RAZNI SISTEMI

1. Terapija astme
2. Hronina opstruktivna bolest plua
3. Antitusici i ekspektoransi
4. Antagonisti histaminskih H2 receptora
5. Inhibitori protonske pumpe
6. Antacidi
7. Antiemetici
8. Prokinetici
9. Laksansi
10.Antidijarojici
11.Eradikacija H. pylori
12.Kalcijum i vitamin D u metabolizmu kostiju
13.Bisfosfonati u terapiji osteoporoze
14.Estrogeni i SERM u terapiji osteoporoze
15.PTH, kalcitonin i kortikosteroidi u osteoporozi
16.Topikalna primena kortikosteroida u dermatologiji
17.Retinoidi u dermatologiji
18.Lekovi u terapiji glaukoma
19.Oralni antikoagulansi
20.Heparinski antikoagulansi
21.Fibrinolitiki lekovi
22.Antianemijski lekovi
23.Zamenici plazme
24.Terapija dislipidemija
25.Dejstva, primena i neeljeni efekti statina
26.Dejstva, primena i neeljeni efekti fibrata
27.Terapija gojaznosti
28.Terapija dijabetes melitusa
29.Insulin
30.Oralni antidijabetici

249

249

TERAPIJA BRONHIJALNE ASTME

Bronhijalna astma je hronina inflamatorna bolest disajnih puteva koju karakterie
prekomerna reaktivnost traheobronhijalnog stabla na razliite stimuluse.
Hiperaktivnost je posledica poveanog broja i aktivnosti 2, a smanjenog broja i
aktivnosti 1 i M3 receptora. Uestalost astme je oko 5% u adultnoj populaciji
(intrizika, idiopatska) , a kod dece 10% (ekstrizika).
Patofizioloka manifestacija: bronhijalna astma je reverzibilno suenje disajnih
puteva, usled akutne bronhokonstikcije, edema bronhijalnog zida, poveane
sekrecije viskozne sluzi i strukturnih promena disajnih puteva (remodelovanje).
Reverzibilnost opstrukcije se odnosi samo na akutne napade dispneje, dok patoloke
promene koje nastaju u toku bolesti nisu reverzibilne. (hipertrofija glatkih miinih
elija i promene epitela). Kod astme je najvei problem ekspirijum, dolazi do
hipoksije u pluima.
Zbog svega pomenutog javlja se:

smanjenje forsiranog ekspiratornog volumena

hiperinflacija plua i toraksa
poveanje rada i zamor disajne muskulature
poremeaj ventilaciono-perfuzionog odnosa
poremeaj u koncentraciji gasova u arterijskoj krvi

Klinika slika:

jako otean ekspirijum

guenje
zvidanje u pluima
kaalj
teskoba u grudima

Napadi astme se najee javljaju nou ili rano ujutru. Simptomi mogu trajati
nekoliko minuta do nekoliko sati, a mogu nestati spontano ili pod dejstvom lekova.
Napad se zavrava produktivnim kaljem kojim se izbacuje beliast, lepljiv sputum
koji predstavlja odlivak bronhija.

249

PATOGENEZA
Astmu treba prvenstveno posmatrati kao inflamatornu bolest koja rezultuje
bronhijalnom hiperaktivnou i bronhospazmom. U ranoj fazi inflamacije dominira
bronhokonstikcija, a u kasnoj dramatina inflamacija i hiperreaktivnost.

Kada doe do dejstva antigena na bronhije, aktiviraju se T-limfociti koji aktiviraju Blimfocite koji produkuju IgE. IgE se vezuje za odgovarajue receptore na mastocitima
i eozinofilima iz kojih se oslobaaju citokini (IL, TNF), histamin, leukotrijeni a sve ove
supstance primarno dovode do bronhokonstikcije i do inflamacije, ali ona u ranoj fazi
nije tako izraena kao u kasnoj. Ove supstance su okidai za kasniju obilatu
inflamaciju.
elije koje uestvuju u inflamaciji u bronhijalnoj astmi: limfociti; mastociti; eozinofili;
neutrofili; makrofazi
-njihovom aktivacijom oslobaaju se proinflamatorni medijatori: histamin, citokini,
bradikinini, prostaglandini, leukotrieni.
U zapaljenskom procesu dominiraju leukotrieni.
Aspirin i drugi NSAIL nisu pogodni za astmatiare! Oni mogu indukovati astmatini
napad. Ako se NSAIL-ima blokira sinteza prostaglandina, time se forsira
leukotrijenski put metabolizma arahidonske kiseline, a leukotrijeni imaju veoma
znaajnu ulogu u inflamaciji u bronhijalnoj astmi.
Efekti:

bronhokonstrikcija
vazodilatacija
eksudacija
hipersekrecija mukusa, ije su posledice hipertrofija GM i ireverzibilne
promene epitela
hiperreaktivnost

Kasna faza inflamacije nastupa 2-6 h nakon izlaganja pokretau astme i traje 8-12h.
U ovoj fazi se deava razvoj inflamacije i poveanje osetljivosti disajnih puteva na
spoljanje nadraaje to se odrava i do 5 dana.
Proinflamatorne supstance se taloe u submukozi tako da postoji hronina
inflamacija koji karakterie:

bronhokonstrikcija
edem sluznice bronhija
hipersekrecija mukusa (viskozni mukozni epovi)

249

hipertrofija glatkih miia bronhija

vazodilatacija

Inicijatori akutnog napada astme su alergijski i nealergijski. U velikom broju

sluajeva alergeni dovode do inflamacije: polen, bu, praina, dim cigarete, perje,
ivotinjske dlake (inflamatorni bronhospastini agensi). Kod nealergijske astme
smatra se da dolazi do aktivacije tj. senzitizacije senzornih nerava koji dovode do
produkcije medijatora inflamacije.
Napad astme mogu izazvati i farmakoloki stimulusi: aspirin i drugi NSAIL, antagonisti ( u pluima se nalaze 2 receptori, u glatkoj muskulaturi bronhija, i
njihovom aktivacijom dolazi do bronhodilatacije; blokadom ovih receptora moe doi
do bronhokonstrikcije, posebno kod pacijenata sa opstruktivnim bolestima plua),
sulfitni agensi (konzervansi, pa se astmatiarima preporuuje pririodna hrana),
tartazin (vetaka boja, koristi se i u proizvodnji lekova).
Takoe do napada astme mogu dovesti infekcije, posebno virusne, fiziki napor
(zbog uestalog i produbljenog disanja to je provocirajui faktor), emocionalni
napor. Smatra se da dete sa ekcemima i alergijskim rinitisom ima dobru podlogu za
razvoj astme, ali i genetika ima vaan uticaj.

REGULACIJA TONUSA GLATKE MUSKULATURE BRONHIJA

adrenergika (u bronhijama su veoma prisutni 2 receptori koji nisu u vezi sa

simpatikusnom inervacijom, i njihovom aktivacijom dolazi do
bronhodilatacije). Bronhije, dakle nemaju simpatiku inetvaciju.
holinergika (u pluima su prisutni muskarinski receptori koji su u vezi sa PS
inervacijom, aktivacijom muskarinskih receptora u bronhijama dolazi do
bronhokonstrikcije; 2-agonisti su veoma vani u tretmanu bronhijalne astme,
kao i antagonisti muskarinskih receptora)
neadrenergika neholinergika (NANC) : NO, VIP, SP, neurokinin - prisutna je i
u GIT-u gde su 5HT3 Rc koji pokreu inhibitorni NANC koji inhibira Ach neuron i
motilitet u GIT-u.

Dijagnostifikovanje astme je na bazi:

anamneze
fizikog pregleda
testova za ispitivanje plune funkcije

Od testova se najvie koristi forsirani ekspirijumski volumen u prvoj sekundi (FEV 1).
To je najbolji test za odreivanje stepena opstrukcije u disajnim putevima i prema
njemu se odreuje teina astme.

249

U kunim uslovima, za praenje bolesti se primenjuje mera vrnog protoka (peek

flow meter) kojim se meri ekspirijumski vrni protok (PEF). Teina astme se odreuje
ne samo stepenom smanjenja PEF, ve i dnevnim varijacijama vrednosti. to su
varijacije vee, oblik astme je tei. Dnevne varijacije PEF se izraunavaju kao razlika
izmeu jutarnje vrednosti odmah nakon ustajanja, pre primene bronhodilatatora
(kada su najnie) i u veernjim satima (12 sati kasnije) posle primene
bronhodilatatora (kada su vrednosti najvie). Dnevna varijabilnost >20% ukazuje na
astmu. Ako je PEF tek neto vei od 20%, ispituje se reaktivnost bronhija (histamin,
metaholin) ali retko. Alergoloka ispitivanja na koi su nepouzdana. Perspektiva u
dijagnostici: odreivanje medijatora inflamacije u sputumu, krvi i urinu.
Klasifikacija astme po teini:
I stepen:

povremena (intermitentna) astma

II stepen:

blaga trajna terapija ; glukokortikoidi sa ili bez agonista

III stepen:
umerena trajna - terapija ;povaava se doza glukokortikoida+
agonista+teofilin retard
IV stepen:
teka trajna - terapija ;povaava se doza glukokortikoida+
agonista+teofilin retard

LEENJE
Primarno se lei sa 2 grupe lekova: 2-agonistima (bronhodilatatori) i
glukokortikoidima (antiinflamatori).
Ostali:

metilksantini (teofilin) - bronhodilatator

blokatori muskarinskih receptora u pluima (ipatropijum Br) - bronhodilatator
antiinflamatorni lekovi-stabilizatori mastocita i blokatori leukotrijena

Svi su oni samo pomona terapija. Noviji lekovi su monoklonska IgE At.
2-agonisti i glukokortikoidi se primenjuju u formi aerosola jer se na taj nain lek
aplikuje u velikom % tamo gde je to potrebno i jer se time minimiziraju sistemski
efekti ovih lekova. Oko 10% leka primenjenog putem inhalacije dospeva u plua, a
90% se proguta. Kako ovi lekovi imaju izraen I prolaz kroz jetru, sistemski efekti
nisu veliki.

