportado por Emanuele Cozzani y col describe una paciente que luego de dos
embarazos exitosos con su primer marido, desarroll PG con su segundo marido. El
cambio de la paternidad, se relaciona con el desarrollo de la enfermedad en mujeres,
quienes no presentaron lesiones en el transcurso de embarazos anteriores con otro
marido. Por el contrario, mujeres que desarrollaron la enfermedad con un primer
marido, con el cambio de la paternidad en embarazos posteriores, no presentaron
lesiones. Esto confirma los hallazgos en el trabajo de Holmes y col, quienes remarcan
que el 33% del segundo y de los siguientes embarazos complicados con PG coinciden
con el cambio de paternidad. Esto fue rehusado por Jenkins y col, quienes estudiaron a
87 pacientes complicadas con PG, y hallaron que la prevalencia del PG en mujeres que
cambiaron de paternidad (60%) no difera de las pacientes que continuaron con el
mismo marido (53%)31.
Otro hallazgo importante en pacientes con PG es la expresin del HLA clase G en las
clulas materno-fetales que se relaciona con la inmunotolerancia materna durante la
gestacin normal. Las protenas del HLA G facilitan la gestacin semialognica al
inhibir la respuesta inmune materna hacia antgenos extraos paternos29. En pacientes
con PG, la presencia de anticuerpos anti HLA contra las molculas paternas del HLA se
detecta con una elevada frecuencia. Estos anticuerpos que actan principalmente contra
los antgenos HLA de clase I, son independientes de los anticuerpos anti membrana
basal circulantes8 15. Su rol an no est totalmente dilucidado, aunque su presencia hace
que sea tentador especular que estn involucrados en la patognesis de la enfermedad, y
muy probablemente representen un epifenmeno. En todos los casos, las
manifestaciones cutneas resultan de una reaccin cruzada entre los antgenos
placentarios y los antgenos homlogos en la membrana basal de la piel8. No obstante,
el mecanismo exacto que conduce al quiebre de la tolerancia protectora a la unidad
fetoplacentaria queda por determinarse17.

4. Determinantes hormonales
Ciertos factores hormonales, que juegan un rol fundamental en el embarazo, desarrollan
efectos moduladores sobre el sistema inmune y algunos de estos podran gatillar una
respuesta inmune responsable de la sintomatologa propia del PG. As, adems de la
asociacin existente entre el PG y el embarazo, tambin se ha reportado la aparicin,
reactivacin o exacerbacin de la enfermedad durante la menstruacin o luego de la
administracin de anticonceptivos orales15. Teniendo en cuenta el caso clnico
publicado por Suleyman y col sobre una paciente que desarroll PG durante el
transcurso de su primer embarazo (concebido mediante fertilizacin in vitro), una
exagerada respuesta hormonal luego de un ciclo de fertilizacin in vitro, podra jugar un
rol importante en el desarrollo de PG, a pesar de que an no se ha demostrado una
relacin causal entre ambos32.
Estos cambios hormonales femeninos que se vinculan con el PG, sugieren un rol
regulador de los estrgenos y de la progesterona en esta entidad. La progesterona
deprime la produccin de anticuerpos y exhibe un efecto inmunosupresor similar al
producido por los glucocorticoides y puede actuar como un factor inhibidor para el
desarrollo del PG. Los niveles de progesterona estn elevados en las ltimas semanas de
gestacin y luego caen inmediatamente despus del parto. Esto refleja el curso natural
del PG con una remisin relativa durante el ltimo trimestre del embarazo seguida por
Penfigoide gestacional - 17

una reaparicin luego del parto. Los niveles de progesterona tambin disminuyen en el
perodo premenstrual lo cual puede explicar las exacerbaciones premenstruales de la
enfermedad. Por otra parte, los estrgenos han demostrado tener algunas propiedades
estimuladoras del sistema inmune, al incrementar la respuesta de las clulas B y as
explicar su efecto estimulador en el PG. Sin embargo, los mecanismos mediante los
cuales estos factores actan para desarrollar el PG no se conocen con certeza4 8. Por lo
tanto, los estrgenos tienen un efecto estimulador de la actividad del sistema
inmunolgico, mientras que la progesterona ejerce el efecto contrario (efecto
inmunosupresor). La prolactina en algunos casos estimula y en otros suprime la
inmunidad15.
En conclusin, los datos inmunopatolgicos actuales demuestran que los anticuerpos
patognicos son esencialmente los IgG1 y los IgG3 que fijan y activan el complemento.
Estos anticuerpos estn dirigidos contra el antgeno BP180 que est presente en la
placenta en la unin amnios/trofoblasto. Este antgeno slo se expresa despus del
primer trimestre del embarazo, lo que explica la cronologa del debut del PG. La
autoinmunizacin se produce por una ruptura de la tolerancia frente al antgeno
placentario de 180 kDa. Este proceso es favorecido por una expresin anormal de los
antgenos HLA de clase II en el curso de la gestacin12 15.

Penfigoide gestacional - 18

CARACTERSTICAS
ENFERMEDAD

CLNICAS

EVOLUCIN

DE

LA

La presentacin clnica y el curso del PG son variables. Se reportaron casos de PG


desde los 16 a los 39 aos de edad. La enfermedad no siempre est asociada al primer
embarazo. Puede iniciarse durante cualquier trimestre del embarazo o en el puerperio
inmediato. Entre el 14-25% de los casos, las lesiones comienzan inmediatamente
despus del parto. Un comienzo al tercer da del puerperio hace el diagnstico poco
probable, aunque se reportaron casos de inicio de la enfermedad a los 35 das del parto8.
Generalmente el PG se inicia en el segundo o tercer trimestre de la gestacin, con un
promedio entre la semana 21 y 28; tiende a recurrir en los embarazos posteriores (5070%) y se suele presentar de forma ms temprana con un cuadro clnico ms severo. No
obstante, se reportaron casos de embarazos posteriores exentos de recidivas (tambin
llamadosskip pregnancies) de PG (5-8%)33 34. Esto ocurre cuando hay un cambio en la
paternidad o cuando la madre y el feto comparten idnticos antgenos del HLA DR.
Aunque se reportaron casos de pacientes con PG que no desarrollaron la enfermedad en
embarazos posteriores, a pesar de preservar la misma paternidad y de no expresar
idnticos alelos del HLA entre la madre y el feto8 15 30 31. En 1998, S. Hern y col
describieron el caso de una paciente kuwait con antecedentes familiares autoinmunes,
que desarroll PG en su primer embarazo. Haba sido tratada inicialmente con
corticoides por va oral, pero por desarrollar efectos adversos, realiz tratamiento con
dos cursos de inmunoglobulina endovenosa y ciclosporina oral con exitosos resultados.
Lo interesante de este caso, es que en los tres embarazos sucesivos, y teniendo en cuenta
que el padre fue siempre el mismo para todos los embarazos, la paciente no present
recurrencia de la enfermedad35 36.
Se puede observar adems, recidivas preovulatorias o premenstruales, y luego de la
ingesta de anticonceptivos entre el 20-50% de los casos (stos son tericamente
contraindicados luego de un episodio de PG). En algunas pacientes, estas recidivas
pueden durar meses o aos8 12. No se han publicado artculos de PG asociado a la
ingesta de anticonceptivos orales sin presentar antecedentes previos de la enfermedad en
un embarazo anterior37.
El cuadro clnico puede estar precedido de prdromos: prurito, escalofros, fiebre,
cafaleas, nuseas y malestar general37 38. En general comienza con prurito asociado a
lesiones maculopapulares inflamatorias llamadas "pseudourticarianas que confluyen
formando placas. El prurito es constante e intenso. A menudo precede a la erupcin
entre 1 a 4 semanas. Secundariamente, aparecen vesculas o ampollas sobre todo sobre
las placas inflamatorias. Las ampollas tienden a contener un lquido claro. Las lesiones
adoptan una disposicin anular o agrupadas (herpetiformes). Las lesiones suelen
comenzar en el abdomen, en la regin periumbilical en el 50 a 90% de los casos, y se
extienden centrfugamente al tronco y los miembros. El compromiso periumbilical es
altamente sugestivo del diagnstico. Las palmas y las plantas pueden afectarse y
presentar un aspecto dishidrosiforme. El compromiso de la cara o de las mucosas es
raro pero posible. Se estima que la afectacin mucosa en el PG es menor al 20% de los
casos21. Adicionalemente, las lesiones mucosas nunca fueron descriptas como una
caracterstica clnica predominante de esta enfermedad. El trabajo realizado por Iakov
Shimanovich y col, detallado anteriormente en otro apartado, describe el caso de una
Penfigoide gestacional - 19

