You are on page 1of 15

PENGARUH BRONKOKONTRIKSI DAN REMODELING

AIRWAY PADA ASMA


ABSTRAK
PENDAHULUAN
Asma secara patologi memilki karakteristik berupa perubahan struktur jalan napas,
disebut remodeling airway. Perubahan ini terkait dengan buruknya hasil klinis jangka
panjang dan terkait dengan peradangan eosinofilik. Penelitian in vitro menunjukkan,
bahwa kekuatan tekanan mekanik yang timbul selama bronkokonstriksi dapat
menyebabkan perubahan independen dari inflamasi. Kami mengevaluasi pengaruh
percobaan berulang memicu bronkokonstriksi pada perubahan struktur jalan napas
pasien asma.
METODE
Kami memilih secara acak 48 subyek yang menderita asma untuk satu dari empat
percobaan inhalasi yang melibatkan tiga seri percobaan dengan satu tipe agen inhalasi
pada interval 48 jam. Dua percobaan aktif berupa alergen debu tungau (yang
menyebabkan bronkokonstriksi dan inflamasi eosinofilik) atau metakolin (yang
menyebabkan bronkokonstriksi tanpa peradangan eosinofilik); dua percobaan kontrol
(yang menyebabkan bronkokonstriksi) baik saline saja atau metakolin diseratai
albuterol (untuk mengendalikan efek nonbronkokonstriktor dari metakolin). Spesimen
biopsi bronkial diperoleh 4 hari sebelum dan setelah selesai percobaan.
HASIL
Alergen dan metakolin segera memicu tingkat bronkokonstriksi yang sama. Inflamasi
eosinofilik saluran nafas meningkat hanya pada kelompok alergen, sedangkan kedua
kelompok yaitu alergen dan metakolin mempunyai remodeling airway signifikan yang
tidak terlihat pada kedua kelompok kontrol. Ketebalan kolagen subepitel meningkat
rata-rata 2,17 m pada kelompok alergen (kisaran interkuartil [IQR], 0,70-3,67) dan
1,94 m pada kelompok metakolin (IQR, 0,37-3,24) (P <0,001 untuk perbandingan
dua kelompok percobaan dengan dua kelompok kontrol); pewarnaan asam Schiff pada
epitel (kelenjar lendir) juga meningkat, dengan rata-rata 2,17 persentase pada
kelompok alergen (IQR, 1,03-4,77) dan 2.13 persentase pada kelompok metakolin
(IQR, 1,14-7,96) (P = 0,003 untuk perbandingan dengan kontrol). Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok alergen dan kelompok metakolin.
KESIMPULAN
Bronkokonstriksi tanpa peradangan memicu remodeling airway pada pasien asma.
Temuan ini memiliki implikasi potensial untuk manajemen asma.

Asma adalah kondisi pernafasan kronis yang umum, ditandai secara klinis oleh
kecendrungan penyempitan jalan nafas yang berlebihan. Hal ini mungkin timbul
sebagai respon paparan lingkungan setiap hari dan diperparah baik oleh infeksi
penyerta atau pada orang yang peka terhadap paparan alergen. Dalam hal patologis,
asma ditandai dengan peradangan saluran napas dan perubahan struktural pada
jaringan saluran napas, seperti hiperplasia epitel sel goblet, kolagen subepitel deposisi,
dan hipertrofi otot polos - keseluruhan disebut remodeling airway. Percobaan allergen
inhalasi pada asma atopik menyebabkan peradangan eosinophilic dari jalan napas dan
perubahan dalam matriks ekstraselular, dan penurunan eosinofil di jalan nafas
dilaporkan mengurangi beberapa tanda remodeling airway, perubahan struktural
seperti jaringan telah dianggap sebagai risiko dari peradangan eosinofilik di jalan
nafas. Paradigma ini, gagal untuk menilai potensi keterlibatan penyempitan jalan nafas
menjadi remodeling airway. Bronkokonstriksi menghasilkan kekuatan mekanik yang
berlebihan dalam saluran nafas yang dapat memutar balik jaringan sel, dan kekuatan
mekanik dalam organ-organ lain yang dapat memicu remodeling jaringan. Penelitian
in vitro berbagai variasi menunjukkan bahwa tekanan ex vivo dari epitel saluran napas
menghasilkan perubahan yang identifikasinya dan hubungannya mirip dengan
remodeling in vivo. Oleh karena itu hipotesis kami bahwa jalan napas menyempit
akibat paparan alergen in vivo pada pasien asma menjadi pemicu yang cukup untuk
pengembangan remodeling airway dan remodeling tersebut tidak semata-mata
tergantung pada penimbunan esosinofil jalan nafas.
Untuk menguji hipotesis ini, kami melakukan percobaan berulang-ulang
dengan paparan alergen (untuk memicu bronkokonstriksi dengan penimbunan
eosinofil jalan nafas) atau metakolin (untuk memicu bronkokonstriksi saja) pada
subjek yang memiliki asma atopik ringan. Dua kelompok tambahan subjek asma
sebagai kontrol, menjalani percobaan ulang baik dengan normal saline (sebagai
kontrol untuk percobaan) atau metakolin setelah mereka menerima albuterol untuk
mencegah