249

2-AGONISTI
2-agonisti imaju veoma jednostavan mehanizam dejstva: aktivacija 2 receptora na
glatkim miinim elijama bronhija ime se aktivira adenil ciklaza koja cepa ATP do
ADP koji je II glasnik. U mehanizmu dejstva uestvuju i 2 receptori na
proinflamatornim elijama (mastociti, bazofili, eozinofili, neutrofili, limfociti) ime se
inhibira oslobaanje inflamatornih medijatora. Kako se vrlo brzo razvija tolerancija
na ove lekove, 2-agonisti se ne koriste kao antiinflamatori.
Podela 2-agonista:
-kratkodelujui (koriste se samo za simptomatsko otklanjanje astme tj.samo u
napadu)

salbutamol
fenoterol
terbutalin
metaproterenol

Pod dejstvom ovih lekova dolazi do poveanja morbiditeta i mortaliteta astmatiara,

koriste se kod akutnog napada, njima se moe prekinuti asmatiki napad u ranoj fazi
inflamacije, ne koriste se za hroninu terapiju ve po potrebi. Poetak dejstva je za
nekoliko min, kraj za nekoliko sati. (kad se daju inhalaciono). Pretpostavka je da
prilikom metabolizacije salbutamola vie stvara S enantiomer koji je neaktivan (lek
se primenjuje u obliku racemske smee, a aktivan je R oblik).
Fenoterol je najei uzrok smrtnosti pacijenata, posebno kod jakih napada. Nema
objanjenja zato je to tako. Terbutalin i metaproterenol znatno manje uzrokuju
smrtnost. Stoga su smanjene maksimalne doze ovih lekova koje se mogu primeniti u
napadu i njihova primena je ograniena samo na napad astme (nekada su se
primenjivali u hroninoj terapjij). Pretpostavka je da se sa aktivacijom 2 receptora
sve vie smanjuje njihov broj i osetljivost.U praksi se vrlo retko javlja tolerancija na
bronhodilatatorne efekte 2 agonista.
-dugodelujui

(koriste se za profilaksu, sa inhalacionim glukokortikoidima)

salmeterol
formoterol

Ukoliko se koriste sami (bez inhalacionih glukokortikoida) takoe dovode do

poveanja morbiditeta i mortaliteta astmatiara. Salmeterol i formoterol se koriste
za dugotrajnu upotrebu i za profilaksu i samo uz glukokortikoide!!! Poetak dejstva
salmeterola je 10-20 minuta, a duina dejstva oko 12h. Formoterol meutim
otpoinje sa dejstvom za 2-3 minuta, a duina dejstva je oko 12h.
Farmaceutski oblici: sprej ili rastvor za inhalaciju, a za sistemsku primenu tablete i
sirup. Per os primena se preporuuje kod dece ispod 5 godina i za teku

249

egzacerebraciju astme, jer inhalacioni oblici mogu dodatno da iritiraju disajne

puteve.
Dejstvo otpoinje do 2- 20 minuta i traje 12 sati (daju se 2x dnevno).
Neeljeni efekti 2-adrenergikih agonista:
1. tremor
u popreno-prugastoj muskulaturi nalaze se 2 receptori ijom aktivacijom dolazi do
tremora-lakog drhtanja, koje se primarno odnosi na ruke; tremor obino vremenom
nestaje jer se na njega razvija tolerancija; protiv tremora se koriste 2-antagonist.
blokatori zaustavljaju tremor kod menadzerske bolesti, a deluju i centralno
anksiolitiki.
2. palpitacije, tahikardija, aritmije
u srcu se nalaze 1 receptori; 2 agonisti su selektivni, ali u farmakologiji nita nije
crno-belo, oni dovode do poremeaja sranog ritma; to znai da se u srcu ne nalaze
samo 1 receptori, oni jesu dominantni i njihovom aktivacijom se ostvaruju sva 4
pozitivna efekta na srce (dromotropni, batmotropni, inotropni i hronotropni); u
neuporedivo manjoj populaciji zastupljeni su i 2 receptori na sranom miiu; 2
agonisti su primarno selektivni za 2 receptore, ali se ta selektivnost gubi prilikom
poveanja doze; selektivnost nije nikada apsolutna!!!; poremeaji sranog ritma pod
uticajem 2 agonista se posebno javljaju kod primene komercijalnih inhalatora koji
kao potiskivae leka imaju fluorirane ugljovodonike; fluorirani ugljovodonici
poveavaju osetljivost srca na dejstvo kateholamina (kod napada astme bolesnik je
uplaen pa se javlja povean nivo kateholamina) ; dakle, 2 agonisti+ fluorirani
ugljovodonici uzrokuju ove neeljene efekte)

3. nervoza, glavobolja, periferna vazodilatacija i retko grevi u miiima

2-antagonisti (lipofilni) se izmeu ostalog koriste i kao anksiolitici; stoga sledi da 2
agonisti dovode do nervoze; u krvnim sudovima se nalaze primarno 2 receptori
ijom aktivacijom dolazi do vazodilatacije, otuda periferna vazodilatacija
4. hipersenzitivne reakcije
(paradoksalni bronhospazam, angioedem, urtikarija, hipotenzija) Predpostavlja se
da se paradoksalna bronhokonstrikcija javlja zbog nishodne regulacije 2 Rc, zbog
njihove dugotrajne stimulacije, drugi autori kau da je to polsedica supstanci koje
ulaze u sastav inhalatora. Ova pojava se deava samo kad se 2 agonisti primenjuju
sami, problem se reava kombinacijom sa glukokortikoidima.
5. posle velikh doza mogua je hipoK

249

glikogenoliza u jetri podarzumeva cepanje glikogena na molekule glukoze,

pakovanje glukoze u formu glikogena vri se uz K jone; kateholamini-A, NA,
dopamin, dovode do poveanog preuzimanja K od strane elija; obzirom da 2
agonisti imitiraju efekte kateholamina, logino je zato pod njihovim dejstvom moe
da se javi hipoK; to je specifina odbrana organizma od straha, da ne bi dolo do
hiperK)

GLUKOKORTIKOIDI
Glukokortikoidi su lekovi broj 1 u leenju bronhijalne astme (sa ili bez 2 agonista).
Oni redukuju bronhijalnu hiperreaktivnost, poveavaju dijametar vazdunih puteva i
smanjuju uestalost napada u hroninoj terapiji. Svojom antiinflamatornom
aktivnou oni smanjuju edem i time poveavaju dijametar vazdunih puteva.
Mehanizam antiastmatinog dejstva:
Antiinflamatorno dejstvo glukokortikoida se svodi na inhibiciju produkcije citokina
(IL, TNF-), prostaglandina, leukotrijena i drugih medijatora inflamacije. Takoe vre
inhibiciju infiltracije inflamatornih elija u pluima.
Poetak njihovog dejstva je odloen jer je potrebno da se izvri odgovarajua
produkcija proteina mehanizmom genske transkripcije (2-6h). Zbog toga se ovi
lekovi ne koriste primarno kod akutnog napada.
Glukokortikoidi vre svojevrsnu stabilizaciju inflamatornih elija ime se inhibira
oslobaanje citokina, a takoe blokiraju produkciju fosfolipaze A2. Fosfolipaza A2
deluje na lipide elijske membrane i dovodi do oslobaanja arahidonske kiseline iz
koje nastaju prostaglandini i leukotrijeni, koji su vani medijatori inflamacije. NSAIL
inhibiraju biosintezu PG, dok glukokortikoidi blokiraju biosintezu i PG i LT, deluju
stepenicu pre NSAIL, tako to blokiraju formiranje arahidonske kiseline i stoga su
toliko moni antiinflamatori.

Glukokortikoidi deluju lipolitiki, smanjuju broj limfocita. To je razlog vie njihove

efikasnosti u tretmanu bronhijalne astme.
Predstavnici glukokortikoida za inhalacionu primenu:

beklometazon
budesonid
triamcinolon
flunizolid
flutikazon

Posle inhalacione primene glukokortikoida, poboljanje se primeuje ve posle prve

nedelje terapije, a maksimalan efekat se dostie kroz 2-4 nedelje.