paciente de 30 aos que present durante su segundo embarazo lesiones compatibles


con PG con una presentacin clnica inusual. La paciente presentaba un extenso
compromiso de la mucosa oral que comenz durante la octava semana de gestacin,
luego desarroll escasas lesiones en la piel de la zona periumbilical, en los hombros y
los brazos. El compromiso mucoso se mantuvo como la caracterstica predominante
durante el transcurso de la enfermedad. Se consider como probable diagnstico al
penfigoide cicatrizal. No obstante, el cuadro se interpret como un PG ya que se
present en el transcurso de un embarazo, con mejora clnica en el ltimo trimestre del
mismo, con una exacerbacin en el postparto inmediato y una rpida eliminacin de las
lesiones mucosas en el postparto tardo25.
En el trabajo llevado a cabo por M. Mokni y col, sobre el estudio de 20 pacientes con
PG, se seal una frecuencia elevada del compromiso de la cara y de las mucosas en un
35 y 15% respectivamente. Sin embargo, se hall una menor frecuencia en el
compromiso de las palmas y las plantas (20%) con respecto a otros trabajos. Adems se
observ el desarrollo de ampollas en solo el 65% de los casos y la localizacin de las
lesiones predominantemente en el tronco y los muslos33. En otro trabajo realizado por
Luis A. Castro y col, sobre 10 pacientes con PG, se describi que las regiones ms
afectadas fueron las piernas (100% de los casos), seguido por el tronco (60% de los
casos), en contraste con la presentacin usual del PG en el rea periumbilical con
posterior compromiso del resto del cuerpo. A pesar de que el compromiso mucoso es
raro en el PG, se desarrollaron lesiones en el paladar duro y en la mucosa genital en el
20% de las pacientes evaluadas en este trabajo. Ninguna de las pacientes de este estudio
desarroll lesiones faciales14. Un estudio retrospectivo sobre 7 pacientes con PG,
realizado por Marina Flangini Cobo y col, pesquis que los sitios ms frecuentemente
comprometidos fueron los muslos, los antebrazos, el tronco y el abdomen. Una de las
pacientes estudiadas present un comienzo del cuadro clnico con lesiones que
simulaban un eritema multiforme en sus palmas y plantas. Ninguna de las pacientes
present compromiso facial ni de mucosas. El prurito fue la queja principal de todas las
pacientes. No hubo antecedentes de
enfermedades autoinmunes asociadas o
enfermedad maligna presente en estas pacientes39.
La evolucin del PG es variable. Tiende a mejorar espontneamente en las ltimas 8
semanas del embarazo. Sin embargo puede observarse una exacerbacin de la erupcin
unos das antes del parto, o ms frecuentemente, en el postparto inmediato. En el 50 a
75% de los casos recurre 24 a 48 horas despus del parto, y el cuadro clnico puede ser
severo. La duracin de las exacerbaciones o recurrencias postparto es variable. Muchas
pacientes experimentan una regresin espontnea semanas o meses postparto. La
duracin promedio de las exacerbaciones postparto es de 28 semanas, an sin
tratamiento, y vara de acuerdo con la severidad de la enfermedad, con el tipo de
lesiones, con el nmero de embarazos afectados (se relaciona a las multparas con un
curso ms prolongado de la enfermedad) y con la lactancia. Rara vez el PG es
persistente o crnico (duracin mayor a 6 meses luego del parto), aunque se reportaron
casos aislados con una duracin de 5, 7 y de hasta 12 aos3 6 8 11 12 21 40. La lactancia
podra reducir la duracin de la enfermedad. En un estudio sobre la duracin del PG
postparto se observ que la duracin media de las lesiones cutneas fue de 5 semanas en
madres que amamantaban, y de 24 semanas en madres que alimentaban a sus hijos con
mamadera15. Esto implica que la lactancia materna podra reducir la duracin postparto
del PG16, en comparacin con aquellas pacientes que alimentan a sus hijos con
mamadera17. La causa no est bien determinada. Los factores hormonales son de gran

Penfigoide gestacional - 20

importancia en la patognesis del PG. Se especula que la elevacin srica de la


concentracin de prolactina, provocada por la succin durante la lactancia, podra
estimular los mecanismos supresores inmunes15. No obstante, este tema actualmente es
controvertido y amerita investigaciones futuras6.
En el trabajo realizado por Serge Bouliguez y col, sobre 10 pacientes con PG, se
compar, entre otros objetivos, los hallazgos clnicos presentados en 4 pacientes con
una regresin normal de la enfermedad luego del parto, y las manifestaciones clnicas
desarrolladas en 6 pacientes con un curso crnico de la enfermedad. En dicho trabajo se
demostr, que las pacientes con PG crnico fueron mayores en cuanto a la edad,
multparas, tenan antecedentes de PG durante embarazos previos y presentaron una
erupcin cutnea ms extendida asociada al compromiso de mucosas. El grupo de
pacientes con PG con un curso normal de la enfermedad, present comparativamente
compromiso predominantemente en el rea periumbilical y no desarroll lesiones
mucosas40.

Penfigoide gestacional - 21

EXMENES DE LABORATORIO Y DIAGNSTICO


Actualmente, para el diagnstico de PG, se utilizan criterios clnicos y de laboratorio.
Existen diferentes investigaciones de laboratorio para confirmar el diagnstico clnico
de PG. Los estudios de rutina incluyen la histopatologa y la IFD. Algunos casos con
duda diagnstica requieren la realizacin de otros estudios como IFI
(inmunofluorescencia indirecta), ELISA e inmunoblotting.
El diagnstico de PG se basa en los siguientes criterios8:
1. Presentacin clnica:
Durante la gestacin o luego del parto
Ppulas y placas urticarianas pruriginosas con o sin ampollas
Compromiso periumbilical
2. Histopatologa:
Espongiosis eosinoflica
Ampollas subepidrmicas
Infiltrado drmico de eosinfilos y linfocitos
3. Inmunofluorescencia:
IFD: depsito linear de C3 y de IgG a lo largo de la membrana basal
(MB)
IFI: anticuerpos circulantes IgG contra la MB
4. ELISA:
Anticuerpos circulantes IgG contra el colgeno XVII
5. Inmunoblotting:
Anticuerpos circulantes IgG contra las protenas de unin de 180 kDa y/o
230 kDa
6. Grupo HLA:
HLA-DR3, HLA-DR4 o combinacin de ambos
Laboratorio de rutina
En general, los valores hematolgicos de rutina son poco especficos en el PG. Una
hipereosinofilia perifrica se observa en el 50% de los casos. Teniendo en cuenta
estudios recientes, pareciera que la hipereosinofilia se correlacionara con la gravedad
clnica del PG10 12, a pesar de que otros autores, aseguren lo contrario7 27. Puede existir
un aumento en la velocidad de eritrosedimentacin y en los reactantes de fase aguda
(PCR)11.

Penfigoide gestacional - 22

Histopatologa
El examen histopatolgico se presenta como un espectro de cambios paralelos con la
expresin clnica del PG. Las lesiones urticarianas precoces se caracterizan por
espongiosis eosinoflica, vesculas espongiticas, marcado edema en la dermis papilar e
infiltrado inflamatorio mixto perivascular de linfocitos, histiocitos y numerosos
eosinfilos. La presencia de edema severo de la papila drmica puede mostrar una
apariencia caracterstica en forma de lgrima invertida41. Los linfocitos tienden a
agruparse en la zona de la MB. En las lesiones ampollares habitualmente se muestra
necrosis de la capa de clulas basales (sin necrosis del techo de la ampolla ni
acantlisis)33, ampollas subepidrmicas con un gran nmero de eosinfilos en la
cavidad de la ampolla, edema y un infiltrado mixto inflamatorio en la dermis3 8 27.

Inmunofluorescencia
En todos los casos el diagnstico de PG debe confirmarse con IFD de la biopsia
cutnea. Las tcnicas de inmunofluorescencia, realizadas por primera vez en 1973,
revelan el depsito de complemento a lo largo de la MB, una caracterstica que es
considerada importante actualmente en el diagnstico del PG. La IFD de lesiones
urticarianas o si existen ampollas, de la piel adyacente normal, de pacientes con PG,
muestra un depsito linear denso de C3 del complemento a lo largo de la MB en un
100% de los casos. La mayora de los trabajos sostienen que concomitantemente se
observa un depsito linear de IgG entre un 25-50% de los casos en la misma
localizacin8 15 17 y menos frecuentemente se halla IgM o IgA3. La piel perilesional
normal de pacientes que presentan lesiones ampollares, es el sitio preferido para obtener
la biopsia, ya que la inflamacin presente en las lesiones podra destruir los
inmunorreactantes17. La IFD se considera la piedra angular para realizar el diagnstico
de PG. No obstante, cuando se utilizan anticuerpos monoclonales, se demuestra el
depsito de IgG1 a lo largo de la MB en todas las pacientes. Se puede detectar la
presencia de ciertos componentes de la va alterna del complemento como la
properdina, C1q, C4, C5, fibrina y factor B a lo largo de la MB. Los hallazgos positivos
en la IFD pueden persistir entre 6 meses y hasta 4 aos luego de la remisin de los
sntomas. Se observa un depsito linear similar de C3 y de IgG en la MB del epitelio
amnitico y en la piel de los recin nacidos de madres afectadas por la enfermedad8 15.
La IFD sigue siendo la tcnica ms sensible y especfica para el diagnstico de PG y se
considera el test de eleccin para el diagnstico de rutina en la prctica general. Por
consiguiente, se recomienda realizar los estudios de IFD en toda paciente embarazada
con sospecha de PG14.
La IFI convencional generalmente es negativa7. Solo es positiva en no ms del 20 a
25% de los casos, con ttulos bajos. Por esta tcnica se detecta un anticuerpo, que es una
subclase de inmunoglobulina de tipo IgG1 (factor HG), que puede fijar complemento en
zonas de la MB de la piel perilesional normal. La IFI sumada al complemento indirecto
provee mayor sensibilidad. No obstante, si se utilizan anticuerpos monoclonales
dirigidos contra la IgG1, se demuestra el factor HG circulante en el 100% de los casos7
10 17 41
. Algunos autores sostienen que el nivel de los anticuerpos mediante IFI pareciera
correlacionarse con la actividad y la severidad de la enfermedad19. No obstante, se ha
demostrado que los ttulos de anticuerpos por IFI en el PG no se correlacionan con la
actividad de la enfermedad y pueden persistir niveles bajos de anticuerpos detectables

Penfigoide gestacional - 23

por varios meses luego de la desaparicin de las lesiones cutneas15 42. Con esto se
especula que otros factores, adems del anticuerpo contra el antgeno BP180, podran
contribuir en la formacin de lesiones en el PG7. Por otra parte, la IFI no distingue entre
la reactividad hacia el antgeno de 180 kDa o hacia el de 230 kDa, los cuales
representan los 2 principales antgenos en el PG43.

