Pubertad Retrasada

Falta de caracteres sexuales secundarios después de los 13 años Comienzo de la misma y se detiene en algún estadío Falta de menarca antes de los 16 años

Pubertad Detenida

Menarca tardía

Amenorrea Primaria

Falta de menstruación luego de los 16 años

INFANCIA TARDIA
 Esteroides Sexuales
(3-4 años)

PUBERTAD
Cambios físicos, psicológicos

Adquisición Capacidad Reproductiva
• Caracteres sexuales secundarios

• Menarca • Ovulación
Botón Mamario Menarca (2.3 ± 1.1a) Est.III-IV Tunner

1aria.
• Hipogonadismo hipergonadotrófico • Cromosomas anormales • Cromosomas normales • Hipogonadismo hipogonadotrófico

2aria. 11% 0.5% 10% 42%

43% 27% 16% 31%

Reindollas y col. Am J Obst Gynecol 1986

• Consaguinidad • Retraso pubertad, amenorrea, anosmia, hiposmia • Aborto recurrente. Esterilidad • Trastornos emb. Parto. Traumatismos • Alt. nutricional y del crecimiento (neonatal, infancia , pubertad) • Antecedentes de enfermedad crónica o intermitente. Quimioterapia, radioterapia • Transtornos metabólicos • Desnutrición. Actividad física • Cefalea. Anosmia • Sint. de hipernadrogenismo e hupercortisolismo • Galactorrea. Otras enfermedades endocrinas • Dolor abdominal. Ingesta de medicamentos • Edad de pubarca. Telarca. Velocidad de crecimiento

Peso. Talla. BMI Estadio Pubarca/Telarca Galactorrea. Olfato Sint. de hiperandrogenismo. Acantosis Nigricans Presión arterial Estigmas de sind. de Turner Signos de enfermedad crónica

Ecografía pelviana

Caracteres sexuales (estadio) A sincronismo?

Retraso Puberal Menarca Tardía Amenorrea Primaria

Qué estudios realizó?

Transt. del gonaducto Falla del eje? Qué glándulas están comprometidas?

FSH –LH P. LHRH. E2 Prolactina. TSH Eval. Andrógenos?

Edad ósea Ecog. Pelviana Densitometria ósea RNM cerebro

Estudios hormonales

(-) REPETIR Alt. Gonaducto Hiperprolactinemia Hipotiroidismo Bajas o Normales
• P. LHRH • RNM región selar • Genética molecular

(+) Gonadotrofinas Elevadas
• Cariotipo • Genética molecular • Antc anti ovarico • Antc FSH • Bp ovario?

Gonadotrofinas. TSH. Prolactina: Normal Desarrollo Mamario. Pelo sexual: Normal Ex. Genital. EcografÍa Pelviana ALTERACION DEL GONADUCTO Utero Normal o Aumentado Criptomenorrea Himen hiperforado Tabique vag. transversal Atresia cervical Aplasia vaginal Utero Disminuído o Ausente Agenesia utero vaginal (Sind. Rokitansky-Kustner Hauser) Gen recesivo- Transmisión autosómica dominante

ANOMALIAS VIAS URINARIAS

Vulva normal Ausencia parcial o total de vagina Útero sólido rudimentario (90%) Trompas Falopio normales o filiformes Ovarios normales

Cariotipo normal Fenotipo femenino

• Otras alteraciones: renales, escoliosis, hernia inguinal bilat., malformación anorectal, esqueléticas 10-15%

Riñon ectópico Agenesia Malrotación Doble sistema

Interdisciplinario. Clínico. Quirúrgico. Psicológico

Mamas: desarrollo ausente o disminuido Pelo sexual: disminuido

P. LHRH (simple-crónica). TSH. Prol. RNM silla turca. Invest. olfato
Transtornos del Sist. Nervioso Central Defectos del desarrollo Deficiencia funcional de gonadotrofinas

Craneofaringioma Germinomas Gliomas Adenoma cromófobo Pineal (melatonina) Astrocitoma

Enf. Hansd-Schuller-Christian o histocitosis Traumatismo Lesiones vasculares Post. Infecciosas Post irradiación

• Deficiencia asociada de GH (retardo de crecimiento) • Hiperprolactinemia.  Alt. visual.

