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Anti-Diabéticos

Dr. Chen

Resumen por: Abigail González & Anahí Montero

Introducción
Antes de 1997 existían sólo tres clases terapéuticas
para la diabetes: insulina, metformina y glibenclamida. De
dicha fecha al día de hoy se han desarrollado otras clases
terapéuticas y actualmente contamos con 9 de ellas.
El gráfico de mano derecha (Ver Figura 1) ilustra la
evolución cronológica de los antidiabéticos. En la parte
superior del gráfico se ubican las drogas parenterales. Se
puede observar que desde 1921 se utiliza la insulina y en los
años 2000 debutó la insulina inhalada.
¿Por qué es importante el desarrollo de los antidiabéticos?
La prevalencia de DM en la población costarricense
mayor de 18 años es del 11% (1 de cada 10 adultos
costarricenses tiene diabetes). Las proyecciones al 2030
duplican dicho valor.

Figura 1. Historia de los Antidiabéticos.

Clasificación
Orales
 Secretagogos: Facilitan la secreción de insulina.
o Sulfonilureas
o Meglitinides
 Sensibilizadores de Insulina:
o Biguanidas (Metformina)
o Tiazolidinedionas (glicazonas) o TZD
 Inhibidores de la α-glucosidasa
 Inhibidores de SGLT2 (Transporte renal de glucosa).
 Inhibidores de DPP- IV(4)

Parenterales
 Análogos de GLP-1
 Amilinas
 Insulinas

Fisiopatología
Hasta mediados de los 90’s el concepto clásico descrito consideraba dos problemáticas:
1. Resistencia a la insulina: Debida a una predisposición
genética y/o obesidad.
2. Mayor producción de insulina: En la primera fase
compensatoria del fenómeno de resistencia a la
insulina tengo hiperinsulinismo.
Después de mantenerse el hiperinsulinismo por un
tiempo la célula beta empieza a fallar. Dado que la célula
beta comienza a producir menos insulina, el cuerpo no tiene
suficiente insulina para compensar el estado de resistencia a
la misma. Este proceso finalmente se traduce en
hiperglicemia. Se estima que la función de la célula  ha caído
Figura 2. Evolución fisiopatológica de la diabetes.
un 50% al momento del dx de la diabetes. Posteriormente se
dará una caída gradual y sostenida de la función de la célula 
(Ver Figura 2).
La visión de esta patología, en el siglo pasado, era muy sencilla. Si se deseaba mejorar la diabetes se tenían dos
opciones:
1. Mejorar la resistencia a la insulina.
2. Mejorar la función de la célula : Se utilizaban clásicamente secretagogos.

Aumento de la secreción pancreática de glucagón: En los pacientes diabéticos también existe una disfunción de la célula alfa. se comenzaron a utilizar las Biguanidas (año: 1940’s). 3. el efecto fundamental que tiene la metformina no es sobre la sensibilidad a la insulina (resistencia periférica). 7. . como un sensibilizador a la insulina. estrictamente hablando. Se dejó de utilizar en los 60s debido a efectos adversos. Su efecto principal es la inhibición de la producción hepática de glucosa (gluconeogénesis). post-prandialmente persisten los niveles altos de glucagón en lugar de haber una supresión fisiológica. lo que se reconocía inicialmente era un desbalance entre la resistencia a la insulina y la secreción de la misma. Aumento de la producción hepática de glucosa: Manifestación hepática de la resistencia a la insulina. Actualmente contamos con muy pocas alternativas que modifiquen el curso natural de la patología. Antidiabéticos Orales Los fármacos que vamos a estudiar actúan sobre cada uno de los diferentes aspectos previamente mencionados. Alteración de la secreción de insulina: Se da una disminución de la secreción de insulina. Si yo estoy estimulando esta gluconeogénesis hepática en los estados postprandiales. A nivel hepático el glucagón estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Entonces. resistencia a la insulina y demás efectos asociados. En un paciente sano el glucagón aumenta en ayunas y disminuye postprandial. Se desconocía su mecanismo de acción. 6. contribuyo con la hiperglicemia post-prandial (adicional de la ingesta del paciente). 4. Disfunción de neurotransmisores: La sensación de saciedad que percibe la persona diabética es menor. 8. no se limita a los dos previamente descritos (resistencia a la insulina y mayor producción de insulina): 1. El manejo de glucosa a nivel renal difiere con esta patología. En el paciente diabético hay una alteración Figura 3. Aumento en la reabsorción renal de glucosa:No nos referimos a la nefropatía diabética. Como ya se mencionó.La caída de la célula  es progresiva y esto es parte de la historia natural de la enfermedad. Reducción de la captura de glucosa por parte del tejido muscular: Esto es lo que conocemos como resistencia a la insulina. esto estimula una mayor ingesta de alimentos contribuyendo por ende a la obesidad. con el fin de mejorar la resistencia a la insulina. 5. Pese a que esta droga se categoriza. En el paciente diabético dicho efecto se pierde. El octeto ominoso. Se sabía de conocimiento popular que esta planta tenía efectos antihiperglicemiantes. Pérdida del efecto incretina: Cuando nosotros ingerimos alimentos la secreción de insulina es mayor comparada al mismo efecto hiperglicemiante vía endovenosa. mediado de igual manera por el aumento de la secreción pancreática de glucagón. Actualmente se sabe que la fisiopatología hiperglicémica de la diabetes envuelve ocho defectos básicos. Este tejido libera una serie de mediadores que generan resistencia a la insulina a nivel hepático y muscular. Inicialmente se observa una caída lenta y gradual y posterior al diagnóstico se presenta una caída más acelerada probablemente por el fenómeno de glucotoxicidad. Aumento de la lipólisis: En el tejido adiposo hay resistencia a la insulina. Metformin(a) (50s-actualidad): Droga de 1era elección en el manejo de diabetes. Se abordarán los medicamentos históricamente. Desde los estados previos a la aparición de la hiperglicemia ya empieza a haber caída de la función de la célula beta con una presentación bimodal. 2. Sensibilizadores Biguanidas Fenformin (40s): Extracción de una planta. de este proceso.