Microscopa electrnica
Con esta tcnica se demuestran los depsitos de IgG en la lmina lcida6 12, justo por
debajo de la membrana plasmtica de los queratinocitos basales15 41. Las alteraciones
primordiales consisten en cambios degenerativos de las capas inferiores de la epidermis,
siendo las ms afectadas las clulas basales del lado de la dermis. Las ampollas se
forman entre las clulas basales y la lmina basal. Existe disolucin citoplasmtica
localizada y edema intracelular. La acumulacin de fluido parece ser secundaria a las
alteraciones, o incluso a la desintegracin de dichas clulas basales3.

ELISA
Pareciera que el fenotipo de la enfermedad estara determinado por la especificidad de
los anticuerpos. El colgeno XVII o BP180 es el blanco de los autoanticuerpos en el
PG, en el PA, en el penfigoide cicatrizal, en la enfermedad linear por IgA y en el liquen
plano penfigoide. Hay evidencia que sostiene que los niveles serolgicos de los
autoanticuerpos y la especificidad hacia los diferentes epitopes antignicos, tendran
influencia en la severidad de la enfermedad y en su fenotipo, respectivamente44. Las
diferencias en la especificidad hacia los epitopes en el dominio extracelular del antgeno
BP180, podran explicar las diferencias observadas a nivel clnico en estas condiciones.
Varias tcnicas han sido utilizadas para detectar y caracterizar a los anticuerpos antiBP180 en el diagnstico de las enfermedades subepidrmicas ampollares, incluyendo la
inmunotransferencia y la tcnica ELISA utilizando fragmentos particulares de la
protena recombinante BP18019.
Desde 1994, se desarrollaron varias tcnicas de ELISA para la deteccin de anticuerpos
anti-BP180 en el PA y en el PG. Hace unos aos se describi una tcnica sensible y
especfica mediante ELISA utilizando todo el ectodominio BP180 como antgeno
blanco17. La sensibilidad de estas pruebas vara entre el 53 y el 100% y presentan una
especificidad del 97 al 100%45. La variabilidad en la sensibilidad y en la especificidad
entre los sistemas de ELISA, que utilizan el antgeno BP180 desarrollados hasta el
momento, se debe probablemente a una combinacin de variables tales como los
antgenos utilizados, las poblaciones estudiadas y las variaciones en las tcnicas para
calcular un valor de corte19. Con la tcnica ELISA se pueden obtener resultados
cuantitativos43.
Se remarca que los niveles de autoanticuerpos IgG dirigidos contra el antgeno BP180
detectados por ELISA se correlacionan con la actividad y la severidad de la enfermedad
en el PA y podran ser tiles para orientar las decisiones del tratamiento17 43 44.En
contraste, en el PA no se encuentra correlacin entre los ttulos de anticuerpos medidos
por IFI y la actividad clnica de la enfermedad. Esta observacin puede explicarse en

Penfigoide gestacional - 24

parte porque los anticuerpos detectados por IFI reflejan principalmente su reactividad
ante el antgeno BP230 y en menor grado ante el antgeno BP18019.
La tcnica de enzimo-inmunoensayo que utiliza una protena recombinante
correspondiente al dominio NC16A del antgeno BP180 (ELISA BP180-NC16A), es
sensible y especfica en el 95% para el diagnstico de PG. Su positividad permite
distinguir de manera fiable el PG de otras dermatosis pruriginosas del embarazo12 19.
Algunos datos recientes sugieren que el estudio por ELISA utilizando el dominio
NC16A del antgeno BP180 es una herramienta adecuada para el diagnstico de PG y
para el seguimiento de la actividad de la enfermedad en pacientes con esta
enfermedad17. En el trabajo realizado por Cassian Sitaru y col (tabla I) se efectu un
seguimiento prospectivo de 44 pacientes con PG y se hall que los niveles de
autoanticuerpos detectados en el suero mediante ELISA BP180-NC16A recombinante,
fueron paralelos con la actividad de la enfermedad. Dado que la prueba ELISA es
cuantitativa, fue posible establecer una correlacin entre los niveles sricos del
anticuerpo anti-BP180 y la actividad de esta enfermedad. Adems, en este estudio se
detectaron autoanticuerpos contra el antgeno BP180 en 38 de las 44 pacientes
evaluadas, pero en ninguna de las 44 pacientes sanas de control. Se estim la
sensibilidad y la especificidad de esta tcnica, en un 88% y en un 100%
respectivamente43. Por otro lado, estos autores compararon la sensibilidad de sus
propias pruebas de ELISA BP180-NC16A con las disponibles comercialmente, y se
encontr una sensibilidad del 86% y 88%, respectivamente. Estos informes subrayan el
valor diagnstico de la prueba comercial ELISA. Por lo tanto, esta tcnica de ELISA
podra ser muy valiosa para el seguimiento y la evaluacin de la actividad de la
enfermedad (a travs de la monitorizacin de los niveles de anticuerpos), as como una
herramienta de diagnstico diferencial45. Adems, se podra utilizar en lugar de la IFD
en aquellas pacientes que no deseen o no pudieran realizarse una biopsia cutnea14. Este
sistema de ELISA que utiliza el dominio NC16A recombinante como antgeno, tiene
una alta sensibilidad y especificidad en el serodiagnstico de ambos, el PA y el PG44.
En otro estudio realizado por Powell AM y col (tabla I) se estudi a travs de la tcnica
ELISA los niveles de anticuerpos IgG contra el antgeno BP180-NC16A en un grupo
relativamente grande de 142 pacientes. De este anlisis, 82 pacientes presentaban
diagnstico de PG no tratadas, 164 pacientes presentaban el diagnstico de ppulas y
placas urticarianas pruriginosas del embarazo (PPUPE) y el grupo de control inclua a
166 mujeres no embarazadas en edad frtil. El objetivo de este estudio fue analizar la
sensibilidad y especificidad de la tcnica comercial ELISA BP180-NC16A en el
diagnstico de PG y en particular en la diferenciacin entre PG y PPUPE. Esta tcnica
result ser altamente especfica (96%) y sensible (96%). Los resultados de este estudio
son consistentes con los hallados en estudios previos y demostraron que la mayora de
las muestras de suero de pacientes con PG reconocen un epitope inmunodominante en
un segmento comn del dominio extracelular del antgeno BP180 (NC16A). Para un
diagnstico rpido de rutina, la tcnica por ELISA utilizando el dominio NC16A es una
poderosa herramienta para diferenciar al PG de PPUPE porque: (1) es fcil y rpido
para llevar a cabo (la totalidad del anlisis se puede realizar en 3 horas y media), (2) es
adecuado para la prueba simultnea de mltiples muestras de suero, (3) permite un
anlisis objetivo y cuantitativo de anticuerpos NC16A especficos y (4) parece ser
altamente especfica y sensible. Los resultados en este estudio proporcionan una prueba
ms de que el dominio NC16A del antgeno BP180 contiene los epitopes principales
para los autoanticuerpos del PG y que estos anticuerpos contra el dominio NC16A no

Penfigoide gestacional - 25

estn presentes en PPUPE. Estos resultados demuestran que la tcnica comercial ELISA
BP180-NC16A es til no slo para el diagnstico de PG y para su diferenciacin con
PPUPE, sino que tambin es valiosa para conocer el pronstico de la enfermedad19.
En otro estudio retrospectivo realizado por Barnadas y col (tabla I) sobre 28 pacientes,
de las cuales 24 presentaban PA y 4 presentaban PG, se evalu la utilidad de la tcnica
comercial ELISA BP180-NC16A para el serodiagnstico de PA y PG. Este estudio
compara la sensibilidad y la especificidad de la prueba comercial ELISA con aquellas
obtenidas mediante las pruebas convencionales por IFI en el PA y en el PG. En este
estudio se hall que la sensibilidad mediante ELISA fue mayor que la obtenida a travs
de las pruebas por IFI, pero las especificidades fueron similares. La sensibilidad de esta
tcnica de ELISA oscil el 93% y la especificidad fue muy alta, 96% en este estudio.
Estos autores remarcan la utilidad de la prueba ELISA en el diagnstico diferencial
entre PG y PPUPE, al igual que otras investigaciones anteriores19 45. Como se haba
informado por otros investigadores, que usaron diferentes pruebas de ELISA, en este
estudio no se hall una correlacin entre los ttulos de IFI y los niveles positivos de
ELISA. De los pacientes evaluados, 18 fueron ELISA e IFI positiva, 7 fueron positivos
mediante ELISA y negativos mediante IFI, y 2 fueron ELISA negativos y positivos para
IFI. Los resultados por ELISA fueron negativos en el paciente con probable PA
inducido por enalapril, pero la IFI fue positiva en ttulos altos (1:320). Combinando los
resultados de ambas pruebas, se detecta que circulan anticuerpos en el 100% de los
casos. Aunque la prueba de IFI es menos sensible que ELISA, es valiosa porque detecta
anticuerpos circulantes contra una variedad de antgenos de la membrana basal y de
epitopes distintos de los reconocidos por la prueba de ELISA. Los falsos negativos por
ELISA y la falta de correlacin entre los ttulos de ELISA e IFI pueden reflejar las
diferencias tcnicas o de conformacin entre los ensayos, o reactividad a antgenos o
epitopes fuera del dominio NC16A. Se hace hincapi en que a pesar de que la tcnica
ELISA tiene un alto valor diagnstico, sigue siendo esencial llevar a cabo primeramente
las pruebas convencionales de IFD. La prueba de ELISA es muy til para subclasificar a
los pacientes con depsito de IgG sobre la membrana basal de la piel, porque hay una
fuerte relacin entre los resultados positivos mediante ELISA y la localizacin de la IgG
en una regin de la epidermis. Por lo tanto, un ELISA positivo permite descartar el
diagnstico de epidermlisis ampollar adquirida y otras enfermedades ampollares
asociadas con los depsitos de IgG exclusivamente en el lado drmico de una ampolla o
en el lado drmico de la piel, al utilizar la tcnica por despegamiento (salt-split skin).
Los resultados indican que un paciente que tiene ambos, un depsito de IgG en la zona
de la membrana basal y un ELISA positivo, tiene PA o PG. En cambio, cuando la
prueba ELISA es negativa, el diagnstico es incierto y se recomienda la tcnica de
despegamiento (salt-split skin). Las pruebas convencionales por IFI muestran una dbil
relacin entre la positividad de la IFI y localizacin de la IgG en la regin epidrmica45.
En resumen, una prueba de ELISA BP180-NC16A disponible en el mercado
es til en la evaluacin de los pacientes con PA y PG. Se obtiene mayor sensibilidad
mediante la tcnica de ELISA BP180-NC16A que con la prueba por IFI, pero con una
especificidad similar. Las pruebas de ELISA e IFI juntas pueden detectar anticuerpos
circulantes en el 100% de los pacientes con PA y PG. Una prueba ELISA positiva
indica el diagnstico de PA o PG slo en pacientes con enfermedad ampollar y con el
depsito de IgG en la zona de la membrana basal. Adems de la tcnica ELISA, las
pruebas convencionales de IFD e IFI son recomendadas para la evaluacin rutinaria de
los pacientes con posible PA o PG45. Estos resultados demuestran que la tcnica

