You are on page 1of 7

Clnica mdica

Bisfosfonatos y su asociacin a necrosis


maxilo-mandibular
Sarmiento L. A.K.*

a necrosis avascular maxilo-mandibular asociada al uso de bisfosfonatos


fu reportada por primera vez por Robert Marx en el 2003 y posteriormente
el numero de casos publicados se ha incrementando progresivamente1,2,3,4,5,6.
Actualmente existen mltiples publicaciones alrededor del mundo llamando
la atencin de la comunidad mdica y odontolgica hacia la prevencin, el
diagnstico y el tratamiento de esta complicacin, que cuando se presenta
es irreversible, y su manejo hasta el momento, es solo paliativo7,8,9.
Existen autores que consideran esta complicacin como una epidemia creciente, debido a que el nmero de pacientes que se benefician del tratamiento
con bisfosfonatos ha aumentado considerablemente y a que la industria
farmacutica investiga y avanza en la produccin de nuevos compuestos
cada vez ms potentes y efectivos7,10,20,25,27.

Pero qu son los bisfosfonatos?

Od. Cirujano oral y maxilofacial. U.


Nacional. Miembro institucional.
Fundacin Santa Fe de Bogot.

Son compuestos qumicos anlogos al pirofosfato inorgnico12. El pirofosfato


inorgnico esta constituido por un tomo de oxigeno unido a dos tomos de
fsforo (P-O-P), est presente en el plasma y en el lquido extracelular, y su funcin es inhibir la deposicin de minerales en la matriz orgnica de los tejidos. En
el hueso el osteoblasto produce la fosfatasa alcalina; enzima que pertenece a la
familia de las pirofosfatasas y cuya funcin es degradar el pirofosfato inorgnico
permitiendo de esta manera la deposicin de minerales en la matriz colgena
del hueso7. Los bisfosfonatos poseen, a diferencia del pirofosfato, un tomo
de carbono en lugar del tomo de oxigeno (P-C-P) lo que les confiere por un
lado resistencia a la degradacin por parte de la fosfatasa alcalina, y por otro
dos enlaces libres que permiten la adicin de cadenas laterales; que segn su
composicin, le otorgan al bisfosfonato diferentes propiedades qumicas as,
el grupo hidroxilo de una de sus cadenas laterales, es el responsable de la gran

Clnica mdica
afinidad de los bisfosfonatos por los
cristales de hidroxiapatita del hueso.
Los bisfosfonatos se depositan en los
sitios de mayor metabolismo seo, y
es all en donde cumplen su principal
funcin teraputica12,13.
Existen patologas en las que por diferentes mecanismos se induce una
excesiva actividad del osteoclasto,
lo que se traduce clnicamente en
una reabsorcin sea incrementada,
que genera un desbalance en el
ciclo formacinreabsorcin con la
subsecuente perdida de densidad y
masa sea.A este grupo de patologas
pertenecen: la osteoporosis posmenopusica o la inducida por el uso
de esteroides; el mieloma mltiple;
las metstasis seas de tumores
slidos como el carcinoma de seno,
de prstata y de pulmn; la displasia
fibrosa; la enfermedad de Paget entre
otras14,15,16,26. Una vez suministrado
el bisfosfonato, este se distribuye
por el organismo depositndose en
el hueso, con predileccin por los
sitios de mayor metabolismo o recambio, all en donde el osteoclasto
activo, se encuentra degradando los
componentes minerales y orgnicos
del mismo13,7. El bisfosfonato como
componente de los cristales de
hidroxiapatita en los que se deposit, es liberado y endocitado por
el osteoclasto, se interioriza en su
citosol en una vescula endoctica17
e inactiva al osteoclasto de manera
definitiva y contundente por diferentes mecanismos de los cuales se han
dilucidado algunos.
Los bisfosfonatos de primera generacin como el etidronato se caracterizan por poseer una estructura
qumica simple sin nitrgenos en su
composicin. Se han utilizado desde
hace aproximadamente 30 aos en