249

Mogui neeljeni efekti usled primene inhalacionih glukokortikoida:

Glukokortikoidi u bronhijalnoj astmi znae ivot. Kako se uglavnom primenjuju
lokalno, mogunost pojave leka u sistemskoj cirkulaciji i neeljenih efekata usled
toga je minimalna. Inhalacionom primenom se postie maksimalna efikasnost na
mestu delovanja i minimiziranje sistemskih, a samim tim i neeljenih efekata.
10% leka dospe do traheobronhijalnog stabla, a 90% do git-a, ali se minimalno
resorbuje, a i ono to se resorbuje ima I prolaz kroz jetru i ne dospeva do sistemske
cirkulacije.
Najei neeljeni efekat inhalacione primene glukokortikoida je kandidijaza u
ustima i promuklost. Incidenca kandidijaze je <5% i ne smanjuje se primenom
spejsera. Glukokortikoidi osim to su antiinflamatori, oni su i imunosupresivi i
suprimiraju imuni odgovor u usnoj duplji pa stoga dolazi do bujanja kandide.
Promuklost se javlja zbog kandidijaze, ali i zbog efekta glukokortikoida na
metabolizam proteina. Naime, ovi lekovi vre razgradnju proteina pa uzrokuju
atrofiju miia.
Neeljeni efekti su i supresija osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg (javlja se
jatrogeni Kuingov sindrom), inhibicija rasta , ostali neeljeni efekti su slabije
izraeni.
Sistemski glukokortikoidi (oralni i p.e.) se koriste u sledeim sluajevima:

u terapiji akutnih napada kada se teka opstrukcija ne suzbija ili se ak

pogorava uprkos intenzivnoj terapiji bronhodilatatorima, kod status
asmatikusa (primenjuju se visoke doze leka, ali ipak ne dolazi do ispoljavanja
sistemskih efekata)
u terapiji hronine astme nakon neuspeha prethodnog optimalnog reima
doziranja, sa estim pogoranjem simptoma ili poveanja teine astme

Predstavnici glukokortikoida za sistemsku primenu:

metilprednizolon = Urbazon
prednizolon
prednizon
hidrokortizon

Metilprednizolon, prednizolon, prednizon su jai glukokortikoidi sa manje

mineralokortikoidnih efekata, hidrokortizon ima najizraeniji mineralkortikoidni
efekat pa ga posle 72h treba zameniti metilprednizolonom.

249

Primenjuju se u krajnjoj nudi i u visokim dozama.

Neeljeni efekti sistemskih glukokortikoida su relativno malo izraeni ukoliko se
primenjuju u kratkom vremenskom periodu (5-10 dana). Najee se tokom kratke
primene javljaju promene raspoloenja (u smislu euforije ili disforije i depresije,
povean apetit, dijabetes, kandidijaza., hipertenzija u sluaju hidrokortizona. Ostali
neeljeni efekti koji se javljaju u sluaju dugotrajne primene glukokortikoida su
osteoporoza (jer su glukokortikoidi antagonisti Ca na nivou GIT i bubrega, smanjuju
resorpciju Ca2+ i inhibiraju reapsorpciju Ca2+ u bubrezima, deluju i direktno na
osteoblaste () i na osteoklaste (+)), hipertenzija (jer glukokortikoidi imaju malo
izraena i mineralokortikoidna svojstva, dovode do reapsorpcije vode i Na a izbacuju
K), katarakta, krvarenja iz git-a, supresija osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg,
gojaznost, istanjenje koe, miina slabost i podlonost infekcijama.

METILKSANTINI
Trea ozbiljna grupa lekova koji se koriste u tretmanu bronhijalne astme.Predstavnici
su teofilin i aminofilin. Neselektivni su. Mehanizam dejstva:

inhibicija enzima fosfodiesteraze

(fosfodiesteraza razlae cAMP i cGMP, a oni vre relaksaciju glatke
muskulature, pa se ovom inhibicijom poveava nivo cAMP-a)
blokada adenozinskih receptora dovode do bronhodilatacije

Neeljeni efekti:
teofilin je lek sa malom terapijskom irinom, koncentracije 10-20 mg/L i manje
dovode do bronhodilatacije; obavezno je praenje leka u krvi

-nervoza, tremor
-GIT smetnje(nauzeja, povraanje)
-insomnija , konvulzije (naroito pri predoziranju, to nije teko jer ima malu
terapijsku irinu)
-palpitacije, aritmije
(blokadom fosfodiesteraze se poveava nivo cAMP-a i cGMP-a ime se
imitiraju efekti kateholamina na srcu)

Teofilin se primenjuje kao alternativni lek ili kao dopuna terapiji kortikosteroidima i
drugim amtiinflamatornim lekovima, kod pacijenata koji ne reaguju adekvatno na
terapiju 2 agonistima. Primenjuje se u formi tableta, retard tableta u hroninoj
terapiji i injekcija.

249

ANTIHOLINERGICI
Primenjuju se zajedno sa kratkodelujuim 2 agonistima u napadu astme. Ne
primenjuju se kod hronine astme, ali se primenjuju kod hroninih opstruktivnih
bolesti plua u kojima je izraen holinergiki tonus. Prestavnici su ipratropijum i
tiotropijum. Neeljeni efekti su suva usta, opstipacija, tahikardija, fibrilacija.
Ipratropijum je neselektivni M blokator, blokirae i presinaptike M 2 Rc to i nije
korisno. Tiotropijum ne deluje na M2 pa se tako uva negativna povratna sprega.
Poto holinergika kontrola nije izraena kod astme, ovi lekovi nisu preterano korisni
kod astme, vie u terapiji hronine opstruktivne bolesti plua (COPD).

STABILIZATORI MASTOCITA
Predstavnici su kromolin, nedokromil, ketotifen (ima i antihistaminska H1
svojstva). Koriste se u hroninoj terapiji kod dece.

INHIBITORI LEUKOTRIJENSKOG PUTA

Imaju neuporedivo manji znaaj od prethodno pomenutih grupa lekova. Oni ili vre
antagonizaciju leukotrijenskih receptora ili inhibiraju sintezu leukotrijena. Prestavnici
su zafirlukast, montelukast, zileuton. Lukasti su inhibitori LT receptora, a
zileuton inhibira sintezu prostaglandina. Pogodni su za astmu uzrokovanu NSAIL.
U terapiji astme se primenjuju jo i anti IgE monklonska antitela.Registrovana samo
u SAD.
Preporuke u terapiji astme:

inhalaciona primena lekova

stepenasti pristup dugotrajnom leenju astme
trudnoa i astma (treba produiti leenje jer je mnogo opasniji napad astme
nego neeljeni efekti)
status astmatikus, stanje koje karakteriu dugotrajni napadi astme
(glukokortikoidi i 2 agonisti pareteralno i.v.)

HRONINA OBSTRUKTIVNA BOLEST

PLUA
249

 Zapalenje bronhija i bronhiola.Kasnije nastaje emfizem usled dugotrajnog

kaljanja.
Najee usled puenja, aerozagaenja, infekcije u detinjstvu.
Kaalj, kasnije produktivan, sviranje u grudima.
TERAPIJA

Prestati sa puenjem.
Terapija simptomatska:
BRONHODILATATORI-salbutamol
ANTIHOLINERGICI
ipratropijum-bromid-najvaniji lek
tiotropijum-deluje oko 10X jae od ipratropijuma. Dejstvo mu traje due od
24h.
KORTIKOSTEROIDIinhalatorno ili oralno
TEOFILIN
KISEONIK
Hirurgija
Transplantacija plua

U sluaju hroninih opstruktivnih bolesti plua terapija je ista kao kod astme, s tim
to su znaajniji antiholinergici, a daje se i O2

ANTITUSICI I EKSPEKTORANSI
KAALJ (TUSIS):

SUV: obolenja disajnih puteva(faringitis, laringitis, traheitis, akutni bronhitis);

pneumonija; pleuritis; kratka faza u toku gripa (prva 2-3 dana);

249

sinobronhijalni sindrom; poetna TBC; ak. insuficijencija levog srca; infarkt

plua; zbog primene ACE inhibitora; kod neurasteninih osoba; ak.
insuficijencija levog srca; infarkt plua; karcinom bronha, tumori
medijastinuma; retrosternalna struma
PRODUKTIVNI: hronini bronhitis (akutno pogoranje); hronina pneumonija;
bronhiektazije; apsces plua; tuberkuloza; edem plua; veliki kaalj

SUVI KAALJ-ANTITUSICI
CENTRALNI
Poveavaju prag nadraaja neurona koji se nalaze u centru za kaalj u CNS-u.
OPIJATNI

kodein, morfin, metadon - jako efikasni, deluje antitusiki i analgetiki.

Izazivaju zavisnost.
dekstromorfan, folkodin, noskapin -ne uzrokuju zavisnost

NEOPIJATNI-SINTETSKI: Ne uzrokuju zavisnost. Deluju relaksantno na glatke miie

bronhija i ublaavaju "spastiki" kaalj.

butamirat (Sinecod)
pipazetat (Selvigon)
fedrilat
klofedanol
glaucin

PERIFERNI
Smanjuju nadraaj ili blokiraju receptore za kaalj u perifernim tusigenim zonama.

pentoksiverin
prenoksidiazin
benzonatat

INDIKACIJA ZA SVE ANTITUSIKE: suvi kaalj

KONTRAINDIKACIJA: depresija disanja

EKSPEKTORANSI
Kod produktivnog kalja.Olakavaju iskaljavanje (ekspektoraciju) tako to smanjuju
viskoznost bronhijalnesluzi. to vie tople tenosti, inhalacije
EKSPEKTORANTNE SOLI: jodidi, hloridi, acetati

249

Sono dejstvo-eliminiu se preko sluznice bronhija, vezuju za sebe vodu i tako

razmekavaju bronhijalni sekret. Deluju i direktno nadraajno na lezde.
Neeljeni efekti:

velike doze - jodna kijavica (zbog velikog poveanja sekrecije), u najteim

sluajevima moenastati edem plua.
metalni ukus u ustima, otok parotidnih lezda i akne po koi.

Kontraindikacije : hipertireoza, tuberkuloza i preosetljivost na jod.

