You are on page 1of 33

Penyinalan IL-1 receptor/ Toll-like receptor dalam infeksi, inflamasi, stress, dan

neurodegenerasi yang disertai oleh hipereksitabilitas dan seizur/ sawan
Annamaria Vezzani, Mattia Maroso, Silvia Balossi, Manuel-Alavez Sachez, Tamas
Bartfai

ABSTRAK
Bukti yang jumlahnya semakin banyak mendukung hipotesis tentang keterlibatan
imunitas dan proses-proses inflamatori di dalam etiopatogenesis seizur/ sawan.
Khususnya, pengaktivasian mekanisme imun bawaan dan respon inflamatori lanjutan
yang dipicu di dalam otak karena infeksi, sawan demam, neurotrauma, dan stroke,
yang kesemuanya merupakan kondisi yang dipahami memiliki kaitan dengan sawan
simptomatik akut dan dengan resiko tinggi akan pengidapan epilepsi. Satu dekade
yang lalu, beberapa percobaan farmakologis menunjukan bahwa peningkatan kadar
molekul anti-inflamatori agonis IL-1 receptor dapat menurunkan insiden sawan pada
model epilepsi. Observasi ini, bersama dengan bukti akan induksi mediator-mediator
inflamatori in situ dan reseptor-reseptor nya dalam jaringan otak epileptogenik
manusia dan eksperimental memunculkan bukti konsep kuat bahwa aktivasi
(pengaktifan) imunitas bawaan dan inflamasi di dalam otak merupakan ciri intrinsik
dari jaringan hipereksitabel patologis.
Hal atau gebrakan baru dalam hal pemahaman akan organisasi molekular sistem
imun bawaan yang terjadi pada makrofaga dan tipe-tipe sel CNS yang beragam,
bersamaan dengan penelitian-penelitian farmakologis dan genetik di dalam model
epilepsi telah menunjukan temuan bahwa pengaktifan penyinalan IL-1 receptor/ Toll-

like receptor (IL-1R/TLR) secara signifikan berkontribusi terhadap kemunculan
seizure/ sawan. Aksi pro-eksitatori yang dimediasi oleh IL-IR/TLR akan merespon,
atau melalui aksi beberapa ligan endogen. Ligan-ligan ini mencakup sitokin-sitokin
pro-infalamatori seperti contohnya IL-1beta, atau sinyal-sinyal bahaya seperti
contohnya HMGB1 yang dilepaskan dari sel-sel yang teraktivasi atau sel-sel yang
mengalami kondisi cedera. Penyinalan IL-1R/TLR dapat memediasi perubahan
pasca-translasional cepat dalam saluran-saluran ion ligan pintu dan voltase yang
meningkatkan eksitabilitas, dan perubahan-perubahan transkripsional pada gen-gen
yang terlibat di dalam transmisi syaraf dan plastisits sinaptik yang berkontribusi
untuk menurunkan ambang batas sawan/ seizur secara kronis.
Efek anti-kejang dari inhibitor/ penghambat penyinalan IL-1R/TLR pada berbagai
model sawan menunjukan bahwa sistem ini dapat ditargetkan untuk menghambat
kondisi sawan pada epilepsi yang resisten terhadap obat.

1. Pendahuluan
Sawan, yang merupakan tanda khas dari epilepsi, berasal dari letupan/ penyalaan
aberan populasi neuronal yang diakibatkan oleh fenomena hipereksitabilitas. Pada
dekade terakhir, beberapa penelitian yang mengkaji tentang mekanisme penyebab
sawan menunjukan bahwa sel-sel glial sangat berkontribusi penting terhadap
disfungsi jaringan neuronal. Alterasi/ penyimpangan yang berkaitan dengan penyakit
pada astrosit dan fungsi mikroglia didalamnya mencakup perubahan-perubahan di
dalam ekspresi saluran ion dan air, reseptor dan transporter glutamat, penyinalan Ca2+
intraselular dan pengaktivasian gliotransmisi astrosit (Hanisch dan Kettenmann,

2007; Sefert dkk, 2006). Saat ini, peranan yang krusial yang bermain di dalam
mekanisme sawan melalui sitokin-sitokin proinflamatori yang disintesiskan dan
dilepaskan semuanya ini disebabkan oleh sel-sel glial yang teraktivasi, dan hal ini
banyak menjadi fokus kajian di kalangan para peneliti (Vezzani dkk, 2008, 2011).
Sudah cukup dipahami bahwa sitokin-sitokin proinflamatori selain keterlibatan
kanonikalnya di dalam aktivasi respon imun akibat infeksi, ternyata dapat berperan
sebagai fungsi neuromodulatori yang diimplikasi di dalam psikologi otak dan dapat
berkontribusi terhadap neurodegenerasi kronis dan akut (Allan dkk, 2005; Glass dkk,
2010; Nguyen dkk, 2002). Kemungkinan bahwa sitokin juga berkontribusi terhadap
eksitabilitas neuronal aberan yang menjadi penyebab sawan merupakan hipotesis
yang didukung oleh beberapa temuan klinis dan juga eksperimental.
Mediator-mediator inflamatori dan reseptor-reseptornya pun diregulasi di dalam
mikroglia dan strosit di dalam jaringan otak epileptogenik dari beberapa kasus klinis
akan epilepsi yang resisten terhadap obat dengan etiologi yang berbeda-beda, hal ini
tidaklah berbeda dengan yang dijelaskan di wilayah-wilayah otak yang direkrut pada
aktifitas epileptik yang dipicu secara eksperimental, seperti contohnya korteks
serebral dan struktur limbik (Choi dkk, 2009; Vezzani dkk, 2011). Pada beberapa
wilayah otak ini, neuron dan sel-sel endotelial sawar darah-otak (BBB – blood brain
barrier) juga mengekspresikan sitokin-sitokin proinflamatori. Ekspresi berlebihan
dari mediator-mediator inflamatori yang dapat dilepaskan dan reseptor-reseptor
fungsional nya pada tipe sel yang sama merupakan bukti akan aktivasi penyinalan
inflamatori autokrin dan parakrin pada jaringan epileptik. Luasnya inflamasi otak
secara positif memiliki hubungan dengan frekuensi sawan dan dengan tingkat

telah dibuktikan melalui berbagai observasi eksperimental. Ravizza dkk. status epileptikus. 2002). dapat memediasi perubahan jangka-panjang di dalam eksitabilitas otak. 2007. Herman. Khususnya. 2007. Dengan demikian. Lebih jauh lagi. 2006a. 2011). induksi kondisi proinflamatori eksperimental di dalam CNS. adalah mungkin bahwa patogen-patogen mikroba dan kerusakan otak pro-epileptogenik non-infeksi dapat memicu molekul-moleku umum dan lintasan-lintasan penyinalan umum di dalam otak. dan aktivasi dari penyinalan sel terkait. yang semuanya merupakan kondisi yang berkaitan dengan kemunculan sawan simtomatik dan dengan peningkatan resiko pengidapan epilepsi (Bartfai dkk. hal ini menunjukan adanya hubungan kausal antara inflamasi dengan sawan. 2008). stroke. Kumpulan atau rangkaian bukti eksperimental ini adalah sesuai dengan beberapa hasil observasi klinis yang menunjukan bahwa proses inflamatori adalah kondisi yang dipicu di dalam otak akibat infeksi. Terutama infeksi dan demam. neurotrauma. seizure/ sawan demam. dan juga meningkatkan kemungkinan akan presipitasi sawan. Peranan aktif pada sawan molekul inflamatori yang berasal dari otak. yang mirip dengan kondisi infeksi bakteri atau virus. kondisi cedera pro-epileptogenik dapat mengaktifkan lintasan inflamatori spesifik yang berkontribusi terhadap presipitasi dan kekambuhan sawan (Bartfai dkk. yang diiringi dengan peningkatan kadar sitokin proinflamatori – yang tidak hanya terjadi di bagian periferi/ tepi namun juga di dalam otak – dapat menjadi kondisi pencetus sawan: lebih jauh lagi. diketahui bahwa memang terdaapt hubungan kausal antara infeksi CNS dan epilepsi (Singh dkk. Vezzani dkk. yang dimana hal ini dapat berkontribusi melalui mekanisme selular dan . 2010. 2008).keparahan neuropati baik pada pasien maupun pada mode-model hewan (Iyer dkk.