bronkokonstriksi

(untuk

mengendalikan

setiap

tambahan

nonbronchodilator, tindakan reseptor-dimediasi metakolin dalam saluran nafas). Efek


dari percobaan ini pada jalan napas dievaluasi dengan menilai perubahan tanda-tanda
remodeling airway dalam jaringan endobronkial yang diperoleh dengan bronkoskopi
fiberoptik sebelum dan setelah percobaan

METODE
SUBYEK PENELITIAN
Kami mencari orang dewasa yang menderita asma yang memenuhi kriteria: tes skin
prick positif untuk alergen berupa debu tungau rumah Dermatophagoides
pteronyssinus, reaktivitas saluran napas yang abnormal (didefinisikan oleh konsentrasi
provokatif metakolin diperlukan untuk mengurangi ekspirasi paksa Volume dalam 1
detik [FEV1] sebesar 20% [PC20] kurang dari 8 mg per mililiter), tidak ada riwayat
merokok, dan pengobatan dengan beta-agonis short-acting hanya saat dibutuhkan.
Studi ini disetujui oleh komite etik penelitian lokal, dan subjek memberi persetujuan
tertulis.
PROSEDUR DAN PENGUKURAN KLINIS
Batas waktu penelitian ditunjukkan pada Gambar 1. Awal penilaian meliputi
spirometri, tes skin prick, dan pengukuran reaktivitas bronkial, diikuti dengan
bronkoskopi setelah minimal 14 hari. Subyek kemudian diminta melakukan satu dari
empat kelompok percobaan - allergen, metakolin, saline, atau metakolin didahului
dengan albuterol- Menurut pengacakan permuted-block pada desain studi kelompok
paralel. Setidaknya 14 hari setelah pemeriksaan bronkoskopi awal, subyek menjalani
tiga percobaan inhalasi berturut-turut pada interval 48 jam, diikuti oleh pemeriksaan
bronkoskopi kedua 4 hari setelah percobaan terakhir. Subyek dicatat skor gejalanya
perhari pada pasien dengan asma terkontrol untuk minggu sebelumnya dan minggu
percobaan berulang.
Percobaan

dengan

alergen

dan

metakolin

telah

disesuaikan

untuk

menyebabkan pengurangan FEV1 minimal 15%. Percobaan alergen yang dilakukan


dengan penggunaan APS Pro nebulizer (Jaeger), seperti yang dijelaskan sebelumnya,
dan percobaan dengan metakolin dan saline direkomendasikan untuk dilakukan.
Prosedur albuterol-metakolin pada awalnya melibatkan nebu albuterol (5 mg) diikuti
dengan metakolin konsentrasi ganda yang telah ditentukan pada skrining saat
kunjungan untuk memicu penurunan 20% FEV1. Di setiap hari percobaan, FEV1
diukur pada 20, 30, 45, dan 60 menit dan setelah itu pada interval 30 menit sampai 10
jam setelah selesainya prosedur percobaan. Dalam rangka untuk menilai secara akurat

riwayat respon saluran napas terhadap percobaan dalam jangka waktu tertentu, tidak
ada obat bronkodilator yang diberikan.

Spirometri, tes skin prick, dan bronkoskopi fiberoptik dilakukan untuk standar
penilaian dan sesuai dengan pedoman yang ditetapkan. Semua pemeriksaan
bronchoskopi dilakukan tanpa komplikasi. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan
persedur yang berlaku, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.