este se acumula y se genera una acidosis láctica. o Se contraindica la Metformina con niveles relativamente bajos de creatinina. Mejora la utilización periférica de glucosa: No es el efecto fundamental de la metformina.  Reduce la grasa corporal y visceral. El sitio de acción principal es la mitocondria del hepatocito. pero no es tan potente como un hipolipemiante. Se elimina el sustrato de la gluconeogénesis. o Presenta un efecto supresor del apetito a nivel central (hipotalámico). . o En presencia de alimentos la biodisponibilidad disminuye.  Este fue el motivo principal por el que se retiró a Fenformin del mercado mundial en los 50’s. se debe a la acumulación de ácido láctico. mayor resistencia a la insulina. 4. Retarda la absorción intestinal de glucosa: Observado en modelos animales.  Biodisponibilidad= 50-60%. Otros Efectos  Mejora el perfil de lípidos. donde inhibe la fosforilación oxidativa y por lo tanto la gluconeogénesis. Dado que el medicamento no está hecho para la pérdida de peso per sé se describe este acontecimiento como un afecto adverso.  ↓ la concentración de ATP y por lo tanto ↑ la activación de la piruvato kinasa: El piruvato ya no se desvía a la gluconeogénesis. Si todo lo que se come cae mal. se recomienda su ingesta con alimentos para mejorar la tolerancia gastrointestinal. se come menos. Si yo estoy inhibiendo la conversión de lactato hacia piruvato en la vía mitocondrial. ↑ conversión de piruvato a alanina: Tengo menos sustrato para generar ATP. o LDL: ↓10-15% o TG: ↓10-20% o ↑HDL levemente  Produce una pérdida de peso leve (aproximadamente 2-3kg).  El efecto adverso principal de la metformina tiene que ver con la acidosis láctica. Si la comida sabe desagradable. Tiene diferentes vías enzimáticas sobre las que actúa:  Disminuye la conversión de lactato a piruvato en la mitocondria. o Produce sabor metálico. Si yo no puedo eliminar el lactato por vía renal. No todos los pacientes que utilicen metformina van a perder peso. Al reducir la hiperglicemia revertimos ambos efectos. Las vías de eliminación del lactato son la mitocondria y el riñón.   Farmacocinética  La metformina no tiene metabolismo hepático. o Recordemos que la fuente del lactato es la glucólisis anaerobia. Se utiliza en el ciclo de Krebs. o La contraindicación por Insuficiencia Renal no se debe a la acumulación de Metformina. Mejora la utilización intestinal de glucosa: Observado en modelos animales. 3. Sin embargo. o El piruvato deriva en gluconeogénesis. Inhibe la gluconeogenesis hepática: Más del 80% del efecto de la metformina se debe a esto. 2. se acumula el sustrato (acúmulo de lactato).Mecanismo de acción 1.  Contraindicación para el tratamiento con Metformina: Disfunción renal. se come menos. Al reducir la hiperglicemia reduce la glucotoxicidad: La hiperglicemia tóxica reduce la producción de insulina por parte de la célula beta del páncreas y produce. 5. Mecanismo inhibitorio de gluconeogénesis No hay un blanco terapéutico molecular establecido para metformina.  La eliminación renal es 100%. Aumenta actividad tirosinkinasa. a su vez. La eliminación del lactato dependerá de la vía renal. o Genera efectos adversos gastrointestinales.

Revertimos el efecto pro-coagulante. tengo hipoxemia. al censarse una glicemia de 70 mg/dL (por ejemplo) cesa la liberación pancreática de insulina y no se genera un shock hipoglicémico pese a la inhibición de la gluconeogénesis hepática. Es importante denotar que la Metformina no produce hipoglicemia. a mayor acúmulo del medicamento (que se presenta con mayores dosis). Existen formulaciones de liberación prolongada que producen mejor tolerancia GI (levemente mejor tolerado).3 mg/dl en mujeres o Estudios más recientes hablan de que la administración del medicamento con una insuficiencia renal leve no genera inconveniente. Si se selecciona bien al paciente y se respetan las contraindicaciones para el uso de metformina.  En el Reino Unido la contraindicación está dada por un aclaramiento de creatinina <45 cc/min. Reduce la oxidación de ácidos grasos libres. Algunos ejemplos son: o Shock o Deshidratación severa o Estenosis arterial periférica severa o Procesos quirúrgicos: Se genera hipotensión por el uso de anestésicos que conlleva una hipoperfusión tisular. Cada 3-5 días se aumenta la dosis gradualmente. El riesgo de acidosis láctica es bajo: 3/100 000 pacientes que utilizan el medicamento por año. Sin embargo.o     Al reducir la grasa visceral estamos reduciendo la resistencia a la insulina y por lo tanto disminuimos un poco el hiperinsulinismo compensatorio.  Cualquier estado de hipoxemia: . Asumiendo que la función pancreática es adecuada. sólo el 5% no tolerarán el medicamento del todo debido a dichos efectos. Contraindicaciones  Insuficiencia Renal: o Creatinina >1. mayor el riesgo de desarrollar efectos adversos. o Estos niveles usualmente están altos en los pacientes diabéticos y condiciona el estado pro-coagulante que tienen los diabéticos. Aumenta los niveles del activador de plasminógeno tisular (tPA). se pueden evitar en un 80% los casos de acidosis láctica. Se inicia con dosis bajas. glicólisis anaerobia y producción de lactato. El efecto adverso más serio es la acidosis láctica. Se analizó que el 80% de los pacientes que desarrollan una acidosis láctica tienen alguna contraindicación para el uso de metformina. Riesgo de desarrollar efectos adversos es menor. La tasa de mortalidad es de un 50%. Estos efectos adversos GIs se asocian con el acúmulo de Metformina en la pared intestinal.4 mg/dl en hombres o Creatinina >1. se tolera mejor. Disminuye el inhibidor del activador del plasminógeno tisular tipo I (PAI-1). Idealmente se debe titular la dosis.  Cualquier condición que lleve a acidosis  Cualquier condición que produzca hipoperfusión tisular: Si yo tengo hipoperfusión. Efecto supresor del apetito. Esto quiere decir que en su mayoría los efectos adversos son leves y manejables.    Náuseas Distensión abdominal Diarrea   Flatulencia Sabor metálico ¿Cuáles son las recomendaciones para el uso de la Metformina con el fin de disminuir los efectos adversos gastrointestinales?    Ingerirlo con alimentos. Efectos adversos Un 30% de los pacientes que toman Metformina van a presentar efectos adversos GIs.  En USA la FDA contraindica el uso de metformina cuando se tiene un aclaramiento de creatinina <60 cc/min.