Penfigoide gestacional - 26

comercial ELISA BP180-NC16A es til no slo en el diagnstico de PG y en su


diferenciacin con PPUPE, sino tambin en el pronstico de la enfermedad19.
45

Tabla I. Evaluacin de los pacientes con PA y PG mediante la tcnica comercial ELISA BP180-N16A .
Autor/ao
Sakuma-Oyama,
2004

Diagnstico
PA

Positivos
91/102

Sensibilidad
89%

Especificidad
98%

Sitaru, 2004

PG

38/44

88%

NR

Tsuji-Abe, 2005

PA

12/15

80%

NR

Powell, 2005

PG

79/82

96%

96%

Barnadas, 2008

PA, PG

26/28

93%

96%

NR = Not reported.

Inmunoblotting
A travs de esta tcnica se detectan autoanticuerpos IgG contra el antgeno BP180 en la
mayora de las pacientes. Tiene una sensibilidad del 90%, con una especificidad
excelente10. La tcnica de inmunoblotting, que utiliza estractos epidrmicos y drmicos
para la deteccin de ciertas protenas, necesita un largo perodo de incubacin en
soluciones especiales, las cuales pueden llevar a una prdida parcial de algunos
polipptidos antignicos o cambios en la conformacin de los epitopes que reaccionan
contra los autoanticuerpos en las enfermedades ampollares autoinmunes adquiridas. En
el estudio realizado por Oyama y col sobre 26 sueros de pacientes con enfermedades
ampollares autoinmunes adquiridas, de las cuales 10 presentaban PG, se evalu la
utilidad del extracto amnitico humano para la deteccin, mediante inmunoblotting, de
autoanticuerpos. Los resultados del estudio demostraron que el extracto amnitico
contiene todas las protenas desmosomales y de la MB, las cuales contienen los epitopes
que reaccionan contra los autoanticuerpos sricos de los pacientes con enfermedades
ampollares autoinmunes. Estas protenas pueden extraerse suficientemente del tejido
amnitico y no requieren la separacin del mismo, por lo tanto, se evita la prdida
potencial de los antgenos de la lmina lcida. Esto demuestra que el tejido amnitico
humano presenta componentes ultraestructurales y morfolgicos similares a los
componentes de la piel. Basados en esta evidencia, los extractos amniticos podran
utilizarse no slo en la deteccin de protenas epidrmicas y de la MB, sino que adems,
para la identificacin potencial de protenas an desconocidas. stas podran reaccionar
con autoanticuerpos en ciertas enfermedades ampollares autoinmunes adquiridas, tales
como la enfermedad lineal por IgA y el penfigoide cicatrizal. Los autores concluyen
remarcando que el extracto amnitico humano se obtiene ms fcilmente que la piel
humana en la mayora de los hospitales y que se utiliza ms sencillamente que otras
fuentes mediante la tcnica de inmunoblotting46. No obstante, el inmunoblotting es ms
sensible en la deteccin de anticuerpos cuando se utiliza el antgeno recombinante
BP180 como sustrato, en lugar de emplear el antgeno BP180 de la epidermis, de
queratinocitos o de medios de cultivo de queratinocitos25. Los resultados del estudio
citado anteriormente realizado por Cassian Sitaru y col sobre 44 pacientes con PG,
indican que al utilizar el antgeno recombinante BP180 mediante inmunoblotting, es
altamente sensible (93,3%) y podra ser utilizado para confirmar el diagnstico clnico
de PG43.

Penfigoide gestacional - 27

Grupo HLA
Como se describi anteriormente, existe una predisposicin gentica materna asociada
al grupo HLA DR3 (60-80%), DR4 (52%) o DR3-DR4 (43-50%) en pacientes con PG,
superior a la poblacin general (3%)3. Una frecuencia elevada de HLA B8 se report
entre las madres. Del mismo modo, el padre pertenece casi en el 50% de los casos al
grupo HLA DR27 12 15. Tambin se han detectado anticuerpos anti-HLA: para clase I en
el 98% de los casos y para clase II en el 25% de las pacientes con PG. En la poblacin
mexicana estudiada en el Instituto Nacional de Perinatologa, se encontr que el
haplotipo ms frecuente fue el HLA-DR 3/DR 4 en las pacientes que padecieron PG, en
contraste con el haplotipo ms frecuente entre los mexicanos, que es HLA-DRB 1, lo
que sugiere que en la poblacin mexicana, la presencia del PG est fuertemente
influenciada por la mezcla gentica de origen caucsico3.

Penfigoide gestacional - 28

ENFERMEDADES ASOCIADAS
A pesar de que el PG es una enfermedad casi exclusivamente del embarazo, hay
reportes de asociacin con mola hidatidiforme, coriocarcinoma47 y tumores
trofoblsticos48, como forma de presentacin paraneoplsica. En estos casos, las
pacientes no presentan historia previa de PG. Las caractersticas clnicas, histolgicas e
inmunolgicas son similares a las que se observan en el embarazo asociado con PG. En
la mayora de los casos el curso de la enfermedad dermatolgica es paralelo al curso de
la neoplasia8. A pesar de que el mecanismo an no esta esclarecido, se sostiene que los
tejidos trofoblsticos, en ausencia del feto, son suficientes para iniciar el proceso de la
enfermedad15. En el caso presentado por Mara Paula do Valle Chiossi y col en el 53er
Congreso Brasileo de Dermatologa realizado en Blumenau (Santa Catarina, Brasil) en
el ao 1998, se describi una paciente de 25 aos con el diagnstico de coriocarcinoma
con metstasis pulmonares, hepticas y cerebrales. Presentaba valores elevados de beta
gonadotrofina corinica humana (- hCG) asociados con manifestaciones clnicas
similares a las observadas en el PG, con histologa compatible y estudios de
inmunofluorescencia indirecta que detectaron anticuerpos IgG1 contra la MB que
fijaban complemento C3. Coincidentemente con la evolucin favorable del
coriocarcinoma y del PG, se apreci un descenso en ambos ttulos, el de anticuerpos y el
de -hCG, sugestivos de que podra existir una correlacin entre el ttulo de anticuerpos
y de -hCG con la severidad del coriocarcinoma49.
Por otra parte, el PG puede asociarse a enfermedad de Graves (10 y 11%), en contraste
con el bajo porcentaje (0,4%) que se observa en la poblacin femenina normal. Adems
se reportaron otras enfermedades autoinmunes concomitantes con el PG como la
alopecia areata, el vitligo, la enfermedad de Hashimoto, la trombocitopenia autoinmune
y la colitis ulcerosa, aunque estas asociaciones no son estadsticamente significativas y
estos hallazgos podran ser meras coincidencias8 15 16. Los pacientes con enfermedades
autoinmunes y los miembros de sus familias, son ms susceptibles al desarrollo de otras
enfermedades autoinmunes o a la produccin de autoanticuerpos. La correlacin entre
ciertos alelos del HLA y el desarrollo de enfermedades autoinmunes especficas indica
una susceptibilidad gentica incrementada hacia las mismas. Los patrones HLA- DR3 y
HLA-DR4 que se presentan con ms frecuencia entre los pacientes con PG, enfermedad
de Graves y anemia perniciosa, podran explicar la susceptibilidad gentica
incrementada hacia estas enfermedades y as tambin la coexistencia de las mismas6 15.
Tambin se han reportado casos de enfermedad hipertensiva del embarazo, posterior al
PG3.