2007.molekular terhadap perkembangan proses epileptik. Nguyen dkk. Penyinalan ini adalah penting untuk aktivasi imunitas bawaan dan inflamasi. Kerusakan/ gangguan BBB yang seringkali menyertai kerusakan-kerusakan CNS atau sistemik mayor (Carvey dkk. 2002). 2010b). 2006. dan peluang untuk tindakan intervensi/ penanganan terapeutik muncul dari pengidentifikasian peranan pro-konvulsan (pro-kejang) akan lintasan inflamatori ini. Di dalam konteks terkombinasinya cedera otak atau infeksi dan proses epileptik. 2010) atau sistem transport aktif disepanjang BBB (Banks dkk. mekanisme-mekanisme molekular dalam hal penyinalan IL-1R/TLR dapat merubah eksitabilitas neuronal. 2007. Shlosberg dkk. Kita akan membahas sumber-sumber seluler dan target-target molekular aktivator-aktivator dari lintasan penyinalan ini. . Zhang dkk. terdapat satu mekanisme penyebab yang direpresentasikan oleh penyinalan IL-1 receptor/ Toll-like receptor (IL-1R/TLR). 2009. kita akan mengkaji bukti yang ada di masa sekarang dalam hal peranan penyinalan IL-1R/TLR proinflamatori protoipikal pada kondisi sawan akibat pengaktivasian oleh molekul-molekul endogen atau oleh ligan-ligan yang menyerupai infeksi bakteri atau virus. atau melalui pengikatan molekul-molekul proinflamatori seperti contohnya IL-1beta atau sinyal-sinyal bahaya seperti contohnya HMGB1 yang dilepaskan dari sel-sel yang teraktivasi atau sel-sel yang rusak (Bianchi. Di dalam artikel ini. 1989) juga dapat berkontribusi terhadap masuknya aktivator-aktivator penyinalan IL-1R/TLR dari aliran darah (Bianchi. Oby dan Janigro. dan hal ini dapat terjadi akibat pengenalan patogen yang dimediasi oleh TLR.

Reseptor-reseptor IL-1R/TLR dimana-mana diekspresikan oleh lelukosit (Janeway dan Medzhitov. dan perekrutan MyD88 serta protein-protein adaptor sitosolik lainnya akan dapat mengaktifkan penyinalan via IRAK1/4 dan TRAF6 untuk memicu ekspresi banyak gen yang terlibat di dalam imunitas dan inflamasi. Pengikatan agonis pada domain ekstraselular keluarga reseptor ini. dan IL-1R1 terimplikasi di dalam epilepsi (Vezzani dkk. dan mudah terinduksi. 2007). kesemuanya ini dikendalikan oleh faktor-faktor transkripsi seperti contohnya NF-kB Activator Protein-1 (AP-1) dan Faktor-Faktor Transkripsi Regulatori Interferon (O’Neill dan Bowie. Terdapat . 2008. dan IL-1 α yang terekspresikan di permukaan. 2006). Penyinalan IL-1R/TLR Superfamilia/ kelompok IL-1R/TLR dari reseptor domain transmembran tunggal terdiri dari 24 anggota (yang didalamnya mencakup lima protein adaptor) yang memiliki domain sitosolik dengan nama domain (TIR) reseptor Toll/IL-1 (O’Neill dan Bowie. sel-sel epitelial (Yoshimoto dan Nakanishi. IL-1ra. Keluarga IL-IR mencakup lima anggota yang terdiri dari domain-domain yang mirip Ig ekstraselular dan domain-domain TIR intraselular. dan anggota-anggota keluarga reseptor ini juga telah ditemukan pada neuron-neuron CNS. serta antagonis reseptor IL-1 (IL-1ra) endogen yang dapat diinduksi. glia. dan astrosit (lihat Paragraf 3). 2002). Keluarga TLR mencakup 10 anggota yang memainkan peranan kunci di dalam pengaktivasian sistem imun bawaan selama proses pengenalan patogen. terikat sel. 2006) dan sel-sel endotelial (Gibson dkk. Protein aksesori TL-1R tipe 1 (IL-1R1) dan IL-1 (AcP) dari beberapa heterodimer yang memediasi aksi biologis beberapa agonis: sitokin proinflamatori IL-1beta yang mudah terinduksi yang disekresikan. IL-1 beta.2. 2011). 2007).

TLR akan mengenali “pola-pola molekular yang berkaitan dengan patogen” (PAMP – pathogen associated molecular patterns) yang merupakan motif tetap awal mikroba. sejumlah molekul endogen yang dilepaskan oleh jaringan yang rusak (Bianchi. 2007). Produksi DAMP yang berlebihan dapat menyebabkan penyakit akut dan kronis (Bianchi. komponen-komponen matriks ekstraselular seperti contohnya fragmen-fragmen hialulronan. protein-protein S100. yang dimaan keduanya akan dilepaskan/ dikeluarkan oleh sel-sel yang mengalami berbagai kondisi yang berbahaya seperti contohnya ketika terjadinya nekrosis untuk memberi sinyal bahaya kepada lingkungan mikro untuk mengaktivasikan program homeostatik. Namun.glikoprotein transmembran tipe 1 yang dapat mengenali berbagai produk mikroba untuk menginisiasi respon imun yang kompleks yang ditujukan dalam pengeliminasian patogen-patogen yang menyerang. dan kelompok kotak group mobilitas tinggi 1 (HMGB1). bahkan dengan tidak adanya patogen. walaupun memang mekanisme molekular yang memediasi efek patologis ini masihlah belum begitu dipahami. Untuk menginisiasi penyinalan sel pada ikatan agonis. TLR akan mengalami heterodimerisasi atau homodimerisasi tergantung pada subtipe reseptor. Molekulmolekul ini dinamai dengan istilah “pola molekular yang berkaitan/ berhubungan dengan kerusakan” (DAMP – damage-associated molecular pattern) atau “sinyal bahaya” (DS – danger signals). dan tiap/ masing-masing TLR memiliki lokasi pengenalan pola spesifik yang khas (Lee dan Kim. Dimer-dimer . DAMP mencakup protein-protein “kejutan panas”. 2007. Tsan dan Gao. 2007). 2010). HMGB1 telah diketahui dapat berkontribusi secara signifikan terhadap aktifitas sawan/ kondisi sawan (Maroso dkk. 2004) dapat mengaktivasikan sistem imun bawaan melalui stimulasi TLR-TLR tertentu. Saat ini.