Diabetes insípida

T. ACTH T. Prolactínico T. FSH-LH T. STH

Sind. silla turca vacía Sind. Schechan Post quirúrgico Post irradiación

(Deleción o traslocaicón

AISL AD FA MILI A A R (Defecto en la migración de las
(Mutación gen receptor GnRH)

(Defecto en la migración de las neuronas del GnRH)

OTR AS FO RMAS CLI NICA S Sind. Prader Willi
Sind. Prader Willi Sind. Laurence Moon Biedl

Gen Kal) (1/50000 RN)

199 4
Agenesia o hipoplasia de lob. olfatorios en el rinoncéfalo. TENDENCIA FAMILIAR Obesidad. Osteopenia. Diabetes. Labio leporino. Paladar hendido. Agenesia renal unilateral. Epilepsia. Metacarpianos cortos Ligada al X (Kal 1) Cromosoma x autosómico dominante (Kal2) Cromosoma x autosómico recesivo (defecto locuo X p 22.3)

Falta de migración de las neuronas neurosecretoras desde la placa olfatoria hasta el hipotálamo

• Casos esporádicos •Carácter familiar (herencia autosómica recesiva) • Asociación: Insuficiencia suprarrenal neonatal • Mutación en el GEN DAX I: se expresa en corteza suprarrenal

•Insuficiencia hipofisaria parcial o completa • Mutación del factor de transcripción PROP I • Déficit congénito de Prol, GH y TSH

Obesidad Polidactilia Retardo Mental Retinitis pigmentaria (Herencia autosómica recesiva)

Obesidad masiva Intol. a los hidratos de carbono Hipotonía infantil Talla baja Retardo mental Irritabilidad emocional Ojos forma de almendra
75% (alt. cromosoma 15 delección intersticial del brazo largo) (gen 15q 11-13)

• Depresión. Stress crónico

• Enf. Celíaca. Colagenosis • Colitis ulcerosa. Enf. Crohn • Enteritis regional • Insuf. Renal crónica. Insuf. Hepática • Enf. Pulmonar crónica • Leucemia • Diabetes. TBC

Hambre Anorexia Nerviosa Sobreentrenamiento físico

Sind . Hipot ir oidism Adenom atosis Endocr in a o Múlt(Wemer 1954) iple

Hiperpr ola ct in e mia

Gen dominante familiar Hiperprolactinemia T. pancreático Hiperparatiroidismo Litiasis renal

Anormalidades cromosómicas (30%) Síndrome Polimalformativos Defectos enzimáticos Defectos de secreción Defecto receptor FSH Síndrome insensibilidad a los andrógenos

Ooforitis autoinmune Radioterapia Quimioterapia Virosis Quirúrgicas

Porción de la biopsia puede no ser representativo Método invasivo Debe ser uni o bilateral la biopsia? Eliminar los pocos folículos que quedan en el ovario Formación de adherencias. Daño a la trompa La ecografía puede suplantar la Bp. Ovario La presencia o ausencia de folículos no garantiza la posibilidad de un embarazo

• Confirmar existencia de folículos residuales

• Poder diferenciar: Síndrome Resist. Ovárica, etc. • Orígen autoinmune en ooforitis por infiltrado linfocitario

Síndrome Turner Delección brazo corto X Anomalías cromosoma X Mosaicismo X (X/XX, XX/XXX) Enf. Autoinmune Síndrome Down?

