You are on page 1of 32

Case Report Session

ANEMIA APLASTIK

Oleh :
Resti Fadya
0910313244
Preseptor :
dr. Eva Chundrayeti, Sp. A (K)

BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
RSUP DR. M. JAMIL PADANG
2016
BAB I
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Anemia Aplastik
Anemia aplastik adalah suatu sindroma kegagalan sumsum tulang yang
ditandai dengan pansitopenia perifer dan hipoplasia sumsum tulang. 4 Pada anemia
aplastik terjadi penurunan produksi sel darah dari sumsum tulang sehingga
menyebabkan retikulositopenia, anemia, granulositopenia, monositopenia dan
trombositopenia.9 Istilah anemia aplastik sering juga digunakan untuk menjelaskan
anemia refrakter atau bahkan pansitopenia oleh sebab apapun. Sinonim lain yang

sering digunakan antara lain hipositemia progressif, anemia aregeneratif, aleukia
hemoragika, panmyeloptisis, anemia hipoplastik dan anemia paralitik toksik.1
2.2 Epidemiologi
Anemia aplastik jarang ditemukan. Insidensi bervariasi di seluruh dunia,
berkisar antara 2 sampai 6 kasus persejuta penduduk pertahun. 2 Analisis
retrospektif di Amerika Serikat memperkirakan insiden anemia aplastik berkisar
antara 2 sampai 5 kasus persejuta penduduk pertahun. 9 The Internasional Aplastic
Anemia and Agranulocytosis Study dan French Study memperkirakan ada 2 kasus
persejuta orang pertahun.2,9 Frekuensi tertinggi anemia aplastik terjadi pada orang
berusia 15 sampai 25 tahun; peringkat kedua terjadi pada usia 65 sampai 69 tahun.
Anemia aplastik lebih sering terjadi di Timur Jauh, dimana insiden kira-kira 7
kasus persejuta penduduk di Cina, 4 kasus persejuta penduduk di Thailand dan 5
kasus persejuta penduduk di Malaysia. Penjelasan kenapa insiden di Asia Timur
lebih besar daripada di negara Barat belum jelas. 9 Peningkatan insiden ini
diperkirakan berhubungan dengan faktor lingkungan seperti peningkatan paparan
dengan bahan kimia toksik, dibandingkan dengan faktor genetik. Hal ini terbukti
dengan tidak ditemukan peningkatan insiden pada orang Asia yang tinggal di
Amerika.5
2.3 Klasifikasi Anemia Aplastik
Anemia aplastik umumnya diklasifikasikan sebagai berikut :
Klasifikasi menurut kausa2 :

A.
1.

Idiopatik : bila kausanya tidak diketahui; ditemukan pada kira-kira
50% kasus.

2.

Sekunder : bila kausanya diketahui.

3.

Konstitusional : adanya kelainan DNA yang dapat diturunkan,
misalnya anemia Fanconi

B.

Klasifikasi berdasarkan tingkat keparahan atau prognosis (lihat tabel 1).

Tabel 1. Klasifikasi anemia aplastik berdasarkan tingkat keparahan.3,9,10
Anemia aplastik berat

- Seluraritas sumsum tulang <25% atau 25-50%
dengan <30% sel hematopoietik residu, dan

- Dua dari tiga kriteria berikut :
 netrofil < 0,5x109/l
 trombosit <20x109 /l
 retikulosit < 20x109 /l
Anemia aplastik sangat berat

Sama seperti anemia aplastik berat kecuali
netrofil <0,2x109/l

Anemia aplastik bukan berat

Pasien yang tidak memenuhi kriteria anemia
aplastik berat atau sangat berat; dengan sumsum
tulang yang hiposelular dan memenuhi dua dari
tiga kriteria berikut :
- netrofil < 1,5x109/l
- trombosit < 100x109/l
- hemoglobin <10 g/dl

2.4 Etiologi Anemia Aplastik
Anemia aplastik sering diakibatkan oleh radiasi dan paparan bahan kimia.
Akan tetapi, kebanyakan pasien penyebabnya adalah idiopatik, yang berarti
penyebabnya tidak diketahui.4,11 Anemia aplastik dapat juga terkait dengan infeksi
virus dan dengan penyakit lain (Tabel 2).
Tabel 2. Klasifikasi Etiologi Anemia aplastik.6,12
Anemia Aplastik yang Didapat (Acquired Aplastic Anemia)
Anemia aplastik sekunder
Radiasi
Bahan-bahan kimia dan obat-obatan
Efek regular
Bahan-bahan sitotoksik
Benzene
Reaksi Idiosinkratik
Kloramfenikol
NSAID
Anti epileptik
Emas
Bahan-bahan kimia dan obat-obat lainya

pure red cell aplasia) Human immunodeficiency virus (sindroma immunodefisiensi yang didapat) Penyakit-penyakit Imun Eosinofilik fasciitis Hipoimunoglobulinemia Timoma dan carcinoma timus Penyakit graft-versus-host pada imunodefisiensi Paroksismal nokturnal hemoglobinuria Kehamilan Idiopathic aplastic anemia Anemia Aplatik yang diturunkan (Inherited Aplastic Anemia) Anemia Fanconi Diskeratosis kongenita Sindrom Shwachman-Diamond Disgenesis reticular Amegakariositik trombositopenia Anemia aplastik familial Preleukemia (monosomi 7. non-C.2 Efek radiasi terhadap sumsum tulang tergantung dari jenis radiasi. dan lain-lain. Radiasi dapat merusak DNA dimana jaringan-jaringan dengan mitosis yang aktif seperti jaringan hematopoiesis sangat sensitif. Radiasi berenergi tinggi dapat digunakan sebagai terapi dengan dosis tinggi tanpa tanda-tanda kerusakan . Dubowitz. non-G) Parvovirus (krisis aplastik sementara. Radiasi dapat berpengaruh pula pada stroma sumsum tulang dan menyebabkan fibrosis. non-B.Virus Virus Epstein-Barr (mononukleosis infeksiosa) Virus Hepatitis (hepatitis non-A.1 Radiasi Aplasia sumsum tulang merupakan akibat akut yang utama dari radiasi dimana stem sel dan progenitor sel rusak.12 Bila stem sel hematopoiesis yang terkena maka terjadi anemia aplastik.) Sindroma nonhematologi (Down.4. Seckel) 2.4. dosis dan luasnya paparan sumsum tulang terhadap radiasi.