2011). Lintasan yang termediasi TRIF juga dapat memicu pengaktivasian NF-kB. 2008. Okun dkk. 2006a. Terakhir.ini dapat mengenali ligan dan menginisiasi kaskade penyinalan intraselular kompleks yang pada awalnya melibatkan perekrutan MyD88 pada domain TIR sitosolik. yang termasuk di dalamnya adalah epilepsi (Maroso dkk. Rodgers dkk. yang dimana hal ini menyebabkan aktivasi NF-kB. Penyinalan IL-1R/TLR juga dapat mengaktifkan MAPKs (kinase protein yang teraktivasi oleh mitogen) seperti contohnya p38 dan JNK (kinase terminal c-Jun) dan menghasilkan kondisi transkripsional yang dimediasi oleh AP-1. Vezzani dkk. 2010. Riazi dkk. Tang dkk. 2011. 2009. Stimulasi IL-1R1 dan/ atau TLR4 yang berlebihan dapat menyebabkan patologi yang parah seperti contohnya sepsis. 2003). Kaskade penyinalan yang tergantung pada TRIF dapat menimbulkan aktivasi IFR-3 (Faktor regulatori interferon 3). Baik regulator konstitutif dan regulator negatif yang dapat terinduksi untuk TLR dan IL-1Rs telah teridentifikasi dapat mengendalikan . yang mungkin menggunakan lintasan yang tidak tergantung pada MyD88 (Davis dkk. induksi fosfatidilinositol 3-kinase (PI3K) dapat terjadi sebagai respon terhadap stimulasi IL1R1 atau TLR. TLR3 dan TLR4 juga dapat memberikan sinyal dengan menggunakan lintasan yang tidak dipengaruhi oleh MyD88 yang melibatkan TRIF (TIR-domain yang mengandung interferon beta yang memicu adapter). Kondisi hiliran terpicu oleh IL-1R1 dan TLR4 yang melibatkan aktivasi kinase yang berkaitan dengan reseptor IL-1 (IRAK1 dan 4) dan perekrutan penyerta rangkaian protein-protein adaptor sitosolik (O’Neill dan Bowie. 2010. 2009. yang dapat memicu interferon alfa dan beta. Diem dkk. Leon dkk. 2007). 2007). dimana reseptor-reseptor ini juga terlibat di dalam beberapa penyakit autoimunitas dan pada gangguan/ penyakit neurologis kronis dan akut (Dinarello.

namun. 2011. Ban dkk. 2005. Okun dkk. TLR3. Mantovani dkk. Fukao dan Koyasu. reseptor ini teridentifikasi terjadi pada selsel otak parenkhimal dimana reseptor ini memiliki fungsi fisiopatologis. 2006. 2005. 2001). dan mRNA TLR4 diketahui terekspresi pada sel-sel mikroglia tikus. IL-1R1. TLR3. dan pada sel-sel ependimal yang melapisi ventrikel serebral. dan TLR4 baik pada tikus dan pada jaringan manusia (Bsibsi dkk. Ekspresi dari reseptor-reseptor ini telah diketahui juga terjadi pada sel-sel endotelial BBB (Alheim dan Bartfai. . Chakravarty dan Herkenham. dan pola ekspresi reseptor TLR in vivo pun muncul. yang termasuk di dalamnya adalah sawan (Bsibsi dkk. Walaupun banyak TLR yang diekspresikan pada kultur-kultur sel. Turin dan Rivest. reseptor-resepto ini dapat dan siap diregulasi pada CNS di dalam sel-spesifik pada stimulasi dengan masing-masing ligan. Ekspresi IL-1R1 dan TLR Otak Ekspresi dan fungsi dari reseptor-reseptor ini pada awalnya dianggap terjadi di selsel dan jaringan limfoid: namun sekarang. 1991. 2009. 1998. Bukti in vivo menunjukan ekspresi IL-1R1 atau TLR konstitutif namun rendah pada sel-sel otak. astrosit dan neuron. 2004). 2002. Secara khusus. 3. Jack dkk. 2009). Ravizza dan Vezzani. hal ini sebagian karena faktor-faktor pertumbuhan yang muncul pada medium atau karena prosedur preparasi sel yang dapat secara mekanis mengaktivasinya. atau dalam berbagai kondisi patologis. 2003. Okun dkk.aktivasi lintasan penyinalan ini dengan beraksi pada titik strategis yang berbeda-beda dalam pengenalan reseptor atau pada kaskade intraselular (Dinarello. dimana terbatas hanya pada TLR2. TLR2.

2009. 2009). ekspresi selular diferensial IL-1R1 dapat menentukan apakah kematian sel atau program . Peltier dkk. Zurulo dkk. respon imun di dalam CNS tidaklah homogen. Eriksson dkk. Banyak dari penelitian yang melaporkan TLR yang diekspresikan oleh mikroglia dalam hal keselamatan hidup neuronal. namun. Sebagai contoh. dan selain penyinalan intraselular yang sangat konvergen sebagai respon terhadap aktifasi IL1R1 atau TLR. 2010). Okun dkk. 2004. Ravizza dan Vezzani. 2009. TLR berkontribusi terhadap saling-pengaruhnya antara mikroglia dengan sel-sel imunitas adaptif seperti contohnya sel-sel T (Okun dkk. terdapat juga beragam molekul-molekul pemberi efek yang dihasilkan. TLR dapat memediasi lepasan dari mikroglia faktor-faktor yang dapat larut dengan efek yang merusak pada neuron. 1998. Ravizza dkk. ekspresi TLR2 dan TLR4 pada mikroglia memainkan satu peranan autokrin dengan meningkatkan apoptosis mikroglia setelah terjadinya reaksi yang berlebihan dengan PAMP. Turrin dan Rivest. atau memicu fenotip fagositik mikroglia yang dapat bermanfaat untuk penyembuhan jaringan. baik itu sel ataupun spesifik sinyal. 2007) dan penyakit Alzheimer (Okun dkk. 2010. Schawrta dan Shechter. 2006. Hal yang sama. 2010. Dengan demikian. Ketika terekspresi oleh neuron. reseptor-reseptor ini juga dapat memainkan peranan yang penting di dalam plastisitas neuronal karena reseptor-resepto ini meregulasi neurogenesis dan pertumbuhan neurit (Okun dkk. 2008. Outcome fungsional yang ditentukan oleh aktivasi penyinalan IL-1R/TLR di dalam otak tergantung pada tipe sel yang mengover-ekspresikan reseptor-reseptor ini.2002. Tang dkk. 2009). Lebih jauh lagi. 2007. 2011). Maroso dkk. TLR dapat berkontribusi terhadap hilangnya sel seperti yang ditunjukan oleh beberapa penelitian di dalam model eksperimental iskhemia (Tang dkk. Dengan demikian.

menyoroti mekanisme-mekanisme baru yang dimediasi oleh penyinalan IL-1R/TLR dan menunjukan bahwa aktivasinya dapat terjadi juga secara independen pada neurodegenerasi akut ataupun kronis. 2006b. dan juga mempengaruhi peranan IL-1beta di dalam fungsi otak fisiologis (Spulber dkk. 2004). Aktivasi diferensial kaskade penyinalan intraselular dapat terjadi pada tipe-tipe sel yang berbeda. 2007). sebagai contoh P38 MAPK dan Src Kinase sepertinya teraktivasi oleh IL-1R1 pada neuron (Davis dkk. 4. dan ligan-ligan endogen nya. . 2009). Srinivasan dkk. 2008. di dalam CNS akan membantu peranannya di dalam fisiologi otak. 2004). Penyinalan IL-1R/TLR dan eksitabilitas neuronal Keberadaan IL-1R1 dan TLR secara konsitutif. TLR4 dan TLR3) dan perubahan cepat di dalam eksitabilitas neuronal. Viviani dkk. Beberapa temuan terbaru memberikan satu hubungan antara aktivasi beberapa reseptor ini (yaitu IL1R1.plastisitsa teraktivasi. 4. IL-1R1 Tanda akan keterlibatan anggota-anggota keluarga/ kelompok IL-1R/TLR di dalam modulasi eksitabilitas neuronal pada awalnya ditemukan oleh beberapa penelitian yang menunjukan bahwa IL-1beta dapat secara cepat merubah tingkat penyalaan neuron-neuron CNS baik in vivo maupun in vitro melalui aktivasi IL-1R1 (Schafers dan Sorkin. sedangkan IL-1R1 yang diekspresikan oleh sel-sel glial dapat meangktifkan NFkB (Srinivasan dkk.