o En un estudio reciente donde se da seguimiento a los pacientes por 15 años. Esto concluye en la estimulación o inhibición de la transcripción genética mediante la acción efectuada sobre el “Elemento de respuesta a PPAR”(PPRE) a nivel del ADN (PPRE: PPAR response element) (Ver Figura 4). retinopatía. Por otro lado. el riesgo de desarrollar diabetes se reduce en un 58%. Insuficiencia hepática: Recordemos que el hígado elimina ácido láctico. requiere de una serie de coactivadores o co-represores. no previene eventos cardiovasculares. Pese a que este ya se encuentra bloqueado con la metformina. Metformina no mejora el hiperandrogenismo en pacientes con esta patología. Este es un receptor nuclear cuyo ligando fisiológico son los ácidos grasos.glitazonas Los tres agentes de Tiazolidinedionas son:  Troglitazona  Rosiglitazona  Pioglitazona Estos medicamentos sí son sensibilizadores a la insulina puros. es más efectivo hacer cambios en el estilo de vida que administrar el fármaco. . se describe como efectivo el tratamiento con Metformina puesto que reduce la tasa de conversión de prediabetes a diabetes. microalbuminuria o lesióna órgano blanco. Es preferible la utilización de clomifeno para dicho propósito. El ligando farmacológico del receptor son las glitazonas. El blanco terapéutico principal de este grupo terapéutico está en la grasa: el receptor PPAR γ (receptor activador de proliferación de peroxisomas). Interacción intranuclear de TZD con PPAR. relacionado con el metabolismo de lípidos γ: Ubicado en el tejido graso. Estos medicamentos son agonistas de PPAR. pero el mismo estudio demuestra que si el paciente pierde entre un 5-10% de su peso. Usos alternos La metformina también se usa en:   Síndrome de ovario poliquístico: Al mejorar la resistencia a la insulina se mejora la inducción de la ovulación.γ. Hay tres subtipos de PPAR:    α: Ubicado en el hígado. Delta: Constitucionalmente presentado. Tiazolidinedionas (TZD) . cuando este se dimeriza. Es decir. Como todo receptor nuclear. Síndrome Metabólico: Previene la presentación de la diabetes en un 30%. Esta acción sobre el tejido graso va a producir una modificación de expresión genética de diferentes proteínas. descompensación o Cualquier enfermedad pulmonar que involucre hipoxemia. o Crisis asmática. Figura 4. Cuando las glitazonas (TZD) se unen al receptor PPAR γ (receptor nuclear) este se dimeriza con el receptor X del ácido retinoico (RXR). en estados severos de insuficiencia hepática también se contraindica.

 Se favorece el depósito de ácidos grasos. se favorece la captura de glucosa.    ¿Por qué el blanco terapéutico del medicamento que me actúa en resistencia a la insulina es más bien la grasa? ¿Cómo al actuar sobre la grasa se mejora la resistencia a la insulina a nivel muscular? ¿Quién envía la señal entre la grasa y el músculo para mejorarme la sensibilidad de la insulina a nivel muscular? Adipocito Hay dos factores diferentes a desarrollar: 1. Músculo Liso Vascular  Reducción de la inflamación. Teóricamente una menor inflamación y menor cantidad de moléculas de adhesión se traduce en menor aterosclerosis.  Si la lipasa está inhibida no se va a romper el enlace entre glicerol y los ácidos grasos libres.  A menor cantidad de ácidos grasos libres en la circulación. Aumenta la expresión de adiponectina.  Aumento de adiponectina.Mecanismo de acción: Relación entre la resistencia la insulina y el tejido graso Hemos mencionado que el sitio de acción predominante de la resistencia a la insulina es el tejido muscular.  Disminución de ácidos grasos libres. menor resistencia a la insulina. Se esperaba que potencialmente se redujera el riesgo cardiovascular. Esto nos lleva a una mejoría de la resistencia a la insulina. Mecanismo de acción de las TZD. El cambio en la expresión genética favorece la diferenciación del tejido graso: hace que la grasa se vuelva más “madura”. El adipocito más maduro tiende a ser más sensible a la insulina y por lo tanto libera menos ácidos grasos libres. En pacientes con DM y exceso de tejido graso hay una disminución de adiponectina y por lo tanto una insulinoresistencia. Figura 5. Con el uso de estos fármacos logramos aumentar la adiponectina favoreciéndose la sensibilidad a la insulina. 2. Los ácidos grasos libres terminan produciendo resistencia a la insulina a nivel del tejido muscular.  La lipasa sensible a hormonas se encarga de tomar la molécula de triglicéridos. .  Reducción de las moléculas de adhesión. En resumen a nivel del adipocito las glitazonas generan:  Se favorece la diferenciación de los adipocitos. Hepatocito Modifica la expresión de diferentes lipoproteínas. cuando la insulina llega a actuar a nivel del tejido graso inhibe la lipasa sensible a hormonas.  Si yo estoy haciendo el tejido graso más maduro y más sensible a la insulina. romper el enlace formando glicerol y ácidos grasos libres. Miocito A través de una menor cantidad de ácidos grasos libres y una mayor cantidad de adiponectina. Hay mayor cantidad de transportadores GLUT y por lo tanto mayor capacidad de captura y metabolismo de glucosa. La adiponectina favorece la sensibilización de la insulina.

 Extenso metabolismo hepático (CYP2C8 y CYP3A4). . Ambos agentes terapéuticos tienen perfiles farmacológicos muy diferentes. la FDA se retractó de las aseveraciones efectuadas anteriormente y se concluyó que la Rosiglitazona tiene un efecto cardiovascular neutro. observados en la Figura 6. entonces comparte ciertas propiedades con los fibratos. Se puede conseguir pero es de difícil acceso. Tras haber analizado el cuadro mencionado se puede concluir que desde el punto de vista cardiovascular pioglitazona tendría un efecto beneficioso. A nivel cardiovascular son DIFERENTES. Pioglitazona todavía se utiliza en el país. Cambios obtenidos en el perfil lipídico dependiendo de la TZD ingerida: Pioglitazona vs. Pioglitazona además de actuar sobre el PPAR-γ actúa como agonista parcial sobre PPAR-α (efecto fibrato. no interfieren los alimentos en la absorción y son muy bien tolerados. Farmacocinética  Se absorben bien VO.Pioglitazona vs. Se cree que está relacionado con un efecto renal de retención hídrica.  No son inductores ni inhibidores enzimáticos. Rosiglitazona Troglitazona aparece en 1997 en el mercado y es retirado en 1999 porque producía hepatitis agudas fulminantes. pero no así rosiglitazona ya que genera un aumento importante en el LDL. o Puede alterar las pruebas de función hepática pero se considera que si las transaminasas no aumentan tres veces por encima del límite superior. Producto de esto las ventas de Rosiglitazona cayeron. por lo que tienen pocas interacciones. en cambio Rosiglitazona es un agonista de PPAR-γ puro. Triglicéridos HDL LDL PA Pioglitazona Rosiglitazona Baja en un promedio de 20% Neutro Aumenta 10% Aumenta 8% Neutro Aumenta 15% Disminuye levemente. produce un aumento de HDL y una disminución de triglicéridos). “Ya el daño estaba hecho” y es por esto que Rosiglitazona hoy día casi no se usa a nivel mundial. Efectos adversos  Troglitazona se retira del mercado mundial porque inducía hepatitis aguda fulminante. La combinación que produce mayor retención de agua y representa mayor riesgo de ICC es Insulina + Glitazona.  Edema: Hasta un 5% de los pacientes lo desarrollan. Cuando empezaron a aparecer estudios posteriores (finales de noviembre del 2013). no hay porque suspender los medicamentos. El cuadro de mano derecha ilustra las variaciones obtenidas en el perfil lipídico acorde con la TZD utilizada. En 1999 quedaron dos medicamentos en el mercado: rosiglitazona y pioglitazona. Rosiglitazona. Figura 6. Esta retención de agua podría inducir falla cardiaca aún en pacientes sin cardiopatía de base. Fueron estudios de corto plazo. El riesgo con pioglitazona y rosiglitazona existe pero es muchísimo menor. Se pueden seguir utilizando. pero en el año 2006 esto se desmiente gracias a un meta-análisis que describe una mayor morbimortalidad cardiovascular asociada al uso de rosiglitazona. Los últimos estudios valorados eran de gran escala proyectados a largo plazo. Hubo varios casos de muerte asociados al medicamento. alrededor de 2mmHg Inicialmente no se le dio mucha importancia a esto y se dijo que era un efecto farmacológico que no se traducía en aterosclerosis. En el meta-análisis (2006) la gran mayoría de los pacientes tenían un seguimiento menor de 6 meses. Este efecto no se observa en corto tiempo. y su diferencia principal radica en los receptores sobre los cuales actúan.