UNIVERSIDAD EL BOSQUE FACULTAD DE ODONTOLOGA

el tratamiento de la osteoporosis.
Se administran por va oral y su biodisponibilidad es muy baja (aprox.
1%). Los resultados teraputicos han
sido satisfactorios. Se reporta una
detencin de la reabsorcin sea
casi inmediata con una formacin
sea que contina por seis a doce
meses luego de que se inicia su
administracin, lo que se traduce en
un aumento en la masa y el volumen
seo. Posteriormente se describe
una fase de estancamiento y luego
una fase de hipermineralizacin en
la que el bisfosfonato se deposita
densamente en el hueso7,12,13. Los
bisfosfonatos de segunda y tercera
generacin tienen cadenas laterales
ms complejas y se les ha adicionado
un tomo de nitrgeno que les confiere mayor potencia teraputica. La
potencia de los bisfosfonatos se mide
por su capacidad de absorcin y
permanencia en el hueso.Algunos de
estos mdicamentos se administran
por va endovenosa lo que permite
una biodisponibilidad del 100%. A
este grupo pertenece el pamidronato y el zolendronato entre otros.
El alendronato es un bisfosfonato
nitrogenado de segunda generacin
que se administra por va oral. La
potencia del zolendronato es 10.000
veces mayor que la del etidronato18.
El pamidronato y el zolendronato
debido a su gran potencia se utilizan
con mucho xito en el tratamiento
del mieloma mltiple y en pacientes
con carcinomas metastticos a hueso
desde 1990; se han descrito efectos
a diferentes niveles que cambian el
curso clnico de la enfermedad y que
mejoran ostensiblemente la calidad
de vida de estos pacientes14.Convirtiendo a estos mdicamentos en una
alternativa muy til que ha despertado el inters investigativo de quienes
los usan y los producen27.

Existen muchos reportes en la literatura del mecanismo de accin de


los bisfosfonatos y se han esbozado
muchas teoras de sus efectos a diferentes niveles12,13,19. Sin embargo
en este artculo contemplaremos
dos de los mecanismos de accin
que mas se han estudiado a nivel del
osteoclasto.
Una vez el bisfosfonato de primera
generacin se internaliza en el citosol del osteoclasto por un proceso
de endocitosis por un mecanismo
aun no dilucidado se libera de su vescula endocitica transportadora en
el citosol e interfiere en el siguiente
proceso:
(PIROFOSFATO)
AMINOACIL + ATP

AMINOACIL + AMP + POP

AMINOACIL tRNA + AMP

AMINOACIL tRNA SINTETASA

Esta es la reaccin normal que se lleva a cabo en el citosol del osteoclasto, en presencia del pirofosfato. Si en
lugar de este ltimo se encuentra el
bisfosfonato, la reaccin no se completa ya que la aminoacil tRNA sintetasa no acta sobre el bisfosfonato
y la reaccin se reversa sintetizando
un anlogo inactivo del ATP que se
conoce como APPCP que contiene al
bisfosfonato. Este producto inactivo
se acumula en grandes cantidades en
el citosol del osteoclasto y su blanco
posterior es la mitocondria.
(ANALOGO INACTIVO DEL ATP)

AMINOACIL + APPCP

AMINOACIL + AMP + PCP


(BISFOSFONATO)

En la mitocondria interacta con


un componente de los poros mitocondriales conocido como ADENIL

63

Clnica mdica
NUCLEOTIDO TRANSLOCASA inhibiendo la translocacion de ATP a
travs de los poros de la membrana
interna de la mitocondria. Como
consecuencia se altera el potencial
y la permeabilidad de la misma,
con la subsecuente activacin de la
CASPASA 3 que a su vez cliva el MST
1, que se sabe es una KINASA que
induce apoptosis celular, en nuestro
caso apoptosis del osteoclasto12,13.
El mecanismo de accin de los bisfosfonatos nitrogenados es interferir
en la va del MEVALONATO. Se unen
a enzimas que catalizan diferentes
pasos de la va de la sntesis del colesterol. La FARNESIL DIFOSFATO
SINTETASA es el blanco que mejor se
ha estudiado. Esta enzima cataliza la
sntesis de protenas preniladas, tanto
las farnesiladas como las geranilgeraniladas que como se sabe especialmente las ltimas son protenas de
sealizacin GTPasa. De esta manera
se interrumpe de manera irreversible
los cambios postranslacionales que
sufren las protenas en el proceso de
su sntesis y se afecta todo el metabolismo celular llevando finalmente a la
muerte de la clula. El citoesqueleto
celular se afecta y secundariamente
procesos dependientes del mismo
como el transito intracelular de vesculas y la morfologa celular que es
tan importante en el osteoclasto activo para cumplir sus funciones12,13.
HMG -CoA
MEVALONATO
FOSFOMEVALONATO
MEVALONATO DIFOSFATO
ISOPENTENIL DIFOSFATO