Viviani dkk. 2008. 2008. Viviani dkk.Di dalam hipokampus. 2007). 2006b. 1993. beberapa efek eksitatori juga telah diketahui terdapat pada beberapa wilayah otak (Wang dkk. Kerja ini membuktikan bahwa selain efek yang tergantung pada transkripsi lambat (~40 menit). 1997. Viviani dkk. Aksi cepat ini dilibatkan di dalam efek IL-1β yang menghiperpolarisasi syaraf-syaraf PO/AH dan muncul untuk melibatkan arus K+ tipe A di dalam syaraf-syaraf ini. 2007). 2006). walaupun beberapa penelitian ini telah menunjukan efek penghambatan sitokin ini terhadap aktifitas neuronal. Viviani dkk. Wilkinson dkk. hal ini menunjukan bahwa jaringan neuronal dimana penyinalan IL-1R1 teraktivasi. yaitu suatu efek yang melibatkan protein G sensitifpertuksis dan PKC (Schafers dan Sorkin. 2007) merupakan determinan atau . Menariknya. 2000. 2006). IL-1β memicu perubahan yang cepat di dalam transmisi sinaptik. 2008. atau keterlibatan lintasan penyinalan sel-spesifik yang berbeda (Schafers dan Sorkin. 2007). Efek terhadap LTP merupakan bagian yang diatribusikan pada kemampuan dari sitokin ini untuk mengurangi lepasan neurotransmiter melalui penghambatan saluran Ca2+ yang tergantung pada voltase. Zeise dkk. dan menghambat potensiasi jangka-panjang (LTP) melalui aktivasi JNK dan P38 MAPK (Schafers dan Sorkin. Tabarean dkk. 2006). Satu mekanisme yang baru yang memediasi aksi-aksi neuronal cepat IL-1β dijelaskan pada neuronneuron area praoptik/ hipotalamik anterior (PO/AH) (Davis dkk. dan akibatnya adalah penurunan lepasan sinaptik GABA (Tabarean dkk. 2006b). aktivasi IL-1R1 dapat menghasilkan induksi yang cepat (≤1 – 3 menit) yang tergantung pada MyD88 dan aktivasi keluarga Src tirosin kinase yang dimediasi oleh ceramide (Davis dkk. Mekanisme aksi ini ditandai oleh peningkatan suhu tubuh yang dipicu oleh IL-1β selama terjadinya demam (SachezAlavez dkk.

IL-1β juga akan menurunkan regulasi ekspresi reseptor AMPA dan fosforilasi di dalam cara yang terpengaruh oleh Ca2+ dan NMDA pada neuron-neuron hipokampus (Lai dkk.penentu yang penting akan efek sitokin ini terhadap aktifitas neuronal. 2008). Viviani dkk. 2006b. dan meningkatkan eksitabilitas neuronal pada wilayah CA1 dengan menurunkan arus keluar yang dipicu oleh NMDA. Tabarean dkk. 2003). sitokin ini akan meningkatkan influks Ca2+ yang dimediasi oleh NMDA dengan mengaktifkan fosforilasi NR2B yang dikatalisasi oleh kinase Src. 1997). 2006) karena hal ini melibatkan kinasekinase Src yang dimediasi oleh ceramide dan tergantung apada IL-1R/My (Viviani dkk. Zeise dkk. aksi eksitatori IL-1β telah diketahui terdapat pada potongan hipokampus atau pada neuron-neuron piramidal terkulturisasi: IL-1β dapat mengurangi penghambatan GABA yang dimediasi secara sinaptik pada wilayah CA3 hipokampus melalui kinase yang belum dapat teridentifikasi (Wang dkk. 2006. Mekanisme biokimia yang cepat di dalam perubahan konduktans saluran ion melalui fosforilasi protein adalah sama dengan yang terjadi pada neuron-neuron PO/AH (Davis dkk. 2000. Khususnya. . Khususnya. IL-1β juga mempotensiasikan fungsi reseptor NMDA pada neuron-neuron hipokampus yang dikulturisasi dengan menggunakan mekanisme non-transkripsional (Lai dkk. 2006). 2003). Aksi terakhir ini melibatkan pengaktivasian P38 MAPK sitoplasmatik yang sepertinya tidak lain adalah saluran-saluran K yang tergantung pada konduktans Ca2+ besar fosforilat (Zhang dkk.

. sebagaimana dinilai dengan mengukur amplitudo sensori yang membangkitkan potensi bidang dan aktivitias spontan (Rodgers dkk. dan menyoroti sekuelae CNS jangka panjang yang dipicu dengan paparan terhadap inflamasi ketika individu/ tikus masih berusia dini (Riazi dkk. Temuan ini adalah sama dengan kegagalan LTP yang dipicu dengan stimulasi TLR4. Alterasi atau perubahan-perubahan di dalam kemampuan belajar dan mengingat oleh LPS adalah memiliki hubungan dengan perubahan spesifik dan persisten di dalam pola ekspresi sub-sub unit reseptor NMDA pada korteks serebral dan hipokampus. diketahui dapa memicu peningkatan cepat pada eksitabilitas syaraf lokal. maka lepasan epileptiform dapat dibangkitkan. 2010). Disfungsi neurologis seperti contohnya kegagalan kognitif dapat dipicu pada tikus dewasa yang sebelumnya terpapar dengan tantangan sistemik tunggal LPS selama dua minggu pasca lahir pertama. 2000).2. TLR4 Ini merupakan reseptor Toll yang pertama teridentifikasi pada tikus yang resisten terhadap endotoksin (Beutler.4. Efek ini dapat dicegah dengan pengaplikasian IL-1ra yang mengimplikasikan satu peranan untuk melepaskan IL-1β. Dengan menggunakan konsentrasi LPS yang lebih tinggi. dan subtipe TLR yang secara ekstensif dipelajari dalam CNS untuk keterlibatannya di dalam eksitabilitas otak. 2009). Pengaplikasian lipopolisakharida (LPS). 2010). Modifikasi eksitbilitas neuronal jangka panjang ini tergantugn pada respon inflamatori miror yang melibatkan TLR4 di otak dan memicu pelepasan TNF-alfa dan IL-1beta dari sel-sel mikroglia yang teraktivasi (Riazi dkk. yang merupakan suatu komponen dinding sel bakteri gram negatif dan aktivator protoipikial TLR4 pada kortikal serebral tikus.

penyinalan nontranskripsional yang dimediasi oleh TLR3 tampaknya secara negativ meregulasi plastisitas hipokampal. Bukti yang ada sekarang yang didapat melalui pengaktivasian TLR3 yang dipicu agonis pada tikus menunjukan adanya gangguan memori kerja dan penghambatan neurogenesis (Okun dkk. namun.3. 2010) di dalam hipokampus. 4. Dengan demikian. Mekanisme regulatori yang merespon terhadap inflamasi. dan masihlah belum dapat dipahami secara mendalam apakah fungsi ini dimediasi oleh ligan-ligan endogen putatif atau tidak (Tsan dan Gao. malahan tikus-tikus ini menunjukan adanya peningkatan kadar kinase CREB dan ERK yang terfosforilasi. 2004). TLR3 Reseptor-reseptor ini distimulasi oleh dsRNA. Tikus-tikus yang mengalami kegagalan/ kecacatan penyinalan TLR3 juga menunjukan regulasi pasca-translasional sub unit GLUR1 reseptor AMPA pada neuron-neuron piramidal CA1 (Okun dkk. 2010). diketahui bahwa satu injeksi LPS dapat merubah ekspresi gen secara kronis di dalam otak tikus yang baru lahir sebanyak ~5% dari semua gen-gen yang diekspresikan (Eklind dkk. namun ligan-ligan tambahan pun muncul (Tsan dan Gao. yang dianggap sebagai PAMP virus. Tikus yang tidak mengalami kekurangan TLR3 tidaklah menunjukan alterasi di dalam faktor-faktor transkripsi IRF3 dan NF-kB (Okun dkk. dan juga peningkatan memori/ kemampuan mengingat. 2006).dan hal ini dapat memprediksi modifikasi di dalam eksitabilitas CNS (Riazi dkk. namun penyebab dari perubahan reseptor ini belum lah dipahami secara mendalam. . 2004). dan analaog sintetiknya yaitu Poly(I:C) (Vercammen dkk. 2010). 2010). 2008).