2 Tabel 3. obat-obatan sitotoksik misalnya mieleran atau nitrosourea. hidantoin. Yang sering menyebabkan anemia aplastik adalah kloramfenikol.13 2.13 2.2 Bahan-bahan Kimia Bahan kimia seperti benzene dan derivat benzene berhubungan dengan anemia aplastik dan akut myelositik leukemia (AML). Fenasemid. Praktis semua obat dapat menyebabkan anemia aplastik pada seseorang dengan predisposisi genetik. primidon. Efek pada sumsum tulang akan sedikit pada dosis kurang dari 1 Sv (ekuivalen dengan 1 Gy atau 100 rads untuk sinar X).4. Etosuksimid. Pada pasien yang menerima radiasi seluruh tubuh efek radiasi tergantung dari dosis yang diterima. Obat-obatan yang menyebabkan Anemia Aplastik9 Kategori Resiko Tinggi Resiko Menengah Resiko Rendah Analgesik Fenasetin. Beberapa bahan kimia yang lain seperti insektisida dan logam berat juga berhubungan dengan anemia yang berhubungan dengan kerusakan sumsum tulang dan pansitopenia. Paparan jangka panjang dosis rendah radiasi eksterna juga dapat menyebabkan anemia aplastik. Kehilangan stem sel yang ireversibel terjadi pada dosis radiasi yang lebih tinggi. Jumlah sel darah dapat berkurang secara reversibel pada dosis radiasi antara 1 dan 2.sumsum tulang asalkan lapangan penyinaran tidak mengenai sebagian besar sumsum tulang. tokainid Anti artritis Garam Emas Kolkisin Anti konvulsan Karbamazepin. . Bahkan pasien dapat meninggal disebabkan kerusakan sumsum tulang pada dosis radiasi 5 sampai 10 Sv kecuali pasien menerima transplantasi sumsum tulang.5 Sv (100 dan 250 rads). trimethadion. emas. Obat-obatan lain yang juga sering dilaporkan adalah fenilbutazon. dan antikonvulsan.4. salisilamide Anti aritmia Kuinidin. aspirin.3 Obat-obatan Anemia aplastik dapat terjadi atas dasar hipersensitivitas atau dosis obat berlebihan. senyawa sulfur.

tripelennamin Anti hipertensi Captopril. flusitosin Anti protozoa Kuinakrine Klorokuin. naproxen. metiprilon Sulfonamid dan turunannya Anti bakteri Diuretik Hipoglikemik Numerous sulfonamides Acetazolamide Klorothiazide. methyldopa Anti inflamasi Penisillamin. mercaptopurine. propiltiourasil. melphalan. sodium thiosianat Sedative dan tranquilizer Klordiazepoxide. indometasin. metimazol. oksifenbutazon Diklofenak. mitoxantrone Anti platelet Tiklopidin Anti tiroid Karbimazol. pirimetamin Obat Anti neoplasma Alkylating agen Busulfan. mepakrin. ibuprofen. metiltiourasil. sulindac Kloramfenikol Dapsone. lithium. streptomisin. Klorpromazine (dan fenothiazin yang lain). methotrexate Antibiotik Sitotoksik Daunorubisin. potassium perklorat. penisilin. meprobamate.Kategori Resiko Tinggi Resiko Menengah felbamat Resiko Rendah sodium valproate Anti histamin Klorfeniramin. nitrogen mustard Anti metabolit Fluorourasil. metisillin. furosemide Klorpropamide. cyclophosphamide. pirilamin. . β-lactam antibiotik Anti mikroba Anti bakteri Anti fungal Amfoterisin. fenilbutazon. doxorubisin.

pentoxifylline Catatan : Obat dengan dosis tinggi dapat menyebabkan aplasia sumsum tulang disebut resiko tinggi. biasanya terlihat neutropenia dan sedikit jarang trombositopenia. dan lain-lain). 2. sferositosis herediter.Kategori Resiko Tinggi Resiko Menengah Resiko Rendah tolbutamide Lain-lain Allopurinol. Virus hepatitis merupakan penyebab yang paling sering. HIV dan rubella. Pansitopenia berat dapat timbul satu sampai dua bulan setelah terinfeksi hepatitis. Pada pasien yang imunokompromise dimana gagal memproduksi neutralizing antibodi terhadap Parvovirus suatu bentuk kronis red cell aplasia dapat terjadi.4 2.8.4. Anemia Fanconi merupakan kelainan autosomal resesif yang ditandai oleh hipoplasia sumsung tulang disertai pigmentasi coklat dikulit. hipoplasia ibu . interferon.5 Faktor Genetik Kelompok ini sering dinamakan anemia aplastik konstitusional dan sebagian dari padanya diturukan menurut hukum mendell. virus Epstein-Barr. inisiasi proses autoimun yang menyebabkan pengurangan stem sel dan progenitor sel atau destruksi jaringan stroma penunjang..4 Infeksi Anemia aplastik dapat disebabkan oleh infeksi virus seperti virus hepatitis.13 Infeksi virus biasanya berhubungan dengan supresi minimal pada sumsum tulang. contohnya anemia Fanconi.4. Parvovirus B19 dapat menyebabkan krisis aplasia sementara pada penderita anemia hemolitik kongenital (sickle cell anemia. Walaupun anemia aplastik jarang diakibatkan hepatitis akan tetapi terdapat hubungan antara hepatitis seronegatif fulminan dengan anemia aplastik. Virus dapat menyebabkan kerusakan sumsum tulang secara langsung yaitu dengan infeksi dan sitolisis sel hematopoiesis atau secara tidak langsung melalui induksi imun sekunder. Obat dengan 30 kasus dilaporkan menyebabkan anemia aplastik merupakan resiko menengah dan selainnya yang lebih jarang merupakan resiko rendah.12.