COLESTEROL

ESCUALENO

DIMETILALIL DIFOSFATO
FARNESIL DIFOSFATO
SINTETASA
FARNESIL DIFOSFATO

PROTEINAS
FARNESILADAS

GERANILGERANIL DIFOSFATO PROTEINAS

GERANILGERANILADAS

64

Adicionalmente pero mediante mecanismos aun no tan claros se ha


visto que actan a nivel del osteoblasto haciendo que sintetice factores inhibidores de osteoclastos e
impidiendo que sinteticen factores
que intervienen en la diferenciacin
de clulas madre hacia osteoclastos
maduros y el reclutamiento de estos
ltimos en los sitios de reabsorcin
activa. Por otra parte intervienen
inhibiendo la sntesis de enzimas
hidroliticas como las metaloproteinasas, fosfatasas y las fosfohidrolasas
acidas imprescindibles en el proceso de reabsorcin sea12,13,19,27.
Como se deduce de lo anteriormente expuesto los bisfosfonatos
inhiben de manera permanente la
accin de los osteoclastos afectando
mltiples procesos desde su diferenciacin a partir de clulas madre, pasando por el reclutamiento
de los mismos en los sitios en que
se requieran hasta la induccin de
apoptosis y alteracin irreversible
de la funcin de los osteoclastos
activos. Esto se traduce en un desbalance del proceso fisiolgico de
recambio seo. Recordemos que
este es un proceso concatenado, en
el que cada paso es indispensable
para que se lleve a cabo el siguiente.
Al anularse la accin del osteoclasto no se lleva a cabo la liberacin
de la protena sea morfogenetica
ni de las citoquinas y factores de
crecimiento necesarios para la activacin de los osteoblastos. En el
proceso de recambio seo normal,
el osteoblasto sintetiza la matriz
colgena sobre la que se llevara a
cabo la deposicin de minerales y
en ese proceso se va embebiendo
en la estructura sea hasta quedar
convertido en un osteocito dentro
de su laguna rodeada por hueso.

El osteocito es una clula madura


poco activa metabolitamente que
tiene una vida media de ciento
cincuenta das al cabo de los cuales involuciona y muere. La trama
vascular que mantena la vitalidad
del osteocito involuciona y es recambiada por nuevos vasos una vez
se lleva a cabo la fase vascular del
recambio seo normal1,3,7. Pero en
el hueso de los pacientes tratados
con bisfosfonatos encontramos un
hueso viejo con osteonas acelulares
y con un comportamiento metablico totalmente alterado. Con traumas
mnimos el mucoperiostio de revestimiento se rompe y deja expuesto
el hueso necrotico el cual se infecta
fcilmente y en este caso estamos
enfrentados a una osteomielitis7,18.
Se ha contemplado un segundo
mecanismo etiopatogenico; se sabe
que el bisfosfonato interfiere con
el proceso de la neoangiogenesis.
Existen estudios que demuestran
que estos mdicamentos inducen
apoptosis de las clulas endoteliales
e inhiben la sntesis de factores
de crecimiento endotelial; entre
otras acciones. Sin embargo en las
muestras histolgicas de los pacientes con diagnstico de necrosis
maxilo mandibular asociada al
uso de bisfosfonatos, se observa
la presencia de vasos sanguneos
congestionados y la vasculatura de
los tejidos blandos circunvecinos
es normal7,18,20,21. Adems existen
mdicamentos como la talidomida
entre muchos otros que tienen un
potente efecto antineoangiognico
y nunca se ha reportado una necrosis avascular maxilo mandibular
asociada a su uso2. Por esta razn
se cree que el principal evento que
lleva al desarrollo de esta complicacin es el compromiso definitivo de
la funcin del osteoclato.