Penfigoide gestacional - 29

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
EL diagnstico diferencial del PG abarca un amplio espectro de enfermedades que
pueden presentar similitudes clnicas, lo cual puede conducir a errores diagnsticos.
Entre ellas se mencionan:
1. La erupcin polimorfa del embarazo (EPE), tambin conocida como PPUPE
de Lawley, es el principal diagnstico diferencial que debe hacerse con el PG.
Afecta en general a mujeres primigrvidas durante el tercer trimestre del
embarazo, no suele recurrir durante los embarazos subsiguientes y no confiere
efectos adversos en la madre o en el feto durante el transcurso del embarazo3 8
15
. Las lesiones suelen ser clnicamente muy similares a las del PG, en general
comienzan en el abdomen afectando especialmente a las estras abdominales y
sus alrededores con ppulas, placas urticarianas eritematosas y en oportunidades
escasas vesculas37. Presentan distribucin centrfuga, respetando el ombligo,
acompaadas de prurito moderado a intenso. Las lesiones se diseminan hasta
comprometer las nalgas y los muslos. En algunos casos hay lesiones en los
brazos, los antebrazos y las piernas; son raras las lesiones en las mamas y nunca
afecta la cara, las palmas o las plantas. Las lesiones ampollares tpicas del PG
son raras en la EPE. Los hallazgos histopatolgicos son inespecficos. El
laboratorio es normal. La evolucin natural es la remisin espontnea algunos
das despus del parto. En el 15% de los casos se presenta en el postparto y en
general no aparece en embarazos ulteriores. La media de duracin de la
enfermedad es de 6 semanas2. Para su diagnstico diferencial es importante la
IFD de la piel perilesional, la cual es habitualmente negativa en el EPE8 15.
Tambin se sugiere como herramienta diagnstica, la realizacin de ELISA
BP180-NC16A7 8 o inmunoblotting utilizando formas recombinantes del
antgeno BP180; estos estudios no demuestran anticuerpos circulantes en el
EPE17.
2. Las lesiones del PA son clnicamente similares a las del PG, aunque son ms
predominantes en los muslos y en el abdomen inferior y no tienden a agruparse
alrededor del ombligo. Tiene algunas diferencias patognicas distintivas con el
PG. El PA est genticamente asociado con la presencia de HLA DQ3
(comparado con la presencia de HLA DR3 y HLA DR4 en el PG); la principal
subclase de inmunoglobulina relacionada con el PA es la IgG4 (vs IgG1 en el
PG); el PA es ms frecuente en pacientes aosos y no presenta predominancia de
gnero14. No existe en la literatura reportes de PA durante el embarazo8 14 15.
Son controversiales los casos de PG refractarios o crnicos que se convirtieron a
PA14 50.
3. El prurigo del embarazo, tambin llamado prurigo de inicio precoz o prurigo
gestationis de Besnier se presenta con lesiones que aparecen alrededor del sexto
mes de gestacin y pueden persistir hasta 3 meses despus del parto37. La
etiopatogenia es desconocida, pero se relaciona con la predisposicin personal y
familiar y con los antecedentes de atopa. Clnicamente hay ppulas agrupadas
con excoriaciones y costras que se localizan en las extremidades y parte superior
del tronco. Aparece en 1 de cada 300 embarazos. La histopatologa es

Penfigoide gestacional - 30

inespecfica y la inmunofluorescencia directa e indirecta es negativa. Rara vez


recidiva en gestaciones posteriores y no afecta el pronstico materno ni fetal. El
tratamiento es sintomtico con antipruriginosos, emolientes tpicos y
antihistamnicos orales3 9 51.
4. La foliculitis pruriginosa del embarazo fue descripta por Zaberman y Farmer
en 1981, es muy infrecuente, se caracteriza por la aparicin de lesiones
monomorfas, como ppulas eritematosas de 3 a 5 mm y pstulas foliculares
escoriadas y pruriginosas, localizadas en el tronco, los hombros, los glteos y las
extremidades. Aparecen generalmente en el segundo trimestre del embarazo y
desaparecen con el parto. Pueden recidivar en embarazos posteriores. El cultivo
de las lesiones es negativo y el laboratorio de rutina es normal. En la
histopatologa se observa un patrn de foliculitis aguda. La inmunofluorescencia
es negativa. Debido a su morfologa el cuadro se ha interpretado como una
reaccin acneiforme producida por alteraciones hormonales propias del
embarazo. No tiene riesgo materno fetal. El tratamiento es de sostn2 3 9.
5. La dermatitis papulosa del embarazo es una entidad muy poco frecuente
descripta por Splangler y colaboradores en 1962. Se cree que es una entidad
desencadenada por una hipersensibilidad a algn antgeno producido por el
tejido placentario. Clnicamente el cuadro se caracteriza por presentar ppulas
monomorfas muy pruriginosas, con una pequea vescula central distribuidas en
forma generalizada, pero localizadas preferentemente en el abdomen, sin
tendencia a la agrupacin. Puede iniciarse en cualquier momento del embarazo.
Las lesiones involucionan rpidamente despus del parto y pueden repetirse en
embarazos posteriores. La histopatologa es inespecfica, en la
inmunofluorescencia no se han encontrado datos que reporten inters. En los
resultados de laboratorio se hallan niveles elevados de gonadotrofina corinica
urinaria y bajos niveles de cortisol plasmtico y estriol urinario. Como
tratamiento se menciona el uso de corticoides sistmicos y/o tpicos,
dependiendo de la evolucin de la afeccin. El riesgo materno fetal es
controvertido, algunos autores afirman que existe incremento en la mortalidad,
lo cual deber corroborarse en estudios posteriores3. Holmes y Black
consideraron que la dermatosis papulosa del embarazo podra ser una forma
severa del prurigo del embarazo o de la erupcin polimorfa del embarazo9.
6. En un estudio retrospectivo realizado en Graz (Austria) y Londres (Reino Unido)
publicado en el 2006, sobre 505 embarazadas, se propuso una clasificacin
racionalizada de las dermatosis especficas del embarazo; se agrup bajo el
nombre de erupciones atpicas del embarazo al prurigo gestacional, al prurigo
de inicio reciente del embarazo, a la dermatitis papulosa del embarazo, a la
foliculitis pruriginosa del embarazo y al eccema del embarazo. Las erupciones
atpicas del embarazo fue el grupo que ms frecuentemente se present durante
la gestacin. Slo el 20% de las pacientes presentaron exacerbacin de una
dermatitis atpica preexistente, comparado con un 80% de pacientes que
experimentaron lesiones atpicas por primera vez durante el embarazo. Las
manifestaciones dermatolgicas se dividieron en cambios de tipo eccematosos
(2/3 de las pacientes) y lesiones de tipo prurigo (1/3 de las pacientes). A su vez,
en este grupo, las investigaciones de laboratorio, la histopatologa y la

Penfigoide gestacional - 31

inmunofluorescencia no fueron especficas y, adems, se caracterizaron por no


presentar riesgos fetales, datos que lo diferencian del PG13.
7. El prurito, en asociacin con niveles sricos elevados de cidos biliares, es el
sntoma dominante de la colestasis intraheptica del embarazo, otra
enfermedad relacionada con el embarazo que debe distinguirse del PG. La
colestasis intraheptica del embarazo puede representar un riesgo de sufrimiento
fetal. En esta enfermedad solo se observa en la piel excoriaciones secundarias al
rascado y no se detectan autoanticuerpos17.
8. El imptigo herpetiforme es una dermatosis rara. Se considera una forma
peculiar de psoriasis pustulosa que se presenta durante el embarazo o el
puerperio, habindose descripto tanto en pacientes ya diagnosticadas con
psoriasis como en pacientes sin lesiones previas. Se inicia entre la semana 25 y
30 de gestacin y llega a persistir hasta tres meses despus del parto. La
dermatosis se distribuye ampliamente en el tronco y las extremidades con
predileccin en los sitios de flexin. Se caracteriza por presentar pstulas
agrupadas que asientan sobre una piel intensamente eritematosa. Se distribuyen
de manera anular, en raras ocasiones pueden unirse formando grandes flictenas.
Se pueden agregar sntomas generales. En el laboratorio se observa leucocitosis,
alteraciones en la velocidad de eritrosedimentacin, as como disminucin en los
niveles sricos de calcio y de albmina. La histopatologa es similar a la
observada en la psoriasis pustulosa, con pstulas espongiformes de Kogoj. La
enfermedad tiende a remitir rpidamente despus del parto pero puede recurrir
en embarazos posteriores y luego de la ingesta de anticonceptivos orales con
componente estrognico. Entre los embarazos las pacientes estn libres de
enfermedad y no tienen manifestaciones de psoriasis. Puede existir mayor
morbilidad materna, as como insuficiencia placentaria, que desencadenara en
abortos, bitos y muerte neonatal temprana. El tratamiento de eleccin es con
corticoides sistmicos3 6 9 51.
9. Las ppulas y vesculas pruriginosas del PG suelen ser muy similares a las que
se observan en la dermatitis herpetiforme y pueden diferenciarse fcilmente
mediante el examen histolgico y la IFD de la piel perilesional que demuestra la
presencia de depsitos granulares de IgA en las papilas drmicas15 52.
10. La dermatosis linear por IgA es otra dermatosis ampollar autoinmune
subepidrmica. Una de las caractersticas que la diferencia del PG es el depsito
de IgA linear sobre la unin dermoepidrmica52.
11. El eritema multiforme puede ser clnicamente similar al PG. Puede
diferenciarse del mismo con la histologa y la IFD15.
Otras dermatosis que deben considerarse en el diagnstico diferencial son: dermatitis de
contacto, erupcin por drogas y urticaria aguda7. Usualmente, el curso clnico y los
antecedentes son suficientes para arribar al diagnstico de PG, aunque en algunos casos
controvertidos y dificultosos es necesario llevar a cabo tcnicas de
inmunofluorescencia.