. Hal ini menyebabkan perubahan pada protein FANCD2. Hemolisis disertai pansitopenia mengkin termasuk kelainan PNH. kelainan ginjal dan limpa.9 2. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH). Kerusakan DNA juga mengaktifkan suatu kompleks yang terdiri dari protein Fanconi A. Anemia aplastik yang diturunkan (inherited aplastic anemia). Beberapa bentuk anemia aplastik yang didapatkan (acquired aplastic anemia) disebabkan kerusakan langsung stem sel oleh agen toksik. Sebagai akibatnya. Protein ini dapat berinteraksi. C.2 3. mikrosefali. G dan F. Kehamilan Kasus kehamilan dengan anemia aplastik telah pernah dilaporkan. Pada kasus yang lain. Penyakit ini dapat bermanifestasi berupa anemia aplastik. tetapi hubungan antara dua kondisi ini tidak jelas. retardasi mental dan seksual. Pada leukemia limfoblastik akut kadang-kdang ditemukan pansitopenia dengan hipoplasia sumsum tulang. terutama anemia Fanconi disebabkan oleh ketidakstabilan DNA.5 Patogenesis11 Setidaknya ada tiga mekanisme terjadinya anemia aplastik.7 Anemia Aplastik pada Keadaan/Penyakit Lain 1.2 2. Anemia Fanconi barangkali merupakan bentuk inherited anemia aplastik yang paling sering karena bentuk inherited yang lain merupakan penyakit yang langka. Kromosom pada penderita anemia Fanconi sensitif (mudah sekali) mengalami perubahan DNA akibat obat-obat tertentu.4. Patogenesis dari kebanyakan anemia aplastik yang didapatkan melibatkan reaksi autoimun terhadap stem sel.jari atau radius. pasien dengan anemia Fanconi memiliki resiko tinggi terjadi aplasia.2 2. aplasia terjadi selama kehamilan dengan kejadian yang berulang pada kehamilan-kehamilan berikutnya. Pada beberapa pasien. misalnya radiasi. myelodysplastic sindrom (MDS) dan akut myelogenous leukemia (AML). kehamilan mengeksaserbasi anemia aplastik yang telah ada dimana kondisi tersebut akan membaik lagi setelah melahirkan.

dan pendarahan pada hidung (epitaxis). Walaupun mekanismenya belum diketahui benar.contohnya dengan gen BRCA1 (gen yang terkait dengan kanker payudara). bintik merah (petechiae) yang biasanya muncul pada daerah superficial tertentu. kemoterapi sitotoksik atau benzene. Menstruasi berat atau menorrhagia sering terjadi pada perempuan usia subur. atau dapat lebih hebat dengan disertai panas badan namun pasien merasa kedinginan. “Pembunuhan” langsung terhadap stem sel telah dihipotesa terjadi melalui interaksi antara Fas ligand yang terekspresi pada sel T dan Fas (CD95) yang ada pada stem sel. dan faringitis atau infeksi lain yang ditimbulkan dari neutropenia. Mekanisme bagaimana berkembangnya anemia Fanconi menjadi anemia aplastik dari sensitifitas mutagen dan kerusakan DNA masih belum diketahui dengan pasti. yang disertai dengan penurunan sel darah merah secara berangsur sehingga menimbulkan kepucatan. rasa lemah dan letih. Kerusakan oleh agen toksik secara langsung terhadap stem sel dapat disebabkan oleh paparan radiasi. Selain itu pasien sering melaporkan terdapat memar (eccymoses).6 Gejala dan Pemeriksaan Fisis Anemia Aplastik Permulaan dari suatu anemia aplastik sangat tersembunyi dan berbahaya. 2. yang kemudian terjadi perangsangan kematian sel terprogram (apoptosis). Kehancuran hematopoiesis stem sel yang dimediasi sistem imun mungkin merupakan mekanisme utama patofisiologi anemia aplastik. pendarahan pada gusi dengan bengkak pada gigi.9 . Pendarahan organ dalam jarang dijumpai. Agen-agen ini dapat menyebabkan rantai DNA putus sehingga menyebabkan inhibisi sintesis DNA dan RNA. tampaknya T limfosit sitotoksik berperan dalam menghambat proliferasi stem sel dan mencetuskan kematian stem sel. tetapi pendarahan dapat bersifat fatal.

2 Tabel 5.Anemia aplastik mungkin asimtomatik dan ditemukan pada pemeriksaan rutin Keluhan yang dapat ditemukan sangat bervariasi (Tabel 4). Pada tabel 5 terlihat bahwa pucat ditemukan pada semua pasien yang diteliti sedangkan pendarahan ditemukan pada lebih dari setengah jumlah pasien. Pemeriksaan Fisis pada Pasien Anemia Aplastik2 Jenis Pemeriksaan Fisik Pucat % 100 Pendarahan 63 Kulit 34 Gusi 26 Retina 20 Hidung 7 . Hepatomegali. yang sebabnya bermacam-macam ditemukan pada sebagian kecil pasien sedangkan splenomegali tidak ditemukan pada satu kasus pun. Tabel 4. Pada tabel 4 terlihat bahwa pendarahan. lemah badan dan pusing merupakan keluhan yang paling sering dikemukakan. Keluhan Pasien Anemia Apalastik (n=70)2 Jenis Keluhan Pendarahan % 83 Lemah badan 80 Pusing 69 Jantung berdebar 36 Demam 33 Nafsu makan berkurang 29 Pucat 26 Sesak nafas 23 Penglihatan kabur 19 Telinga berdengung 13 Pemeriksaan fisis pada pasien anemia aplastik pun sangat bervariasi. Adanya splenomegali dan limfadenopati justru meragukan diagnosis.

Jumlah neutrofil kurang dari 200/mm3 menandakan anemia aplastik sangat berat.7. Pemeriksaan hitung jenis sel darah putih menunjukkan penurunan jumlah neutrofil dan monosit. Adanya eritrosit muda atau leukosit muda dalam darah tepi menandakan bukan anemia aplastik. termasuk erittropoietin. lini produksi sel darah lain juga akan berkurang dalam beberapa hari sampai beberapa minggu sehingga diagnosis anemia aplastik dapat ditegakkan. Jumlah neutrofil kurang dari 500/mm 3 dan trombosit kurang dari 20. Pada pasien seperti ini.2 Plasma darah biasanya mengandung growth factor hematopoiesis. dan poikilositosis.Saluran cerna 6 Vagina 3 Demam 16 Hepatomegali 7 Splenomegali 0 2. pada mulanya hanya produksi satu jenis sel yang berkurang sehingga diagnosisnya menjadi red sel aplasia atau amegakariositik trombositopenia. Pada beberapa keadaan.9 Jumlah trombosit berkurang secara kuantitias sedang secara kualitas normal. Hemoglobin F meningkat pada anemia aplastik anak dan mungkin ditemukan pada anemia aplastik konstitusional. Perubahan kualitatif morfologi yang signifikan dari eritrosit.000/mm3 menandakan anemia aplastik berat. dan faktor yang menstimulasi koloni .7 Pemeriksaan Penunjang 2. Waktu pendarahan biasanya memanjang dan begitu juga dengan waktu pembekuan akibat adanya trombositopenia. Pemeriksaan Darah Pada stadium awal penyakit.2 Jumlah granulosit ditemukan rendah. tidak disertai dengan tanda-tanda regenerasi. trombopoietin. leukosit atau trombosit bukan merupakan gambaran klasik anemia aplastik yang didapat (acquired aplastic anemia).1 Pemeriksaan laboratorium a. Anemia yang terjadi bersifat normokrom normositer. anisositosis. pansitopenia tidak selalu ditemukan. Kadang-kadang pula dapat ditemukan makrositosis.2.9 Laju endap darah biasanya meningkat. Limfositosis relatif terdapat pada lebih dari 75% kasus.