REVISTA CIENTFICA VOL. 12 NO. 1 2006

Clnica mdica

Pero, si este es un proceso


sistmico porque los maxilares
son los nicos huesos en los
que se ha descrito la necrosis
avascular y como ocurre esto?
Los maxilares son huesos con caractersticas nicas en el esqueleto, ellos
estn revestidos por mucoperiostio
que en algunos sitios es muy delgado; adicionalmente, alojan los dientes
que estn unidos a su alveolo gracias
al ligamento periodontal que a su
vez se constituye en una va de comunicacin entre el hueso alveolar
y la cavidad oral y toda la flora bacteriana que se encuentra en ella. Los
dientes transmiten a los maxilares
todas las cargas que ellos reciben
durante la funcin y la parafuncin
y son el origen de muchos estmulos
infecciosos que actan sobre los
maxilares. As los maxilares tienen
un metabolismo mucho ms alto y
rpido que el resto de los huesos del
organismo. Debido a la gran afinidad
de los bisfosfonatos por los sitios de
mayor metabolismo, se ha demostrado que se concentran en mayor
cantidad a nivel de los maxilares.

Pero qu ocurre en pacientes


desdentados?
Estos pacientes son rehabilitados
con aditamentos protsicos que
transmiten cargas durante la masticacin sobre el hueso alveolar o
el basal remanente. Al ser un hueso
sometido a tantos factores irritantes
traumticos e infecciosos con una
capacidad de respuesta defensiva
disminuida y alterada es mas susceptible a desarrollar una NECROSIS
AVASCULAR con caractersticas clnicas e histolgicas diferentes a los
otros tipos de necrosis1,7, 18,22.

UNIVERSIDAD EL BOSQUE FACULTAD DE ODONTOLOGA

La asociacin americana de
ciruga oral y maxilofacial se
encuentra realizando una encuesta
a nivel mundial en su pgina de
Inter net, con el fin de identificar
todos los posibles casos y realizar estudios multicntricos que permitan
llevar a cabo una mejor prevencin,
diagnstico y tratamiento de esta
complicacin y define la necrosis
avascular maxilo-mandibular asociada a el uso de bisfosfonatos de la
siguiente manera: Todo paciente
que no haya recibido radioterapia
a la cavidad oral o el cuello y que
presente hueso expuesto en el rea
maxilofacial, que haya ocurrido espontneamente o luego de ciruga
oral y que no muestre evidencia de
cicatrizacin luego de 3 a 6 semanas de tratamiento adecuado28.
La necrosis se ha presentado en
pacientes tratados con alendronato,
pamidronato, risedoronato y zolendronato y se ha demostrado que es
tiempo dosis dependiente. Se han
reportado casos de pacientes que
desarrollan la necrosis luego de 4
meses de iniciado su tratamiento6,22.
Durante el primer ao de tratamiento, la incidencia de la necrosis es baja
se ha reportado del 1.5% pero luego
de 3 aos la incidencia aumenta al
7.5% y ltimamente se ha reportado
hasta el 10%23.
Aproximadamente el 31% de los
casos reportados, la exposicin sea
fue asintomtico, en algunos casos
su diagnstico se realiz de manera
accidental durante el examen de
la cavidad oral6,7. La mandbula se
ve afectada dos veces mas que el
maxilar y los sitios de mayor exposicin sea son aquellos en donde el
mucoperiostio de revestimiento es
mas delgado; tal es el caso de la cara

