TIROSINAS KINASAS: Protenas que a diferencias de las anteriores tienen

especificidad por los residuos de tirosina.

Estn encargados de responder a seales extracelulares que modulan la
proliferacin, diferenciacin, supervivencia, crecimiento y /o migracin celular.
Producen respuestas lentas, ya que la va de sealizacin incluye regulacin de
la expresin gentica

LA ESTRUCTURA est constituida por un solo polipptido en el cual empezaba

por el extremo amino terminal, hacia el extremo celular y se encarga del

conocimiento especfico de sus ligando, la mayora de estos ligando, estn
relacionados para los procesos de proliferacin celular , el cual interacta con
los receptores GIP, requiere de un amino alfa hlice que sea hidrofbico , que
permita atravesar la membrana celular y el extremo carboxilo terminal hacia
el citosol celular lo cual en el posee un dominio que tiene actividad tirosin
kinasa .
Existen receptores que tienen actividad enzimtica tirosin kinasa mediante su
extremo carboxilo - terminal y receptores que se asociaban a protena con
actividad tirosin kinasa, estos receptores tienen caractersticas en comn para
el mecanismo de activacin

El mecanismo de activacin, es la presencia del ligando, la que favorece

dimerizacin de lo que es el receptor y luego ocurren varios procesos de
fosforilacion:

-Fosforilacion cruzada, a nivel del dominio cataltico, permite que se

incremente la actividad cintica, de ese dominio, luego ocurre la transfosforilacion, donde se fosforilan los residuos de tirosina, que estaban afuera
del domino que tena actividad kinasa y cumple una funcin bastante
importante para la traduccin de ese tipo de seal
Mecanismos de activacin comparados con los receptores asociados a enzima
son prcticamente lo mismo la diferencia es que los receptores o funcionalidad
del receptor, vienen ligados por dos protenas diferentes que se asociaban
cuando esta interactuaba con lo que era su ligando , estos receptores son
utilizados a nivel del sistema inmune, cuando son estimulados principalmente
por el 1er mensajero,( la citoquina), al actuar con los ligandos se favorece
la dimerizacin con los receptores , la interaccin con las protenas kinasa , que
se asocian a lo que sera el extremo carboxilo terminal de los que son esos
receptores; ocurrieron los mismos fenmenos de fosforilacion cruzada y
transfosforilacion , para permitir liberar puntos de interaccin donde se va a
interpretar ese mensaje para activar de este modo otros intermediaro, lo que
sera la cascada de sealizacin
Receptores asociados a tirosin kinasa, hay mltiples tipos de receptores que
presentan actividades diferenciales entre esos se encuentran los receptores
para pptido natriuretico, son receptores que van del extremo carboxilo
terminal que esta hacia el citosol, ellos presentan dominios con actividad
enzimtica y la actividad se da con adenilciclasa , lo cual cumple un papel
importante en los procesos mencionados anteriormente y la activacin de la
protena, como lo es la protena kinasa G.
Diferentes tipos de receptores:

Receptores tirosin kinasa: posee alta homologa en diferentes tipos de

estructuras, esta barra representa el dominio con actividad kinasa, que forma
dos partes, la ms prxima al extremo carboxilo terminal , mientras que el
amino terminal presenta una estructura como la inmonoglobulina que son
inters estructural y les permite reconocer los diferentes tipos de ligandos que
son capaces de estimular.

En la mayora de los receptores asociados a tirosin kinasa la activacin de los

mismos depende de la interaccin con los ligandos la cual induce la
dimerizacin de los receptores.
-El receptor de insulina es un monmero, polipptido, ya se encuentra en su
estado dimerizado y constituido por 4 subunidades, su activacin es
diferencial, l se encuentra dimerizado a lo largo del tiempo unidos por enlaces
covalentes de puentes disulfuros, mientras que el resto de los receptores, que
pertenecen a esa familia, su dimerizacin viene inducida por lo que es el
ligando para permitir la posterior interpretacin de la cascada de sealizacin.
Mecanismo de activacin de los receptores
El dominio del ligando activa o permite la activacin de tirosin kinasa, estos
receptores pueden interactuar con sus ligandos de diferentes maneras,
ejemplo: el factor de crecimiento derivado de plaquetas estos dimerizan el
ligando cuando hace contacto con el plasma sanguneo , ellos dimerizan antes
de entrar en contacto con sus receptores especficos, por lo que permite o
favorece la interaccin con uno de los monmeros del receptor e induce ya un
cambio conformacional, incrementa la subunidad de lo que sera ese
monmero del receptor por el otro monmero del receptor, para que se genere

ese estado de alimento que permite la activacin de los receptores con

actividad tirosin kinasa, donde se da la primera fosforilacion del dominio
cataltico y luego la fosforilacion de otro residuos de tirosina que forman parte
de ese extremo carboxilo terminal( incrementar la actividad cintica ), que van
a cumplir otra funcin para la estructuracin de la cascada de sealizacin
celular.