ANALISIS SAMPEL BRONKOSKOPI


Cairan bilas bronkoalveolar diproses untuk pengolahan cytospin untuk jumlah
sel diferensial dan sampel supernatan. Spesimen biopsi diproses untuk pewarnaan
histokimia, seperti dijelaskan sebelumnya. Dua bagian (tebal 2-m), dipisahkan oleh
setidaknya 30 m untuk menghindari pengulangan analisis sel yang sama, dari setiap
spesimen biopsi yang terorientasi acak diwarnai dan dianalisis oleh dua pengamat,
masing-masing menyadari dari subjek kelompok yang terpapar. Rata-rata data
digunakan untuk analisis statistik, dan semua pewarnaan dikuantifikasi dengan
analisis komputerisasi-gambar, seperti yang dijelaskan sebelumnya.
SPESIFIKASI EOSINOPIL DARI PERCOBAAN
Tanpa pengetahuan tentang media percobaan, kami menghitung 400 sel dari
masing-masing sampel cairan bilas bronkoalveolar pada pengkodean preparat cytospin
untuk menentukan persentase eosinofil pada sel diferensial. Kami mengukur
konsentrasi protein kationik eosinofil dalam cairan supernatan, menggunakan
komersial enzyme-linked immunosorbent assay kit (MBL International), menurut
instruksi produsen. Spesimen biopsi yang diwarnai untuk protein kationik eosinofil
(EG2, penegakkan Diagnostik) untuk menghitung eosinofil (Sel per milimeter persegi)
dalam mukosa jalan napas, seperti yang dijelaskan sebelumnya.
PERBAIKAN EPITEL DAN REMODELING AIRWAY
Spesimen biopsi yang diwarnai imunohistokimia dengan menggunakan pertumbuhan
transformasi faktor (TGF-) antibodi poliklonal (ab50716, Abcam) dan antibodi
monoklonal terhadap kolagen tipe III (IE7-D7, Chemicon) dan Ki67 (MIB1, Dako).
Pewarnaan Periodic acid-Schiff (PAS) digunakan untuk mendeteksi sel goblet.
Persentase epitel TGF- dan pewarnaan PAS serta ketebalan lamina retikularis
digambarkan oleh imunoreaktivitas kolagen tipe III yang diukur dalam atau dibawah
semua bagian yang utuh, epitel yang terorientasi longitudinal. Pewarnaan sel berinti
untuk Ki67 dihitung dalam epitel dan lamina propria sebagai kompartemen terpisah
(dinyatakan sebagai sel per milimeter untuk epitel dan sel per milimeter persegi untuk
lamina propria).

ANALISIS STATISTIK
Karakteristik subjek dan hasil spirometri dirangkum dengan menggunakan
statistik deskriptif dan perbedaan antar kelompok dinilai melalui rata-rata analisis
variasi satu arah. Konsetrasi metakolin dilaporkan berupa rata-rata dan jarak
geometrik yang dianalisa dengan menggunakan tes Kruskal-Wallis. Semua data
lainnya distribusinya nonparametrik dan ditampilkan sebagai nilai tengah dengan
jarak kuartil dianalisa dengan menggunakan tes Kruskal-Wallis untuk perbandingan
antar dua kelompok, yaitu tes mann-whitney untuk membandingkan antar pasangan
kelompok yang sesuai. Tes berpasangan pada data diambil dari kelompok sebelum dan
sesudah percobaan dengan menggunakan tes wilcoxon.
Tidak ada koreksi untuk perbandingan multipel yang dibuat sehubungan
dengan hasil akhir empat jaringan remodeling walaupun koreksi Bonferroni
digunakan untuk analisis post hoc perbnadingan antar kelompok atau dalam kelompok
untuk menampilkan nilai perbandingan (6 perbadingan tiap variabel). Niali p lebih
rendah atau sama dengan 0,05 dipertimbangkan untuk indikasi statistik yang
signifikan.
HASIL
KARAKTERISTIK SUBYEK
Dari 84 relawan disaring, 52 yang memenuhi syarat untuk pendaftaran; 48 dari 52
subjek yang dipilih secara acak ditugaskan untuk empat kelompok percobaan (12
subjek dalam setiap kelompok) dan harus menyelesaikan penelitian. Fungsi paru,
status atopik, dan persentase eosinofil dan konsentrasi protein eosinofil kationik dalam
cairan bilas bronkoalveolar tidak berbeda secara signifikan antara empat kelompok
(Tabel 1).
FUNGSI PARU DAN SKOR GEJALA
Pada kelompok percobaan dengan allergen atau metakolin, terdapat nilai rata-rata (
SE) yang konsisten dan hampir sama penurunannya pada FEV1 masing-masing 21,2
7,6% dan 22,4 7,4%,. Percobaan saline tidak terkait dengan perubahan signifikan
FEV1, sedangkan percobaan preterapi albuterol sebelum metakolin secara signifikan
meningkatkan FEV1 dasar (P <0,001) dan mencegah respon bronkokonstrictor akut
6