analisis ekspresi sub-selular TLR3 pada kultur primer mikroglia manusia dan astrosit ternyata dapat mendeteksi TLR3 di kompartemen yang berbeda. kompleks MAC). yang dimana hal ini sesuai dengan lokalisasi endosomal TLR3 pada neuron (Peltier dkk. sinyal-sinyal bahaya (contohnya. dan kondisi ini dapat memicu sawan. baik melalui aksi pasca-translational . 2010. HMGB1) dan sistem yang teraktivasi ke-arah-hilir seperti contohnya faktor-faktor penyerta (contohnya. TLR3 ada pada permukaan sel astrositik sedangkan lokalisasi vesikular ditemukan pada mikroglia. dan prostaglandin (contohnya.TLR3 fungsional yang telah terdeteksi pada lini sel manusia dan tikus diketahui distimulasikan oleh POLY I:C. 2010). Vezzani dkk. 2009. Menariknya. IL-1β. 2011). 2010). secara signifikan berkontribusi terhadap kondisi sawan dan lesap sel (Kulkarni dan Dhir. Molekul-molekul ini dipicu oleh kondisi prokonvulsan (pro-kejang) atau oleh kondisi yang menyerupai patogen/ mimikri patogen. Penyinalan IL-1R/TLR dalam kondisi sawan Beberapa penelitian farmakologis dan genetik menunjukkan bahwa sitokin (contohnya. maka aktivasinya yang melalui mimikri viral dapat merepresentasikan respon neuron yang cepat untuk menanggulangi ancaman infeksi. contohnya. 5. TNF-α). (Peltier dkk. Riazi dkk. hal ini belumlah dipahami secara mendalam. Karena lintasan ini memiliki kaitan dengan diferensiasi dan keselamatan neuronal. Apakah perbedaan-perbedaan dalam lokalisasi TLR3 ini dapat mempengaruhi penyinalan sel atau tidak. dengan aktivasi lintasan P13K sebagai penyerta. PGE2).

HMGB1 yang dilepaskan dari neuron dan glia yang diaktivasi melalui penggunaan obat pro-kejang. 2010.langsung cepat terhadap saluran neuronal dan reseptor-reseptor neurotransmiter (Viviani dkk. 2010). atau secara tidak langsung oleh pengaktivasian autokrin atau transkripsi gen-gen parakrin dengan dampak jangka-panjang pada hipereksitabilitas neuronal (contohnya. IL-1beta dan DAMP Satu dekade yang lalu. 2006. 5. penghambatan penyerapan-kembali astrositik glutamat. 2000. atau perubahan di dalam ekspresi sub-sub unit reseptor glutamat. Vezzani dkk. Observasi seminal ini merepresentasikan titik awal untuk pengembangan penelitian-penelitian lanjutan untuk mengkaji mediator-mediator proinflamatori (Kulkarni dan Dhir. Riazi dkk. terganggunya fungsi permeabilitas BBB. peng-overekspresian IL-1ra dalam bentuk yang larut dalam astrosit secara intrinsik adalah resisten terhadap sawan (Vezzani dkk. hal ini menunjukan bahwa molekulmoleku pro-inflamatori yang diambil dari glia dapat berkontribusi terhadap presipitasi dan kekambuhan kondisi sawan. dapat teridentifikasi sebagai sebagai media molekular yang penting untuk menurunkan ambang batas sawan. 2007). 2011). Baru-baru ini. 2010. Temuan-temuan ini. bukti farmakologis yang ada menunjukan bahwa pemblokadean penyinalan IL-1beta pada otak dengan menggunakan IL-1ra secara drastis dapat mengurangi intensitas sawan pada beberapa model hewan. untuk mendapatkan pengkajian ulang secara lebih mendalam. yang .1. 1999). 2000). Vezzani dkk. bersamaan dengan bukti bahwa IL-1beta dihasilkan melalui mikroglia dan astrosit yang diaktivasi dalam respon terhadap cedera pro-konvulsan (dapat memicu kejang) (De Simoni dkk. Vezzani dkk. 2009. anda dapat melihat Seifert dkk. Shlosberg dkk. lebih jauh lagi.

efek HMGB1 dimediasi melalui pengaktivasian TLR4 neuronal (Maroso dkk. lalu sintesis de novo kedua molekul diaktivasi di dalam mikroglia dan astrosit sebagaimana didemonstrasikan melalui imunihisto-kimia dan dikonfirmasi oleh . 2006b. Sesuai dengan data farmakologis ini. 2011). Vezzani dkk. 2011. atau dengan kerusakan penyinalan TLR4 akibat mutasi reseptor hilangnya fungsi spontan. Maroso dkk. Dengan demikian. 2010) dapatlah menimbulkan penundaan kemunculan sawan yang dipicu pada tikus dengan kainate atau bikukulin. Setelah pelepasan IL-1β dan HMGB1 telah berkontribusi terhadap penggenerasian sawan pertama. tikus transgenik yang memiliki kekurangan gen ICE/ Caspase-1 atau gen IL-1R1. sebelum presipitasi sawan pertama. 2011. atau inaktivasi aksi biologis HMGB1 dengan menggunakan antagonis reseptor spektrum luas BoxA atau antagonis TLR4 spesifik (Maroso dkk. Terutama. Ravizza dkk. Namun. 2007. adalah sulit untuk diukur karena resolusi temporal nya yang terbatas dan sensitifitas dari metode biokimia yang tersedia. Jendela waktu efek yang cepat ini (<10 menit) adalah tidak sesuai dengan peningkatan sintesis de novo IL-1beta atau HMGB1. 2010. menunjukan tertundanya kemunculan sawan secara signifikan (Maroso dkk. pemblokadean biosintesis IL-1 beta dengan penghambat ICE/Caspase-1 (Maroso dkk. Vezzani dkk. interferensi farmakologis atau genetik dengan aksi biologis dari molekul-molekul endogen ini memberikan bukti tidak langsung akan lepasannya yang cepat dari sumber konstitutif. 2010). 2006b. 2010).dimana hal ini sesuai dengan IL-1beta (Maroso dkk. dengan demikian hal ini menunjukkan bahwa molekul-molekul ini dilepaskan di dalam ruang ekstraselular dari kolam/ sumber-sumber endogen konstitutifnya (Bianchi. 2009). 2010. Ravizza dkk. Peningkatan pelepasan IL-1beta dan HMGB1 in vivio yang terjadi setelah tantangan pro-konvulsan. 2000). Spulber dkk.

Gelombang kedua lepasan IL-1β dan HMGB1 ini berkontribusi terhadap kekambuhan sawan karena pemblokadean reseptor-reseptor spesifiknya masing-masing menggunakan antagonis IL-1ra atau BoxA dan TLR4. yang dimana dapat mengurangi frekuensi sawan dan juga mengurangi inflamasi pada otak (Maroso dkk. 2010. Vezzani dkk. Hibridisasi in situ dan analisis RT-PCR menunjukan peningkatan kadar mRNA IL-1beta pada otak hewan yang mengalami sawan (De Simoni dkk.ELISA dan Western blot pada model-model hewan (Gambar 1). . 2010). 2000).

astrosit. atau secara periferial akibat infeksi yang mengakibatkan aktivasi mikroglia. Sel-sel ini akan melepaskan sitokin proinflamatori seperti contohnya IL1beta. Panel A: Kondisi-kondisi pencetus yang diinisiasikan pada CNS oleh cedera lokal. dan sinyal-sinyal bahaya seperti contohnya HMGB1.Gambar 1. yang dengan demikian memicu kaskade kondisi inflamatori pada sel-sel target (yaitu. Kaskade/ riam patofisiologis yang dimediasi oleh penyinalan IL-1R/TLR dalam epilepsi. dan neuron pada wilayah otak yang terlibat di dalam ancaman patologis. neuron dan glia) .