Otros Efectos El perfil sobre la aterosclerosis es diferente. esta es sustituida por adipocitos. Este efecto adverso limita un poco el uso. ¿Qué va a pasar con el flujo de potasio? El K se queda en el LIC y por lo tanto Figura 7. este entra al ciclo de Krebs generando ATP. sencillamente lo que hago es estimular la secreción de insulina para vencer la resistencia a la insulina. las TZD son los únicos fármacos que han demostrado hasta el momentoque reducen un poco la caída de la función de la célula betaen la historia natrual de la diabetes. El primer medicamento de estos que apareció fueron las sulfonilureas. Aumenta riesgo de ICC Cefalea Mialgias Infecciones respiratorias Problemas odontológicos Aumento de peso: Al favorecerse la diferenciación de los adipocitos y estos a su vez retener mayor cantidad de ácidos grasos se genera un aumento de peso. En pacientes con alto riesgo de cáncer de vejiga se debe tener cuidado con el uso de Pioglitazona. Si voy a tener una caída gradual en la secreción de insulina. es decir. Cáncer de vejiga: Hay una clara asociación con el uso de Pioglitazona.        Por lo tanto está contraindicado en pacientes propensos a falla cardíaca (contraindicado en ICC grado III o IV). Secretagogos La segunda vía fisiopatológica también tiene que ver con la secreción de insulina. son más comunes en manos y en pies (carpo y tarso). Son más frecuentes en mujeres que en hombres. Célula Beta. B. Adicionalmente. ↑ATP/ADP(más ATP con relación a ADP). cuando comemos entra la glucosa a favor de gradiente de concentración en la cél. . Esto genera huesos más frágiles y se generan las fracturas. Una vez que entra se va a la vía de la glicólisis y genera piruvato. Las fracturas no corresponden con las fracturas osteoporóticas clásicas. Sulfonilureas Secreción de insulina Tenemos la expresión de un transportador GLUT2 (no dependiente de insulina). Hay estudios con pioglitazona que indican que este medicamento puede ser neutro o presentar cierta tendencia a la mejoría. al tener más ATP voy a producir un cierre de un canal de KATP dependiente. hay una alteración en la expresión de la matriz ósea normal. Logra preservar el efecto de la célula beta. pero no está claramente demostrado que reduzca eventos cardiovasculares. Se ha visto que esto se genera a expensas de grasa periférica. En USA está contraindicada absolutamente esta combinación (insulina + glitazona). la circunferencia abdominal disminuye y aumenta el depósito de grasa a nivel de las caderas. Fracturas: Producto de los cambios en la expresión genética.

Había un estudio que mostraba que Tolbutamida aumentaba el riesgo de eventos cardiovasculares precisamente porque es no selectiva. Es el que podría tener mayores efectos adversos (controversia en relación con la parte cardiovascular y definitivamente produce más hipoglicemias)  Son diferentes desde el punto de vista selectividad y afinidad por el receptor SUR. Es el más ampliamente utilizado(es el más barato) y es el q está en la CCSS.  T1/2 de 10-14 horas  Generan aumento de peso: Estamos favoreciendo la liberación de insulina la cual es anabólica. osea. De hecho los estudios de la parte cardiovascular donde se ha demostrado que no se produce la vasodilatación ante isquemia son básicamente cuando se comparan Glibenclamida contra por ejemplo Glimepiride. hay más riesgo de hipoglicemia. ¿quiero que sea selectivo para el lecho pancreático o que no lo sea? Quiero que sea selectivo (que no actúe sobre el receptor SUR del lecho coronario.la cél se despolariza y abre una serie de canales de Ca++voltaje dependientes. tiene una subunidad KIR6. I Generación: Tolbutamida y Clorpropamida Desde los 70s existían las sulfonilureas de primera generación.  Excreción renal: Contraindicadas en IR puesto que todos presentan entre un 50 y un 85% de excreción renal. Efecto adverso principal Al cerrar el canal de K ¿la secreción de insulina depende de los pasos anteriores?.Glipizida Son los que utilizamos hoy en día. Glimepiride. ¿si tengo una glicemia en 70 sigue secretando insulina? Sí ¿a qué me lleva eso? Hipoglicemias. El más afín de todos es la Glibenclamida (tasa anual de hipoglicemias del 6%) mientras que Glicalazida y Glimepriede (tasa anual de hipoglicemias del 1%) son menos afines por el receptor SUR pancreático. Evidentemente las sulfonilureas actúan ahí. Glicazida. Gliclazida y Glimepiride (no tenemos Glipizida. Esta movilización de Ca++ favorece la movilización de gránulos de insulina hacia la membrana celular y la consecuente secreción de insulina (Ver Figura 7). o sea actúa sobre todos los receptores SUR. Afinidad por SUR ¿Qué pasa si tengo una sulfonilurea muy afín por el receptor SUR? Se queda mucho tiempo pegado. por lo tanto los pacientes en general utilizando sulfonilureas van a aumentar de peso. Glimepiride y Glicazida son más selectivos por el lecho pancreático. o Glibenclamida en la literatura norteamericana lo encontramos como Gliburide. Hay diferentes generaciones de sulfonilureas. se da la entrada de Ca++. .  En CR se pueden encontrar Glibenclamida. quiero un fármaco menos afín y más selectivo  Efecto adverso principal: hipoglicemia  Neutras en perfil lipídico. lo que hacen es cerrar el canal de K y por lo tanto generar todo el mecanismo descrito. la parte vascular). que es muy parecida a la Glibenclamida). Resulta que este canal de KATP dependiente tiene dos subunidades. que se despegue fácilmente para que no me esté produciendo constantemente la liberación de insulina. Nuevamente el peor de todos o sea que es menos selectivo es Glibenclamida.2 y una segunda subunidad que se llama receptor SUR (acrónimo para Receptor de Sulfonilureas). entonces el efecto adverso principal de las sulfonilureas en general es que va a tender a hacer hipoglicemias. Selectividad por Sur pancreático La otra diferencia es la selectividad. Quiero un fármaco menos afín. II Generación: Glibenclamida=Gliburide. pero ya no se utilizan. A la hora de compararlos se ve que con Glibenclamida vamos a tener menos vasodilatación coronaria cuando se induce isquemia.

