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AS BASES GENTICAS DE FORMAO DO CNCER: REVISO

DE LITERATURA
Marcus Alisson Araujo da Cunha1, Marcia Silva de Oliveira2, Dbora Nara Pereira de Lima3
Abstract Cancer terminology given to a heterogeneous
complex of disorders that have in common the ability to
develop and abnormal proliferation, independently and
without the occurrence of proper signs to authorize the
multiplication. Objectively this behavioral change is due to
genetic mutations from, caused by the influence of a
variety of agents, corrupting the cumulative genome
culminating in genetic instability, common feature among
the primary cancers. A strict control system performs
checks to ensure the quality of procedures performed,
allowing the continuation of the cycle or blocking it when
they are diagnosed defects that undermine the stability
phone. Treatment is difficult, but surgery, chemotherapy
and radiotherapy (alone or combined) are the most
commonly used method in an attempt to treat and contain
it. Topping, still on the horizon, nanotechnology, and
effective treatment, but he will need further study for full
inclusion in the treatment smear.
Keywords:
instability.

cancer,

neoplasia,

tumor

and

genetic

INTRODUO
A organizao e sustentao dos diversos sistemas na
manuteno do organismo so realizadas atravs de
processos colaborativos de centenas de milhares de
clulas, que executam suas tarefas em ateno a um
complexo sistema de sinais internos e externos que
definem e modulam as aes ou inibies de cada uma
delas.
A
constituio
e
desenvolvimento
dessas
individualidades celulares so altamente controlados por
eficientes sistemas de verificao, principalmente por que
a diviso celular promove o surgimento de duas clulas
que devem manter o perfil biolgico de sua predecessora.
Porm, quando em decorrncia de perturbaes nesses
mecanismos de controle, ocorrem falhas, podem surgir
clulas com capacidade autnoma de controle, que no
mais respondem aos controles internos e externos, que tem
por objetivo assegurar a homeostasia tecidual [1] [2].

CICLO CELULAR
De um modo geral o organismo eucarioto multicelular
requer a utilizao de meios que mantenham a

singularidade organizacional, visto que cada clula exerce


seu papel nas atividades teciduais funcionando como uma
verdadeira fbrica de produtos moleculares visando o
atendimento das demandas sistmicas. Os diversos
sistemas que compem o organismo atuam sinergicamente
no cumprimento de suas tarefas, e estas so realizadas por
clulas especializadas em cada funo tecidual. [1].
O ciclo celular, de forma clssica, o perodo que
compreende o final de uma diviso celular e o incio de
outro ciclo divisacional, isto por que sistemas constitudos
de mltiplas clulas necessitam constantemente de
renovao, haja visto que os componentes celulares so
suscetveis agresses que podem danific-los ou por
algum motivo torn-los funcionalmente deficientes ou
ainda, pode haver perda tecidual pelo programa de morte
celular (apoptose), por isso o organismo necessita
manufaturar milhes de clulas diariamente [3].
Essa reposio objetiva a regulao do balano entre
perda celular e proliferao, resguardando assim a
arquitetura normal do conjunto tecidual. O ciclo celular
dividido em duas fases, uma que compreende o intervalo
entre duas divises sucessivas, denominada interfase, e
outra denominada mitose, fase da diviso celular
propriamente dita. [4].
Durante a interfase, embora parea que a clula no
esteja exercendo uma atividade sistemtica, este intervalo
delicadssimo, visto ser o perodo de sntese de DNA,
grande produo de protenas e RNA, visando o momento
da diviso. Convencionou-se subdividi-la em trs fases,
G1, S e G2, onde G1 definida pelo intervalo entre o
trmino de realizao do ultimo ciclo de mitose e o incio
da fase S, neste intervalo a clula monitora seu prprio
crescimento, tamanho e produo de protenas necessrias
para o seu desenvolvimento celular subseqente, cerca de
80% do RNA sintetizado nesta fase constitudo por
RNAr. A fase S est relacionada diretamente replicao
do DNA, ou seja, o processamento perfeito das molculas
de DNA, gerando ao final duas molculas de DNA
distintas e idnticas entre si. G2 compreendida entre a
ps-replicao do material gentico e o incio da mitose,
o intervalo consagrado aos preparativos que assegurem
clula um processo mittico seguro. O estado de G0 um
estgio especializado no cclico, de repouso (quiescente),
onde a clula promove atividades de sntese e secreo
protica, podendo permanecer por um longo perodo, ou
ainda posteriormente, retornar ao ciclo de diviso [2] [3].

