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Esta proteína no se expresa en los linfocitos B normales, pero sí en los de un subgrupo de LLC-B

que no tiene mutaciones en los genes de la región variable de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas (IgVH).
Estos son el estado mutacional de los genes de la región variable de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas (IgVH) y la expresión del CD38 en los linfocitos leucémicos. 2-5 La configuración
de los genes IgVH permite dividir a la LLC-B en 2 subgrupos: uno en el que estos genes no
presentan mutaciones y que representa a una enfermedad con una evolución agresiva y otro en
el que los genes tienen mutaciones y comprende casos con una enfermedad más estable, una
evolución lenta y probabilidades de mayor supervivencia. 1-3
En relación con la expresión del CD38 en la LLC-B, los estudios iniciales mostraron baja expresión
de este marcador en la membrana de los linfocitos leucémicos en aquellos casos que tenían
mutaciones en los genes IgVH, mientras que estaba aumentada en los que no presentaban
mutaciones. 4,5 Ante esto, se planteó la posibilidad de utilizar la determinación del CD38 como
indicador pronóstico en lugar del estudio más complicado de la configuración de los genes
IgVH. 4 Con posterioridad se observó que la expresión del CD38 puede variar durante el curso
evolutivo de la LLC-B y además que en la tercera parte de los casos analizados el CD38 había
fallado en la predicción del estado mutacional de los genes IgVH. 4,8,9 En trabajos más recientes
se ha planteado que aunque estos 2 marcadores no se correlacionan estrechamente, pueden
tomarse como indicadores independientes con un importante valor predictivo. 10 La
determinación del CD38 es relativamente simple y puede realizarse en muchos laboratorios
mediante citometría de flujo. Se ha señalado que su valor predictivo se incrementa si se hace la
determinación de su densidad antigénica atendiendo a su capacidad de unión con el anticuerpo,
y además que esta se correlaciona bien con la fluorescencia media relativa, que es un parámetro
simple y barato que se puede obtener con la citometría de flujo. 10
Investigaciones también recientes han permitido identificar un nuevo factor pronóstico en la LLCB: la proteína ZAP-70, que es uno de los miembros de la familia de proteínas tirosina cinasas
(PTK) citosólicas representada por ZAP-70 y Syk, y que son diferentes a las PTK de la familia Src
(relacionada con el sarcoma del virus de Rous).
La ZAP-70 es una proteína de 70 kDa con actividad tirosina cinasa, que se asocia con la
subunidad Z del receptor de las células T (RCT). Las siglas que la representan provienen de su
caracterización en inglés: Zeta-associated protein-70 kDa
La ZAP-70 se expresa normalmente en las células T y NK, mientras que la Syk lo hace en los
linfocitos B y raramente en otras células del sistema hematopoyético. La ZAP-70 y la Syk tienen
funciones prácticamente equivalentes en los linfocitos T y B, respectivamente. En estas células
son elementos fundamentales para la ejecución de una cascada de señales en la que intervienen
diferentes pasos de fosforilación y desfosforilación que activan otras proteínas cinasas, las
cuales transfieren al núcleo de la célula la información necesaria para la activación del linfocito y
el desarrollo de sus funciones efectoras. 13,14
Después que el RCT es estimulado por un antígeno, se activa un sistema de PTK que induce la
fosforilación de residuos de tirosina ubicados en determinados sitios de la cadena Z, los que se
convierten así en puntos de unión con la ZAP-70. Mientras no se haya unido a la cadena Z, la
ZAP-70 permanece inactiva. Después que se une con esta cadena, su activación ocurre
rápidamente, por la fosforilación de un residuo tirosina presente en su estructura. Aunque todos
los pasos en que interviene la ZAP-70 activada no están totalmente esclarecidos, se considera
que ella es una PTK clave en la fosforilación de diversas proteínas que le sirven de substrato y
que intervienen en la cascada de señales que se desencadena por la estimulación del RCT. 12,13,15
Los linfocitos B normales no expresan la ZAP-70. Sin embargo, estudios genéticos realizados en
la LLC-B, con empleo de microrreordenamientos (microassays) de ADN, mostraron un patrón
característico en la expresión de un pequeño número de genes, entre los que está el de ZAP70. 16 Se observó que las LLC-B que no tenían mutaciones en los genes IgVH expresaban ZAP-70,
lo que no sucedió en los casos con mutaciones en los genes IgVH. Por lo tanto, se planteó
correlación entre la expresión de esta proteína y el estado mutacional de estos genes, 14,1618
aunque esta correlación no es absoluta, pues se han comprobado casos con mutaciones en los
genes IgVH y alta expresión de la ZAP-70. Sin embargo, esto se considera una situación
excepcional, y por lo tanto, se acepta la expresión de la ZAP-70 como un indicador adecuado del
estado mutacional de los genes IgVH y con un valor pronóstico similar en la LLC-B. 14 Al contrario
de lo que se ha señalado en relación con la expresión de CD38, la de la ZAP-70 se mantiene sin
variación durante todo el tiempo que dura la enfermedad, tal como ocurre con el estado
mutacional de los genes IgVH. 17

El estimulo de BCR permite una cascada de señalización en donde se reclutan moléculas como ZAP70. esta via es mucho mas fácil de activar en células que presentan ZAP70 y el gen IGVH no mutado. 17. y además de su determinación mediante reversotranscripción con reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR). lo que proporciona un valioso indicador pronóstico más simple que la caracterización del estado mutacional de los genes IgVH. el estudio de la expresión de la ZAP-70 se ha simplificado. A diferencia de IGVH mutado que tiene una pobre activación del BCR. La respuesta de las células B esta mediada por BCR (receptor que se encuentra tanto en celula b normal y mutante). IGVH no mutado presenta altos niveles de ZAP70 y CD38 (mayor capacidad proliferativa. 14 Este hecho sugiere que la expresión de esta proteína se asocia con un aumento de la transducción de señales estimuladoras de los linfocitos B que podría contribuir a la evolución más agresiva que pueden tener las LLC-B sin mutaciones en los genes IgVH.18. se puede realizar por citometría de flujo y por inmunohistoquímica. provoca una fosforilación de las PTK citosólicas significativamente mayor que la que se obtiene en las que no expresan ZAP-70.Se ha comprobado que la estimulación del receptor de las células B en las LLC-B que expresan la ZAP-70. 14.18. J y D de la cadena pesada y segmentos V y J para la cadena ligera de la Ig. Este receptor presenta una gran variabilidad debido a estas combinaciones y además de la introduccionde mutaciones. mayor probabilidad de generacr deleciones .20 Estas nuevas posibilidades contribuyen a que la determinación de la expresión de ZAP-70 se haga más factible en la práctica clínica habitual.19 Más recientemente. la cual se compone de diferentes combinaciones en los segmentos V.