lingual posterior mandibular, la zona


vestibular posterior maxilar y las
zonas de exostosis maxilo mandibulares6,7. La forma de presentacin
es variable y aun no existe en la
literatura un examen paraclnico no
invasivo que permita diagnosticar
la necrosis antes de la exposicin
sea. El 75% de las exposiciones
se presentaron luego de procedimientos de ciruga oral, pero no es
posible determinar si la necrosis
exista antes del procedimiento o
si el procedimiento desencaden la
necrosis al someter a un hueso con
metabolismo alterado a un stress
al que no puede responder como
el hueso sano. El 25% de las exposiciones restantes se presentaron
de manera espontnea usualmente
asociados a la presencia de torus,
exostosis o zonas sometidas a trauma por prtesis desadaptadas6. El
motivo de consulta de los pacientes
comprometidos es variable as: movilidad dental, inflamacin de tejidos
blandos, abscesos intraorales, fstulas
intra o extraorales, anestesias o disestesias a nivel del dentario inferior y
ulceras que no cicatrizan7,24.
Las ayudas imagenolgicas no son
especificas, as en la radiografa
pa normica se pueden observar
zonas de osteolisis alternadas con
zonas de osteosclerosis pero los
cambios pueden ser muy sutiles y
pasar desapercibidos y simular otra
patologa. Marx en 2005 describe
el ensanchamiento del espacio del
ligamento periodontal y las lesiones
de furcacin. Las tomografas axiales
computarizadas permiten ver con
mayor claridad las zonas de osteolisis
y de osteosclerosis y la presencia
de secuestros seos, pero estos
hallazgos no son especficos de esta
alteracin6,7.

65

Clnica mdica
Una vez la exposicin sea se ha desarrollado el tratamiento es paliativo
y las secuelas son el dolor crnico,
la disfuncin y el desfiguramiento7,
por este motivo todos los esfuerzos,
a la luz de conocimiento que se
tiene de esta complicacin hasta
el momento deben ir encaminados
hacia la prevencin. Se debe informar y concienciar a todo el gremio
mdico y odontolgico para que
todo paciente que vaya a recibir
tratamiento con bisfosfonatos sea
valorado primero por un especialista
que elimine de manera adecuada
todo foco infeccioso logrando un
estado de salud oral que sea mantenible a largo plazo. Recordemos que
una vez se suspende el consumo de
bisfosfonatos estos permanecen en
el hueso por 10 aos. Si es necesario
realizar procedimientos de ciruga
oral se debe esperar 1 mes a que los
tejidos cicatricen antes de iniciar
el tratamiento con bisfosfonatos.
Si debido a las condiciones del paciente (por ejemplo por hipercalcemia severa) se requiere iniciar el
tratamiento de inmediato, o si el paciente ya esta siendo manejado con
los bisfosfonatos con anterioridad y
por alguna razn requiere tratamientos odontolgicos, se recomienda
realizar tratamientos radicales pero
no invasivos, como tratamientos
endodnticos y amputaciones coronales, ferulizaciones, reemplazo de
elementos protsicos desadaptados
entre otros; siempre y cuando sea
posible. Si la patologa maxilofacial
del paciente requiere tratamiento
quirrgico, se debe sopesar riesgo
beneficio y es necesario explicar
al paciente la posibilidad de desarrollar una necrosis avascular sea
asociada al uso de los bisfosfonatos.
Es preciso tener en cuenta factores
asociados que pueden potenciar el

66

desarrollo de la complicacin, como


por ejemplo la edad del paciente;
su estado nutricional; si ha recibido
quimioterapia, corticoides, o drogas
antineoangiogenicas; sus condiciones sistmicas y la presencia de
focos infecciosos en cavidad oral,
entre otros. Recordemos que esta
es una complicacin tiempo y dosis
dependiente, hay que considerar los
tipos de bisfosfonatos que ha recibido el paciente, as como la dosis y
el tiempo que lleva en tratamiento.
Finalmente si el paciente ya ha desarrollado la exposicin sea maxilo
mandibular, el tratamiento descrito
hasta el momento es netamente paliativo, control del dolor; prevencin
o tratamiento de la infeccin para
lo cual debido a la presencia de
Actinomices en las trabeculas seas
estudiadas histopatolgicamente,
recomiendan utilizar PenVeK; solo o
en combinacin con metronidazol.
En casos de pacientes alrgicos a las
penicilinas recomiendan el uso de
eritromicina y en los casos ms severos que requieran manejo por va
parenteral, se recomienda el uso de
ampicilina sulbactan y metronidazol.
Marx sugiere realizar tratamientos
antibiticos prolongados alternados
con periodos de descanso. Se sugiere
adems realizar irrigaciones de la
zona expuesta con clorhexidina al
0.12% y agua oxigenada. Se deben
evitar los elementos protsicos traumticos y se aconseja redondear los
bordes cortantes de hueso y eliminar los secuestros seos evidentes
clnicamente. Se deben evitar procedimientos quirrgicos invasivos
debido a que el compromiso seo
es sistmico por lo que es imposible
encontrar mrgenes de hueso sano
vascularizado. Adicionalmente, solo
se lograra exponer mayor cantidad
de hueso aumentando la sintoma-