Resumen:
1. la interaccin de la estructura dimerica del ligando (PGDF), es decir, estos
ligando dimerizan en el espacio extracelular, interactan con el receptor y
favoreciendo asi la dimerizacin del mismo, provocando la fosforilacion
cruzada, incrementando la actividad cataltica y sirviendo como punto de
andamiaje a otras protenas que generaran la respuesta celular.
2. utilizan varias estructuras extracelulares, por ejemplo los Proteoglicanos
participan interactuando con factores de crecimiento permitiendo la
organizacin de estos 1ros. Mensajeros para favorecer la dimerizacin de los
receptores y su activacin
3. tambin, a travs de sealizacin por contacto se puede dar la activacin
de receptores tirosina kinasa.

Por otra parte la fosforilacion fuera del dominio tirosin kinasa, a lo largo del
extremo carboxilo terminal cumple una funcin importante pues permite la
unin interaccin o acomplamiento de algunas protenas lo que desencadena la
interpretacin de este mensaje.
Dominios funcionales Los dominios relacionados con tirosina fosforilada para
su reconocimiento son, los dominios SH2 y dominios PTB (reconocimiento
fosfotirosina), SH2 se alude a la protena C la interaccin de dichos dominios
ya que fueron reconocidos por protenas que se expresaban en determinados
tipos de cncer.

Funcin de los dominios: permite el acoplamiento, de lo que seran

diferentes tipos de intermediarios para mediar varios tipos de respuestas o
mecanismos de sealizacin celular. Ejemplo:
Mecanismo de accin de la insulina, el receptor de insulina se encuentra en su
estado monomerico, lo cual es sinterizado directamente a travs de
modificaciones post trasduccionales lo cual genera un estado conformacional
que permite diferenciarlo de los dems receptores con actividad de tirosin
kinasa, al interactuar la insulina con su ligando especifico se genera la
fosforilacion cruzada de los dominios catalticos, permitiendo de que se
incremente la actividad cintica de los dominios tirosin kinasa; a su vez ocurre
la transfosforilacion donde se fosforilan residuos d tirosina que forman parte de
la estructura de esos extremos carboxilo terminal y cumplen una funcin
importante en la sealizacin celular ,su funcin es que sea reconocido por
protenas que tengan dominios estructurales , dominos PTB y SH2 que
reconocen con altsima afinidad las tirosinas fostoriladas, una de las protenas
que tiene esa caracterstica o ese domino es el sustrato de receptor de insulina
(IRS) , esa protena tiene a nivel de su estructura dominios SH2 y receptores
activados por sus ligandos, por lo que va a reconocer de manera especfica lo
que son esos dominos de tirosina fosforilada y se acopla, de esta manera
comienza parte de la cascada de sealizacin, porque al aproximarse ya lo que
seran los dominios catalticos del extremo carboxilo terminal va a ser
susceptible a la fosforilacion por ese dominio cataltico y eso va inducir
cambios conformacionales del sustrato al receptor de la insulina.

Explicacin del esquema.

Al principio se activa el receptor , ocasionando la fosforilacion cruzada, luego la
transfosforilacion de los residuos de tirosina, esos residuos de tirosina
fosforilados son reconocidos con alta afinidad por el sustrato del receptor de la
insulina, que tiene dominios SH2 a nivel de su estructura y al aproximarse a su
extremo carboxilo terminal va a ser fosforilado por ese dominio cataltico, esa
fosforilacion induce el cambio conformacional de lo que es el sustrato receptor
de insulina y el cundo es fosforilado se desprende a nivel de SH2 quedando
soluble a nivel del citosol, se obtiene el sustrato del receptor de la insulina
(IRS) en su conformacin activa.
Existe otra interaccin de protena- protena por ejemplo: la pi3kinasa est
constituida por dos subunidades que son la subunidad p110 y p85 , p85
tiene una interaccin con la protena mediante su dominio sh2 lo cual reconoce
la protena fosforilada pero en el sustrato de receptor de insulina, al
reconocerlo se induce un cambio conformacional de la pi3kinasa PI3K lo que
favorece que se exponga su dominio con actividad cataltica, la actividad
cataltica d la pi3kinasa permite reconocer al fosfoinositoles difosfatos que
estn en la cara interna de la membrana y comienza a fosforilarlo (es decir le
agrega un grupo fosfato a su estructura) lo cual genera un cambio
estructural en los fosfolpidos de membrana, con el fin de unir a l otras
protenas kinasas , posteriormente estas protenas reconocen al fosfoinositol
trifosfato que se encuentran en la cara interna de la membrana, como por
ejemplo PDK1 que se une al fosfoinositol trisfosfato por medio del DOMINIO
PH permitiendo que se acerquen entre s.
La protena kinasa se activan mediante mecanismos de fosforilacion y
conllevan a la fosforilacion de otra protein kinasa Akt, quien fosforila a