pada percobaan metakolin (Gambar. 1). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara
perubahan langsung FEV1 setelah alergen dan percobaan metakolin (P = 0,42), dan
hasil pada kedua kelompok tersebut berbeda secara signifikan dari kelompok
percobaan kontrol saline dan albuterol-metakolin. Percobaan alergen tapi yang bukan
metakolin dikaitkan dengan respon alergi susulan yang signifikan (P <0,001)
(Gambar. 1). Tidak ada perbedaan yang signifikan antar kelompok pada skor gejala
selama 2 minggu penelitian (Tabel 1 dalam Lampiran).
PENIMBUNAN EOSINOFIL JALAN NAFAS
Empat hari setelah percobaan, terdapat peningkatan persentase eosinofil dan protein
kation eosinofil dalam sampel cairan bilas bronkoalveolar dari kelompok alergen tapi
bukan sampel yang dari kelompok metakolin, saline dan albuterol-metakolin dengan
perbedaan signifikan antara kelompok percobaan alergen dan tiga kelompok lainnya
(masing-masing P=0,004 and P=0,001) ditampilkan pada tabel 2 dan gambar 2. Dalam
kelompok percobaan alergen, terdapat kenaikan signifikan pada 2 variabel setelah
percobaan (P = 0,04 untuk eosinofil dan P = 0,008 untuk protein kation eosinofil).
Nilia tengah dari eosinofil mukosa endobronkial juga meningkat setelah percobaan
alergen, dari 3.25 sel/mm2 (0,63-6,63) hingga 11.00 sel/mm2 (1,38-14,38). Tidak ada
perubahan signifikan yang nyata pada kelompok lainnya sehubungan dengan
eosinofil. Tidak ada perbedaan yang signifikan antar kelompok pada cairan bilas
bronkoalveolar lainnya atau tipe jaringan sel yang diteliti (tabel 2 dan 3 pada
lampiran).
PERBAIKAN EPITEL DAN STRUKTUR REMODELING
Sebelum percobaan, tidak tedapat perbedaan signifikan antar 4 kelompok sehubungan
dengan salah satu pengukuran histokimia yang diteliti (tabel 1). Setelah percobaan
diulang, terdapat peningkatan epitel imunoekspresi dari TGF- pada kelompok
alergen dan metakolin tapi tidak pada kelompok saline dan albuterol-metakolin
dengan perbedaan yang seignifikan antar kelompok percobaan. (P = 0.01) (tabel 2).
Dalam kelompok alergen dan metakolin, terjadi peningkatan signifikan setelah
percobaan (masing-masing P = 0.04 dan 0.01), tapi tidak ada perbedaan yang
signifikan antara perubahan kedua kelompok (P = 0.6) (gambar 2). Epitel

imunoekspresi Ki67 meningkat setelah percobaan dengan perbedaan yang signifikan


antar kelompok percobaan dan kelompok kontrol (P = 0.001). Pada kelompok yang
mengalami peningkatan signifikan setelah pengulangan percobaan alergen dan
metakolin (P = 0.04 untuk setiap perbandingan); peningkatan tidak berbeda secara
signifikan antar kelompok percobaan. No significant challenge-induced changes were
evident with the saline or albuterol-methacoline challenge. (tidak ada bukti perubahan
yang signifikan pada percobaan yang dipicu dengan saline atau albuterol-metakolin).
Perubahan pada persentase epitel yang positif untuk pewarnaan PAS berbeda secara
signifikan antar kelompok setelah percobaan (P = 0,003). Alergen dan metakolin
memicu perubahan signifikan yang lebih besar dibandingkan perubahan yang dipicu
oleh saline (masing-masing P = 0.04 dan P = 0.01). Grafik fotomikro pada gambar 3
adalah contoh perubahan tersebut.