tologa. La terapia con oxgeno


hiperbrico es inadecuada en estos
casos ya que la etiopatogenia de la
necrosis avascular maxilo mandibular es diferente a los otros tipos
de necrosis4,5,7,8,9,15,20,22,24.
Finalmente, es importante preguntarse si sta es una entidad clnica
nueva o si por el contrario representa el resurgimiento de una intoxicacin por vapores de fsforo
blanco identificada en 1845 en Viena,
cuando Lorinser reporta 22 casos de
trabajadores en fabricas de fsforos
que desarrollaron una necrosis maxilo - mandibular con caractersticas
clnicas e histopatolgicas muy parecidas a la que hoy se han asociado
al uso de bisfosfonatos; enfermedad
que fue conocida con el nombre de
phossy jaw. En 1910 John Andrews reporta 150 casos adicionales
en Estados Unidos. En ese entonces
la morbimortalidad asociada a esta
patologa era muy alta, por lo que
se tomaron medidas encaminadas
a limitar la exposicin de los trabajadores a los vapores de fsforo y la
patologa desapareci11,18.
Es muy importante resaltar el impacto positivo que tiene el tratamiento con bisfosfonatos sobre la
calidad de vida y en el pronstico
de los pacientes que padecen enfermedades tan serias como el mieloma
mltiple, las metstasis seas de
tumores slidos de seno, prstata o
pulmn; la enfermedad de Paget y la
osteoporosis; entre otras, por lo que
el objetivo de este artculo lejos de
incentivar el evitar su uso es el de
informar a la comunidad mdica y
odontolgica de la posibilidad de
desarrollo de una complicacin tan
seria como la necrosis avascular
maxilo mandibular, con el fin

REVISTA CIENTFICA VOL. 12 NO. 1 2006

Clnica mdica
de que se investigue mas sobre la
etiopatogenia, el diagnstico y el
tratamiento de la misma; se le infor-

me a los pacientes para que puedan


tomar su propia decisin en cuanto
a su tratamiento, y lo mas importante,

se implementen todas las medidas


encaminadas hacia la prevencin y
el tratamiento adecuado.