La amilina tiene una serie de efectos fisiológicos. Tengo además expresión de SUR en otros sitios (miocardio. ¿y eso cuándo sería problemático (sobre todo si estamos pensando en coronarias)? En isquemia. el cual funciona como señal apoptótica para la célula B. sino que voy a tener expresión del SUR también a nivel del músculo liso vascular. aproximadamente entre un 5 y un 10% todos los años dejan de responder. Resulta que este receptor SUR no se expresa únicamente a nivel pancreático. que la tuvimos en el país hasta hace como 5 años. Falla terapéutica Las sulfonilureas (no los secretagogos en general) tienen otro problema. pero además precipita como amiloide pancreático. Amilina y agotamiento pancreático Cosecretamos insulina y amilina por parte de la célula pancreática. Igual Clorpropamida podía producir flushing asociado a alcohol. una vez que responde. ¿Qué va a pasar cuando tengo acción de la sulfonilurea sobre este músculo liso? Vasoconstricción. Otros efectos adversos El principal termina siendo hipoglicemia. estimulo todavía más la función de estas células B residuales y genero un círculo vicioso hasta la falla total. se da una falla terapéutica primaria. . cada vez van quedando menos células B.en teoría puedo empeorarlo. si tengo isquemia y produzco vasoconstricción –y enfermedad cardiovascular es la causa principal de muerte en pacientes DM. le doy sulfonilureas y si es un tipo I y tienen una destrucción autoinmune de las células B no va a funcionar). debido a factores como:  Agotamiento total de la célula B (llegamos muy tarde)  Mutaciones del receptor SUR (sulfonilurea no puede ligarse)  Diagnóstico equivocado (tengo un DM tipo I gordito pensando que es un DM tipo II. Sin embargo. aparecen las hiperglicemias y el fármaco ya no se sostiene en monoterapia). Se trata de un fenómeno real de producción de agotamiento pancreático con el uso de sulfonilureas: sulfonilureas >Metformina>Rosiglitazona (con las sulfonilureas se da más rápido el agotamiento. raramente reportados:  Colestasis  Dermatitis  Anemia hemolítica  Trombocitopenia  Agranulocitosis  SIADH (secreción inadecuada de ADH)  Flushing asociado a alcohol: Exclusivo de la Clorpropramida. se propicia el Figura 8.Receptor SUR e isquemia Si tengo activación del SUR voy a impedir la vasodilatación ante eventos isquémicos. cerebro) pero probablemente no sea tan relevante. Amilina y agotamiento pancreático. resulta que 20% de los pacientes cuando se exponen por primera vez a la sulfonilurea no responden del todo. se da una falla terapéutica secundaria debido a la caída funcional de la célula B. Entonces al producir más insulina también se produce más amilina. pero ya no se usa. Los de II generación hoy en día no producen estos últimos dos efectos.

retardo pero no evito la absorción de CHO Mala tolerancia: Flatulencia. hipoglicemias –en caso de que se produzcan. Inhibidores de SGLT2: Dapagliflozina. o Alfa glucosida: Complejo enzimático: Maltasas. la reabsorción tubular se hace por los transportadores renales de glucosaSGLT1/2.  No hay en el mercado nacional. tampoco pegaron por ser muy mal tolerados. en el boom de los medicamentos nuevos para DM. Aún no disponibles en CR. Nateglinide. esa era la ventaja con las meglitinides. dextrinasas. Una vez que las . saca 3Na (Na en LIC/lumen queda más bajo) y mete 2K. pero acaba de aprobarse el Dapagliflozina. Manejo renal de la glucosa La glucosa se filtra en el glomérulo un 100% (no hay glucosuria fisiológica) y se reabsorbe un 100%. nada más cuando voy a almorzar me tomo la tableta y se acabó el problema. En USA ya están el Dapa y el Cana y acaba de aprobarse la Empagliflozina (y vienen más). apareció este grupo que se llama inhibidodores de alfa glucosidasa.  Menor riesgo de hipoglicemia. sucrasas. Inhibidores de Alfa-Glucosidasa Acarbosa. usualmente se les pone una solución glucosada que se mantiene alrededor de 24 horas. Predominancia sobre glicemias post-prandiales: retardo la absorción intestinal de los CHO Efectivo solo si el paciente ingiere por lo menos el 40% de calorías en forma de CHO No pierden peso: El contenido calórico total se absorbe. Otros efectos: Baja un poquito los triglicéridos.  T1/2 de 1 hora: La principal diferencia es que los meglitinides tienen una vida media mucho más corta que las sulfonilureas. glucoamilasas y amilasa pancreática que degradan los CHO complejos o Primero la amilasa pancreática pasa los CHO complejos a oligosacáridos y luego la alfa glucosidasa los convierte hacia disacáridos para absorción. Nuevamente al final de los 90s. pero no con meglitinides. ¿Qué efecto tienen azúcares en el TGI absorbidas más lentamente? Tienen efecto osmótico y por lo tanto diarrea. Primero se reabsorbe un 90% por el SGLT2 (en TP) y el 10% restante por el SGLT1 (en Túbulo recto proximal).  Son caros por lo que realmente nunca pegaron ni aquí en CR ni en el resto del mundo con poca o ninguna ventaja con respecto a las sulfonilureas. si tengo una hipoglicemia a raíz de una sulfonilurea. inhiben las alfa glucosidasas. le doy glucosa y lo tengo que dejar en observacion 24 a 48 horas para asegurarse de que ya no haga más hipoglicemias.de menor duración y severidad. Si estuviera con sulfonilureas y no almuerzo me da una hipoglicemia. Empagliflozina Es el grupo más nuevo.  Se toman tres veces al día (con cada comida). Miteglinide En algún momento apareció en el mercado nacional este grupo terapéutico. Puede aumentar levemente las transaminasas (la acarbosa no se absorbe pero sí sus productos de degradación bacteriana). El SGLT2 es simporte que mete Na y Glucosa a favor de gradiente de concentración. Canagliflozina. Muy bien tolerados por la población asiática. diarrea y dolor abdominal.agotamiento y la eventual insulinodependencia del paciente.  Uso en IR con creatininas de hasta 12 md/dL. Voglibosa y Miglitol Tercer grupo de fármacos de acuerdo a su diferente mecanismo de acción. La bomba NaKATPasa (la misma que funciona en todas las células) consume ATP. son transportadores activos secundarios.        Estructura química es relativamente similar a los oligosacáridos. y si se quedan ahí ¿qué hacen las bacterias intestinales sobre esos sacáridos? Los fermentan y se dan gases. Meglitinides: Repaglinide. Estará disponible por ahí de octubre. da un poquito más de flexibilidad.