EKSPEKTORANTNE DROGE

Koren Ipekakuane- sadri emetin-INFUZ

Saponinske droge (koren Senegae, Saponariae, Primulae) sadre saponine

U obliku DEKOKT-a i komercijalnih preparata. U < dozama -lokalno nadraajno na X

zavretke u eludcu. U > dozama povraanje

FARMAKOLOGIJA DIGETIVNOG
TRAKTA

249

Digestivni trakt ima svoj vlastiti NS-enteriki NS. Protee se od usta do rektuma.
Ima vie neurona nego kimena modina. Spoljanji sloj ine longitudinalni miii, a
unutranji cirkularni miii, izmeu je veliki mijenteriki pleksus (Auerbahov
pleksus). Ispod cirkularnog sloja i mukoze je unutranji, submukozni (Mejnerov)
pleksus koji je znatno manji od mijenterikog. Pleksusi su povezani neuronskim
vezama, parasimpatikusom i simpatikusom (jai je PS). PS delom ide do miia
sfinktera lezda ali dobrim delom ulazi u sastav neurona mijenterikog pleksusa.
Parasimpatikus u gornjim delovima GIT-a deluje u velikoj meri direktno.
Transmiteri koji se oslobaaju iz:

parasimpatikusa - Ach
simpatikusa - NA
brojnih 5-HT neurona serotonin
odgovarajuih neurona oslobaaju se ATP (purinergiki), NO, peptidni
neurotransmiteri

GIT ima vlastitu inervaciju pa moe raditi bez uticaja CNS-a, s tim to parsimatikus
znaajnije utie na aktivnost, dok je uticaj simpatikusa slab.
Aktivnost GIT-a se ogleda kroz:

rad miia (kontrakciju i relaksaciju sfinktera)

produkciju
u njemu su svi tipovi egzokrinih lezda koje stvaraju digestivne sokove-enzime
za varenje u lumen creva, a postoje i endokrine lezde koje oslobaaju
hormone koji prelaze u krvotok (primer: gastrin u elucu) i parakrine lezde
koje oslobaaju hormone u svoju okolinu i ti hormoni deluju lokalno
(primer:histamin u elucu)

249

Regulacija sekrecije HCl iz iz parijetalnih elija

Tri glavna stimulusa deluju na parijetalne elije:

Gastrin (hormon) receptori za gastrin (Ca2+)

Acetilholin (neurotransmiter) M3 receptori (Ca 2+ )
Histamin (lokalni hormon) H2 receptori (cAMP )

cAMP i Ca2+ deluju sinergisti na sekreciju HCl.

Prostaglandini E2 i I2 inhibiraju sekreciju kiseline stimuliu sekreciju sluzi i
bikarbonata.
U sluzokoi su mukusne elije koje produkuju bikarbonat i sluz. Stimulator su
prostaglandini. Sluzi i HCO3 -ine zatitnu barijeru koja spreava agresivno delovanje
eludanog soka (sadri HCl, pepsin); brzina stvaranja ovog odbrambenog soka je
veoma velika-obnavlja se 10 puta u sekundi. Pored toga, PGI deluju i na krvne
sudove koji vaskularizuju eludac i dovode do dilatacije tj. dobre prokrvljenosti
eluca. Mukusnu barijeru razaraju alkohol, sire, eludana kiselina. Kofein i alkohol
pojaavaju sekreciju HCl.
Somatostatin inhibira sekreciju HCl.
Gastrin - je peptidni hormon koji se stvara u G elijama sluznice antruma eluca i
duodenuma, izluuje se u krvotok, i zatim putem krvi stie do parijetalnih elija.
Receptori za gastrin se nalaze na parijetalnim elijama. Ove receptore blokira
proglumid (eksp). Njegovo glavno dejstvo je stimulacija sekrecije kiseline u

249

parijetalnim elijama. Gastrin takoe poveava sekreciju pepsinogena i stimulie

protok krvi i motilitet eluca.
Acetilholin - se oslobaa iz zavretaka holinergikih nerava i stimulie M3 receptore
na povrini parijetalnih elija i M1 receptore na povrini ECL (enterohromafne elije)
elija koje sadre histamin.
Histamin - delujui na H2 receptore stimulie sekreciju HCl iz parijetalnih elija.
Hipoteza jedne elija: acetilholin, gastrin i histamin deluju direktno na parijetalne
elije i stimuliu sekreciju HCl.
Hipoteza dve elije: acetilholin, gastrin i histamin deluju direktno na parijetalne
elije, ali acetilholin i gastrin deluju i indirektno tj. deluju na ECL elije i stimuliu
luenje histamina koji zatim deluje na parijetalne elije.

Kako nastaje HCl?

U parijetalnoj eliji iz CO2 i H2O nastaje ugljena kiselina. Enzim koji u tome uestvuje
je karboanhidraza. H2CO3 disosuje na bikarbonat i vodonikov jon . H 2CO3 je izvor H+ iz
HCl, a CL- ima u velikom % u krvi i poreklom je iz soli. Pumpa uvlai CL - u eliju iz
plazme, a druga izbacuje CL- iz elije u lumen eluca, zajedno sa K+. Protonska
pumpa vraa K+ nazad u eliju, ali takoe izbacuje H + jon u lumen eluca. Cl- jon iz
plazme se zamenjuje sa HCO3- jonom. Time u lumenu eluca ostaje HCl. Kiselina
koju stvara protonska pumpa ima pH 1, ali se ona razlae u elucu (pH eludanog
soka je 1,5, dnevno se stvara 2,5L eludanog soka: HCl, pepsin, unutranji faktor potreban za apsorpciju vit B12).
Stanja u kojima je vano smanjiti sekreciju eludane kiseline su:

249

Peptika ulkusna bolest

Refluksni ezofagitis
Zollinger-Ellison-ov sindrom

PEPTIKA ULKUSNA BOLEST

Peptika ulkusna bolest podrazumeva postojanje duodenalnog i/ili eludanog
ulkusa. Ulkus se definie kao oteenje integriteta sluzokoe eluca i/ili duodenuma
koje u promeru zahvata vie od 5mm, dok se njegova dubina protee do submukoze.
Najei simptom peptike ulkusne bolesti je epigastrina bol koja se pojaava na
prazan stomak a smiruje uzimanjem hrane.
Komplikacije peptike ulkusne bolesti

gastrointestinalno krvarenje kao najea komplikacija

perforacija ulkusa
stenoza pilorusa

Uzroci peptikog ulkusa nisu u potpunosti jasni. Ova bolest nastaje kao posledica
poremeene ravnotee izmeu agresivnih faktora (HCl, pepsin) i faktora zatite tj.
obnove sluzokoe eluca (mukus, bikarbonati, prostaglandini, faktori rasta). Smatra
se da najvaniju ulogu u nastanku ove bolesti imaju: H. pylori i NSAIL. Odreenu
ulogu u nastanku peptike ulkusne bolesti imaju i puenje, stres, alkohol, nain
ishrane, genetska predispozicija.

Helicobacter pylori
Gram negativna bakterija koja se najee nalazi u dubljim slojevima mukusa koji
prekriva sluzokou eluca. Ova bakterija igra vanu ulogu u nastajanju peptike
ulkusne bolesti (oko 60% ulkusa udrueno je sa infekcijom H. pylori), limfoma eluca
kao i u nastajanju adenokarcinoma eluca. Smatra se da infekcija H. pylori moe da
dovede do smanjene produkcije somatostatina, koji mehanizmom negativne
povratne sprege inhibira luenje gastrina. Prenoenje ove bakterije s osobe na osobu
mogue je oralno-oralnim i fekalno-oralnim putem.

NSAIL
Prostaglandini igraju vanu ulogu u odravanju integriteta i obnove sluzokoe.
Ukoliko se njihova sinteza poremeti, a to se deava prilikom primene NSAIL,
smanjuje se odbrambena sposobnost i obnova mukoze, to olakava njeno
oteenje. Oteenje sluzokoe moe biti izazvano i lokalnim delovanjem NSAIL.
Selektivni inhibitori COX2 u manjoj meri oteuju sluzokou eluca.

249

GASTROEZOFAGUSNA REFLUKSNA BOLEST (GERB)

Jedna od najeih bolesti GIT-a. Vie od 15% osoba ima goruicu najmanje jednom
nedeljnom a oko 7% ima goruicu svakodnevno. Simptomi su posledica vraanja
eludane kiseline i ostalog eludanog sadraja u jednjak. Refluks se javlja kada
nestane gradijent pritiska izmeu donjeg ezofagusnog sfinktera i eluca. Uzrok tome
moe biti trajni ili prolazni pad tonusa donjeg ezofagusnog sfinktera. Refluksni
ezofagitis je komplikacija refluksa koja nastaje kada odbrambeni mehanizmi sluznice
ne mogu da umanje oteenje nastalo dejstvom kiseline, pepsina i ui.
Uobiajeni simptomi: goruica, hipersalivacija, podrigivanje, povraanje/regurgitacija
Tretman raznolik promene ivotnih navika(alkohol, duvan), izbegavanje odreene
hrane, obrok 4-6 h pre spavanja, visok jastuk i lekovi antacidi, inhibitori protonske
pumpe, antagonisti H2 receptora

ZOLLINGER-ELLISON-OV SINDROM

Zollinger-Ellison-ov sindrom tumor endokrinog pankreasa (gastrinom) koji lui

velike koliine gastrina. Hipergastrinemija koja nastaje iz automne neoplazme
odgovorna je za klinike manifestacije ove bolesti. Gastrin stimulie luenje HCl
vezujui se za receptore na parijetalnim elijama eluca i indukujui oslobaanje
histamina iz ECL elija. Poveano luenje HCl izaziva nastajanje peptikog ulkusa,
erozivni ezofagitis i dijareju.