Penfigoide gestacional - 32

TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento es aliviar el prurito que provoca disconfort y ansiedad
psicolgica en la embarazada y prevenir la formacin de nuevas lesiones. No se debe
iniciar el tratamiento sistmico a menos que la severidad de los sntomas sobrepase el
riesgo potencial para el feto. Hasta el momento no se realizaron estudios clnicos para
evaluar el tratamiento ptimo para el PG8. Se pueden utilizar antihistamnicos como la
clorfeniramina, la difenhidramina, la hidroxicina37 y la loratadina para aliviar el intenso
prurito que estas gestantes suelen presentar, aunque debe evitarse su uso durante el
primer trimestre del embarazo y en caso de lactancia materna38.
A pesar de que algunos autores remarcan que los corticoides sistmicos son
considerados como tratamiento de primera lnea en el PG, hay trabajos que demuestran
que los corticoides tpicos de alta potencia, pueden controlar la enfermedad, ofrecen la
misma eficacia, tienen mejor tolerancia y desarrollan menos efectos adversos que los
corticoides sistmicos. Valeyrie y col describen una paciente de 37 aos con PG
extendido que respondi favorablemente al tratamiento con corticoides tpicos de muy
alta potencia (propionato de clobetasol 0,05%)53. En un estudio retrospectivo
monocntrico realizado por Saidi y Joly, entre los aos 1986 y 2006 en Run, Francia,
se evalu la eficacia del tratamiento con corticoides locales y sistmicos en pacientes
con PG y se demostr que el tratamiento sistmico con corticoides fue necesario solo en
el 43% de los casos de PG. En todas las pacientes tratadas con corticoides tpicos el
resultado fue exitoso y la duracin del tratamiento en todos los casos (corticoides
tpicos y sistmicos) fue de 12 semanas21 54. En la publicacin realizada por Eric
Estve, en el 2010 en Francia, el autor considera importante proponer la corticoterapia
local de muy alta potencia, como primera alternativa para los casos de PG y reservar a
los corticoides sistmicos para un segundo paso. En su trabajo, el autor remarca que los
corticoides locales de muy alta potencia, son utilizados con eficacia para las formas
localizadas y generalizadas de PG, con menos efectos adversos que los corticoides
generales. Sostiene adems, que los corticoides tpicos de muy alta potencia, son
considerados actualmente como tratamiento de preferencia en Francia para el PG12. En
los casos leves pauci-ampollares y/o poco extendidos, o ante recidivas premenstruales,
puede ser suficiente el uso de corticoides tpicos potentes, asociados o no a
antihistamnicos orales. Los corticoides tpicos de menor potencia podran ser
ineficaces8 16 27.
En la literatura, por lo general, pareciera que se est acordando proponer a los
corticoides tpicos para las formas leves o moderadas de la enfermedad y reservar a los
corticoides sistmicos para las formas graves. El lmite entre las formas leves y formas
graves an no est establecido, el nico criterio que se propone en la literatura para
diferenciarlas, es el criterio de la superficie corporal (compromiso mayor o menor al
10%)21.
El tratamiento de primera eleccin en las formas graves de PG, o cuando no se controla
la enfermedad con el tratamiento tpico con corticoides de muy alta potencia, es el uso
de corticoides en dosis de 0,5-1 mg/kg/da (prednisona o prednisolona), en funcin de la
intensidad del PG6 7 33. La eficacia del tratamiento es evaluada diariamente teniendo en
cuenta el nmero de lesiones12. La mayora de las pacientes presentan una mejora

Penfigoide gestacional - 33

clnica en pocos das de iniciado el tratamiento. La dosis diaria no debera exceder los
80 mg/da, excepto en raros casos cuando la enfermedad es muy severa, en los que se
utilizaron dosis mayores de hasta 180 mg/da15. Usualmente se comienza con una dosis
de prednisolona de 20-40 mg/da y se debe seguir a la paciente durante 3 das. Si no se
observan nuevas lesiones luego de 3 das, esta dosis debe mantenerse durante 1 a 2
semanas y luego debe descenderse gradualmente hasta una dosis de mantenimiento
adecuada hasta el parto. En el puerperio se pueden aumentar las dosis dado la frecuente
exacerbacin de la enfermedad (70%)7 8 15 55. La duracin del rgimen teraputico con
corticoides luego del parto depende de la severidad de los sntomas y de la respuesta
clnica. El uso de corticoides sistmicos durante el embarazo es relativamente seguro.
Como dato a tener en cuenta, se reconoce una enzima placentaria que es capaz de
inactivar el 88% de la prednisolona que atraviesa la placenta. No ocurre lo mismo con la
betametasona y la dexametasona que son capaces de atravesar fcilmente la placenta8.
Si existen numerosas lesiones post ampollares, se debera hospitalizar a la paciente en
un centro especializado, particularmente para minimizar el riesgo de septicemia12.
Como alternativa al uso de corticoides se puede utilizar: dapsona, sulfapiridina,
piridoxina y ciclosporina. Slo la ciclosporina se puede usar antes del parto. En casos
refractarios (enfermedad leve a moderada que persiste por meses a aos) o prolongados
luego del parto, se pueden utilizar adyuvantes como el metotrexate, la ciclofosfamida, la
azatioprina, el oro y la piridoxina, especialmente en el perodo postparto. La respuesta a
estos medicamentos es variable y su seguridad es cuestionable6 7. La asociacin de
ritodrina (droga utilizada para detener la amenaza de parto prematuro) y piridoxina se
utiliz como alternativa frente a los corticoides sistmicos en las formas de gravedad
moderada o como tratamiento adyuvante con los mismos. Actualmente, el tratamiento
con dapsona, piridoxina, oro, ritodrina y metotrexate carece de relevancia en la prctica
diaria8 55. En los casos intratables se puede interrumpir el embarazo antes del trmino7.
Se describen en la literatura diversos tratamientos como plasmafresis,
inmunoglobulinas endovenosas asociadas con ciclosporina, ciclofosfamida, goserelina
(anlogo de la hormona liberadora de gonadotrofinas utilizada para la ooforectoma
qumica) y ms recientemente tetraciclinas asociadas a nicotinamida, que podran
utilizarse en algunos casos excepcionales de PG crnico o refractario6 7 8 16 27.
La plasmafresis fue utilizada en pocos casos slo con mejoras transitorias del cuadro
clnico y con recurrencia del mismo luego de finalizado el tratamiento55. Van De Wiel y
col describieron en 1980 un caso de una paciente con PG que requiri 3 plasmafresis
durante la semana 26 de su gestacin, luego del tratamiento inefectivo con
antihistamnicos y piridoxina, y de la suspensin de corticoides sistmicos debido a la
hipertensin desarrollada como efecto secundario. Dentro de las 24 hs luego de la
primera plasmafresis, el prurito cedi y no aparecieron nuevas lesiones. Luego de las 3
plasmafresis, las lesiones y los depsitos de C3 y de IgG en la biopsia, haban
desaparecido. Durante la semana 37 de gestacin, reaparecieron nuevas lesiones
acompaadas de prurito. En esa semana la paciente dio a luz un neonato totalmente
sano, que no desarroll lesiones. La paciente exacerb su cuadro clnico a las 48 hs
luego del parto. En ese momento, se constat en el suero de la paciente el factor HG. Se
realizaron 4 nuevas plasmafresis en el transcurso de esa semana, con desaparicin
rpida de las lesiones, del prurito y del factor HG. Una recada a las 3 semanas luego del
parto requiri otras 2 plasmafresis. En ese caso, el prurito y las lesiones cutneas

Penfigoide gestacional - 34

respondieron rpidamente a la plasmafresis en forma transitoria, con recurrencia del


cuadro clnico luego de finalizado el tratamiento56.
El uso de altas dosis de inmunoglobulina intravenosa (IgIV), en enfermedades
ampollares autoinmunes resistentes, es cada vez mayor. La dosis de IgIV utilizada como
terapia de reemplazo para los pacientes con deficiencia primaria de anticuerpos es de
200 mg/kg de peso cada 2 semanas, sin embargo, cuando se utiliza como
inmunomodulador, la dosis es mucho mayor (2 g/kg de peso por mes). Los efectos
secundarios de la IgIV son generalmente leves y autolimitados, a menudo ocurren 30 a
60 minutos despus del inicio de la infusin. Estos incluyen mialgias, dolor de cabeza,
fiebre, sudoracin, escalofros, dolor de espalda y torcico, nuseas o vmitos,
respiracin sibilante, cambios en la presin arterial y taquicardia. Se describen casos de
meningitis asptica, y muy raramente episodios de anafilaxia. Los efectos adversos se
pueden controlar fcilmente disminuyendo o deteniendo la infusin, o mediante la
administracin de hidrocortisona y/o un antihistamnico como pre-medicacin. Se
proponen 6 mecanismos de accin principales de las IgIV: (1) el bloqueo funcional de
Fc de los receptores de los macrfagos del bazo, (2) la inhibicin del dao mediado por
el complemento, (3) la modulacin de la produccin de citocinas y antagonistas de la
citocinas, (4) la neutralizacin de los anticuerpos circulantes por IgIV, (5) la
neutralizacin de patgenos implicados en la etiologa de las enfermedades
autoinmunes, (6) el bloqueo de los receptores Fas por anticuerpos anti-Fas presentes en
IgIV. Otras sustancias inmunolgicamente activas presentes en las IgIV son, por
ejemplo, el HLA de clase II, el CD4 soluble, y el IFN-, los cuales pareciera que
tambin tendran un rol en las enfermedades autoinmunes ampollares. El estudio
realizado por Jolles sobre 62 pacientes con enfermedades autoinmunes ampollares
tratados con altas dosis de IgIV, incluyendo a 2 pacientes con PG, remarca el beneficio
del tratamiento combinado de IgIV con agentes adyuvantes inmunosupresores, con una
eficacia del 91%, comparada con la respuesta obtenida con IgIV como monoterapia,
cuya eficacia fue del 56%. No obstante, estos autores sostienen que la IgIV debera
considerarse como una opcin teraputica en pacientes con PG refractario a la
teraputica convencional con inmunosupresores57. Hern y col reportaron un caso de una
paciente con PG severo que persisti 1,5 aos luego del parto y fue exitosamente tratada
con la combinacin de IgIV y ciclosporina. La paciente realiz 2 pulsos de IgIV (0,4
g/kg de peso/da). Cada pulso se administr durante 5 das y fueron separados cada uno
por 5 semanas. Luego de 3 semanas del segundo pulso se asoci ciclosporina oral (100
mg/da) con resolucin completa del cuadro clnico35 57. En el ao 2002 se report otro
caso de PG persistente y refractario al tratamiento inmunosupresor. Comenz con altas
dosis de prednisona (150 mg/da) a partir de la semana 28 de gestacin. Luego del parto
(semana 30 de embarazo) desarroll nuevas lesiones, se adicion azatioprina (100
mg/da) a la teraputica y se redujo la dosis de prednisona (50 mg/da). Al no presentar
resolucin del cuadro clnico se realiz IgIV. Respondi favorablemente con 0,5 g/da
de IgIV durante 2 das consecutivos. Al mismo tiempo se redujo la dosis de los
corticoides y de la azatioprina. La IgIV se repiti mensualmente por 3 ciclos resultando
en una completa desaparicin de las lesiones58. Carla Dos Santos Rodrigues y col
describen recientemente otro caso de PG persistente, refractario al tratamiento
convencional con esteroides asociado a azatioprina y dapsona, que respondi
favorablemente al tratamiento con altas dosis de IgIV (0,4 g/kg de peso/da) durante 5
das consecutivos, repetido cada 4 semanas, durante 6 meses. En este caso se observ
una remisin completa luego del cuarto ciclo de tratamiento con IgIV59.