Limfosit. Kadar Fe serum biasanya meningkat dan klirens Fe memanjang dengan penurunan inkorporasi Fe ke eritrosit yang bersirkulasi.9 2.2 Pemeriksaan Radiologik Pemeriksaan radiologis umumnya tidak dibutuhkan untuk menegakkan diagnosa anemia aplastik. Semua spesimen anemia aplastik ditemukan gambaran hiposelular. Pemeriksaan sumsum tulang Aspirasi sumsum tulang biasanya mengandung sejumlah spikula dengan daerah yang kosong. .7. sel plasma. atau dapat terlihat hiperseluler karena area fokal residual hematopoiesis sehingga aspirasi sumsum tulang ulangan dan biopsi dianjurkan untuk mengklarifikasi diagnosis. akan tetapi megakariosit rendah.9 b. beberapa spikula dapat ditemukan normoseluler atau bahkan hiperseluler. Survei skletelal khusunya berguna untuk sindrom kegagalan sumsum tulang yang diturunkan.9 Biopsi sumsum tulang dilakukan untuk penilaian selularitas baik secara kualitatif maupun kuantitatif. karena banyak diantaranya memperlihatkan abnormalitas skeletal. Pada kebanyakan kasus gambaran partikel yang ditemukan sewaktu aspirasi adalah hiposelular.8 International Aplastic Study Group mendefinisikan anemia aplastik berat bila selularitas sumsum tulang kurang dari 25% atau kurang dari 50% dengan kurang dari 30% sel hematopoiesis terlihat pada sumsum tulang.myeloid.9.12 Suatu spesimen biopsi dianggap hiposeluler jika ditemukan kurang dari 30% sel pada individu berumur kurang dari 60 tahun atau jika kurang dari 20% pada individu yang berumur lebih dari 60 tahun. Pada beberapa keadaan. makrofag dan sel mast mungkin menyolok dan hal ini lebih menunjukkan kekurangan sel-sel yang lain daripada menunjukkan peningkatan elemen-elemen ini. Aspirasi dapat memberikan kesan hiposelular akibat kesalahan teknis (misalnya terdilusi dengan darah perifer). Pada pemeriksaan MRI (Magnetic Resonance Imaging) memberikan gambaran yang khas yaitu ketidakhadiran elemen seluler dan digantikan oleh jaringan lemak. dipenuhi lemak dan relatif sedikit sel hematopoiesis.

leishmaniasis. 2. myeloma. Beberapa penyebab pansitopenia terlihat pada tabel 6. carcinoma.2.9 Diagnosa Banding Diagnosis banding anemia yaitu dengan setiap kelainan yang ditandai dengan pansitopenia perifer. prekursor eritroid sumsum tulang pada myelodisplasia menunjukkan gambaran disformik serta .9. brucellosis Kelainan yang paling sering mirip dengan anemia aplastik berat yaitu sindrom myelodisplastik dimana kurang lebih 5 sampai 10 persen kasus sindroma myelodisplasia tampak hipoplasia sumsum tulang. Beberapa ciri dapat membedakan anemia aplastik dengan sindrom myelodisplastik yaitu pada myelodisplasia terdapat morfologi film darah yang abnormal (misalnya poikilositosis. hairy cell leukemia Anemia megaloblastik Kelainan bukan sumsum tulang Hipersplenisme Sistemik lupus eritematosus Infeksi: tuberculosis.8 Diagnosa3. granulosit dengan anomali pseudo-Pelger. Pansitopenia dan hiposelularitas sumsum tulang tersebut dapat bervariasi sehingga membuat derajat anemia aplastik (lihat tabel 1).Hüet).10 Diagnosa pasti ditegakkan berdasarkan pemeriksaan darah dan dan pemeriksaan sumsum tulang. Table 6 Penyebab Pansitopenia14 Kelainan sumsum tulang Anemia aplastik Myelodisplasia Leukemia akut Myelofibrosis Penyakit Infiltratif: limfoma. Pada anemia aplastik ditemukan pansitopenia disertai sumsum tulang yang miskin selularitas dan kaya akan sel lemak sebagaimana yang telah dijelaskan sebelumnya. AIDS.

sideroblast yang patologis lebih sering ditemukan pada myelodisplasia daripada anemia aplastik. bila berat badan kurang dan infeksi ada (misalnya oleh bakteri gram negatif dan jamur) pertimbangkan transfusi granulosit dari donor yang belum mendapat . dan hipertrofi gusi.9 Kelainan seperti leukemia akut dapat dibedakan dengan anemia aplastik yaitu dengan adanya morfologi abnormal atau peningkatan dari sel blast atau dengan adanya sitogenetik abnormal pada sel sumsum tulang. antibiotik spektrum luas bila organisme spesifik tidak dapat diidentifikasi. pendarahan akibat trombositopenia dan infeksi akibat granulositopenia dan monositopenia memerlukan tatalaksana untuk menghilangkan kondisi yang potensial mengancam nyawa ini dan untuk memperbaiki keadaan pasien (lihat tabel 7). G-CSF pada kasus yang menakutkan. Manajemen Awal Anemia Aplastik9  Menghentikan semua obat-obat atau penggunaan agen kimia yang diduga menjadi penyebab anemia aplastik. Selularitas sumsum tulang yang normoselular jelas membedakannya dengan anemia aplastik.  Anemia : transfusi PRC bila terdapat anemia berat sesuai yang dibutuhkan.14 Pansitopenia dengan normoselular sumsum tulang biasanya disebabkan oleh sistemik lupus eritematosus (SLE). Selain itu.7. Hairy cell leukemia dapat dibedakan dengan anemia aplastik dengan adanya splenomegali dan sel limfoid abnormal pada biopsi sumsum tulang. prekursor granulosit dapat berkurang atau terlihat granulasi abnormal dan megakariosit dapat menunjukkan lobulasi nukleus abnormal (misalnya mikromegakariosit unilobuler).10 Penatalaksanaan Anemia berat. infeksi atau hipersplenisme.  Pendarahan hebat akibat trombositopenia : transfusi trombosit sesuai yang dibutuhkan.14 Hairy cell leukemia sering salah diagnosa dengan anemia aplastik. hepatosplenomegali. Leukemia akut juga biasanya disertai limfadenopati. 2.9  Tabel 7.  Infeksi : kultur mikroorganisme.  Tindakan pencegahan terhadap infeksi bila terdapat neutropenia berat.