249

Lekovi koji smanjuju

sekreciju/neutraliu HCl u elucu:

Blokatori histaminskih H2 receptora

Inhibitori protonske pumpe
Antimuskarinski lekovi
Antacidi

BLOKATORI HISTAMINSKIH H2 RECEPTORA

Lekovi koji se koriste su: cimetidin (kod nas vie nije registrovan) i ranitidin.
Noviji lekovi su: nizatidin (najbri poetak dejstva) i famotidin (najjai inhibitor
sekrecije HCl, njegovo dejstvo nastupa sporije ali traje due u porenenju sa
ranitidinom).
Mehanizam dejstva: Blokatori H2 receptora kompetitivno antagonizuju dejstvo
histamina na svim H2 receptorima, ali se uglavnom koriste u cilju inhibicije sekrecije
HCl u elucu.
Ovi lekovi se primenjuju oralno i brzo se resorbuju. Postoje preparati cimetidina,
ranitidina i famotidina za intramuskularnu i intravensku upotrebu. Ovi lekovi
smanjuju i bazalnu i sekreciju kiseline izazvanu unoenjem hrane za 90%. Inhibiu
stimulatorne efekte histamina, gastrina i acetilholina. Sa smanjenjem zapremine
eludanog soka smanjena je i sekrecija pepsina. Ubrzavaju zarastanje gastrinih i
duodenalnih ulkusa.
Indikacije

Peptika ulkusna bolest

Refluksni ezofagitis
Profilaktika primena je neophodna radi suzbijanja recidiva

Primena: 2x dnevno ili 1x uvee, 4-8 nedelja

Neeljeni efekti:

249

neeljena dejstva su retka

proliv, nestabilnost, bolovi u miiima, prolazna ospa i hipergastrinemija
Cimetidin ponekad izaziva ginekomastiju i impotenciju kod mukaraca (vezuje
se za androgene receptore)
Inhibira CYP 450 izoenzime i tako moe usporiti metabolizam velikog broja
lekova (oralni antikoagulansi i triciklini antidepresivi, teofilin, lidokain,
hinidin, propranolol, labetalol, metoprolol, metronidazol, etanol)

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

Najpotentniji supresori sekrecije HCl u elucu. Prvi inhibitor protonske pumpe:
omeprazol. Ostali: lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol.
Pro-lekovi: akumuliraju se u kiseloj sredini kanalikula parijetalnih elija i tu se
prevode u aktivni sulfonamidski oblik koji se kovalentno vee za SH grupe
protonske pumpe.
Mehanizam delovanja:
Blokatori protonske pumpe su slabije baze, ulaze u untutranjost parijetalne elije
kao potpuno neutralni, dospevaju do kanalia u kojem je protonska pumpa i tek se u
kiseloj sredini ovog kanalia aktiviraju. Po aktivaciji 2 molekula omeprazola se vezuju
za enzim H+/K+-ATP-azu kovalentnim vezama i time ireverzibilno blokiraju ovaj
enzim. Da bi se nastavila aktivnost ove pumpe, potrebna je de novo sinteza enzima.
Da se ne bi aktivirali u eludcu, vri se peletizacija i oblikovanje gastrorezistentnih
kapsula. Znaajno smanjuju i bazalnu i stimulisanu sekreciju kiseline u elucu (za 8095%). Prouzrokuju
najbru i najjau supresiju sekrecije HCl eluca, tako
da dovode do breg zaceljivanja ulkusa u poreenju sa blokatorima H 2
receptora.
Petog terapijskog dana se uspostavlja ravnotea, pH eluca biva oko 5,3, to je
idealno i to se postie sa doziranjem jednom dnevno. Sa veim dozama bi se
potpuno blokirala HCl, a to nije cilj.
Primenjuju se 1x dnevno, ujutro, tokom 4 (ulkusduodenuma) ili 8 nedelja (ulkus
eluca); pantoprazol tokom 2 (4) ili 4 (8) nedelja.
Mogunost poveanja rizika od neoplazmi eluca kod dugotrajne primene, zbog: a)
snane stimulacije sekrecije gastrina i b) kolonizacije bakterijama koje nitrate hrane
prevode u kancerogene nitrozamine; kod kratkotrajne primene kod ljudi (do 8
nedelja) nema dokumentovane opasnosti.
Neeljena dejstva
neeljena dejstva nisu esta
glavobolja i proliv ponekad poprimaju teak oblik. Osip, vrtoglavica,
somnolencija, konfuzija, impotencija, ginekomastija

249

novije studije pokazuju da dua primena ovih lekova poveava rizik od

nastanka pneumonije, infekcije prouzrokovane Clostridium difficile, kao i da
poveava rizik od frakture kuka.
izgleda da istovremena primena inhibitora protonske pumpre i klopidogrela
poveava rizik od nastanka reinfarkta.

ANTAGONISTI MUSKARINSKIH RECEPTORA

Teorijski, veliki znaaj ACh u regulaciji gastrine sekrecije.Antagonisti muskarinskih
receptora mogu da smanje bazalnu sekreciju za 40-50%, a stimulisanu jo manje.
Neselektivni antimuskarinici (atropin i sl.) nisu pokazali potrebnu kliniku efikasnost,
a neeljeni efekti mogu biti izraeni.
Pirenzepin i telenzepin relativno selektivni za M1 receptore ne koristi se vie.

ANTACIDI
Individualan izbor optimalnog antacida: dostupni i bez recepta
Indikacije: simptomatski tretman peptikog ulcera (obino tokom prvih nekoliko dana
leenja standardnim antisekretornim lekovima, a zatim povremeno po potrebi) i
dispepsija. Za monoterapiju ulkusne bolesti, trebalo bi ih koristiti esto i u visokoj
dozi; ne uzimati ih istovremeno sa drugim lekovima.

Na2CO3 (soda bikarbona) - u elucu sa HCl gradi NaHCO 3, oslobaa se

vremenom CO2 pa dolazi do rastezanja zida eluca i oputanja tonusa; deluje
trenutno; nedostak je to nije pogodna za dugotrajnu terapiju
Ca2+ soli (CaO, CaCO3)- Ca2+ meutim ima povratni (REBOUND) efekt,
neutralie HCl ali stimulie elije koje produkuju gastrin i time indirektno
stimulie sekreciju HCl
Mg2+ soli Mg2+ je dosta povoljniji jer deluje i laksantno; kombinuje se sa Al,
tj. Al(OH)3 koji reaguje sa HCl i nastaje AlCl3 koji prelazi u creva, pa se kod
dugotrajne upotrebe stolicom gube fosfati i dolazi do razvoja osteoporoze;
stoga se vie ne primenjuje Al(OH)3 ve Al2(PO4)3
Alfogel - Al2(PO4)3
Kombinacije Al (deluje neeljeno opstipantno) i Mg (deluje laksantno), esto
uz dodatak Na koji je snaan antacid (Rupurut, Gelusil-lac (Al-Mg-silikat
(Smecta), direktno adsorbuje HCl, vezuje je za svoju povrinu, oblae
sluznicu eluca)

Antacidi vezuju slobodnu HCl i poveavaju pH~5, kada je pepsin neaktivan, znaaj
ovih lekova danas je minimalan, jer su uvedeni pravi antisekretorni lekovi.

249

Citoprotektivni lekovi

Sukralfat - kompleks Al(OH)3 + saharoza heksasulfat. Elektronegativni deo

molekule koji nastaje oslabaanjem Al vezuje se za elektropozitivne proteine i
oblae oteenu mukozu: protektivna viskozna pasta. Neophodna kisela
sredina za aktivaciju.
Neeljeni efekti: konstipacija, smanjenje apsorpcije brojnih lekova

Jedinjenja bizmuta (bizmut subcitrat, subgalat, subnitrat)

Mehanizam delovanja viestruk: heliraju proteine i oblau bazu ulcera;
adsorbuju pepsin; spreava vrsto vezivanje H.pylori za ir i isti ga od
bakterija, stimulie stvaranje PgE2. Efikasnost u monoterapiji komparabilna
antagonistima H2 receptora.
Ali, neprijatni neeljeni efekti: tamnjenje zuba, jezika i stolice, munina,
povraanje
Toksini efekat: encefalopatija (insuficijencija bubrega apsolutna
kontraindikacija)
Mizoprostol - Stabilan sintetski analog PgE1. Stabilizacija integriteta
gastrointestinalne mukoze. Koristi se u prevenciji oteenja mukoze eluca
kod hronine primene NSAIL.
Neeljena dejstva: dijareja, grevi u abdomenu; kontrakcije uterusa

Prostaglandini E2 stimuliu HCO3-, sluz, poveavaju prokrvljenost eluca, smanjuju

kiselost eluca. Lekovi koji blokiraju prostaglandine su: NSAIL, kortikosteroidi. Kod
njihove hronine upotrebe slabi odbrambena barijera eluca i raste tendencija ka
razvoju UB i krvarenja iz GIT-a.
U elucu je prisutna COX1 pa bi trebalo delovati vie na COX2, ali to poveava rizik od
bolesti srca. U praksi, prihvatljiv lek je diklofenak. Postoji i analog prostaglandina
mizoprostol, koji se primenjuje u kombinaciji sa NSAIL i kortikosteroidima kod
pacijenata koji moraju da uzimaju ove lekove, a imaju GIT tegobe. Problem je to
mizoprostol uzrokuje dijareju, pa je poeljno dati omeprazol ili neki drugi blokator
pumpe uz NSAIL ili kortikosteroide. Mizoprostol je kontraindikovan u trudnoi i nije
registrovan kod nas.
Od ulkusne bolesti neto vie boluju mukarci i osobe sa O krvnom grupom.
Klasina terapija (ranitidin) bolesti traje 4-8 nedelja. U poetku 2 puta dnevno,
kasnije 1 uvee, jer jedna od najvanijih stvari terapiji ulkusa je smanjiti none
sekrecije HCl. Izmeu dva naleta bolesti, povremeno se koriste antacidi. Terapija
inhibitorima protonske pumpe traje 2 nedelje. Ako je naen Helicobacter Pylori
uvode se i kombinacije antibiotika.