Setelah pengulangan percobaan, ketebalan kolagen membran dasar dalam


submukosa meningkat pada kelompok alergen (P = 0.04) dan kelompok metakolin (P

= 0.02) dengan perbedaan yang signifikan antar kelompok percobaan dan kelompok
kontrol (P<0.001). Tidak ada perubahan signifikan yang nyata pada kelompok saline
atau albuterol-metakolin (gambar 2 dan tabel 2). Tidak ada perbedaan yang signifikan
pada peningkatan ketebalan antar kelompok alergen dan metakolin (P = 0,76).
Perubahan submukosa pada immunoreaktivitas Ki67 nyata setelah percobaan, dengan
perbedaan signifikan antar kelompok percobaan dan kelompok kontrol (P<0.001).
Data indivu untuk peserta penelitian ditampilkan dalam beberapa variabel pada
gambar 1 - 6 di lampiran.

DISKUSI

10

Penelitian ini menunjukkan bahwa bronkokontriksi berulang pada asma


mendorong terjadinya remodeling airway. Perubahan-perubahan nyata 4 hari setelah
percobaan jalan nafas berulang dan yang bebas dari stimulus menyebabkan
bronkokontriksi tersebut. Selanjutnya, hal tersebut menjadi penimbunan eosinofil
yang menetap pada jalan nafas berdasarkan tanda-tanda dasar yang kami pilih.,
remodeling terjadi setelah percobaan alergen (yang memicu penimbunan eosinofil
jalan nafas) yang serupa dengan yang terlihat setelah percobaan metakolin (yang tidak
memicu penimbunan). Penemuan ini berpengaruh untuk manajemen asma, sejak
remodeling airway dikaitkan dengan penurunan fungsi paru dan hilangnya
reversibilitas bronkodilator. Saat ini, tujuan utama dari manajemen asma adalah untuk
mengurangi gejala dan mengontrol penyakit dengan targetnya berupa peradangan
saluran udara. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa target tambahan harus
menstabilkan diameter saluran napas dan mencegah bronkokonstriksi.

11

Sebuah konsep muncul tentang asma yaitu bahwa unit epitel mesenkimal
tropik melalui interaksi genetik dan lingkungan dapat mempengaruhi asma. Konsep
ini menjelaskan epitel sebagai struktur utama jaringan. Kami berpendapat bahwa sel
epitel ketika diaktifkan mendorong tidak hanya penimbunan sel jalan nafas tapi juga
tanda mesenkimal yang memicu transformasi miofibroblas dan menginisiasi respon
penyembukhan luka sebagai kejadian utama asma. Dalam hal ini generasi epitel TGF adalah faktor pertumbuhan yang penting, sejak epitel memicu transformasi
12

miofibroblast dan merangsang sintesis kolagen. Dalam penelitian ini, kami


menemukan bronkokontriksi dipicu oleh alergen atau metakolin yang meningkatkan
imunoreaktivitas TGF- dalam epitel jalan nafas.

Penelitian kami juga memberikan bukti bahwa bronkokonstriksi berulang


dengan stimulus meningkatkan ketebalan kolagen lapisan subepitel, yang merupakan
indikasi dari perubahan akut dinamis pada kolagen jalan nafas dan sesuai dengan
pengaruh epitel mesenkimal. Hasil ini mengartikan bukti in vitro dari relevansi
kekuatan mekanik untuk remodeling airway pada kondisi in vivo asma. Penelitian in
vitro telah memberi kesan bahwa kekuatan tekanan dapat memicu hiperplasia sel
goblet dalam epitel - tindakan yang muncul untuk TGF-. Penelitian kami jelas
menunjukkan bahwa bronkokontriksi setelah percobaan alergen maupun metakolin
menyebabkan peningkatan persentase pewarnaan epitel untuk sel-sel penghasil mukus