SGLT2 media reabsorción renal de glucosa. En teoría el umbral renal es 180. Canagliflozina no produce diarrea en sus efectos secundarios. No es del todo inusual encontrarse pacientes DM que andan hiperglicémicos. Beta. Si lo bloqueo totalmente tendría diarrea. Disminuye la PA: Natriuresis: 4mm de Hg en promedio en PS. Todos hemos visto en los hospitales. pero el problema es que el SGLT1 es el encargado intestinal de la absorción de glucosa.concentraciones de glucosa suben en el LIC. Estos medicamento no solo compensan la parte fisiológica sino que además tratan de evitar este mecanismo sobreexpresado. Es un mecanismo sobreexpresado en el DM. 280 calorías de pérdida diaria). Canagliflozina actúa levemente sobre el SGLT1 renal pero no tiene un efecto importante sobre este receptor a nivel intestinal y por lo tanto no produce diarrea. a través de GLUT2 la glucosa sale a favor del gradiente de concentración hacia el plasma y esto es lo que explica la reabsorción tubular de glucosa. no inhibe totalmente el SGLT1. podemos tener muchas veces pacientes DM que andan hiperglicémicos y no hacen glucosuria o poliuria. hígado y páncreas mejoro un poquito la secreción de insulina y la recaptura de glucosa a nivel muscular.      Independiente de la célulaB: Es el único fármaco que actúa totalmente independiente de la cél. entonces el umbral renal para excreción de glucosa en el sujeto DM es mayor. o Si inhibo el SGLT1 a nivel renal también. o Ya se conocía desde hace tiempo la floricina que está en la corteza del manzano que inhibe el SGLT1. tendría más efectos: más glucosuria. Estos fármacos inhiben el SGLT2. lo bloquean:Producen no solo glucosuria. Reversión de la glucotoxicidad por disminución de la glicemia Generan pérdida de peso: En promedio 3kg menos (se pierden 70g diarios de glucosa. Va a ser más potente. comparado con los otros que son SGLT2 puros. disminuye el peso. . No tiene nada que ver con cómo está la producción de insulina endógena. al perder glucosa también pierdo sodio y calorías y por lo tanto. Mecanismo de acción  Son idénticos  La única pequeña diferencia entre los mecanismos de los tres medicamentos es que Canagliflozina puede tener cierta acción leve sobre el SGLT1. En teoría si usted tiene 300 debería tener glucosuria. pacientes con 300 que no se está quejando de poliuria sino que está “muerto de risa” asintomático. Disminuye la glicemia: hay menos entrada de glucosa. Figura 10. pero al revertir un poco la hiperglicemia y la glucotoxicidad en músculo. Resulta que el número de trasportadores SGLT2 está Figura 9. Mecanismo de acción de inhibidores de SGLT2. sobreexpresdo en el paciente DM. por ejemplo. con lo cual pierdo glucosa. Estos fármacos al reducir la reabsorción tubular de glucosa generan glucosuria. bajaba las glicemias pero daba diarrea entonces no se podía utilizar. sino que produce también natriuresis. si tiene glucosuria tendría poliuria. pero resulta que no es así.

Figura 11. Hay una correlación entre la potencia del fármaco y el aumento del LDL: Dapa y Emtra (un poquito menos potentes) aumentan alrededor de 3 a 4% el LDL.  Contraindicación en IR: ¿Por su mecanismo de acción se pueden utilizar en IR? No tendría lógica. Para mantener el mismo acrónimo hoy día se llama péptido insulinotrópico dependiente de glucosa. Posteriormente se dieron cuenta que esto se debe básicamente a dos péptidos: 1. Efecto incretínico Este fenómeno cuando se descubrió en los 60s se denominó efecto incretínico (por increase. Aparentemente hay una tendencia hacia un poquito más de infecciones en tracto urinario. ¿quién produce más insulina? VO se da más producción de insulina. Si por ejemplo divido el grupo en dos y a todos los llevo a una glicemia de 200 mg/dL. aumentar la secreción de insulina). Canagliflozina a <45. Canagliflozina (al ser más potente) aumenta el LDL en un 10%. pero una paciente con historia de vulvovaginitis severas a repetición contraindica el uso del fármaco.  ↑ LDL: Por un mecanismo no muy claro. Después cambiaron el nombre porque el efecto principal no era el enlentecimiento del vaciamiento gástrico sino que tenía que ver con secreción de insulina. pero lo hago a la mitad por vía IV y a la otra mitad por VO ¿Qué pasaría con la secreción de insulina? Si vimos que una de las formas de liberación es por la entrada de glucosa. ¿si estoy llevando al mismo nivel de glucosa. GIP no está defectuoso . Incretinas Vamos a pasar a las incretinas. mayor riesgo que con otro tipo de terapias.  Hipotensión: Al producir diuresis osmótica puede producir hipotensión. sencillamente más glucosa disponible en la orina de la vejiga y si tengo ascenso de bacterias del periné proliferan más rápidamente porque tengo más sustrato o alimento. Por el momento no hay reportes de riesgo y los estudios van a salir alrededor del 2016. no es muchísimo pero es una señal que a uno no le gusta. había “algo” en el TGI que generaba este efecto incretina. Las incretinas se describieron desde los 60s. pero de los 60s se sabía que no. en ese contexto hay que tener precaución. ¿Por qué?.  ITU: Datos en cuanto a ITU son controversiales. Efecto incretina.Efectos adversos  Vulvovaginitis: Al entregar más glucosa a nivel de perineo aumenta el riesgo de vulvovaginitis. Inicialmente se llamaba péptido inhibitorio gástrico porque parte de lo que hace es enlentecer el vaciamiento gástrico. GIP El GIP ha cambiado un poco la nomenclatura a través de los años. en el paciente sano (no DM) se da un efecto de g anancia en la secreción de insulina a gracias al paso a través del tracto gastrointestinal que producía la liberación de “algo” que me libera más insulina y se sabía que en los pacientes DM está perdido este efecto. no hay datos al respecto desde el punto de vista cardiovascular. Presenta cuadros leves a moderados y se tratan como se trata cualquier vulvovaginitis. Se ha visto que las personas que son más susceptibles generalmente son adultos mayores (de más de 70 años) y que además están utilizando diuréticos de asa. resulta que el concepto de incretinas es un concepto viejo. tendría lógica la misma producción de insulina? En teoría sí. Esto es una llamada de atención. Aproximadamente 10% de las pacientes lo presenta y la mayoría aparece en los primeros 6 meses de uso del fármaco. en general Dapa y Empa están contraindicados en aclaramientos de Cr < 60.