Penfigoide gestacional - 35

Loo y col describen el caso de una paciente que desarroll PG en sus 3 embarazos
sucesivos. El segundo de ellos se present en forma ms precoz que en el primer
embarazo, y a pesar del tratamiento con prednisolona 20 mg/da durante 1 ao despus
del parto, la enfermedad continu activa. En ese momento se rot el tratamiento a
minociclina 100 mg/da y se adicion nicotinamida 1000 mg/da. La paciente no
desarroll nuevas lesiones luego de 3 meses de tratamiento, y a los 6 meses luego del
comienzo del mismo, la paciente se encontraba en remisin completa. Estos autores
remarcan que la minociclina es relativamente segura y bien tolerada, pero se
contraindica durante el embarazo y la lactancia debido a los efectos adversos sobre la
denticin y en los huesos de los nios. El uso de minociclina en el PG se limita al
perodo post parto en mujeres que no amamantan. El mecanismo de accin es
desconocido, aunque se piensa que podra estar relacionado con la inhibicin de la
colagenasa, con la supresin de la quimiotaxis de leucocitos, con la prevencin de la
transformacin blstica de linfocitos y con el bloqueo de la formacin de anticuerpos.
La nicotinamida, vitamina B3, es un importante cofactor en la reaccin de
oxidacin/reduccin celular; tiene tambin efectos inmunolgicos que incluyen la
inhibicin de la proliferacin de linfocitos, la prevencin de la quimiotaxis de
neutrfilos y eosinfilos y la inhibicin de la liberacin de histamina por los mastocitos.
No hay datos sobre la seguridad y el uso de nicotinamida durante el embarazo y la
lactancia, especialmente en altas dosis34.
Otro trabajo reciente publicado por Amato y col demostr la eficacia de la doxiciclina y
la nicotinamida en 2 casos persistentes de PG. El primer caso se trataba de una paciente
con PG persistente y refractario al tratamiento convencional con altas dosis de
corticoides e inmunomoduladores adyuvantes, que realiz durante 2 aos siguientes al
parto, sin resolucin de la enfermedad. Posteriormente, la paciente comenz tratamiento
combinado con doxiciclina y nicotinamida. La dosis inicial de doxiciclina fue de 200
mg/da y la de nicotinamida de 500 mg/da. Luego de 4 semanas de tratamiento la
paciente no presentaba lesiones cutneas y se mantuvo la teraputica durante 4 meses
con doxiciclina 100 mg/da y nicotinamida 250 mg/da. Luego de 10 meses de
finalizado el tratamiento, no se observ recada de la enfermedad. En contraste, la
segunda paciente fue tratada durante el embarazo y el posparto solo con corticoides
locales sin lograr controlar las lesiones cutneas. Consecutivamente al finalizar la
lactancia, comenz tratamiento con doxiciclina 200 mg/da y nicotinamida 500 mg/da;
estas dosis fueron reducidas progresivamente a 100 mg/da de doxiciclina y 250 mg/da
de nicotinamida. Se obtuvo una remisin completa del cuadro clnico despus de 2
meses de tratamiento. No se observ recada luego de 6 meses de finalizado el mismo.
Para estos autores, la combinacin de doxiciclina y nicotinamida en el PG
(especialmente en la forma persistente) se justifica, debido a los efectos especficos de
las drogas sobre la quimiotaxis y la secrecin de neutrfilos y eosinfilos, por los
resultados exitosos en el tratamiento del PA, y debido a los buenos resultados obtenidos
en sus 2 pacientes comparados con otras terapias ms agresivas. No obstante, los
autores tambin remarcan la posibilidad de una remisin espontnea del PG. En los 2
casos presentados, la remisin del PG podra haber sido espontnea y coincidente con la
introduccin de la doxiciclina y la nicotinamida55.
Recientemente se utiliz exitosamente el rituximab para el manejo de casos severos y
persistentes de PG8 12. Cianchini y col describen el caso de una paciente de 31 aos que
desarroll un PG persistente durante su tercer embarazo. Fue tratada
insatisfactoriamente con prednisona 40 mg/da durante la gestacin. Luego del parto

Penfigoide gestacional - 36

present una exacerbacin del cuadro clnico, se increment la prednisona a 100 mg/da
y se asoci con azatioprina 50 mg/da durante 5 meses sin resolucin de las lesiones. A
continuacin se aument la dosis de azatioprina a 150 mg/da y se adicion dapsona 125
mg/da durante 3 meses. Posteriormente realiz IgIV (0,5 g/kg/da) durante 3 das
consecutivos cada mes, por 3 meses seguidos, con mejoras temporarias del cuadro
clnico. Finalmente realiz rituximab endovenoso (375 mg/m2) semanal, durante 4
semanas consecutivas, con resolucin completa de las lesiones cutneas en los 4 meses
subsiguientes. La azatioprina fue discontinuada y la dosis de prednisona fue
disminuyndose gradualmente hasta una dosis de 12,5 mg/da. La dapsona se continu
como terapia de mantenimiento a una dosis de 125 mg/da. Una recada ulterior fue
controlada con rituximab endovenoso sin observarse efectos adversos por esta
medicacin. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimrico, dirigido contra el
receptor CD20, localizado en los linfocitos pre B y linfocitos B de memoria; puede
inducir una remisin prolongada en pacientes con enfermedades autoinmunes
ampollares, incluyendo el pnfigo vulgar. Los autores remarcan en su trabajo que el
rituximab es un tratamiento efectivo y bien tolerado para pacientes con PG severo y
persistente60.

Penfigoide gestacional - 37

RIESGO Y PRONSTICO MATERNO-FETAL Y NEONATAL


No hay evidencia de riesgos maternos, a excepcin de las enfermedades asociadas
previamente descriptas y de las eventuales complicaciones derivadas de los tratamientos
sistmicos. Las mujeres embarazadas que se hallan bajo tratamiento con corticoides
sistmicos tienen un ligero incremento del riego de hipertensin. La prednisolona es
excretada en la leche materna en pequeas cantidades, pero dosis hasta los 40 mg/da se
consideran seguras. Dosis ms elevadas requieren un monitoreo neonatal por el posible
desarrollo de insuficiencia suprarrenal8 61.
Como se detall en un apartado anterior, las recidivas de la enfermedad se observan
entre el 50 a 70% de los embarazos posteriores cuando el padre es el mismo. Estas
recidivas tienen tendencia a presentarse ms precozmente y a ser ms severas que las
ocurridas en el episodio inicial. Sin embargo, en el estudio retrospectivo realizado por
Flangini Cobo y col, sobre 7 pacientes con PG, se remarc que ninguna de las pacientes
estudiadas present empeoramiento de las lesiones o comienzo ms temprano de las
mismas en cada embarazo subsiguiente39. Se observan recidivas de la enfermedad entre
el 20-50% de los casos luego de la ingesta de anticonceptivos, los cuales son
tericamente contraindicados luego de un episodio de PG. Pueden presentarse adems,
recidivas preovulatorias o premenstruales. Ante una paciente con antecedentes de PG y
con deseo de un nuevo embarazo con el mismo padre, debera explicarse a los
progenitores el posible riesgo de recidiva y el eventual tratamiento con corticoides. Un
antecedente de PG no es una contraindicacin para un embarazo ulterior, pero la
decisin debe tomarse luego de una clara explicacin de los posibles riesgos12.
Ciertos aspectos del pronstico fetal en el PG son controvertidos. Algunos autores no
detectaron ningn incremento en los casos de abortos espontneos o en la mortalidad
fetal en pacientes con PG6 16. Para otros autores, el riesgo de presentar mortinatos y
malformaciones fetales no est bien evaluado. En un estudio retrospectivo sobre 10
pacientes con PG, realizado en la Clinica Mayo, en Rochester, Minnesota, entre 1976 y
2004, se report solo 1 caso de un neonato que desarroll ampollas transitorias; los
embarazos fueron satisfactorios en todos los casos, sin abortos y sin evidencia de
insuficiencia placentaria14. En otros estudios, se reportaron casos de abortos
espontneos en pacientes con PG, pero se estima que epidemiolgicamente esto no
depende propiamente de esta enfermedad31. El estudio detallado anteriormente realizado
por Flangini Cobo y col, sobre 7 pacientes con PG, revel que no se detect un
incremento en la morbilidad materna ni fetal en los pacientes evaluados. Se hall una
adecuada edad gestacional al momento del parto. Todos los hijos de madres con PG
estudiados, presentaron un apropiado peso al nacer, con un score de Apgar normal y
ninguno de los neonatos desarroll lesiones de PG39. No obstante, estudios recientes
confirmaron que el PG esta asociado a una incidencia incrementada de partos
prematuros (16% antes de la semana 36 y 32% antes de la semana 38)16, de retraso en el
crecimiento intrauterino, de bajo peso al nacer17 y de oligohidramnios. Esto sugiere un
pequeo grado de insuficiencia placentaria en pacientes con PG, que podra resultar de
una respuesta inmune entre los antgenos placentarios y los anticuerpos dirigidos contra
los antgenos de la piel10. En un estudio retrospectivo sobre 20 casos de PG que se
presentaron durante 1989 y 2003, en el servicio de dermatologa del Hospital de Rabta
de Tnez, se report un caso de muerte fetal intratero en el 7mo mes de embarazo, un