Marcus Alisson Araujo da Cunha, Student of Biomedicine of the Faculty Anhanguera Educacional.QS 01 Street 212 Lotes 11/13/15, 70310-500,
guas Claras. Braslia/DF, Brazil, marcusalisson@gmail.com
Marcia Silva de Oliveira, Full Professor of the Faculty Anhanguera Educacional.QS 01 Street 212 Lotes 11/13/15, 70310-500, guas Claras.
Braslia/DF, Brazil. Full Researcher of the Center for Studies in Education and Health Promotion, University of Brasilia NESPROM/UnB. Campus
Universitrio Darcy Ribeiro s/n, set 07, room 34, 70.910-900, Asa Norte. Braslia/DF, Brazil, professora_df@hotmail.com
3
Dbora Nara Pereira de Lima, Student of Biomedicine of the Faculty Anhanguera Educacional.QS 01 Street 212 Lotes 11/13/15, 70310-500, guas
Claras. Braslia/DF, Brazil, d.naralima@gmail.com
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A mitose o processo onde a clula ser dividida em


duas clulas filhas, o clmax do ciclo celular, momento
em que todo o material biolgico duplicado ser repartido
entre as duas unidades filhas. Cada uma destas receber
igualmente os cromossomos aps a separao das
cromtides irms, porm o citoplasma e as organelas so
divididos aleatoriamente [4].

CONTROLE DO CICLO CELULAR


A cada etapa do ciclo celular, mecanismos intrnsecos de
controle e regulao so usados para garantir que cada
nova gerao celular tenha o perfil biolgico perfeito da
gerao antecessora Durante a interfase, mecanismos
sofisticados atuam, principalmente durante as transies
dos estgios de G1 para S e do estgio de G2 para a fase de
mitose, coordenando a sequncia de eventos de forma
rgida, buscando evitar que clulas com DNA defeituoso
dividam-se [5] [6].
Os pontos de verificao so regulados por duas
famlias de protenas, as proteinocinases dependentes de
ciclinas (Cdk) e as protenas ativadoras denominadas
ciclinas. Estas ltimas sofrem ciclos de sntese e
degradao no decorrer de todo o processo do ciclo celular
e tm sua degradao abrupta durante a fase de mitose,
enquanto as protenas Cdk permanecem com seus nveis
constantes durante o ciclo e com baixa atividade durante a
mitose A unio de uma Cdk com uma ciclina forma o
complexo ciclina-Cdk, que tem como funo, fosforilar
protenas alvos responsveis pela transcrio de alguns
produtos gnicos necessrios para o prosseguimento ou
parada do estgio seguinte do ciclo celular [3] [6]
O ponto de verificao da transio G1 S, se d
quando ciclinas da classe D combinam-se com membros
da famlia Cdk (Cdk4 ou Cdk6), formando o complexo
ciclina D-Cdk4,6, promovendo a fosforilao de um dueto
biolgico formado pela protena ligada ao retinoblastoma
(pRB) com a protena responsvel pela ativao de alguns
dos fatores de transcrio (E2F). Estas duas protenas
quando ligadas formam o complexo pRB-E2F que inibe a
transcrio de vrios genes responsveis pelo
prosseguimento do ciclo celular, mantendo a estagnao
do ciclo em G1 [3] [7].
A ao do complexo ciclina D-Cdk4,6, fosforila o
complexo pRB-E2F promovendo a desagregao das
protenas, liberando E2F, este por sua vez, ter sua ao no
ncleo da clula junto ao DNA estimulando a expresso de
genes que codificam protenas necessrias continuao
do ciclo, como por exemplo, as protenas que tero
atuao na replicao do DNA. Cabe ressaltar que
diferentes complexos ciclinas-Cdks, atuam na fosforilao
de diversas protenas, inclusive outros membros da famlia
RB [7].
Na transio G2 Mitose, os mecanismos de
controle, atuam basicamente do mesmo modo de ao, que
os apresentados pelos na transio G1 S. Os sinais que
autorizam o prosseguimento da diviso nesse ponto so
efetuados pelo complexo CAK (ciclina H-Cdk7), que ativa
as fosfatases do ciclo de diviso CDC25A e CDC25B, que
por sua vez, ativam os complexos ciclina A-Cdk1 e ciclina
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B-Cdk1 que promovero a fosforilao do complexo