249

Kombinacije za eradikaciju H.
pylori

omeprazol + amoksicilin + metronidazol

omeprazol + klaritromicin + amoksicilin
tetraciklin + metronidazol +helati bizmuta

Identifikacija se vri, uzimanjem uzorka preko sonde ili preko testa ureaze na uzorku
krvi .
Terapija eradikacije traje 1-2 nedelje. Kod H. pylori pozitivnih pacijenata,
eradikaciona terapija je superiorna (ulcus duodenuma) ili ekvivalentna (ulkus eluca)
sa standardnom antisekretornom terapijom; u prevenciji relapsa, efekti eradikacije
su komparabilni efektima produene primene antisekretornih lekova kod oba tipa
ulkusa, i znaajno bolji od efekata placeba.
Zaceljenje ulcera ubrzavaju antagonisti H2 receptora i inhibitori protonske pumpe;
jedinjenja bizmuta i sukralfat pokazuju slinu efikasnost, ali zbog neeljenih efekata i
potrebe eeg doziranja (do 4 puta dnevno) ree se koriste alternativni lekovi.
Eradikacija H. pylori pokazuje komparabilnu efikasnost. Meutim, ponekad:
antisekretorna terapija + eradikacija H. pylori + obustava NSAIL: perzistentan
idiopatski ulkus.
Krajnja mera: hirurka intervencija.

ANTIEMETICI

249

Centar za povraanje sa nalazi u produenoj modini, od njega polaze motoriki

neuroni koji stimuliu eludac i dijafragmu, to izaziva motoriki in povraanja. To je
odbrambena radnja kojom se iz eluca izbacuju tetne materije.
U centru za povraanje se nalaze muskarinski receptori M1, a pored je
hemoreceptorna okidaka zona (area postrema= deo produene modine bez krvnomodane barijere) do koje dospeva krv, zajedno sa toksinima. U ovoj zoni su 5-HT 3
receptori i dopaminski D2 receptori. Iz limbikih struktura kore mozga direktno u
centar za povraanje stiu informacije o neprijatnim utiscima, munim scenama,
mirisima, strahu, bolu koje mogu izazvati povraanje. Otklanjanjem emotivnog
izvora ono prestaje, izuzetno se pacijentu da je lorazepam i.v. (ako pacijent ne moe
da se smiri).
Blokatori H1 receptora
dimenhidrinat
prometazin
Blokatori muskarinskih receptora
skopolamin (u obliku transdermalnih flastera)
Iz labirinta (unutranjeg uha), informacije idu u vestibularna jedra koja se nalaze u
produenoj modini i u njima se ukrtaju informacije iz oiju i centra za ravnoteu.U
sluaju senzornog konflikta, kakav se javlja tokom putovanja brodom, avionom,

249

automobilom, kada se istovremeno kreu slika predmeta i centar za ravnoteu,

dolazi do bolesti putovanja-kinetoze. Do vrtoglavice, munine i povraanja dolazi
kod Menijerove bolesti koja je posledica loe leene upale uha kod dece. Tad je
poremeeno kretanje endolimfe. Eksperimentalno se povraanje moe izazvati
sipanjem tople vode u uho. Efikasni u suzbijanju povraanja kod kinetoza (oralno
30 min pre polaska na put) i kod postoperativnog povraanja. Prometazin je
naroito efikasan kod jutarnje munine u trudnoi.
Kod kinetoza i Menijerovog sindroma treba delovati na vestibularna jedra, gde se
nalaze histaminski H1 i muskarinski receptori M1. Koriste se stari antihistaminici koji
su lipofilni, prolaze KMB i neselektivni (deluju i na histaminske i na muskarinske
receptore). Lekovi izbora su dimenhidrinat (Dramamin, Dimigal, daje se 1h pre
polaska na put, ima znaajan sedativni efekat to je veoma povoljno), skopolamin
u vidu flastera koji se lepe iza uha. Moe se koristiti i prometazin (Fenergan) koji
takoe blokira muskarinske i histaminske receptore, ima strukturu slinu
antiholinergicima pa otuda blokira i muskarinske Rc.
Iz krvi, supstance direktno stiu u hemioreceptornu okidaku zonu, gde se nalaze 5HT3 i D2 receptori.
BLOKATORI D2 RECEPTORA
Fenotiazini
o hlorpromazin
Butirofenoni
o haloperidol
metoklopramid i domperidon
o Efikasni kod povraanja izazvanog zraenjem, uremijom
(metaboliko povranje) kao i virusima.
Iz GIT-a, impulsi putuju preko senzitivnih grana vagusa na kojima su brojni 5-HT
receptori. Grane vagusa idu ili direktno u hemioreceptornu okidaku zonu ili ulaze u
sastav tractus solitarius-a (veliki neuronski snop, ide iz produene modine preko
ponsa do viih struktura mozga) od kojeg se odvajaju grane vagusa do centra za
povraanje. Na njima se nalaze brojni muskarinski M 1, histaminski H1, 5-HT3 i
neurokininski NK1 receptori. To je posebno vano kod povraanja koje uzrokuju
citostatici i zraenje. Citostatici su manje ili vie emetogeni, npr. cisplatin je
dramatino ematogen. Da bi se sprovela terapija citostaticima, mora se reiti
problem povraanja.

249

SELEKTIVNI BLOKATORI 5-HT3 RECEPTORA

ondansetron
tropisetron
granisetron
5-HT3 receptori se nalaze na donjim granama vagusa koje polaze iz donjeg dela GITa, u tractus solitarius-u i u hemioreceptornoj okidakoj zoni.
Primenjuju se kod povraanja u toku hemoterapije, kada dolazi do oteenja
enterohromafinih elija u GIT-u koje su pune serotoninom. Ima ih puno u GIT-u,
prskanjem granula sa serotoninom on se oslobaa i nadrauje GIT. Neeljeni efekti
glavobolja i nelagodnost GIT-a nisu esti.
BLOKATORI NK1 RECEPTORA
aprepitant
Na NK1 receptore deluje supstanca P, mali polipeptid od 11 aminokiselina.Ona
prenosi bolne impulse, a ima i brojne fizioloke funkcije u organizmu. Deluje i u
tractus solitarius-u na NK receptore i izaziva snano povraanje. Aprepitant je lek
koji je registrovan u SAD i EU. To je moan lek za obustavu povraanja u terapiji
citostaticima.
KANABINOIDI
nabinol
dronabinol
Koriste se za suzbijanje povraanja izazvanog citostaticima. Mehanizam
antiemetikog dejstva nije u potpunosti jasan, ali se smatra da je u ovaj
mehanzam ukljuena aktivacija CB1 receptora smetenih u centru za povraanje.
Ovi lekovi poveavaju apetit pa se koriste kod anoreksije.
Neeljena dejstva su esta pospanost, vrtoglavica, suvoa usta, ali i promene
raspoloenja, hipotenzija, halucinacije.
GLUKOKORTIKOIDI
deksametazon
metilprednizolon
U tekim sluajevima se kombinovano daju i kortikosteroidi i to deksametazon, u
udarnoj terapiji 20mg, a kasnije 8 mg. On poveava osetljivost receptora na
delovanje drugih antiemetika.
Povraanje u poetku trudnoe se verovatno javlja jer fetus alje produkte
metabolizma u krv majke. Najbolje je da se ne lei. Moe se postepeno davati vit B6
kao placebo terapija, a ako nema uspeha, treba ukljuiti antihistaminike
(prometazin) ili metoklopramid. Ako ni to ne pomogne ide se na antipsihotike
(haloperidol, hlorpromazin).

249

PROKINETICI
Prokinetici su lekovi koji poveavaju motilitet GIT-a. Deluju na mijenteriki pleksus tj.
na neurone koji inerviu GIT, u smislu poveanja peristaltike i breg prolaska hrane
kroz trakt. Dopamin, prisutan u znaajnim koliinama u GIT-u inhibira motilitet
GIT-a. Aktivacijom D2 receptora, dopamin inhibira oslobaanje acetilholina
(stimulie motilitet GIT-a) iz motornih neuronamijenterikog pleksusa.
Glavni simptomi hipomotiliteta su nauzeja, goruica i oseaj punoe eludca.
METOKLOPRAMID
Osnovni lek je metoklopramid (Klometol, Reglan), blokator centralnih
dopaminskih D2 receptora, antagonist 5-HT3 receptora i antagonista 5-HT4 receptora
na periferiji. U enterikom sistemu pojaava peristaltiku, prevashodno u elucu gde
ubrzava pranjenje eluca. Manje deluje na duodenum, a jo manje na tanko crevo.
D2 i 5-HT4 receptori se nalaze na neuronima koji oslobaaju Ach, pa se njihovom
stimulacijom Ach oslobaa i stimulie pranjenje eluca. Dopaminski receptori se
nalaze u blizini centra za povraanje, pa je metoklopramid i dobar emetik. Kod
refluksne bolesti se stoga primenjuju antacidi i prokinetici.
Indikacije:

ezofaringealna regurgitacija
hronina dispepsija
dijabetina gastropareza

(pareza=slabljenje muskulature; kod dijabetesa propada nerv koji inervie eludac,

pa slabi njegovo pranjenje)
Metoklopramid deluje tako to brzo prazni eludac i tako to blokira centar za
povraanje. Kod due upotrebe izaziva neeljene efekte koji su tipini za
antipsihotike (umor , pospanost, glavobolja,tardivna diskinezija, ekstrapiramidalni
sindrom....). Metoklopramid i domperidon stimuliu oslobaanje prolaktina
(galaktoreja, ginekomastija, impotencija, poremeaji menstrualnog ciklusa).
Kontraindikovana je kombinacija metoklopramid + fenotiazini.
Od prokinetika se jo koriste bromoprid i domperidon (Motilium, ne prolazi KMB
pa nema neeljene efekte koji su posledica dejstva na CNS, a ostvaruje isti
farmakoloki efekat kao metoklopramid). Domperidon se daje i kod emeze usled
dejstva L-DOPE.
CISAPRID
Cisaprid (Cisap) deluje na 5-HT4 receptore (ne i na dopaminske!). Deluje na
ceo GIT, od eluca do rektuma i aktivira ga, pa se moe primeniti i kod opstipacije,
za ponovnu aktivaciju creva kod starijih kod postoperativne atonije, kod regurgitacije