Terapi Imunosupresif Obat-obatan yang termasuk terapi imunosupresif adalah antithymocyte globulin (ATG) atau antilymphocyte globulin (ALG) dan siklosporin A (CSA). orang tua dan saudara kandung pasien. Resiko pendarahan meningkat bila trombosis kurang dari 20.000/mm 3. sif. Faktor-faktor seperti usia pasien. Masa hidup leukosit yang ditransfusikan sangat pendek. Suatu algoritme terapi dapat dipakai untuk panduan penatalaksanaan anemia aplastik. donor diganti dengan yang cocok HLA-nya (orang tua atau saudara kandung). diberikan transfusi eritrosit berupa packed red cells sampai kadar hemoglobin 7-8 g% atau lebih pada orang tua dan pasien dengan penyakit kardiovaskular. Transfusi trombosit diberikan bila terdapat pendarahan atau kadar trombosit dibawah 20. b. Bila terjadi sensitisasi. siklosporin dan metilprednisolon) atau pemberian dosis tinggi siklofosfamid. kombinasi terapi imunosupresif (ATG.9 Terapi standar untuk anemia aplastik meliputi imunosupresi atau transplantasi sumsum tulang. Pemberian transfusi leukosit sebagai profilaksis masih kontroversial dan tidak dianjurkan karena efek samping yang lebih parah daripada manfaatnya.15 a. Pada mulanya diberikan trombosit donor acak. faktor-faktor resiko seperti infeksi aktif atau beban transfusi harus dipertimbangkan untuk menentukan apakah pasien paling baik mendapat terapi imunosupresif atau transplantasi sumsum tulang.000/mm3 sebagai profilaksis. Transfusi trombosit konsentrat berulang dapat menyebabkan pembentukan zat anti terhadap trombosit donor.  Assessment untuk transplantasi stem sel allogenik : pemeriksaan histocompatibilitas pasien. ATG atau ALG diindikasikan pada15 : . adanya donor saudara yang cocok (matched sibling donor).terapi G-CSF. Pengobatan spesifik aplasia sumsum tulang terdiri dari tiga pilihan yaitu transplantasi stem sel allogenik. Pengobatan Suportif15 Bila terapat keluhan akibat anemia.

kemudian bila tidak terjadi serum sickness.15 Karena merupakan produk biologis. pada terapi ATG dapat terjadi reaksi alergi ringan sampai berat sehingga selalu diberikan bersama-sama dengan kortikosteroid.15 Siklosporin juga diberikan dan proses bekerjanya dengan menghambat aktivasi dan proliferasi preurosir limfosit sitotoksik. yang berumur lebih dari 20 tahun dan pada saat pengobatan tidak terdapat infeksi atau pendarahan atau dengan granulosit lebih dari 200/mm3 Mekanisme kerja ATG atau ALG belum diketahui dengan pasti dan mungkin melalui koreksi terhadap destruksi T-cell immunomediated pada sel asal dan stimulasi langsung atau tidak langsung terhadap hemopoiesis. Protokol Pemberian ATG pada anemia aplastik11 Dosis test ATG : ATG 1:1000 diencerkan dengan saline 0.11 Tabel 8. 15 Sebuah protokol pemberian ATG dapat dlihat pada tabel 8. Siklosporin 5mg/kg/hari peroral diberikan 2 kali sehari sampai respon maksimal kemudian di turunkan 1 mg/kg atau lebih lambat.1 cc disuntikan intradermal pada lengan dengan saline kontrol 0. Pasien usia 50 tahun atau lebih mendapatkan dosis siklosporin 4mg/kg.1 cc disuntikkan intradermal pada lengan sebelahnya. ATG dapat diberikan. Bila tidak ada reaksi anafilaksis.o atau intravena perbolus Hidrokortison 50 mg intravena perbolus Terapi ATG : ATG 40 g/kg dalam 1000 cc NS selama 8-12 jam perhari untuk 4 hari Obat-obat yang diberikan serentak dengan ATG : Prednison 100 mg/mm2 peroral 4 kali sehari dimulai bersamaan dengan ATG dan dilanjutkan selama 10-14 hari.- Anemia aplastik bukan berat - Pasien tidak mempunyai donor sumsum tulang yang cocok - Anemia aplastik berat. Premedikasi untuk ATG (diberikan 30 menit sebelum ATG) : Asetaminofen 650 mg peroral Difenhidrahim 50 mg p. Dosis juga harus diturunkan bila terdapat kerusakan fungsi ginjal atau peningkatan enzim . tapering dosis setiap 2 minggu.