pRB1-E2F, causando a desagregao do complexo,
liberando E2F, que ter papel fundamental na ativao de
genes que exercero atividades no decorrer de todo o ciclo
mittico [6] [7].
Os protagonistas do ponto de verificao no momento
da interfase tambm sofrem controle, que resultam da
atividade de duas famlias, uma denominada INK4, cujos
genes membros, p16, p15, p18 e p19 expressam protenas
de igual nome, respectivamente, e atuam na inativao de
Cdk4 e Cdk6, especificamente. A outra famlia chamada
CKI composta pelos membros p21, p27 e p57 que tambm
expressam protenas de igual nome e que atuam com
amplo espectro na inibio de ciclinas e Cdks, envolvidas
no processo transio de fase [1].
A exposio da maquinaria de controle celular aos
mais variados agentes implica na suscetibilidade falhas
em algum ponto do processo de regulao, embora a clula
detenha a habilidade de auto-avaliao, a perda de controle
em qualquer uma das etapas do ciclo celular, pode ter
como resultado o surgimento de uma clula com defeito
gentico, que por sua caracterstica instvel pode acumular
outros defeitos, podendo constituir-se em uma clula
diferenciada das clulas normais, que ainda pode ser capaz
de gerar uma prognie tambm diferenciada, contribuindo
para a formao do cncer [5] [8].
Em decorrncia da singularidade do processo de
renovao celular somtica, aliado a inmeras
adversidades a que a maquinaria est sujeita, a clula
possui alm dos pontos de verificao que antecedem as
transies G1 S, G2Mitose, j comentados, a ao de
duas grandes classes, que controlam o ciclo proliferativo
celular, os protoncogenes e os genes supressores de tumor.
O controle sistemtico da proliferao depende da
interao adequada entres as aes diretivas destas duas
magnficas famlias [9].
Os protoncogenes regulam a sintonia entre os sinais
recebidos e a necessidade de proliferao, assegurando que
a clula seja direcionada ao processo de diviso, quando
houver necessidade tecidual para tal. Acidentes genticos
ocorridos por mutaes nos protoncogenes decorrentes,
principalmente, do resultado de delees, translocaes e
mutaes de ponto, faz com que estes passem a ser
denominados oncogene, bastando, que apenas um dos
alelos seja mutado para que sua funcionalidade
coordenativa seja comprometida, tornando-os hiperativos.
Os oncogenes possuem efeito dominante, capazes de
induzir uma proliferao desordenada, mesmo sob a ao
de apenas um dos cromossomos mutados, transcrevendo
oncoproteinas que lembram o produto protico dos genes
normais, porm com funes diversas daqueles, podendo
expressar receptores defeituosos que sinalizam para a
clula dividir-se constantemente, mesmo sem receber os
estmulos do meio externo, ou ainda, essas oncoproteinas
permanecem no citoplasma estimulando a proliferao
como se houvessem recebido estmulos dos receptores de
membrana, ou seja, a proliferao ocorre de forma
autnoma, sem que para isso tenha ocorrido a devida
sinalizao externa que autorize a realizao do ciclo
proliferativo [1] [7].

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A famlia ras, composta por trs genes, K-ras, N-ras e