AS160 lo que favorece el intercambio y activacin de la protena

G
monomerica (Rab) participa en la transitosis vesicular, as160 al pasar su
conformacin activa, le indica a la vescula q sea transportada a la membrana
celular para ser exocitados los transportadores GLUT 4.
Cmo hacen las protenas para interactuar con los residuos de
fosfotirosina, productos de la autofosforilacion cruzada? Han sido
descritas como dominios estructurales denominados SH2, (es una protena
oncognica que permiti esclarecer la estructura de ese dominio que
interacta con la fosfotirosina) y el dominio PTB (sus siglas en ingles indican:
dominio de unin a fosfotirosina).
-

Los dominios de fosfotirosina de unin no estn en el propio receptor,

por lo que los adaptadores no se unen directamente al receptor
EJEMPLO: I.R.S

Entonces, los dominios SH2 y PTB son dominios que se encargan de reconocer
las fosfotirosinas para andamiar el proceso que conlleva a la respuesta celular.
Ejemplo: en condiciones postprandiales la concentraciones de glucosa son
altas en sangre, la insulina como 1er mensajero es reconocido por un receptor
especifico y desencadena la liberacin de los transportadores GLUT, estos se
expresan a nivel de la membrana celular permitiendo la internalizacin de
glucosa a nivel heptico (que es donde se tiene la capacidad de almacenar
grandes concentraciones de glucosa)
Las protenas acopladoras:
Para cada una de esas protenas tienen dominios de interaccin con otras
protenas y que permiten modular cada una de las seales , la emergencia y
convergencia de la cascada de sealizacin celular ejemplo:
la p3ikinasa se encuentra en su conformacin inactiva, es una protena
acopladora, el receptor tirosin kinasa cuando se activa permite que ella se
acople, por los dominios estructurales SH2 lo cual genera un cambio
conformacional completo de la protena pero impide exponer su actividad
cataltica, generar fosforilacion y permitir la interpretacin de la cascada de
sealizacin, estas protenas adaptadoras permiten que en su conformacin
activa, ella adapte la seal y genere un tipo de respuesta , cumple una funcin
similar a la protena G, la salida de la p3kinasa , fosfoinositol trifosfato para que
se acople y siga interpretando su cascada de sealizacin.
Proteinas con actividad GTPasa, protenas GAB (modula o desactiva la
protena G monomerica), otra proteina acopladora seria la fosfolipasa C tipo
gamma para la tirosin kinasa, tiene dominios de activacin multivariados,( no

solo tiene dominio SH2) no van de protena a protena, tiene multiples

dominios.

Las bandas azules: dominios SH3

Las bandas rojas: dominios SH2
Dominos PH: para los inositoles trifosfato situados en la cara interna de
la membrana
PARA LA P3KINASA TIENE DOMINIOS: el SH2 que les permiten
reconocer fosfotirosina, lo cual se pega a un lado la fosfotirosina del
receptor, y a su vez se puede pegar otra protena adaptadora, para
generar otra ruta de sealizacin
celular, que tenga una biocina
fosforilada , que ya ha sido activada por ese mismo mecanismo de la
tirosin kinasa.
Dominio SH3: es dominio funcional, se acoplan a regiones donde hay
residuos de poliprolina, donde hay varios aminocidos prolina lo que
permite ser reconocido por el dominio SH3. La importancia que tienen
estos dominios son las mltiples rutas en las que pueden participar
como las rutas mitogenicas.
La fosfotirosina puede tener dominios hacia otra protena, y formar un
complejo multiproteico, lo cual es muy importante de como las protenas
en la cascada de sealizacin se regulan ,permitiendo la generacin de
frmacos en mayor eficiencia, la cascada de sealizacin celular , lo
cual se pueden generar mltiples seales de entradas as mismo va
generar mltiples seales de salidas, que estar modulado por varias
protenas, atraves de su dominio de interaccin acoplando cascadas de
sealizacin ejemplo :
- una seal externa se da de manera lineal, la Interaccin puede ser a
travs de un intermediario, llega la seal a uno de los intermediarios,
puede ser un efector que activa la protein kinasa, por lo que ella
fosforila otra cosa y da la respuesta celular.

Lo importante son las protenas , porque son protenas estructurales que

permiten acoplar los complejos que van a participar en esa ruta ,
permitiendo que la interpretacin de esa seal se lleve de manera ms
rpido, lo cual puede modular de forma diferente de entrada y de salida,
adems puede bidireccionar, la cascada de sealizacin que se va
activar como por ejemplo el glucagn.
La epenifrina, tiene diferentes seales de interpretacin y la emergencia
de la cascada de sealizacin celular , la protena depende de esos
cdigos que son mecanismo de fosforilacion que se bidireccionan,
ensamblan determinadas protenas que van a direccionar hacia la salida
del ejercicio.
EJEMPLO: RAF, MED,
INTERMEDIARIOS.

RUTA

MITOGENICA.

QUE

ACTIVA

LOS