peran obat ini sebagai terapi lini pertama tidak jelas sebab toksisitasnya mungkin berlebihan yang melebihi dari pada kombinasi ATG dan siklosporin. Kombinasi ATG dan metilprednisolon memiliki angka remisi sebesar 46%. Kombinasi ATG. Pada sebuah penelitian.15 c. Metilprednisolon juga dapat digunakan sebagai ganti predinison. Peningkatan neutrofil oleh stimulating faktor ini juga tidak bertahan lama. studi-studi dengan siklofosfamid memberikan lama respon leih dari 1 tahun. pemberian faktor-faktor pertumbuhan hematopoietik dan pemberian steroid anabolik. Dengan dasar tersebut. pasien yang refrakter ATG kuda tercapai dengan siklus kedua ATG kelinci. Faktor-faktor pertumbuhan hematopoietik tidak boleh dipakai sebagai satusatunya modalitas terapi anemia aplastik. Pernyataan ini didasarkan karena stem sel hematopoiesis memliki kadar aldehid dehidrogenase yang tinggi dan relatif resisten terhadap siklofosfamid.15 Pemberian faktor-faktor pertumbuhan hematopoietik seperti GranulocyteColony Stimulating Factor (G-CSF) bermanfaat untuk meningkatkan neutrofil akan tetapi neutropenia berat akibat anemia aplastik biasanya refrakter. Namun. siklosporin dan metilprednisolon memberikan angka remisi sebesar 70% pada anemia aplastik berat. 75% respon terhadap ATG adalah dalam 3 bulan pertama dan relaps dapat terjadi dalam 1 tahun setelah terapi ATG.15 Pemberian dosis tinggi siklofosfamid juga merupakan bentuk terapi imunosupresif. siklofosfamid dalam hal ini lebih bersifat imunosupresif daripada myelotoksis. hal ini belum dikonfirmasi. Sampai kini. Terapi penyelamatan (Salvage theraphies) Terapi ini antara lain meliputi siklus imunosupresi berulang.15 Pasien yang refrakter dengan pengobatan ATG pertama dapat berespon terhadap siklus imunosupresi ATG ulangan. Namun.hati. Kombinasi G-CSF dengan terapi imunosupresif telah digunakan untuk terapi penyelamatan pada kasus-kasus yang .9 Pemberian dosis tinggi siklofosfamid sering disarankan untuk imunosupresif yang mencegah relaps. Sebaliknya.

Akan tetapi. namun pasien yang berusia 35-35 tahun lebih baik bila mendapatkan terapi imunosupresif karena makin meningkatnya umur.refrakter dan pemberiannya yang lama telah dikaitkan dengan pemulihan hitung darah pada beberapa pasien. transplantasi sumsum tulang allogenik tersedia hanya pada sebagan kecil pasien (hanya sekitar 30% pasien yang mempunyai saudara dengan kecocokan HLA).15 d. Androgen digunakan sebagai terapi penyelamatan untuk pasien yang refrakter terapi imunosupresif. makin meningkat pula kejadian dan beratnya reaksi penolakan sumsum tulang donor (Graft Versus Host Disesase/GVHD).9.15 Steroid anabolik seperti androgen dapat merangsang produksi eritropoietin dan sel-sel induk sumsum tulang.9.11. Androgen terbukti bermanfaat untuk anemia aplastk ringan dan pada anemia aplastik berat biasanya tidak bermanfaat. Transplantasi sumsum tulang Transplantasi sumsum tulang merupakan pilihan utama pada pasien anemia aplastik berat berusia muda yang memiliki saudara dengan kecocokan HLA.10 . Batas usia untuk transplantasi sumsum tulang sebagai terapi primer belum dipastikan.15 Pasien dengan usia > 40 tahun terbukti memiliki respon yang lebih jelek dibandingkan pasien yang berusia muda.

Remisi komplit : bebas transfusi.10 Pasien yang mendapatkan transplantasi sumsum tulang memiliki survival yang lebih baik daripada pasien yang mendapatkan terapi imunosupresif.000/mm3.10 Pasien dengan umur kurang dari 50 tahun yang gagal dengan terapi imunosupresif (ATG) maka pemberian transplantasi sumsum tulang dapat dipertimbangkan. Anak-anak memiliki respon yang lebih baik daripada orang dewasa. Hal ini diperlukan untuk mencegah reaksi penolakan cangkokan (graft rejection) karena antibodi yang terbentuk akibat tansfusi. Kelangsungan hidup pada pasien yang mendapatkan transplantasi sumsum tulang dari donor saudara dengan HLA yang cocok hubungannya dengan umur. Jumlah absolut netrofil lebih bernilai prognostik daripada yang lain.10 Pada pasien yang mendapat terapi imunosupresif sering kali diperlukan transfusi selama beberapa bulan.5x109/liter) dipertimbangkan sebagai anemia aplastik berat dan jumlah netrofil kurang dari 200/l (0.11 Prognosis9 Prognosis berhubungan dengan jumlah absolut netrofil dan trombosit.9.Refrakter : tidak ada perbaikan.000/mm3.Remisi sebagian : tidak tergantung pada transfusi. Transfusi komponen darah tersebut sedapat mungkin diambil dari donor yang bukan potensial sebagai donor sumsum tulang.15 Kriteria respon terapi menurut kelompok European Marrow Transplantation (EBMT) adalah sebagai berikut15 : . granulosit dibawah 2000/mm 3 dan trombosit dibawah 100. . Anemia aplastik konstitusional merespon sementara . Jumlah netrofil kurang dari 500/l (0.2x109/liter) dikaitkan dengan respon buruk terhadap imunoterapi dan prognosis yang jelek bila transplantasi sumsum tulang allogenik tidak tersedia. . 2. 15 Akan tetapi survival pasien yang menerima transplanasi sumsum tulang namun telah mendapatkan terapi imunosupresif lebih jelek daripada pasien yang belum mendapatkan terapi imunosupresif sama sekali. granulosit sekurang-kurangnya 2000/mm3 dan trombosit sekurang-kurangnya 100.Gambar 2.