H-ras, atua na transduo de sinal junto a protenas
transmembranas, responsivas a fatores de crescimento.
Normalmente respondem a estmulos externos ligando-se a
GTP, onde ir hidrolis-la transduzindo uma cascata de
sinalizao que estimular a proliferao celular, aps
hidrolis-la, reduzindo-a forma GDP, a protena Ras
volta a forma inativa e cessa o estmulo. Uma mutao na
protena compromete a integridade dos aminocidos das
posies 12, 13 e 61, que podem ocasionar um mau
funcionamento e devido a esse defeito gentico no
conseguir hidrolisar GTP, mantendo o stio de atuao
em estado sempre ativo, sinalizando continuamente para
proliferao celular. Defeitos genticos nesta famlia so
percebidos, principalmente, com o envolvimento do gene
K-ras [10].
Outro protoncogene j caracterizado o gene erbB
que expressa um receptor transmembrana para o fator de
crescimento EGF. Este, quando ligado ao receptor induz
uma sinalizao estimulatria para a proliferao da
clula. Porm, quando ocorre uma mutao no gene sua
estabilidade gnica comprometida, o produto gnico
defeituoso e a oncoprotena produzida no apresenta a
poro extracelular para a interao com o fator EGF.
Entretanto, mesmo na sua forma mutada, a oncoproteina
capaz de promover a sinalizao estimulatria intracelular,
transduzindo sinais que estimulam a proliferao indevida,
sem que para isso tenha ocorrido a devida sinalizao
extracelular, promovida pela ligao ao fator de
crescimento, que autorizaria o direcionamento da clula
para realizao do ciclo proliferativo [3] [7].
Uma das mais bem caracterizadas vias oncongnicas
est na leucemia mielide crnica (LMC), onde os estudos
revelaram a translocao entre os cromossomos 9 e 22,
que propiciam a unio fsica de dois genes, bcr e c-abl, que
normalmente no possuem correlaes, resultando em
processos de fosforilao de forma anormal de protenas
que esto envolvidas no controle do ciclo celular, fazendo
com
que
as
clulas
sanguneas
dividam-se
descontroladamente
adquirindo
caractersticas
cancergenas, perdendo a capacidade de execuo de suas
funes e manuteno da organizao sistemtica normal
[1].
Os genes supressores de tumor, tambm denominados
anti-oncogenes, so importantes reguladores em sentido
inverso, responsveis por uma ecltica diversidade de
funes relacionadas ao desenvolvimento celular, como
por exemplo, diviso, reparo do DNA e atuao no
programa de morte celular, apoptose, atuando de forma a
inibir/bloquear o ciclo de diviso celular. O
comprometimento de sua funcionalidade deriva do
surgimento de defeitos genticos provenientes de aes
mutacionais em ambos os alelos, estando relacionados
com a pr-disposio gentica a alguns tipos de cncer,
visto que o indivduo pode herdar um gene defeituoso e no
decorrer de sua existncia ocorrer uma segunda mutao
no alelo normal. Claro, mutaes envolvendo estes genes
no ocorrem somente advindas das linhagens
germinativas, em sua grande maioria so decorrentes de
mutaes promovidas na linhagem somticas. A perda da

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funo desses genes supressores pode ser observada em


grande parte, se no, em todas as neoplasias [2] [8].
O gene supressor de tumor (pRB) pode influenciar no
desenvolvimento do retinoblastoma, podendo ocorrer via
hereditria, com a possibilidade de afetao de ambos os
olhos e acometimento de mltiplos tumores, e por via nohereditria, com o desenvolvimento de apenas um tumor e
afetao de apenas um olho. A predisposio gentica ao
retinoblastoma via hereditria, ocorre por um defeito em
um dos alelos herdados, que conjugado a um segundo
acidente gentico no alelo normal, compromete a
estabilidade do gene. A funo deste gene est
caracterizada por sua ao junto ao fator de crescimento
E2F, conjugando-se a ele e promovendo a interao no
prosseguimento do ciclo. As mutaes fazem com que a
protena pRB fique incapaz de se ligar ao fator de
crescimento E2F, permitindo que esta protena permanea
livre, causando a proliferao desordenada de clulas [2]
[3] [7].
BRCA-1 e BRCA-2 so genes supressores de tumor,
importantes por estarem relacionados atividade de
regulao do ciclo de clulas epiteliais da glndula
mamria.
Mutaes
incorrentes
nestes
alelos
desencadeiam a produo de protenas mutantes, que
comprometem a capacidade celular de deteco de danos
ao DNA, contribuindo de forma decisiva para o
desenvolvimento de clulas instveis, que podem tornar-se
malignizadas, embora, a grande maioria dos cnceres de
mama tenha origem em defeitos espordicos, na linhagem
somtica, estes genes, quando mutados, esto
intrinsecamente ligados predisposio gentica,
contribuindo no desenvolvimento do cncer de ovrio e
em aproximadamente 80% dos casos de cncer de mama
com transcendente [6] [11].
Dentre os genes reconhecidamente envolvidos nos
processos carcinognicos, o p53 o de maior relevncia,
pois aproximadamente 50% de todos os tumores malignos
apresentam mutao neste gene. considerado o
guardio do genoma, onde sua atuao fundamental no
controle do ciclo, respondendo aos sinais de dano celular,
impedindo a propagao de clulas geneticamente
danificadas. Transtornos na normalidade gnica celular
elevam os nveis de p53, promovendo a interao com
outros genes, no intuito de parar o ciclo celular permitindo
a ao da maquinaria de reparo, que deve atuar nos
defeitos apresentados, claro, quando esses erros gnicos
so passveis de correo. Entretanto, caso a avaliao
detecte a inviabilidade de continuidade da clula devido a
ocorrncia de uma injria severa no DNA, p53 poder
ativar respostas que induzam a clula ao processo de morte
celular programada, apoptose. Fica claro, que a ao do
supressor p53 visa anular a possibilidade de
desenvolvimento e disseminao de clulas geneticamente
instveis, que em decorrncia dessa condio podem
contribuir ativamente para a formao de um tumor [3]
[12] [13].
Sua ao est ancorada principalmente na ativao de
genes que exeram atividade no bloqueio da produo de
ciclinas, Cdks e complexos. Mutaes nestes genes
provocam a produo de protenas p53 inativas, e embora