Disgenesia gonadal pura Delección brazo largo X Galactosemia Síndrome ovario resistente Quimioterapia. Radioterapia, Quirúrgico

45 XO (40%) Anomalías del cromosoma X: (38%) Mosaicos: (22%)

SINDROME TURNER

1% 2.000 RN femeninos cromatina 50%(+)

Talla baja Retraso Puberal Pubertad lenta o detenida 10% Ab. Espontáneos (45 X) Alt. fenotípicas Ovarios: Agenesia. Normales. Escaso desarrollo folicular

3% 10-15% 0%

45 XO 45 X/46 XX 45 X/46 XY

Aborto espontáneo Muerte intrauterina R. Nacido vivo Línea celular 45 X Síndrome Down

21% 7% 41% 10% 4%

Kareko y col. Gynecol Obstet Int 1990;29-81

Infantilismo sexual Talla baja (estatura x 1.38m) Cabello y orejas baja implantación Cuello corto Cubito valgo Cuarto metacarpiano corto Osteoporosis Resistencia insulínica

Otitis media recurrente Coartación de aorta Válvula aórtica tricuspide Agenesia renal unilateral R. en herradura R. pélvico unilateral Enf. Asociada de origen autoinmune

COEFICIENTE INTELECTUAL NORMAL
(Retraso mental leve, pacientes con cromosoma X en anillo)

Gonadas rudimentarias No alt. somáticas Genitales ext. e int. femeninos

Falla génica. Forma esporádica o herencia autosómica recesiva Lesión viral o medicamentosa sobre el ovocito embrionario antes de la 8ª semana Casos familiares: sordera neurosensorial

Formas esporádicas o familiares NO MOSAICO. Cintillas fibrosas

Herencia recesiva lig. X Herencia autosómica dominante

Falta desarrollo Testicular

Ausencia del SRY (determinación testicular)  Mutaciones inactivantes
 Mutación o ausencia de otros genes

necesarios para el SRY Genitales internos y externos femeninos Talla normal o alta Gonadoblastomas, germinomas, etc. (20-30%)

Mosaico 45 X/46 XY Cintilla fibrosa o un testículo Capacidad de secreción de andrógenos reducida Gonadoblastoma

• La Delección terminal del Xp

50% A. primaria 50% FOP
Simpson 1999

• Si la delección es familiar permite anticipar la concepción • Talla mayor que los 45 X Sería hereditaria: las hijas mujeres presentarían 50% de riesgo, pudiendo empeorar en generaciones sucesivas

FRAGILIDAD BRAZO LARGO DEL X(Xq27), CON DEPRIVACION DE FOLATOS

SIND.: FOP + DEFICIENCIA MENTAL + HISTORIA FAMILIAR

(FMRI gen CGG expansión)
Identifican un gen (FMR-I). Mutación. Hay un incremento en el número o repetición del trinucleotido CGG Una gran proporción no tienen historia del síndrome X frágil 1/2000 hombres. 1/2500 mujeres afectadas. Causa del 10% de los retardos mentales Importante: Test DNA en mujeres con riesgo de tener afectado al bebé

Vevker KA J et al. Cell 1991;65:905-914

“Seudo Sínd. de Turner”. 46 XX Sind. de Noonan Herencia autosómico dominante. Gen en brazo largo del cromosoma 12. talla baja. Facie triangular. Pectum excavatum (Distrofia muscular miotónica con insuficiencia gonadal). Herencia autosómica dominante. Alt. génica cromosoma 19. cataratas. Intol. Hidratos de carbono

Distrofia Miotónica de Steinert

46 XX DEFICIENCIA EN LA BIOSINTESIS DE ESTROGENOS, GONADAL, SUPRARRENAL DEL CITOCROMO P450, PARA LA PRODUCCION DE 17α HIDROXILADA AUSENC IA DE P ROD UCC ION CLINICA Hipertensión Insuf. Adrenal Fenotipo femenino No caracteres sexuales 2rios. RIESGO DE VIDA