hanya 38% yang bertahan dalam 15 tahun. Sekitar 70% pasien memiliki perbaikan yang bermakna dengan terapi kombinasi imunosupresif (ATG dengan siklosporin). Pengobatan dengan dosis tinggi siklofosfamid menghasilkan hasil awal yang sama dengan kombinasi ATG dan siklosporin. sebanyak 40% pasien yang bertahan karena mendapatkan transplantasi sumsum tulang akan menderita gangguan akibat GVHD kronik dan resiko mendapatkan kanker sekitar 11% pada pasien usia tua atau setelah mendapatkan terapi siklosporin sebelum transplantasi stem sel. siklofosfamid memiliki toksisitas yang lebih besar dan perbaikan hematologis yang lebih lambat walaupun memiliki remisi yang lebih bertahan lama. Transplantasi sumsum tulang bersifat kuratif pada sekitar 80% pasien yang berusia kurang dari 20 tahun. hanya sekitar 69% yang bertahan selama 15 tahun dan pada 227 pasien yang mendapatkan terapi imunosupresif. . Penyakit ini juga akan berkembang dalam 10 tahun menjadi proxysmal nokturnal hemoglobinuria. Namun. banyak yang kemudian mendapatkan anemia sedang atau trombositopenia. sindrom myelodisplastik atau akut myelogenous leukimia pada 40% pasien yang pada mulanya memiliki respon terhadap imunosupresif. Hasil yang terbaik didapatkan pada pasien yang belum mendapatkan terapi imunosupresif sebelum transplantasi. Pada 168 pasien yang mendapatkan transplantasi sumsum tulang. sekitar 70% pada pasien yang berusia 20-40 tahun dan sekitar 50% pada pasien berusia lebih dari 40 tahun. Walaupun beberapa pasien setelah terapi memiliki jumlah sel darah yang normal. Celakanya. belum mendapatkan dan belum tersensitisasi dengan produk sel darah serta tidak mendapatkan iradiasi dalam hal conditioning untuk transplantasi.terhadap androgen dan glukokortikoid akan tetapi biasanya fatal kecuali pasien mendapatkan transplantasi sumsum tulang.

darah - berhenti sendiri Mata lembam dan kemerahan sejak 3 hari yang lalu Anak tampakpucat sejak 2 hari yang lalu . jumlah 3 sendok makan. Djamil Padang tanggal 1 juni 2016 dengan : Keluhan Utama Gusi berdarah sejak 3 hari yang lalu Riwayat Penyakit Sekarang - Gusi berdarah sejak 3 hari yang lalu.BAB II ILUSTRASI KASUS I. Identitas pasien Nama MR Jenis kelamin Umur Alamat : Anak RD : 43 63 65 : Laki-Laki : 9 Tahun : Solok Selatan Alloanamnesis: diberikan oleh Orang Tua Seorang pasien laki—laki usia 9 tahun datang ke IGD RSUP Dr. M.

DJAMIL PADANG  Anak terakhir dirawat 10 hari yang lalu denga keluhan gusi berdarah Riwayat penyakit keluarga Tidak ada anggota keluarga yang menderita sakit darah ataupun keganasan Riwayat kelahiran : Pasien anak ke 2 dari 2 orang bersaudara.Sumber air bersih PDAM . M. Pemeriksaan Fisik Status Generalis : Keadaan umum : sakit sedang . BAB buang disungai .Sampah dibakar Kesan : Higiene dan sanitasi lingkungan kurang baik.Pekarangan rumah cukup luas .Rumah permanen . sesak nafas tidak ada Buang air kecil jumlah dan warna biasa Buang air besar warna dan konsistensi biasa Riwayat Penyakit Dahulu  Anak telah dikenal menderita anemia aplasia sejak 1 tahun yang lalu  Anak telah berulang kali dirawat di RSUP DR.- Muncul ptekie dibadan sejak 1 minggu yang lalu dan bertambah banyak - sejak 2 hari yang lalu. lahir spontan kurang bulan ditolong bidan dengan berat lahir 1800gr. kejang tidak ada. Batuk dan pilek tidak ada.Jamban tidak ada. langsung menangis Riwayat imunisasi Riwayat imunisasi dasar lengkap Riwayat lingkungan . panjang badan saat lahir 50cm.

ekimosis ukuran sebesar uang logam pada tungkai kanan.04 % BB/TB : 102 % Status Gizi : Gizi baik Sianosis : Tidak ada Edema : Tidak ada Anemis : ada Ikterus : Tidak ada Kulit : tampak pucat.0oC Berat badan : 25. KGB : tidak teraba pembesaran kelenjar getah bening Kepala : Bentuk kepala normochepal.5 kg Tinggi badan : 127 cm BB/U : 83.1 % TB/U : 93. ptekie pada bagian perut. punggung. teraba hangat. ekstremitas atas dan bawah.Kesadaran : sadar Tekanan darah : 90/60 mmHg Frekuensi Nadi : 103 x/menit Frekuensi Nafas : 24 x/menit Suhu : 37. simetris .

.

faring tidak hiperemis Gigi dan mulut : mukosa bibir dan mulut basah Leher : JVP 5-2 cmH2O Thorak  Paru : : Inspeksi : normochest. tidak mudah rontok Mata : Konjungtiva anemis ada. konjungtiva bleeding + Telinga : tidak ditemukan kelainan Hidung : tidak ditemukan kelainan. simetris kiri dan kanan saat statis dan dinamis. wheezing tidak ada  Jantung : Inspeksi Palpasi Perkusi : iktus cordis tidak terlihat : iktus teraba pada 1 jari medial LMCS RIC V : batas jantung atas : RIC II Batas jantung kanan : LSD Batas jantung kiri : 1 jari medial LMCS RIC V Auskultasi : irama reguler. nafas cuping hidung tidak ada Tenggorok : tonsil T1-T1 tidak hiperemis.Rambut : Hitam. retraksi tidak ada. ronkhi tidak ada. bising tidak ada Abdomen : Inspeksi : distensi tidak ada . Palpasi : fremitus kiri sama dengan kanan Perkusi : sonor Auskultasi : suara nafas vesikuler. sklera ikterik.

8 gr/dl - Leukosit = 2700/mm3 - Trombosit = 1000/mm3 - Hitung Jenis Basofil = 0% Eosinofil=0% N.batang=0% N.Palpasi : Supel. hepar dan lien tidak teraba Perkusi : Timpani Auskultasi : Bising usus positif normal Punggung : Tidak ditemukan kelainan Alat kelamin : Tidak ditemukan kelainan Anus : Colok dubur tidak dilakukan Anggota gerak : Akral hangat.segmen=19% Limfosit=79% Monosit=2% Diagnosis Kerja - Anemia aplastik Tindakan Pengobatan - IVFD KAEN 1B 4 tetes/’ makro - ML 1700 kkal . refleks patologis negatif Pemeriksaan laboratorium - Hb = 5. CRT < 2 detik Refleks fisiologis positif normal.