249

hrane. Zbog interakcija i neeljenih efekata, pije se samo u bolnici. Prednost nad
metoklopramidom je odsustvo antidopaminergikog delovanja ime se izbegavau
distonija i hiperprolaktinemija, a relativni nedostatak je to to pojaava motilitet
kolona i moe izazvati proliv.
U jetri postoje dva velika metabolika puta:
1.konjugacija (supstanca se vezuje za H2SO4 ili glukuronsku kiselinu i neizmenjena
izluuje putem mokrae)
2.transformacija hemijske molekule oksidacija, redukcija, hidroksilacija(vre je
citohromi P450, ima ih vie podfamilija; metabolizam veine lekova ide preko 3A4
izoenzima; ako dva leka imaju isti metabolizam, jedan e brzo metabolisati, a
koncentracija drugog veoma raste; zbog interakcija, Cisap je uzrokovao aritmije, a
bilo je i smrtnih sluajeva)
Cisaprid se vezuje za proteine plazme, ako se paralelno da lek koji e smanjiti njegov
metabolizam poveae se udeo slobodne frakcije i verovatnoa nastanka neeljenih
i toksinih efekata, to ima za posledicu produenje Q-T intervala i nastanak fatalnih
aritmija.
TEGASEROD
Tegaserod je parcijalni agonist 5-HT4 receptora. Primenjuje se kod iritabilnih creva,
za regulaciju peristaltike i kod opstipacije i dijareje; smanjuje napetost i bolove
creva. Poto je parcijalni agonista on e spreiti vezivanje 5 HT , ali e prouzrokovati
manji bioloki odgovor nego 5HT.
SUKRALFAT
Sukralfat je disaharid sukroza, sulfatisan, u kompleksu sa Al(OH) 3. U kiseloj sredini
eluca stvara gel, odvaja se Al i ostaje sukroza koja je sulfatisana. Sloj mukoze creva
je elektronegativan, a unutranji (miini) sloj elektropozitivan. Gel se nee lepiti
tamo gde ne postoji oteenje jer je elektronegativan, lepi se na mestu ranica tj. gde
je elektropozitivan sloj (prepoznaje oteenje na osnovu naelektrisanja). Veoma je
koristan kao alternativni lek. Nije registrovan kod nas, ali ga ima u apotekama.

LAKSANSI
Treba ih primenjivati samo iz objektivnih medicinskih razloga:

hemoroidi

249

angina pektoris praena opstipacijom

u trudnoi (treba izbei naprezanje)

Deci ih ne treba davati, eventualno se daju supozitorije glicerola. Opravdano je i

neophodno primeniti ove lekove pre dijagnostikih zahvata i hirurkih intervencija.

Lekovi se klasifikuju prema nainu delovanja:

1.Nadraajni (kontaktni) laksansi
Drae nervne pleksuse koji idu kroz creva, naroito Auerbahov submukozni, i time
pojaavaju peristaltiku. Bisakodil (Dulcolax) i Na-bikosulfat su blagi laksansi.
Dulkolax se daje u formi supozitorija. Deluju odloeno, aplikuju se uvee, a stolica
se oekuje ujutru. Koriste se i kod dece kada je to neophodno. Bisakodil se resorbuje,
izluuje putem ui i ponovo resorbuje (enterohepatina cirkulacija) i zato dugo
deluje.
Popularan je i aj od sene koji sadri emodin koji pojaava peristaltiku. U visokim
koncentracijama moe izazvati greve pa ga ne treba davati trudnicama ili se
primenjuje uz veliki oprez. Supozitorije glicerola i supozitorije (Medilax ) koje sadre
glicerol i Na-laurilsulfoacetat spadaju u grupu blagih kontaktih laksativa, ne drae
kolon.
2.Osmotski laksansi
Privlae vodu i zadravaju se u crevima i ine stolicu voluminoznom. Voda je
najidealniji laksans, kao i biljna vlakna (mekinje, itarice) koji poveavaju zapreminu
crevnog sadraja, rasteu creva, a to stimulie peristaltiku.

MgSO4 (gorka so) se slabo resorbuje pa ne treba oekivati neeljene efekte,

ali vezuje vodu i deluje nadraajno pa kompletno isti creva i veoma je dobar
pre hirurkih intervencija. Deluje ve posle 30 minuta.
Makrogol (PEG) je praak koji upija velike koliine vode ime se poveava
volumen, zid creva se rastee i stimulie peristaltika. Vezuju i do 100 x vie
vode.
Laktuloza je disaharid (fruktoza+galaktoza) koji organizam ne moe da vari
jer nema odgovarajuih enzima. Slabo se apsorbuje. Zbog puno OH grupa
privlai vodu. Ne koristi se iskljuivo kao laksans, ve se primenjuje i kod
portne encefalopatije koja se javlja kod ciroze jetre.
Amonijak je produkat metabolizma proteina, ali i razgadnje hrane. Izbacuje se
kao urea (CO2 + NH3=urea + H2O) koja se eliminie putem bubrega. Ako se ne
vri detoksikacija amonijaka, on kao liposolubilan prolazi KMB, pa se zbog
bolesti jetre javljaju neuroloke smetnje, portna encefalopatija.

249

Laktuloza dospeva intaktna u kolon gde podlee fermentaciji pri emu nastaju
mlena, siretna, mravlja kiselina...koje zakisele sadraj kolona pa se
amonijak jonizuje, postaje hidrosolubilan i vie ne moe na proe u cirkulaciju.

ANTIDIJAROJICI
Dijareja je najee izazvana virusom, retke su bakterijske (Salmonella). One su
samoograniavajue jer prestaju po izbacivanju mikroorganizma koji ih je izazvao.
Ukoliko je ozbiljna (20 i vie stolica tokom dana koje su najpre vodene, zatim
penuave i konano krvare) moraju se leiti na klinici.
Kod dijareje je najopasnija dehidratacija, posebno kod dece i starih i posebno ako je
kombinovana sa povraanjem. Prvi i osnovni korak u leenju je nadoknada vode
(rehidratacija). Kod odraslih, daje se mineralna voda, supe ili Ringerov rastvor
(Na, K, Ca hlorid) gotovi preparati koji sadre Na+, K+, Cl-, HCO3- i glukozu (ona se
dodaje kako bi se pospeila resorpcija jona). Praak se rastvori u vodi i uzima na
svakih 5 min, za odrasle supena a za decu kafena kaika, sve dok ne prestane
dijareja. Eventualno se daje adsorbens kako bi se adsorbovali toksini koji su
uzrokovali dijareju. Veoma dobar adsorbens je Al-Mg silikat (Smekta) kao i
jedinjenja bizmuta( Bi polisilikat) takoe i medicinski ugalj.
Najvie i najee se koriste preparati Flonivin, Linex... to su ili ivi ili
liofilizovani bacili mleno-kiselinskog vrenja ili njihove spore (Bacilus subtillis u
Flonivinu). Time se vri zasejavanje GIT-a jednom kulturom koja pomera patoloku
kulturu koja je uzrokovala dijareju.
Bacilus subtilus ima viestruku korist za domaina, produkuje brojne enzime koji
pomau varenju, obara pH i stvara lou sredinu za patogene, direktno deluje na
Proteus i Stafilococus. Primenjuju se kod samoograniavajuih dijareja i predstavljaju
pomonu terapiju. Njihova efikasnost je skromna.
Ako je dijareja dugotrajna i praena grevima, daje se loperamid. To je periferni
morfin, ne deluje na CNS. Veoma je efikasan. Kontraindikovan je kod dijareja
infektivnog porekla.
Eventualno se koriste i crevni antiseptici. Obino su to sulfonamidi koji se resorbuju
u crevima. Primenjuju se kod putnike dijareje. Mogu se davati i preventivno kod

249

putovanja u egzotine krajeve. To su oni sulfonamidi koji se teko resorbuju, kod nas
je registrovan sulfagvanidin.

KOSTI I VITAMIN D
Ljudski skelet se sastoji 80% od kompaktnog kortikalnog i 20% od trabekularnog
kotanog tkiva. Kortikalno kotano tkivo je gusto, kompaktno i uglavnom je
smeteno spolja u kostima, dok je trabekularno, mreaste, odnosno sundjeraste
strukture i ini unutranji sloj kostiju. Telo dugih kostiju je izgradjeno najveim delom
od kortikalnog kotanog tkiva, dok trabekularno tkivo izgradjuje epifize digih kostiju i
najvei deo tzv. pljosnatih kostiju: kosti lobanje i karlice, rebra, prljenove, sternum.
Trabekularno kotano tkivo je, budui da ima vee povrine i da je vie metaboliki
aktivno, vie pogodjeno razliitim faktorima koji dovode do gubitka kotanog tkiva.
Glavne mineralne materije u kostima su soli kalcijuma i fosfata.
Vie od 99% ukupnog kalcijuma u naem telu je ugradjeno u skelet, najveim delom
kao kristali hidroksiapatita, ali i u nekristalnom obliku kalcijumovih soli fosfata i
karbonata. Sve ove soli ine vie od polovine mase kostiju.
Organski matriks kostiju naziva se osteoid.