por lo tanto voy a tener menor producción hepática de glucosa. eso se asocia entonces a menos hiperglicemia. actúa en receptor de GLP1 (que actúa por receptor de 7DTM acoplado a proteínas Gs.(si por ejemplo la glicemia está en 60 no hay liberación de insulina. el paso de glucosa a través del TGI libera GLP1. la vida media plasmática del GLP1 es muy corta ¿cómo puedo hacer para utilizarlo como blanco terapéutico? Nececesitaría infusión intravenosa continua. Sus niveles en el DM se encuentran normales o incluso un poquito altos. ¿Si tengo retardo del vaciamiento gástrico. No es práctico tener a alguien con una infusión continua de GLP1. el problema con el GLP1 nativo (el GLP1 que se produce fisilógicamente) es que su vida media plasmática es de 2 minutos. GLP1 Este es el péptido que se puede modificar farmacológicamente. Tiene diferentes efectos (Ver figura 10): o El efecto principal es que llega a nivel de célula B. o Se ha visto que la acción del GLP1 sobre la célula alfa del islote pancreático.     Péptido similar a Glucagón tipo I. voy a tener menos estímulo para la liberación de glucosa por parte del hígado. Son una serie de efectos beneficiosos:          Más secreción de insulina Menos secreción de glucagón Menos producción hepática de glucosa Vaciamiento gástrico más lento Menos hiperglicemia postprandial Menos apetito Pérdida de peso: si pierde peso mejora todos los otros parámetros también. o Actúa en el hipotálamo: GLP1 cruza BHE y llega al hipotálamo y actúa en el centro de saciedad. Suena muy lógico como blanco terapéutico. qué pasa con la glicemia postprandial? Tengo menos producción hepática de glucosa y menor absorción de glucosa porque el vaciamiento es más lento. Entonces si el GLP1 me inhibe la liberación de glucagón. a diferencia de las sulfonilureas) ¿los fármacos que me regulan el efecto incretínico van a hacer hipoglicemia? No. o Retarda el vaciamento gástrico. aumenta AMPc y toda la cascada del AMPc) y Figura 12. su efecto es muy corto. por definición no van a hacer hipoglicemia.Efectos de GLP-1. Entonces. favorece secreción (exocitosis de los gránulos) de insulina en presencia de glucosa. T1/2=2min. 2. No voy a tener liberación de insulina sin tener glucosa.en los pacientes DM. Por ser un péptido no lo puedo dar VO. Una vez que comemos. ¿cómo hago para modularlo desde el punto de vista farmacológico? Para . Ya hablamos que el problema con el glucagón es que en estado postprandial en DM permanece alto y eso estimula la producción hepática de glucosa. inhibe la liberación de glucagón. esto se traduce definitivamente en menor hiperglicemia y lo otro es que si tengo menos vaciamiento gástrico ¿qué pasa con la sensación de saciedad? Me siento más lleno por lo tanto como menos. Se produce en cél. hablamos de resistencia al GIP y no se modula farmacológicamente. L en el íleon y en el colon.

estrictamente hablando se podría también dar solo una vez al día. Con análogos se tienen mejores resultados. ¿Qué pasaría con el riesgo de hipoglicemias? No habría hipoglicemias. uso análogos q actúen sobre el receptor de GLP1 pero que resistan su enzima de degradación. los demás no producen interacciones farmacocinéticas. En el siguiente cuadro se presenta una comparación de los dos grupos de fármacos de este tipo: Vía de administración Peso Tolerancia Dosificación Experiencia Cumplimiento Inhibidores de DPP4 Uso oral No pierden peso Muy bien tolerados 1 o 2 veces al día VO Más experiencia pacientes Muy bueno en Análogos Uso parenteral Pérdida de peso Náuseas y vómitos 1 o 2 veces al día SC o una vez a la semana Más experiencia en tiempo Bueno Ambos grupos de medicamentos tienen 8 a 10 años de estar en el mercado entonces no se saben los efectos a largo plazo.se baja la dosis a la mitad. Vildagliptina es el que produce inhibición irreversible y los demás producen inhibiciones competitivas. Linagliptina y Alogliptina DPP4 es el acrónimo para dipeptidilpeptidasa 4 (con número arábico). son casi 5 veces más caros. no es que estén contraindicados. Linagliptina (excreción hepática)por lo tanto es el único de todos que no requiere ajuste de dosis en presencia de IR problema. 5 están a nivel del mercado mundial. ¿Qué tan alto van a llegar? ¿A lo fisiológico? Sí y esa es una de las grandes diferencias que veremos con los análogos. no se traduce en ninguna diferencia porque los niveles plasmáticos siempre son lo suficientemente altos para inhibir la enzima. tenemos 3 en CR: Sita. con aclaramiento de Cr<50cc/min. inhibición reversible. Saxagliptina. Todos son de administración una vez al día excepto Vildagliptina. estas serían básicamente las dos estrategias que se utilizan con el efecto incretínico. Vilda y Linagliptina (y Saxagliptina en un par de meses). mecanismo de acción y reducción de glucosa son exactamente iguales. El único que produce interacciones de forma significativa es Saxagliptina. desde ese punto de vista Saxa es una desventaja. La ventaja de utilizar esta estrategia es que el inhibidor del DPP4 puede administrarse por VO y tengo inhibición sostenida prolongada del DPP4 y por lo tanto esto me va a aumentar los niveles de GLP1. Vildagliptina. Desde el punto de vista de la inhibición del DPP4. desde el punto de vista oral. Para efectos prácticos desde el punto de vista farmacodinámico son lo mismo. todas las incretinas en general no tienen por qué producir hipoglicemias. Todos tienen eliminación renal. pero su vida media plasmática es tan larga en general que este punto de ser inhibición competitiva o no.darlo necesito bloquear la degradación o la segunda estrategia es usar análogos. . Saxagliptina se metaboliza por el CYP3A4/5 y produce interacciones cuando estamos utilizando inhibidores potentes del 3A4: inhibidores de proteasas. claritromicina y otros. Inhibidores de laDPP4: Sitagliptina. es la enzima encargada de degradar el GLP1( y otros péptidos) y por lo tanto puedo utilizar un inhibidor de esta enzima. con los otros no me preocupo desde el punto de vista de citocromos. que se da dos veces. las pocas diferencias son a nivel de farmacocinética.