Referencias
1. Marx RE.( 2003)Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic.
J Oral Maxillofac Surg. 61(10):1238-9.
2. Bagan JV, Murillo J, Jimenez Y, Poveda R, Milian MA, Sanchis JM, Silvestre FJ, Scully C. (2005)Avascular jaw osteonecrosis in
association with cancer chemotherapy: series of 10 cases. J Oral Pathol Med. 34(2):120-3.
3. Bagan JV, Jimenez Y, Murillo J, Hernandez S, Poveda R, Sanchis JM, Diaz JM, Scully C. (2006) Jaw osteonecrosis associated with
bisphosphonates: multiple exposed areas and its relationship to teeth extractions. Study of 20 cases. Oral Oncol. 42(3):327-9.
4. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg T, Engrogg, SL. (2004) Osteonecrosis of the Jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg; 62: 527-34.
5. Dimitrakopoulos I., Magopoulos C. and. Karakasis D. (2006) Bisphosphonate-induced avascular osteonecrosis of the jaws: a
clinical report of 11 cases. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, In Press, Corrected Proof, Available
online.
6. Ferreira Leite Andr,Tadeu Figueiredo Paulo, Santos Melo Nilce,Acevedo Ana Carolina, Paraso Cavalcanti Marcelo Gusmo,
Paula Llian Marly, Paula Ana Patrcia and Silva Guerra Eliete Neves. (2006) Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the
jaws. Report of a case and literature review Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology, In Press, Corrected Proof, Available online 20 March.
7. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V (2005)Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of
the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg. 63(11):1567-75.
8. Gibbs SD, OGrady J, Seymour JF, Prince HM Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw requires early detection and
intervention. (2005) Med J Aust. Apr 18;182(8):413-5.
9. Expert panel recommendations for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis of the jaws. LDA J. 2005
64(3):21-4.
10. Miglioratti CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM. (2005)Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and
maxillary bones. An emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer;104 :83-93.
11. Donoghue AM. (2005)Bisphosphonates and osteonecrosis: analogy to phossy jaw. Med J Aust. 1;183(3):163-4.
12. Rogers M. J., Frith J. C., Luckman S. P., Coxon F. P., Benford H. L., onkkonen J. M, Auriola S., Chilton K. M. and Russell R. G.
G.(1999) Molecular mechanisms of action of bisphosphonates Bone, 24, (5) Suppl. 1: 73S-79S
13. Rogers, MJ. (2004); From Molds and Macrophages to mevalonate: a decade of progress in understanding the molecular mode
of action of bisphosphonates. Calcif Tissue Int 75: 451-61.
14. Ashcroft Andrew J, Davies Faith E and Morgan Gareth J (2003)Aetiology of bone disease and the role of bisphosphonates
in multiple myeloma The Lancet Oncology, 4(5):284-292
15. Jimenez-Soriano Y, Bagan JV. (2005)Bisphosphonates, as a new cause of drug-induced jaw osteonecrosis: an update. Med
Oral Patol Oral Cir Bucal. 1(10) Suppl 2: 88-91.
16. Lenz Jan-Hendrik, Beate Steiner-Krammer, Schmidt Wolfgang, Fietkau Rainer, Mueller Philipp C.. Gundlach and Karsten K.H.
(2005)Does avascular necrosis of the jaws in cancer patients only occur following treatment with bisphosphonates?
Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery 33 (6):395-403
17. Thompson Keith, Rogers Michael J., Coxon Fraser P. and Crockett Julie C. (2006) Cytosolic entry of Bisphosphonates into
macrophages and osteoclasts requires fluid-phase endocytosis and endosomal acidification. Bone. 38 ( 3) Supplement 1: 47.
18. Hellstein JW, Marek CL. (2005) Bisphosphonate osteochemonecrosis (bis-phossy jaw): is this phossy jaw of the 21st century?
J Oral Maxillofac Surg. 63(8):1248-9.
19. Van Beek E. R., Lwik C. W. G. M. and Papapoulos S. E. (2002) Bisphosphonates suppress bone resorption by a direct effect
on early osteoclast precursors without affecting the osteoclastogenic capacity of osteogenic cells: the role of protein geranylgeranylation in the action of nitrogencontaining bisphosphonates on osteoclast precursors. Bone, 30, (1): 64-70
20. Naveau Adrien and Naveau Bertrand. (2006) Osteonecrosis of the jaw in patients taking bisphosphonates. Joint Bone Spine,
73, (1): 7-9.

UNIVERSIDAD EL BOSQUE FACULTAD DE ODONTOLOGA

67

Clnica mdica
21. Hoefert S., Wierich W., Eufinger H. and Krempien B. (2006) BP-associated avascular necrosis (AN) of the jaws: Histological
findings. Bone. 38, (3) Supplement 1: 76.
22. Purcell PM, Boyd IW. (2005) Bisphosphonate and osteonecrosis of the jaw. ADRAC report. Med, J Aust; 182:417-418.
23. Carter G, Goss AN, Doecke C. (2005) Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaw: a possible association. Med J Aust.
182(8):413-5.
24. Farrugia MC, Summerlin DJ, Krowiak E, Huntley T, Freeman S, Borrowdale R,Tomich C. (2006) Osteonecrosis of the mandible
or maxilla associated with the use of new generation bisphosphonates. Laryngoscope. 116(1):115-20.
25. Ficarra G, Beninati F, Rubino I,Vannucchi A, Longo G,Tonelli P, Pini Prato G. (2005) Osteonecrosis of the jaws in periodontal
patients with a history of bisphosphonates treatment. J Clin Periodontol. 32(11):1123-8.
26. Takeyama S., Ito M. and Shinoda H. (2006)A novel bisphosphonate, TRK-530, for periodontitis. Bone. 38(3) Supplement
1:31.
27. Papapoulos Socrates E. (2006) Bisphosphonate actions: Physical chemistry revisited. Bone. 38, (5): 613-616.
28. www.aaoms.org.

68

REVISTA CIENTFICA VOL. 12 NO. 1 2006