Kejang tidak ada. Mata : konjungtiva anemis. ada. 1x200cc. T : 37oC. 200cc. nafas : 26x/i. Perdarahan aktif tidak ada. Nadi : 105x/i. Nadi : 98x/i. T : 37oC. Anak masih tampak pucat. sklera tidak ikterik. demam tidak ada. BAK dan BAB biasa O/ KU : sakit sedang. . nafas : 24x/i.- Transfusi PRC 1x175cc. Perdarahan aktif tidak ada O/ KU : sakit sedang. 1x250cc - Transfusi TC 8unit Follow up : 2-6-2016 S/Kejang tidak ada. Anak masih tampak pucat. sadar. demam tidak ada. muntah tidak ada. ada. sadar. 250cc TC 8unit ML 1700kkal 3-6-2016 S/ transfusi TC sudah selesai 1 kantong. konjungtiva bleeding +/+ Thorak : cor dan pulmo dalam batas normal Abdomen : distensi tidak ada. demam tidak ada. bising usus positif normal Ekstremitas : akral hangat. CRT < 2 detik A/ Anemia Aplasia P/Transfusi PRC 1x175cc. muntah tidak ada.

CRT < 2 detik A/ Anemia Aplasia P/ Rencana PRC 175cc.Mata : konjungtiva anemis. sklera tidak ikterik. konjungtiva bleeding +/+ Thorak : cor dan pulmo dalam batas normal Abdomen : distensi tidak ada. 250cc BAB III DISKUSI . bising usus positif normal Ekstremitas : akral hangat. 200cc.

Berat badan 25. konjungtiva bleeding +. anak sadar. Anak tampak pucat sejak 2 hari yang lalu. . bintik merah (petechiae) yang biasanya muncul pada daerah superficial tertentu. Dari anamnesis didapatkan keluhan utama gusi berdarah sejak 3 hari sebelum masuk rumah sakit. jumlah 3 sendok makan. Gusi berdarah sejak 3 hari yang lalu. punggung. Kulit tampak pucat. Dari pemeriksaan fisik saat masuk.Telah dilaporkan seorang anak laki-laki berumur 9 tahun datang dibawa oleh orang tuanya ke IGD RSUP Dr M Djamil Padang tanggal 1 Juni 2016 dengan diagnosis kerja anemia aplasia. Muncul ptekie dibadan sejak 1 minggu yang lalu dan bertambah banyak sejak 2 hari yang lalu. ekimosis ukuran sebesar uang logam pada tungkai kanan. rasa lemah dan letih.0oC. sklera ikterik. darah berhenti sendiri. suhu: 37. Mata lembam dan kemerahan sejak 3 hari yang lalu. Diagnosis ditegakkan dari anamnesis.Batuk dan pilek tidak ada. Pada anemia aplastik terdapat pansitopenia sehingga keluhan dan gejala yang timbul adalah akibat dari pansitopenia tersebut. kejang tidak ada. ekstremitas atas dan bawah.. pendarahan pada gusi dengan bengkak pada gigi. ptekie pada bagian perut. yang disertai dengan penurunan sel darah merah secara berangsur sehingga menimbulkan kepucatan. teraba hangat.5 kg dan tinggi badan 127 cm. sesak nafas tidak ada. tekanan darah 90/60 mmHg. pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang. nadi 103 kali/menit dan nafas 24 kali/menit. Permulaan dari suatu anemia aplastik sangat tersembunyi dan berbahaya. Mata Konjungtiva anemis ada. selain itu pasien sering melaporkan terdapat memar (eccymoses). dan pendarahan pada hidung (epitaxis).

Hb = 5. Leukosit = 2700/mm3. selaput lendir atau pendarahan di organorgan DAFTAR PUSTAKA . Trombositopenia tentu dapat mengakibatkan pendarahan di kulit.8 gr/dl. Trombosit = 1000/mm3.

Supandiman I. PhiladelpiaLondon: Lee& Febiger. In: Suyono S. New York: McGraw Hill.htm 4. Niazzi M. Hematology : Basic Principles and Practice 3rd ed. Anemia aplastik. Balai Penerbit FKUI. Modern Hematology Biology and Clinical Management 2 nd ed. The Pathophysiology of Acquired Aplastic Anemia. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi Ketiga. Waspadji S. and pure red cell aplasia. Harrison’s Principle of Internal Medicine. Aplastic Anemia.501-8. 5. 2007:617-25.1.org/cgi/content/fill/336/19/ 9. 10.com/med/ topic162. et al (eds). In: Lichtman MA. New York : McGraw Hill Medical. 2007. In: Kasper DL. 7. In: Munker R. Foerster J.95-101 8. myelodysplasia. Shadduck RK. et al (eds). and related bone marrow failure syndromes. Beutler E. 2000. 2. Hiller E. William DM.153-68. aplastic anemia. Salonder H. Wintrobe’s Clinical Hematology 9 th ed.asp 6. et al (eds). . Aplastic Anemias. Jakarta: PT Alumni. Rafiq F. Paquette R. other acquired bone marrow failure disorders and dyserythropoiesis. Maciejewski J. Acquired aplastic anaemia. Munker R. Available in URL: HYPERLINK http://www. Maciejewski J. 1997. In: Lee GR. 11. 1993.190206. Supandiman I.6. 1997. Hematologi Klinik Edisi kedua. William Hematology 7th ed.207-16. Available in URL: HYPERLINK http://www. USA: Blackwell Publishing. Catovsky D. Pedoman Diagnosis dan Terapi Hematologi Onkologi Medik 2003. Smith EC. Post Graduate Haematology 5th edition. Young NS. The Incidence of Underlying Pathology in Pancytopenia.org/org_detail. Bakshi S. Aplastic anemia. Fauci AS. Jakarta. Pancytopenia. et al (eds). 2005. 2001. 3.911-43. Young NS. 16th ed. Churcil Livingstone.jpmi. et al (eds). Aplastic anemia. Marsh JC. In: Hoffbrand AV. 12. Q-communication. Aplastic anemia. 2007 . Jakarta. New Jersey: Humana Press.nejm. Young NS. In: Hoffman. et al (eds). Available in URL: HYPERLINK http://content.emedicine.

et al (eds).510-11. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK UI. Current Medical Diagnosis and Treatment. Linker CA. New York: Lange McGraw Hill. 14. Hillman RS. Solander H. Papadakis MA. . Hematology in Clinical Practice 4 th ed. In: McPhee SJ. et al (eds).13. Aplastic anemia. 15. Ault KA. New York: Lange McGraw Hill. Rinder HM. 2005. Setiyohadi B. Anemia aplastik In: Sudoyo AW. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi Keempat.637-43. 2007. 2006.