13

yang tidak jelas dalam kelompok percobaan garam. Perubahan ini harus
mengidentifikasi hubungan bronkokonstriksi pada asma sebagai stimulus yang
menyebabkan produksi mukus yang mungkin berkontribusi untuk oklusi jalan nafas.
Protein Ki67 mengatur proliferasi sel. Peningkatan immunoekspresi dari Ki67
diidentifikasi dalam epitel dan submukosa 4 hari setelah penghentian bronkokonstriksi
berulang dengan alergen atau metakolin sebagai pilihan dari kerusakan epitel yang
disebabkan tekanan dan respon dari perbaikan proliferasi yang sedang berlangsung
dalam unit epitel messenkimal tropik. Tidak adanya efek ketika inhalasi metakolin
yang diawali oleh albuterol (untuk mencegah bronkokonstriksi) hal ini sesuai dengan
hipotesis bahwa efek dari metakolin bukan merupakan molekul spesifik tapi dapat
memicu bronkokonstriksi (Bagian 3 dalam Lampiran). Hal ini memiliki implikasi
tidak hanya untuk pemahaman patogenesis asma tetapi juga untuk desain penelitian
dari remodeling airway yang menggunakan perlakuan pada bronkus. Meskipun
metakolin dan alergen memicu respon-respon bronkokontriktor akut yang hampir
sama, hanya kelompok percobaan alergen menimbulkan alergi yang terlambat terkait
dengan penurunan progresif pada FEV1. Hal ini tidak terkait dengan peningkatan
perubahan remodeling airway. Tidak adanya efek tambahan yang mungkin
mencerminkan mekanisme yang berbeda dari respon bronkokonstriktor cepat dan
lambat atau pencapaian dari ambang respon dengan bronkokonstriksi langsung yang
membatasi pengaruh stimulasi mekanik akut berulang seperti yang disarankan oleh
penelitian in vitro.
Kami memilih subjek untuk penelitian yang sensitif terhadap tungau deburumah, sejak percobaan dengan alergen menimbulkan penimbunan eosinofil jalan
napas. Kami sebelumnya telah menemukan bahwa sedikitnya 6 subjek dengan asma
harus menunjukkan penimbunan eosinofil yang signifikan selama reaksi terlambat,
dan peneliti lain telah melaporkan bahwa remodeling airway yang signifikan terlihat
setelah percobaan alergen pada sedikitnya 9 subjek dengan asma. Maka dari itu, hal
tersebut layak untuk memilih 12 subyek per kelompok percobaan untuk penelitian
kami yang lebih kompleks. Percobaan berulang yang dilakukan untuk menghasilkan
perubahan airway yang dinamis berdasarkan dari asma yang tidak terkontrol dan
mengartikan temuan dari probandus hewan, dimana percobaan alergen berulang telah
menunjukkan untuk mendorong penimbunan eosinofil jalan nafas dan remodeling
airway terus-menerus. Kami mampu memperbanyak temuan ini pada subjek dengan
14

asma, 4 hari setelah mereka mengalami tiga percobaan yang terpisah. Berbeda pada
temuan dengan percobaan alergen, tidak ada penimbunan eosinofil yang nyata dengan
metakolin pemicu bronkokonstriksi berulang. Sebelumnya, perubahan struktur jalan
setelah percobaan alergen yang dikaitkan dengan peradangan eosinofil. Tingkatan
yang sama dari pemicu bronkokonstiksi akut alergen maupun metakolin menghasilkan
perubahan remodeling yang tidak dapat dibedakan dalam penelitian ini, data kami
menunjukkan bahwa alergen pemicu eosinofil yang masuk di jalan napas tidak penting
untuk terjadinya perubahan ini. Namun, karena eosinofil jelas dalam dasar jalan nafas,
penelitian ini tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa interaksi epitel
eosinophil mempengaruhi respon jalan nafas untuk kompresi.
Sehingga penelitian ini membuktikan bahwa bronkokonstriksi yang memicu
stres epitel dan menginisiasi respon jaringan yang mengarah ke perubahan struktur
jalan nafas. Temuan ini tidak hanya berhubungan pada asma tetapi juga dapat
memberikan penjelasan untuk menjelaskan remodeling batuk kronik. Stres epitel
berulang dapat menyebabkan remodeling, pencegahan bronkokonstriksi itu sendiri
harus bertujuan untuk manajemen asma. Kurangnya fokus pada pengendalian
diameter jalan napas dapat menjelaskan mengapa terapi inhalasi glukokortikoid harian
tidak menunjukkan untuk mengubah riwayat perubahan fungsi paru-paru pada usia
prasekolah dan anak usia sekolah di jangka panjang, penelitian intervensi prospektif.
Meskipun pengobatan komponen inflamasi asma merupakan pendekatan firstline
untuk mengendalikan penyakit, hiperresponsif bronkial sering tidak bisa dinormalisasi
dengan terapi inhalasi glukokortikoid, khususnya pada pasien dengan asma yang
parah, dan terapi tambahan diperlukan. Kami berspekulasi bahwa bronkoproteksi yang
terus-menerus dan aman disamping untuk kontrol peradangan harus menjadi tujuan
pada pasien tersebut untuk mencegah risiko jangka-panjang dari remodeling airway.

15