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a clula responda aos sinais no-saudveis elevando os


nveis da concentrao de p53, esta no consegue atuar na
ativao dos genes de controle nos sitos especficos do
DNA, permitindo assim, a continuidade do processo sem
nenhum bloqueio ou parada para reparo.
A resposta apopttica parece estar relacionada com
uma srie de protenas, porm o gene BAX, cujo produto
protico pertence ao grupo das protenas da morte, atua de
forma decisiva na inibio da protena BCL-2, que tem
atividade como supressora de apoptose. Essa ao do gene
BAX, que expresso por sinalizao da p53 [14] [15].

FATORES CARCINOGNICOS
Em linhas gerais, o comprometimento celular, que
desencadeia a perda de conscincia por parte da clula no
tem uma nica origem, embora os danos estruturais sejam
de ordem gentica, vrios agentes, denominados
carcingenos, podem contribuir para tal. Embora
apresentem caractersticas diferentes, possuem uma
propriedade em comum, a capacidade de promoo de
dano ao genoma celular. Radiaes ionizante, agentes
qumicos e vrus so os mais comumentes apontados como
colaboradores no processo carcinognico [5] [16].

CNCER
O termo cncer tem origem incerta e alguns autores
descrevem que provavelmente derive do latim caranguejo,
fazendo talvez uma analogia forma como o tumor
maligno mantm-se preso e entranhado ao tecido,
infiltrando-se nas clulas sadias como se fossem os
tentculos de um caranguejo, com projees em forma de
pina, porm atualmente, a origem do termo parece estar
mais relacionada ao termo Cancro.
usado de forma costumeira para designar
sinonimicamente tumores/neoplasias malignos. Neoplasia,
por sua vez, definida como um desenvolvimento anormal
e autnomo de clulas, que devido a problemas genticos,
perderam no todo ou em parte a capacidade auto-avaliativa
de seu estado proliferativo [17] [18].
Neoplasia benigna empregada para definir um
desenvolvimento celular anormal que possui caracterstica
auto-limitante, localizada, com discretas diferenas
celulares e arquitetnicas, que em principio, no apresenta
potencial invasor de tecidos e/ou clulas adjacentes.
Neoplasia maligna definida pela capacidade de
desenvolvimento celular anormal, sem que haja limites
proliferativos, oferecendo grande risco ao tecido de
origem, com plena capacidade de invaso dos tecidos
adjacentes, vasos sanguneos e linfticos, desprendendo-se
da massa primria, percorrendo o organismo, com o
potencial de produzir um crescimento secundrio em stios
distantes, processo este denominado de metstase [1]
[16] [17].
O desenvolvimento de um cncer o reflexo de
inmeros problemas que a clula enfrentou. Para tanto, foi
necessrio no apenas uma nica mutao, mas
ocorrncias contnuas, que de forma cumulativa, levaramna a um estado de desequilbrio, comprometendo o perfil