Penfigoide gestacional - 38

caso de un recin nacido muerto, 3 abortos espontneos de embarazos sucesivos en una


misma paciente, un solo caso de anencefalia, que requiri una interrupcin teraputica
del embarazo en el 5to mes y 2 casos con lesiones cutneas transitorias en el recin
nacido33. Otro estudio retrospectivo realizado en el St Johns Institute of Dermatology
de Londres, sobre 61 embarazos asociados con PG, publicado en el ao 2009, concluy
que el momento de comienzo del PG durante el primer o segundo trimestre del
embarazo y la presencia de ampollas, podran estar relacionados con efectos adversos
durante el mismo, incluyendo retraso en el crecimiento intrauterino, partos prematuros y
bajo peso para la edad gestacional. En estos casos, el PG expone al feto a largos
perodos de insuficiencia placentaria con los consiguientes efectos antes descriptos. En
este estudio, no se hall asociacin significativa entre el uso de corticoides sistmicos y
efectos adversos durante el embarazo. El extenso compromiso de la piel por la
enfermedad (definido como el compromiso > 10% de la superficie corporal total)
tampoco demostr correlacionarse con efectos adversos durante el embarazo21 62.
En un artculo publicado por Lawrence Dolkart y col, en el ao 2006, sobre el empleo
del Doppler en el estudio del flujo de las arterias umbilicales durante la gestacin, en
una paciente con PG, se demostr el deterioro progresivo del flujo diastlico durante un
perodo de 4 semanas, a pesar del crecimiento fetal normal (en este caso el crecimiento
fetal normal no haba indicado la disfuncin placentaria subyacente, reconocida a travs
del estudio Doppler). El bienestar fetal fue documentado por evaluaciones biofsicas y
el embarazo se permiti continuar hasta la aparicin de oligohidramnios e inversin del
flujo Doppler de fin de distole de las arterias umbilicales. La inversin del flujo
Doppler de fin de distole de las arterias umbilicales sugiere un compromiso fetal
presente o inminente, incrementando la morbi-mortalidad fetal. La acidosis, la hipoxia y
la mortalidad perinatal estn asociadas con inversin del flujo de fin de distole. Estos
hallazgos demandan la realizacin del parto inmediato. El Doppler debera realizarse al
menos una vez a la semana, an cuando no se observen signos de restriccin del
crecimiento fetal. Basados en los hallazgos del presente estudio, estos autores
recomiendan la evaluacin peridica del crecimiento fetal y del volumen del lquido
amnitico mediante ultrasonografa y preconizan el empleo del estudio Doppler durante
la gestacin asociada a PG, para la deteccin precoz del compromiso fetal63. Otros
trabajos avalan estas mismas investigaciones (ultrasonografa y Doppler)8.
En el 2% al 10% de los neonatos de madres con PG, se puede detectar compromiso
cutneo leve y transitorio que resuelve en das a semanas. Esto se debe a una
transferencia pasiva de anticuerpos especficos maternos (IgG1) hacia la circulacin
fetal; stos pueden detectarse en la sangre del cordn umbilical15 64. No existe una
asociacin evidente entre la gravedad de la enfermedad materna y la aparicin de
lesiones en el neonato. A pesar de que la biopsia cutnea en el recin nacido no es
indispensable, cuando es realizada, revela siempre un aspecto similar a la que se
observa en la madre. Un ttulo elevado de anticuerpos maternos no es sugestivo de
enfermedad neonatal. La enfermedad subclnica es probable y est determinada por los
hallazgos positivos en la inmunofluorescencia, es decir, los anticuerpos circulantes, as
como los depsitos de anticuerpos, pueden observarse en los neonatos en ausencia de
lesiones cutneas. Por el contrario, la existencia de lesiones cutneas en la madre y en el
recin nacido pueden contrastar con la ausencia de anticuerpos detectables. En los
neonatos, el cuadro es variable y se presenta ms comnmente en forma de lesiones
urticarianas o vesiculosas que resuelven espontneamente sin secuelas antes de finalizar
el primer mes de vida. Ocasionalmente se pueden observar lesiones maculopapulares o

Penfigoide gestacional - 39

pustulosas. Las lesiones pueden estar bien localizadas o extendidas por toda la
superficie cutnea y, en general, son menos intensas que las lesiones maternas16 64 65. Se
reportaron casos en los que se utiliz corticoides tpicos en el neonato, a pesar de que
su eficacia es controvertida64. No obstante, los reportes actuales indican que el cuadro
clnico en el neonato es autolimitado y no necesita tratamiento alguno12. El pronstico
de los recin nacidos con compromiso cutneo no difiere del de aquellos sin lesiones65.

Penfigoide gestacional - 40

CONCLUSIN
Aunque el PG es una enfermedad infrecuente, es la nica dermatosis autoinmune que es
propia del embarazo. Dado que el PG puede ser un factor de gran perturbacin
psicolgica para la mujer embarazada y su familia, el abordaje de las pacientes
afectadas por esta enfermedad debera incluir una explicacin sobre los riesgos fetales,
el curso natural de la enfermedad, la tendencia a la recurrencia, incluyendo los efectos
de los anticonceptivos orales.
La presentacin clnica del PG es variada. El abdomen no es necesariamente el sitio de
mayor compromiso y las ampollas no se presentan en todos los casos. Comparte
caractersticas comunes con otras dermatosis del embarazo y con el PA. Estas
similitudes hacen que el diagnstico sea ms difcil.
Es importante un diagnstico preciso y correcto antes de iniciar el tratamiento, sobre
todo al considerar que se puede afectar de manera adversa el pronstico fetal y que
puede ocasionar severa morbilidad en la mujer embarazada.
Los estudios histopatolgicos de rutina son tiles pero no diagnsticos. Adems, las
tcnicas de IFI, incluyendo el factor HG, pueden carecer de sensibilidad y sus ttulos
pueden permanecer positivos por largo tiempo luego de la desaparicin de las lesiones
cutneas. En algunos casos de difcil diagnstico, la IFD sigue siendo el gold standard
y es recomendada como tcnica diagnstica de rutina en toda mujer embarazada con
sospecha de PG. La deteccin de autoanticuerpos circulantes contra el antgeno BP180
por inmunoblotting o ELISA, facilita el diagnstico del PG, an en ausencia de
ampollas. Ambas tcnicas son altamente sensibles y especficas y pueden utilizarse para
diferenciar esta enfermedad de otras dermatosis del embarazo. Adems, la deteccin de
autoanticuerpos sricos contra el antgeno BP180 mediante ELISA es til para
monitorizar la actividad de la enfermedad y su respuesta al tratamiento.
Los riesgos y beneficios de cada medicamento deben ser evaluados para cada paciente
antes de elegir un tipo de terapia. Se debe informar a las pacientes sobre las limitaciones
del uso de algunas drogas, sus riesgos, sus efectos adversos, las contraindicaciones y las
interacciones que pudiera existir cuando son empleadas durante el embarazo o la
lactancia. Actualmente se propone el tratamiento con corticoides tpicos de muy alta
potencia asociados o no a antihistamnicos orales para los casos leves o moderados de la
enfermedad. Algunas pacientes con formas severas de PG requieren corticoides
sistmicos para controlar el cuadro clnico y un subgrupo con enfermedad crnica,
persistente o multi-recidivante pueden necesitar de otros tratamientos
inmunosupresores. Por falta de un consenso, permanecen sin definir las caractersticas
de las formas clnicas (leves, moderadas y graves de la enfermedad) y las modalidades
precisas de tratamiento con corticoides (tpicos o sistmicos, la duracin del tratamiento
de ataque, el ritmo de disminucin de la dosis).
El pronstico materno y fetal es relativamente bueno si ambos son evaluados en un
medio especializado constituido por dermatlogos y obstetras que aseguren el
tratamiento y el seguimiento de cada paciente.

Penfigoide gestacional - 41

Los reportes clnicos y las importantes investigaciones de laboratorio de los ltimos


aos, junto con los nuevos hallazgos inmunopatolgicos sobre la enfermedad, han
colaborado en mejorar la comprensin de la secuencia patognica del PG y podran
representar un blanco potencial para nuevas opciones teraputicas. Se necesitan
investigaciones adicionales para responder a algunas inquietudes an inconclusas como
aquellas relacionadas con el campo de la gentica o sobre los factores que pudieran
perpetuar la enfermedad.
Por todo lo expuesto, el PG representa un interesante desafo diagnstico y teraputico,
con expectativas futuras prometedoras.

Penfigoide gestacional - 42

AGRADECIMIENTOS
La realizacin del presente trabajo constituye la ltima fase de una nueva etapa de mi
desarrollo profesional, que concluye con la obtencin del ttulo de especialista en
dermatologa.
Como en toda etapa que finaliza, consciente o inconscientemente, uno se ve tentado de
efectuar un balance del camino recorrido y, en este ejercicio, no emergen ms que
sensaciones de gratitud hacia todos aquellos que, en mayor o en menor medida,
contribuyeron en mi formacin profesional. Es por ello que, an sabiendo que las
menciones resultan siempre incompletas, me propuse en estas breves lneas dejar
plasmados mis agradecimientos.
En primer lugar, a todo el cuerpo docente del Posgrado de Especializacin en
Dermatologa, que en estos tres aos se brind generosamente, volcando sus
conocimientos y experiencias profesionales, las cuales han sido sumamente
enriquecedoras.
En segundo trmino, a mis compaeros del posgrado, que en estos aos lograron que
conozca no solo excelentes profesionales y futuros colegas, sino que sera injusta si
omitiera mencionar que tambin he cosechado amigos personales.
Muy especialmente a la Dra. Susana Margasin que, en su carcter de tutora del presente
trabajo, me ha servido de gua y me ha brindado todo su apoyo en lo personal y
profesional, adems de colaborar con ahnco y criterio para plasmar en estas pginas el
trabajo de estudio, sin cuya invalorable colaboracin hubiese resultado imposible.
Finalmente, a todos aquellos que, por fuera del ambiente profesional, colaboraron en lo
personal y me brindaron su apoyo para la realizacin del presente.
A todos ellos, mis ms sinceros agradecimientos.

Penfigoide gestacional - 43

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