Estrógenos Andógenos Mineralocorticoides

TRATAMIENTO : Estrógenos. Progesterona. Cortisona

HORMONAL • 10µg EE2 ± 3-4 semanas
0.15 a 0.325 µg EC equino 3-6 meses 0.625 µg EC equino 6 meses 1.25 µg + Prog al año

PSICOLOGICO • Paciente • Grupo familiar • Evaluar al momento del informe a la paciente

QUIRURGICO • Malformación somática o viscerales • Cromosoma Y (extirpación de la gónada)

Utero 40mm

Hormona de crecimiento

Amenorrea 1ria. o 2ria. Oligomenorrea Deficiencia enzimática galactosa • Anormalidad
 Hepática

Renal  Testicular  Neurológica

Puede prevenirse:

Diagnóstico precoz Dieta adecuada

Un marcador genético: Gal 188q. Pacientes heterocigotas la concentración de GAL 188q no habría incremento de riesgo de desencadenar disfunción ovárica
Kaufman FR y col. J Pediatr 1994;125:225-27

El 81% de 47 mujeres con galactosemia desarrollaron falla ovárica prematura y en 8 amenorrea primaria. En la amyoría FOP fue al poco tiempo de la pubertad
Waggoner y col. J I Metab Dis 1990;13:802-18

• Algunos folículos primordiales sin actividad de aromatasa.
Falta de respuesta del ovario al estímulo de FSH • Anticuerpos (inmunoglobulina G) contra el receptor de gonadotrofinas

Método radioceptor: (AR FSH) anticuerpos bloquean los sitios de unión del receptor

• Ap. Folicular normal
  

Defecto del receptor en el ovario Secreción de una molécula anormal de FSH Anticuerpos circulante para el receptor de FSH

• A. Patológica
  

Fibrosis del estroma corticol No foliculos con ovocitos. No ovulación Infiltración linfocitaria

Ecog.: Hipoplasia uterina. Ovarios poliquísticos agrandados

Seudo Hermafroditismo masculino. Respuesta anormal al receptor de andrógenos Herencia ligada x (ql-12) esta localizado al gen del receptor de andrógenos. 1/20000 a 1/60000 RN vivos Genitales femeninos o ambiguos Testiculos normales o con hiperplasia células Leydig (región abdominal, inguinal, labios mayores) Producción de hormona Mulleriana ausencia utero, trompas, 1/3 sup vagina Insensibilidad a la testosterona no genitales internos masculinos

PU BER TA D: LH insensible a la retroalimentación negativa de los andrógenos LH elevados To  A nivel periférico superior al varón estradiol desarrollo mamario valores de E2

Neoplasia testicular 22%: extirpar gonadas TRATAMIENTO:
 Quirúrgico  Hormonoterapia reemplazo  Psicológico

• Amenorrea 1ria. o 2ria. Ausencia de caracteres sexuales • Talla baja. Antec de otras enfermedades autoinmunes (Tiriditis, diabetes mellitus, Vitiligo, Miastenia gravis, Enf de Graves, Basedow, Púrpura trombocitopénica, etc.) • Biopsia de ovario: infiltración linfocitaria alrededor de los folículos TEORIA MULTIFACTORIAL Reacción anormal del sistema inmune Susceptibilidad primaria del organo target al ataque por mecanismos humorales o celulares Factores desencadenantes: stress, virales, alt. hormonales, dieta, estrógenos, etc.

Depende: DROGA. Edad de la paciente. Duración e intensidad de la quimioterapia. Estadio de maduración del ovario en el inicio del tratamiento Los agentes alquilantes son los de mayor toxicidad

Depende: Amplitud del campo de irradiación. Dosis. El ovario es menos sensible que el testículo

Es importante que el médico tratante interactúe con un equipo interdisciplinario, realizando diagnóstico en edades tempranas para luego establecer la terapéutica. Siendo fundamental el acompañamiento en este proceso de elaboración de la enfermedad, para prevenir el impacto físico y el dolor psiquico de la paciente y su familia