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biolgico da clula, sujeitando-a ocorrncia de defeitos


nos pontos de controle, e tornando-a mais suscetveis a
acidentes que prejudiquem protoncogenes, supressores de
tumor, genes indutores de apoptose ou ainda genes da
maquinaria de reparo, comprometendo cada vez mais a
estabilidade da unidade celular [1] [2] [6].
O tumor maligno tem origem em uma nica clula,
que transmite sua prognie defeitos que comprometem a
eficcia dos protocolos de segurana durante a realizao
do ciclo, e uma vez que a clula tumoral ignora os
mecanismos de controle, seu crescimento descontrolado
passa a comprometer a sade tecidual. O ancestral nico,
que gerou clones descontrolados pode ter adquirido o dano
de forma herdada, ou desenvolveu-se a partir de danos
ocorridos nas clulas somticas. O cncer tido hoje como
uma doena fundamentalmente gentica [10] [17].
Uma clula normal capaz de dividir-se em torno de
60-70 vezes, isso por que a cada ciclo de diviso partes
dos cromossomos so perdidas (telmeros), e quando as
perdas acumuladas chegam ao limite tolervel, a clula
induzida a no dividir-se mais, e entra em apoptose.
Clulas cancerosas amplificam o uso da enzima
telomerase
que
contribui
terminantemente
na
imortalizao das clulas cancerosas [17] [19].
O crescimento do cncer compromete a estabilidade
tecidual, inclusive no sentido de que a massa tumoral
compete com clulas normais pelos nutrientes, porm, as
clulas malignizadas detm a capacidade de expressarem
fatores angiognicos, promovendo a instalao de uma
rede de vasos que nutrir o tumor, essa proximidade com
essa rede recm-formada pode tambm propiciar um maior
risco de acometimentos de metstase. A cada nova gerao
de clulas cancerosas, subclones mais agressivos vo
surgindo e estes atuam de forma mais sistemtica no
processo de metstase e de resistncia a tratamentos com
drogas [1] [3] [5].

TRATAMENTO PARA O CNCER


A variedade de distrbios envolvendo a proliferao de
clulas anormais dificulta a compreenso exata sobre a
biologia desenvolvimental do cncer, visto que o tumor
pode se desenvolver, praticamente, em todos os tecidos.
Busca-se diagnosticar uma neoplasia o mais rpido
possvel, para que haja a possibilidade de trat-lo, porm, a
sintomatologia, muitas vezes no oferece bases para o
diagnstico precoce, com a conseqente identificao do
tumor tardiamente [4] [20].
A terapia onctica composta basicamente pelo
tratamento cirrgico, tratamento radioterpico, tratamento
quimioterapico, e atualmente, vem se desenvolvendo
propostas de uso de nanoterapias. O tratamento pode
ocorrer com base na utilizao de um mtodo apenas, ou
promovendo a combinao entre os mtodos, visando
destruio das clulas cancerosas, porm, tanto a
radioterapia como a quimioterapia, atingem clulas
normais, fazendo com que o tratamento, muitas vezes,
ocorra em intervalos regulares que possibilitem a
recuperao das clulas normais do tecido acometido [20]
[22].

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CONSIDERAES FINAIS
O cncer o resultado de falhas cumulativas em um
dos mais organizados sistemas do organismo que o de
controle multiplicativo de clulas. A caracterstica instvel
que confere malignidade s clulas cancerosas,
influenciam primariamente no alto poder de invaso e
disseminao que o tumor possui, podendo atingir limites
adjacentes, sistema linftico e a corrente sangnea.
Embora, seja um dos maiores desafios a serem
vencidos, h um empenho na busca de melhor entender e
compreender principalmente para proporcionar o
desenvolvimento de mtodos de tratamento que
apresentem baixa toxicidade para os tecidos normais,
atuando com seletividade nas clulas cancerosas e
oferecendo maior efeito destrutivo e menores efeitos
colaterais sistmicos.

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2010 SHEWC

July 25 - 28, 2010, So Paulo, BRAZIL


Safety, Health and Environment World Congress
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