2010). 2008. Dengan demikian. pengaktivasian poros IL-IR1/TLR4 dengan ligan-ligan endogennya dapat memicu fosforilasi yang tergantung dengan Src kinase sub unit NR2B reseptor-reseptor NMDA (Balosso dkk. Pencarian mekanisme yang menyebabkan efek pro-konvulsan/ pro-kejang aktivasi penyinalan IL-1beta-IL-1R1 dan HMGB1-TLR4 membuat kita dapat mengidentifikasi perubahan pasca-translational cepat pada reseptor-reseptor NMDA (Balosso dkk. 2008. sebaliknya. Viviani dkk. peningkatan fungsi NMDA adalah satu mekanisme yang penting dimana aktivasi endogen IL-1R1 . Maroso dkk. Maroso dkk.melalui pengaktivasian IL-1R1 dan TLR4. Yaitu. Maroso dkk. mengaktifkan inflamasi lanjutan. yang dimana hal ini menyebabkan hipereksitabilitas neuronal. dengan demikian akan memperburuk siklus kondisi yang berkontribusi terhadap pengidapan sawan. lintasan ini bertanggungjawab untuk potensiasi influk Ca2+ yang tergantung pada NMDA dan yang dimediasi oleh IL-1β (Viviani dkk. 2003). 2003). yang merupakan penurunan ambang batas sawan jangka-panjang akibat pengaktivasian transkripsi gen yang berkontribusi terhadap perubahan molekular dan selular yang terlibat didalam epileptogenesis. Blokade farmakologis rantai molekular kondisi in vivo ini menghalangi aktifitas prokonvulsan IL-1beta dan HMGB1 (Balosso dkk. dan memperburuk inflamasi otak. Panel B: Efek inflamasi otak berasal dari pengaktivasian penyinalan IL1R/TLR. yang mana hal ini berkontribusi terhadap penggenerasian sawan dengan memicu penurunan ambang batas neuronal esitabilitas. 2010. Pengaktivasian penyinalan pada neuron menyebabkan peningkatan secara cepat reseptor NMDA konduktan Ca2+ melalui ceramide/ Scr yang memediasi fosforilasi sub unit NR2B. 2010). Kekambuhan sawan. Pada neuron-neuorn hipokampal. 2008.

Pemasokan sumber yang siap dilepaskan dapat dilakukan dengan peningkatan biosintesis akibat aktivasi transkripsional gen-gen IL-1beta dan HMGB1 dan translasi serta pemodifikasian pasca-translasional seperti pemecahan pro-IL-1beta . Ketika diantisipasi sebelumnya. Pengaktivasian penyinalan IL-1R1/TLR4 juga dapat memicu perubahan transkripsional yang dapat memperburuk inflamasi melalui transkripsi yang tergantung pada NFkB gen-gen inflamatori.dan TLR4 berkontribusi terhadap kondisi sawan. 2007) (Gambar 1). 5. kematian sel. pun dilepaskan dari sel-sel otak selama terjadinya sawan atau setelah cedera proepileptogenik – masihlah bersifat hipotesis. efek anti kejang cepat dapat diberikan dengan menggunakan pendekatan anti IL-1beta atau anti HMGB1.yang merupakan dua protein yang dapat terinduksi dan berperan sebagai aktivator endogen penyinalan IL-1R/TLR.2. 2010). dan reorganisasi molekular sinaptik serta plastisitas (O’Neill dan Bowie. yang dimana sama dengan peranan yang penting dari reseptor-reseptor NMDA pada terjadinya sawan dan kekambuhannya. Proses-proses ini terjadi selama epileptogenesis yang berkontribusi terhadap transformasi jaringan otak normal kedalam kondisi yang dapat memunculkan sawan (Pitkanen. Mekanisme pelepasan IL-1beta dan HMGB1 Mekanisme dimana IL-1beta dan HMGB1 . dan dapat menimbulkan penurunan ambang batas sawan secara kronis dengan memicu ekspresi gen yang terlibat di dalam neurogenesis. dan gelombang pertama lepasan akan muncul dari sumber IL-1beta dan/ atau HMGB1 yang sudah ada sebelumnya pada neuron dan/ atau glia.

1999). . dan pemodifikasian ionik ini dipicu di dalam sel oleh depolarisasi neuronal yang memicu kondisi sawan. Perakitan inflammasome dibutuhkan untuk aktivasi penuh ICE/Caspase-1 yang kemudian secara proteolitis memecah pro-IL-1beta untuk menghasilkan lepasan dan sekresi (aktif secara biologis) dari sitokin ini. Mengingat dari mekanisme yang dijelaskan dimana IL-1β dilepaskan dari monosit/ makrofaga. khususnya. 2011). Peningkatan sitosolik Ca2+ dan Na+ adalah bersifat instrumental untuk perakitan inflammasome dan aktivasi ICE/Caspase-1. aktivasi ICE/Caspase-1 telah diketahui terjadi pada spesimen jaringan epileptik manusia (Henshall dkk. Terutama. 2000). 2011). walaupun sel-sel ini lebih berkontribusi sebagai sumber lepasan tertunda yang direkrut dari aktivasi primer sel-sel residen otak. Namun. yang secara predominan ada pada neutrofil yang teraktivasi. Stimulasi reseptor-reseptor P2X7 yang dimediasi oleh ATP ekstraselular dan spesies oksigen reaktif juga merupakan pemicu yang kuat akan aktivasi inflamasome ICE/ Caspase-1 (van de Veerdonk dkk. dan juga pada beberapa metaloproteinase matriks (Schonbeck dkk. Sumber selular tambahan akan lepasan pada jaringan otak dapat diberikan dengan pelepasan leukosit darah pada jaringan otak yang terinflamasi atau dengan pengaktifan sel-sel endotelial BBB. proteinase 3. satu peranan yang penting pun dimainkan oleh aktivasi inflamasome.melalui ICE/caspase-1. elastase dan. 1998) akan mampu untuk memecah proIL-1beta kedalam fragmen IL-ibeta yang aktif dan dapat dilepaskan (Coeshott dkk. pelepasan IL-1beta yang tidak tergantung pada inflamasome juga diketahui terjadi: serine proteinase seperti contohnya cathepsin G. yaitu suatu kompleks multi protein yang mencakup cysteine protease ICE/ caspase-1 (van de Veerdonk dkk.

pelepasan HMGB1 dapat dipicu dari kultur astrosit manusia yang terpapar dengan IL-1β (Zurolo dkk. dan fosforilasi memiliki kaitan dengan peningkatan lokalisasi sitoplasmatik dan sekresi HMGB1 (Hutten dan Rauvala. 2004). termasuk astrosit (Pedrazzi dkk. dan dengan demikian. di dalam CNS. Makrofaga-makrofaga yang meliputi sel-sel apoptotik juga dapat mensekresikan HMGB1 (Bianchi. kami telah menemukan fakta bahwa kultur sel neuronal yang terpapar pada glutamat ternyata dapat melepaskan HMGB1. 2007). walaupun pelepasan ini hanya dapat dideteksi oleh ELISA saja ketika glutamat memicu eksitotoksisitas (Maroso dkk. senyawa ini akan terekspresi di dalam inti sel. 2011). 2007). HMGB1 dideteksi ada pada nuklei neuronal pada kondisi fisiologis. Baru-baru ini. 2010). 2007). Sebaliknya. senyawa ini disekresikan secara independen pada kerusakan sel setelah terjadinya translokasi inti ke stioplasmatik tanpa membutuhkan sintesis de novo (Bianchi. Pemodifikasian pasca-translasional HMGB1 yang beragam mencakup metilasi. namun peningkatan Ca2+ intraselular dan pengaktifan protein kinase C dapat dibutuhkan (Huttunen dan Rauvala. .Sejauh HMGB1 dilibatkan. protein ini merupakan satu komponen non-histone kromatin. Mekanisme yang tepat yang menyebabkan pelepasan HMGB1 masihlah harus diteliti lagi. asetilasi. HMGB1 ekstraselular dengan demikian memiliki asal ganda karena hal tersebut dapat secara pasif dilepaskan oleh sel-sel yang mengalami nekrosis dan secara aktif disekresikan dari sel-sel dalam respon terhadap stimulai inflamatori atau kondisi-kondisi yang stres (termasuk pendeteksian PAMP). Walaupun HMGB1 mengalami kekurangan sinyal sekresi klasik peptida. 2004). HMGB1 dapat memicu pelepasan mediator-mediator proinflamatori dari beragam tipe-tiep sel. Lebih jauh lagi.