En general son muy bien tolerados y prácticamente no tienen efectos adversos.Duladutide Este es el “Gila monster” en el desierto de Arizona. en el sentido de que si el Figura 15. es que los análogos logran concentraciones farmacológicas o molares suprafisiológicas y resulta que el efecto que tengo sobre el vaciamiento gástrico y supresión del apetito requiere dosis suprafisiológicas. análogo de GLP1 disponible. o sea que (“de chiripa” dijo el Doc. Una serie de investigadores se dedicaron a buscar si existía algún factor en este lagarto que le permitía estos largos períodos de ayuno. con lo cual prolonga la vida media y funciona como reservorio e impide que el DPP4 acceda al sitio de cribaje del GLP1 por estar pegado a la albúmina. entonces se pueden dar alergias o más que alergias producción de anticuerpos. a. en pacientes que tienen falla cardiaca de base y en estadíos más severos necesito usarlos con precaución en estos pacientes. Es GLP1 humano unido a albúmina. Con inhibidores de DPP4 hablamos que los niveles de GLP1 me vuelven a lo fisiológico. Agonistas basados en GLP1 humano: Aquellos que son similares al GLP1 nativo humano (homología en la secuencia de aminoácidos de casi un 97% similar a la secuencia de aminoácidos del GLP1 del humano). que tuviera algún efecto protector sobre la mucosa del TGI. El problema con la producción de anticuerpos. Antidiabéticos Parenterales Análogos de GLP1:Liragutide. así “de guaba”) se encontraron el primer Figura 13. Clasificación según su estructura Tenemos dos grandes grupos (Ver Figura 12): 1. Una de las alertas es que podrían precipitar falla cardiaca o empeorar Insuficiencia Cardiaca. Lixysenatide. Basados en el exendin-4 (Exenatide). Figura 14. b. Péptidos agonistas del receptor de GLP-1 administrados vía SC. es que estos anticuerpos son neutralizantes. Albiglutide. cuando empezaron a ver su aplicabilidad se dieron cuenta que en el ser humano no protege el TGI (en el ser humano hay atrofia del epitelio intestinal por ayunos prolognados). Diferencia en la titulación de Ac generada por análogos de GLP-1: Basados en GLP-1 humano (Liraglutide) vs. Albiglutide: Ya va a salir al mercado. La otra diferencia que voy a tener con los análogos de GLP1. 2. uno de los primeros péptidos encontrados es el exendin-4. por lo menos con exenatide. por lo tanto el efecto sobre el peso es prácticamente neutro. Producen menos anticuerpos. . una de acción corta y una de acción larga. Exesenatide. Duladutide (LY2189265): Nombre comercial de la molécula. pero sí actúa sobre el receptor de GLP1. Agonistas basados en el exendin-4: La homología del exendin-4 con la secuencia del humano es de alrededor del 50%. no tendría un efecto importante sobre el vaciamiento gástrico ni efecto importante sobre la supresión del apetito. Exenatide: Presenta dos formulaciones. a. Gila Monster. únicamente necesita comerse un ratón cada 6 meses para vivir años de años.

ya se me pasó.  Efecto en el apetito. Ejemplos:  Exenatide: Glicemias postprandiales  Disixenatide: Glicemias postprandiales. a pesar de que es de vida media un poco más larga y se inyecta una vez al día igual que Liraglutide. Lixisenatide Clasificación según su efecto No todos los análogos de GLP1 terminan actuando igual. Los análogos de acción corta producen más náuseas que los de acción larga. se da una regulación hacia abajo del receptor del GLP1. Se inyecta una vez al día. Cuando hay una regulación hacia abajo del GLP1el vaciamiento gástrico vuelve a la normalidad. por lo tanto todos consistentemente producen pérdida de peso. Acción en ayunas: Ejemplos:  Liraglutide: Liberación prolongada. Según el metaanálisis comentado. son dos efectos que no necesariamente van de la mano pero la mayoría sí van de la mano: perdiendo peso y bajando glicemia. en promedio 3kg. Puedo tener pacientes que pierdan peso pero que no bajen glicemias o viceversa. 1. Alrededor del 90% de los pacientes pierden algo de peso . b. En algunos se pueden observar efectos discordantes. Ahí vuelve a aumentar la expresión de los receptores de GLP1. A diferencia de Metformina donde era efecto adverso. depende de su vida media: largas o cortas. al utilizar análogos de GLP-1 se observa: .  Inhibiendo la producción hepática de glucosa.  Una vez que ya lo administré para el almuerzo. pero no es un efecto exclusivo. Va a actuar predominantemente sobre la glicemia en ayunas:  Inhibiendo la liberación de glucagón.cuerpo los expresa la eficacia termina siendo menor.  Exenatide: Liberación prolongada  Dudaglutide: Glicemia en ayunas  Albiglutide: Glicemia en ayunas Efectos de los análogos de GLP-1  Aumenta secreción de insulina  Disminye liberación de glucagón  Enlentece vaciamiento gástrico  Reduce ingesta de alimentos: Todos los análogos de GLP1 tienen un efecto supresivo sobre el apetito de forma importante. Acción prandial y postprandial: Actúan más sobre las glicemias postprandiales parcialmente por el efecto sobre el vaciamiento gástrico. No hay correlación de pérdida de peso y glicemias. Los análogos de acción corta mejoran más las glicemias posprandiales.  En la siguiente dosificación para cuando llega la cena. voy a actuar sobre esos receptores y otra vez voy a tener las náuseas. Clasificación según blanco Otra forma de clasificarlos es dependiendo del blanco. aquí es parte del efecto terapéutico. 2. o sea la glicemia sobre la que estoy actuando. Se administran BID y la vida media es de una hora. Si tengo un análogo de vida media larga y estoy actuando constantemente a nivel del GLP1 gástrico la expresión del receptor de GLP1 disminuye.

La diferencia radica en que la densidad de cél. Desde el punto de vista de diferencias entre los análogos de GLP-1 con los inhibidores de DPP4. Hiperplasia de células C en ratones. Este año la FDA y la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) se pronunciaron acerca de la seguridad pancreática tanto de inhibidores de DPP4 como de análogos de GLP1. Hiperplasia de células C Modelos animales de experimentación mostraban que la exposición a largo plazo (exposición durante toda la vida de la rata) producía hiperplasia de cél. sin embargo se considera que es una contraindicación si tengo factores de riesgo para carcinoma medular de tiroides. Este riesgo se desmintió. también retardar el vaciamiento gástrico y también por eso producen náuseas. Desde el punto de vista cardiovascular todo orienta a la dirección correcta. Paciente que ya tuvo este carcinoma o que potencialmente tiene mayor riesgo para hiperplasia de cél C es preferible que no utilicen estos fármacos. C en las ratas es mucho mayor. Los análogos de GLP-1 logran concentraciones suprafisiológicas que son las que permiten suprimir el apetito y perder peso. El riesgo de pancreatitis en general es mayor en pacientes con DM per sé.     Reducción en la PA de aproximadamente 3mmHg Reducción de colesterol total Reducción de transaminasas Reducción de aproximadamente 3kg de peso. C y carcinoma medular de tiroides. . probablemente salga a finales de este año para ver si estos potenciales efectos sí se traducen en beneficio real. sin embargo no hay estudios cardiovasculares con estos medicamentos. ósea. la gran diferencia tiene que ver con la pérdida de peso. Los Inhibidores del DPP4 no las producen. que el aumento de riesgo reportado con estos fármacos estaba entre lo esperado. En seres humanos esto no se produce. En 6 años de uso de estos fármacos no hay un solo caso reportado en seres humanos. En la siguiente clase se abarcarán los fármacos faltantes del rubro de “Antidiabéticos Parenterales”:  Amilinas  Insulinas Figura 16. Riesgos de los análogos de GLP-1 Pancreatitis y CA de páncreas Existía alguna controversia alrededor de la pancreatitis y el CA de páncreas.