2010). cedera sel. 2010). 5. Efek LPS pun terobservasi antara 30 menit sampai 24 jam setelah injeksi. dan dimediasi dengan IL-1beta. dan kombinasinya. Efek pro-konvulsan akut LPS didemonstrasikan oleh pengaplikasian topikal nya pada korteks somatosensori tikus: LPS dapat memicu aktivitas epileptiform dalam 10 menit. dan aktivitas ini muncul setiap 1-2 menit selama 30 menit (Rodgers dkk. dan dengan IL-1ra yang mengindikasikan bahwa pelepasan IL-1beta pun terlibat didalamnya. Efek jangka panjang eksitabilitas otak dipicu oleh LPS yang diinjeksikan pada tikus pada dua minggu pasca-lahir (Riazi dkk. Penanganan neonatal yang sama pun didapatkan untuk tikus yang mengalami epilepsi yang lebih parah dengan sawan spontan yang dipicu dengan .3. dan aktivasi COX-2 (Riazi dkk. 2009). 2010): aktivasi TLR4 oleh pemberian LPS sistemik pada tikus yang baru dilahirkan dapat menurunkan ambang batas sawan ketika hewan terpapar dengan berbagai obat konvulsan di masa dewasanya (Riazi dkk.Penelitian lanjutan masihlah dibutuhkan untuk mendemonstrasikan runutan kejadian dan penentu-penentu penting untuk meningkatkan pelepasan IL-1beta dan HMGB1 selama eksitabilitas aberan. Efek cepat dan jangka panjang aktivasi TLR4 oleh LPS pada eksitabilitas otak Beberapa percobaan dengan menggunakan injeksi LPS sistematik pada tikus menunjukan adanya efek cepat dan jangka panjang terhadap eksitabilitas otak yang menghasilkan penurunan ambang batas sawan ketika hewan percobaan diberikan berbagai obat konvulsan/ yang dapat memicu kejang. Efek pro-konvulsan LPS dapat dicegah dengan antagonis TLR4 selektif.

4. d an dengan alterasi pada ekspresi sub unit reseptor glutamat pada hipokampus yang dapat berkontribusi untuk merubah ambang batas sawan pada hewan-hewan ini (Riazi dkk. 2010). seperti contohnya HMGB1. dan hal ini dapat menyebabkan alterasi atau perubahan jangka panjang di dalam prodormal eksitabilitas otak terhadap kemunculan kondisi sawan. 2010). Karena LPS mirip PAMP eksogen. 2010). Efek neurologis ini sesuai dengan hipereksitabilitas kronis sebagaimana yang dinilai dengan pencatatan ekstraselular pada potongan hipokampal tikus dewasa. Terutama. satu penelitian menunjukan tingkat produksi IL-1beta yang lebih tinggi dari leukosit-leukosit yang distimulasi . data-data ini juga menunjukan bahwa mekanisme imun bawaan yang terlibat di dalam infeksi dapat menyebar pada beberapa tahap dengan yang diaktivasikan oleh DAMP. Pada konteks ini. yang dimana minosiklin merupakan penghambat aktivasi mikroglia. Rangkaian bukti ini membuktikan bahwa tantangan inflamatori transien selama masa awal hidup (nenonatal) ternyata dapat merubah eksitabilitas neuronal jangka panjang. 2010). inflamasi otak – bukanlah demam – yang dipicu oleh LPS tampaknya bertanggungjawab atas perubahan neurologi jangka panjang ini.pilocarpine (Auvin dkk. Pemberian minosiklin pada neonatal. Peranan penyinalan TLR3 dalam kondisi sawan Keterlibatan penyinalan yang di mediasi oleh TLR3 pada kondisi sawan ditunjukan oleh bukti klinis bahwa mayoritas dari seluruh kasus sawan demam terjadi pada saat sakit yang diakibatkan oleh virus. atau antibodi TNF-alfa dapat mencegah efek jangka panjang LPS (Riazi dkk. 5. dan untuk hilangnya sel neuronal yang lebih ekstensif sebagai respon terhadap sawan (Riazi dkk.

namun tidak terimplikasi pada efek jangka panjang terhadap eksitabilitas otak. stimulasi TLR3 diinduksi pada tikus yang belum dewasa dengan injeksi POLY I:C intraventrikular untuk menyerupai kondisi ensefalitis virus karena resiko akan sawan dan epilepsi meningkat sebanyak 16 kali lipat pada setingan klinis stelah tipe infeksi ini (Singh dkk. menariknya. Hasil ini menunjukan bahwa penyinalan TLR3 mungkin secara intrinsik akan meningkat pada para pasien yang mengalami sawan demam. tanpa memodifikasi respon demam (Galic dkk. atau gen-gen terkait lainnya yang ditemukan. dsRNA tidaklah memicu peningkatan produksi INF-beta dari leukosit yang menunjukan bahwa aktivasi penyinalan dapat melibatkan lintasan NFkB pada pasien yang menderita sawan demam. hal ini menunjukan bahwa transmisi glutamatergik yang dirubah . karena minosiklin dapat membalikan efek terhadap ambang batas sawan. lebih lanjut lagi. POLY I:C dapat memicu induksi transien IL-1beta pada otak yang belum matang. dan induksi awal IL-1beta. Demam pun diinduksi dengan POLY I:C. 2009).oleh dsRNA pada pasien yang mengalami sawan demam. efek ini terobservasi beberapa minggu setelah sawan demam dan dengan tidak adanya infeksi yang berlanjut (Matsuo dkk. 2009). Peningkatan pada sub-sub unit NMDA dan AMPA mRNA ditemukan pada hipokampus tikus dewasa yang ketikanya bayinya dipaparkan dengan POLY I:C. 2006). 2008). dan induksi transien IL-1beta pada otak yang belum matang. Hal yang sama terjadi pada percobaan-percobaan yang dilakukan dengan menggunakan LPS (lihat di bagian atas). dan ambang batas sawan pun diturunkan karena tikus yang digunakan belumlah dewasa (Galic dkk. Tidak ada polimofrisme di dalam gen IL-1R1 ataupun TLR3.

sawan spontan Tikus Ambang batas saw yang menurun (Jangkapanjang) Pro-kejan Tikus Anti-keja Pro-kejan TLR4 BoxA . Sawan sesaat Asam kainic. Sawan demam. 2009). Bicuculine. Stimulasi elektrikal Asam kainik: Stimulasi elektrik. Stimulasi elektrik Tikus belum dewasa HMGB1 Agonis (DAMP) Kompetitor HMGB1 Bicuculline asam kainic Asam kainic. Tabel 1 – Pentargetan farmakologis dan genetik penyinalan IL-1R/TLR pada model sawan Sistem II-1β/IL1R1 Mediator Fungsi Model sawan Spesies Efek IL-1R tipe 1 Reseptor fungsional Bicuculline Anti-keja IL-1β Agonis IL-1ra Antagonis Tikus transgenik Anti-keja Pralnacasan Vx-765 Penghambat ICE/ Caspase-1 (sintesis IL-1β) Asam kainik: bricuculline. Stimulasi elektrik. Sawan spontan Tikus yang IL-1R1 nya dinonaktifkan melalui pemodifikasian genetika Tikus Tikus Anti-keja LPS Agonis (PAMP) Tikus Pro-kejan (Akut) LPS Agonis (PAMP) Asam kainic: Pentylentetrazol. stimulasi elektrik Asam kainik. Piloacarpne. Bicuculine.dapat berkontribusi terhadap peningkatan tingkat kerentanan sawan setelah dilakukannya aktivasi TLR3 (Galic dkk. Pilocarpine. Pentylentetrazol.

pemberian resveratrol secara kronis dapat mengurangi tingkat frekuensi aktivitas epileptiform dan memblok peningkatan subunit reseptor kainat GLUR6/7 yang terjadi di dalam hipokampus (Wu dkk. PAMP = pola molekular yang berkaitan dengan patogen. 2000. atau mungkin perubahan- .LPS-RS LPSCyp Antagonis TLR4 Mutasi hilangnya fungsi POLY I:C Agonis Resveratrol Antagonis Asam kainic. 2002. Namun. Bicuculine. Wu dkk. 2009. yaitu suatu penghambat lintasan penyinalan yang tidak ditentukan MyD88 yang dimiliki TLR3 dan TLR4 (Youn dkk. Tikus sawan spontan Lihat teks mendapatkan informasi mendalam: DAMP = pola molekular yang berkaitan dengan kerusakan. Pada tikus yang diberi suntikan asam kainic dengan kejang/ sawan spontan. 2009). LPS Cyanobacterial. Pada tikus dewasa. Data tambahan dalam dukungan keterlibatan TLR3 pada kondisi sawan diambil dari beberapa percobaan dengan menggunakan resveratrol. penelitian ini tidak mengizinkan determinasi/ penentuan apakah perubahan reseptor yang berkaitan dengan resveratrol merupakan akibat dari aktifitas epileptik yang menurun atau bukan. Zhang dkk. 2010a). LPS-RS = Rhodobacter sphacroides. Virgili dan Contestabile. LPS: LPS-Cyp. Pilocarpine Tikus yang belum dewasa Ambang batas saw yang menurun (Jangkapanjang) Anti-keja TLR3 Pentylentetrazol. sawan spontan Asam kainic. sawan sontan Tikus Anti-keja Tikus Tlr4Lps-D Anti-keja Pentylentetrazol. resveratol menunjukan efek anti-kejang dan anti-eksitotoksik ketika secara kronis diberikan setelah obat konvulsan (Gupta dkk. 2005).

bersamaan dengan IL-1R1. Kesimpulan dan perspektif Pada dekade terakhir. yang secara sebagian dapat menjelaskan peredaman respon neuroimun (Mouihate dkk. yang dipertimbangkan/ dianggap selama bertahun-tahun sebagai prerogatif mikroglia dan leukosit. adalah penting bahwa kita telah mendapatkan pemahaman akan peranan astrosit dan mikroglia di dalam etiopatogenesis kondisi sawan. sebagai kontributor yang penting bagi perubahan akut dan jangka panjang di dalam eksitabilitas otak dan sawan (Tabel 1) akibat perubahan pro-kejang atau proinflamatori.perubahan tersebut terlibat di dalam efek anti-kejang dari senyawa ini. di dalam memahami neurobiologi epilepsi. Kelas senyawa ini secara selektif mengurangi kadar TNF-alfa in vivo tanpa mempengaruhi lintasan penyinalan NFkB. Pengidentifikasian TLR baru-baru ini. kemajuan pun telah dicapai dalam pemahaman akan peranan imunitas bawaan dan proses inflamatori terkait di dalam patologi otak. menyingkapkan peranan yang sebelumnya tidak kita ketahui akan mekanisme imun bawaan. Dengan demikian. baik astroglia dan neuron dapat beraksi sebagai sel imunokompeten di dalam otak bersama dengan mikroglia. dan kita memahami astrosis dan neuron sebagai pemain aktif di dalam mekanisme imunitas bawaan dan inflamasi. Secara khusus. Secara khusus. dan semua tipe-tipe sel ini dapat beraksi baik sebagai sumber mediator inflamatori maupun sebagai sel-sel pemberi efek. bukti bahwa imun bawaan merespon terhadap PAMP atau terhadap DAMP dapat menyebar pada target-target umum untuk . 6. 2006).

dapat memprediksi bahwa ligan-ligan endogen lain untuk TLR juga dapat berkontribusi terhadap kondisi sawan. Peranan DAMP seperti contohnya HMGB1 (Maroso dkk. dengan demikian keterlibatannya di dalam hipereksitabilitas neuronal patologis haruslah dipertimbangkan hanya ketika penyinalan aberan terjadi. 2008) di dalam menentukan perubahan pada eksitabilitas jaringan neuronal. 2010) dan S100B (Sakatani dkk. produk degradasi matrik selular (Tsan dan Gao. . Di dalam konteks ini.meningkatkan eksitabilitas neuronal yang mungkin dapat cukup untuk memicu kondisi sawan (Gambar 1). protein kejutan panas. hal ini mungkin merupakan kasus ketika luasnya atau lamanya aktivasi reseptor melampau ambang batas homeostatik. Karena peranan penyinalan IL-1R/TLR di dalam sawan eksperimental. kita dapat menunjukan bahwa satu komponen inflamatori intrinsik memainkan satu peranan etiologis dalam epilepsi (Vezzani dkk. 2004). Beberapa penyakit neurologis yang tidak secara klasik dianggap sebagai penyakit inflamatori (seperti contohnya penyakit Alzheimer) telah dinilai ulang dalam pandangan peranan bahwa inflamasi “steril” dapat memainkan peranan di dalam etiopathogenesisnya (Beutler. Pengaktivasian penyinalan IL-1R/TLR merepresentasikan satu respon homeostatik terhadap cedera otak atau ancaman patologis. yang dimana hal ini memberikan pandangan mekanistik untuk menjembatani hubungan kausal yang diajukan antara infeksi CNS atau kerusakan otak dengan epilepsi. dan mungkin semuanya ini memainkan peranan di dalam pengaktivasian imunitas bawaan pada kondisi ‘steril’. 2004). dan DAMP mitochondrial (Zhang dkk. 2010b) merupakan ligan-ligan endogen TLR yang teregulasi di dalam jaringan epileptik atau setelah terjadinya cedera sel.

Mengingat potensi peranan penyinalan IL-1R/TLR pada kondisi sawan. 2011). Disamping ketersediaan beragam obat-obatan antikonvulsan (anti-kejang) dengan aksi utama nya terhadap saluran-saluran ion yang tergantung pada voltase dan sistem neurotransmiter klasik (Rogawski dan Loscher. 2011. sekitar satu pertiga dari seluruh para individu penderita epilepsi masih mengalami sawan yang tidak terkendali. dengan demikian hal ini membutuhkan pencarian akan strategi penanganan yang baru. Vezzani dkk. 2010). dan batasan yang dtentukan oleh BBB. Konsep ini didukung oleh aktivasi poros IL-1beta/IL-1R1 dan HMGB1/TLR4 pada jaringan otak yang dibedah yang resisten terhadap obat dari pasien penderita epilepsi dengan etiologi yang berbeda-beda (Vezzani dkk. Dengan mempertimbangkan bahwa pemberian obat-obatan secara kronis (jangkapanjang) adalah hal yang dibutuhkan untuk menangani epilepsi.2011). 2008. Beberapa obat diantaranya sudah menjalani pengujian dan penggunaan klinis dan menunjukan efek anti-inflamatori dan efek terapeutik pada kondisi-kondisi inflamatori periferal/ tepi kronis (Dinarello dkk. Leon dkk. 2011. obat-obatan ini haruslah dipertimbangkan penggunaannya untuk meringkankan atau mengurangi proses inflamatori di dalam otak epileptik dan . 2004). maka adalah penting bagi kita untuk terus memahami kemanjuran dan keamanan dari penanganan jangka-panjang obat-obatan yang dapat merusak over-aktivasi beberapa mekanisme imun bawaan spesifik di dalam otak. beberapa hasil dari penelitian-penelitian pra klinis mendukung pengujian hipotesis bahwa penghambatan farmakologis dari penyinalan ini dapat berguna untuk menangani epilepsi yang lasat/ susah sembuh pada manusia. Zurolo dkk.

. yang dapat memberikan potensi terapeutik di dalam penanganan epilepsi.dengan demikian dapat meringankan hiperkesitabilitas.