249

Glavni sastojak osteoida ine kolagena vlakna, ali su tu i proteoglikani, osteokalcin i

razliite vrste fosfoproteina, od kojih se jedan, osteonektin, vezuje i za kalcijum i za
kolagena vlakna i tako spaja ove dve vane komponente u jedinstveni kotani
matriks. Kristali kalcijum-fosfata u formi hidroksiapatita taloe se u osteoidu,
transformiui ga u vrst kotani matriks.

Ishrana,
fizika
takodje

lekovi i
aktivnost
utiu na

remodelovanje kosti.
Gubitak kotanog tkiva od 0.5-1% godinje kod osoba oba pola oko 35.- 40.
godine. Ta stopa gubitka raste i do 10% godinje kod ena u menopauzi (i kod
kastriranih mukaraca) i onda se postepeno ustaljuje na 1-3% godinje. Gubitak
kotanog tkiva tokom menopauze uzrokovan je naglim porastom osteoklastne
aktivnosti i uglavnom zahvata trabekularne (pljosnate) kosti. Kasniji gubitak
kotanog tkiva kod oba pola uslovljen je pre svega opadanjem broja osteoblasta i
zahvata najveim delom kortikalne (dugake) kosti.

HORMONI UKLJUENI U METABOLIZAM KOSTIJU I PROCES

REMODELOVANJA
Parathormon (PTH) poveava koncentraciju kalcijuma u krvi tako to:
-

mobilie kalcijum iz kostiju

smanjuje ekskreciju kalcijuma preko bubrega

249

poveava sintezu kalcitriola.

Vitamin D
U ljudi postoje 2 izvora vit D:
1. ergokalciferol (D2) koji se dobija iz hrane, tanije iz ergosterola biljaka;
2. holekalciferol (D3) koji se stvara u koi iz 7-dehidroholesterola, posredstvom
UV-zraka. Sam 7-dehidroholesterol se stvara iz holesterola u zidu tankog
creva.

Kalcitriol
poveava
koncentraciju Ca2+ u plazmi tako to:

mobilie Ca2+ iz kostiju

poveava resorpciju Ca2+ u crevima
smanjuje ekskreciju Ca2+ preko bubrega

Estrogeni
Uzrokuju apoptozu (programiranu elijsku smrt) osteoklasta. Smanjenje i prestanak
luenja estrogena tokom menopauze moe dovesti do osteoporoze.
KLINIKI VANI ASPEKTI PRIMENE HST
Velike klinike studije:

249

WHI (Womens Health Initiative 1998, trajala 5,2 godine, zavrena 2002.) rizici
primene HST su vei od koristi !!! i to za 15% (kada se uporede grupa pacijenata na
HST i na placebu). HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, 1998,
trajala 4,1 godinu, zavrena 2002.)
1. rizik od nastanka kancera dojke (WHI-26%veu stopu nastanka u odnosu
na placebo)
2. rizik od nastanka tromboembolijskih poremeaja (vie nego 100%
poveanje embolije plua)
3. ostali rizici: rizik nastanka loga (WHI: 41% vea stopa nastanka modanog
udara-loga), koronarne bolesti (HERS studija: poveanje 50% u prvoj
godini primene u odnosu na placebo iako je HDL bio znaajno povean a
LDL znaajno smanjen, a u WHI studiji 29% vea stopa nastanka koronarne
bolesti u odnosu na placebo) smanjuje rizik nastanka kancera kolona (37%)
fraktura kuka (33%) runog zgloba i kimenih prljenova.
Kalcitonin
Lue ga C elije tireoidne lezde. Inhibira kotanu resorpciju smanjenjem resorptivne
aktivnosti osteoklasta, a manjim delom zbog poveane ekskrecije kalcijuma putem
bubrega.
Sa porastom kalcijuma u krvi, raste i sekrecija kalcitonina.
Glukokortikoidi
Fizioloke koncentracije glukokortikoida potrebne su za diferencijaciju osteoblasta.
Farmakoloke koncentracije inhibiraju stvaranje kotanog tkiva, zbog inhibicije
diferencijacije i aktivnosti osteoblasta, i stimulacije osteoklastne aktivnosti, zbog
ega dolazi do osteoporoze.

POREMEAJI STRUKTURE KOSTI

Osteoporoza smanjenje kotane mase sa oteenjem unutranje arhitekture
kotanog tkiva
Osteopenija smanjenje sadraja minerala u kostima
Osteomalacija i rahitis smanjenje mineralizacije kosti zbog nedostatka vit D
Pagetova bolest prekomerna resorpcija i izgradnja kosti, kao i neuravnoteen
odnos izmedju ove dve aktivnosti.

249

LEKOVI KOJI SE KORISTE ZA LEENJE POREMEAJA KOSTIJU

Bifosfonati imaju trodimenzionalnu strukturu sposobnu da helira dvovalentne
katjone kao to je kalcijum. Imaju jak afinitet za kosti.
Mehanizam dejstva antiresorptivna aktivnost nastaje usled apoptoze osteoklasta.
Bifosfonati se adsorbuju na kristale hidroksiapatita u kostima i smanjuju njihovo
rastvaranje.
Predstavnici:
Alendronat, Residronat, Etidronat - osteoporoza
Pamidronat - hiperkalcijemija uzrokovana tumorima
Ibandronska kiselina - hiperkalcijemija uzrokovana tumorima
Zoledronina kiselina - hiperkalcijemija uzrokovana tumorima
Indikacije:
-

Profilaksa i leenje osteoporoze u postmenopauzalnih ena kao i u

mukaraca
Profilaksa i leenje osteoporoze izazvane kortikosteroidima
Pagetova bolest
Hiperkalcijemija usled maligniteta u kostima i metastaza u kostima
kod kancera dojke, prostate, tireoideje i hematolokih neoplazmi.

Neeljena dejstva
-

GIT smetnje (abdominalni bol, nauzja, povraanje, ezofagitis)

Bol u kostima i miiima
Glavobolja
Hipokalcijemija, hipofosfatemija
Osteonekroza viline kosti, naroito pri ekstrakciji zuba, i/ili
osteomijelitis

Preparati na bazi estrogena

Raloksifen selektivni modulator estrogenih receptora = agonist estrogenih
receptora u kostima i kardiovaskularnom sistemu i antagonist ovih receptora u
uterusu i mlenim lezdama.
Indikacija prevencija i leenje osteoporoze umenopauzi.
Neeljena dejstva tromboembolije, toplotni talasi.
Vitamin D

249

Pod vitaminom D se podrazumevaju: ergokalciferol (kalciferol, vitamin D2),

holekalciferol (vitamin D3), alfakalcidiol (1- hidroksiholekalciferol), kalcitriol (1,25
dihidroksi- holekalciferol), kalcifediol (25hidroksiholekalciferol),
Dnevne potrebe vitamina D u odraslih: 200-400 jedinica (5-10 g) ergokalciferola.
Indikacije
-Profilaksa i leenje nutricionog rahitisa. Kod osoba koje se ne izlau suncu ili jedu
hranu koja je siromana vit D - 800 jedinica.
- Leenje osteomalacije i renalne osteodistrofije
- Hipoparatireoidizam 2.5 mg (100 000 jedinica)/dan
- Prevencija i leenje osteoporoze - 400-800 jedinica/dan.
- Malabsorpcija ili hronina bolest jetre - farmakoloke doze kalciferola od 1 mg (40
000 jedinica)/dan.
Vano!! Kod pacijenata koji su na farmakolokim dozama vit D mora se pratiti Ca u
plazmi.
Kalcitonin
Indikacije (daje se injekciono i u formi nazalnog spreja)
- hiperkalcijemija razliitog porekla (neoplastina oboljenja, hiperparatireoidizam,
tireotoksikoza)
- osteoporoza razliite etiologije (postmenopauzalna, kortikosteroid-zavisna)
- Pagetova bolest
- Bolovi u kostima kod malignih oboljenja
Neeljena dejstva: GIT smetnje, crvenilo lica.
Soli kalcijuma glukonat i laktat

DERMATOLOKA FARMACIJA
Koa ima tri sloja :

epiderm
dermis

249

hipodermis ( potkono tkivo)

Epidermis je viestruko tanji od dermisa. ine ga: Str. corneum, Str. lucidum. Str.
granulosum, Str. spinozum, Str. Basale. Stratum corneum je vrlo tanak, ali
predstavlja veoma vanu barijeru za na organizam, predstavlja sloj keratinocita bez
jedra koje su metaboliki mrtve elije.
Dermis se sastoji iz :
-

elastinih i kolagenih vlakana

inkapsuliranih nervnih zavretaka
arterijsko-venskih anastomoza
folikuli dlaka
lojne lezde
ekkrine znojne lezde

Transport kroz stratum corneum :

transcelularan
folikularni
intercelularni (paracelularni) put

Stratum corneum ine :

mrtve oroale elije hidrofilne prirode

meuelijski matriks u kojem dominiraju lipidne lamele, pa je izrazito
hidrofobne prirode

Permeacija = penetracija kroz jedan sloj u naredni koji se i strukturno i funkcionalno

razlikuje od prethodnog
Apsorpcija = preuzimanje supstance u krvotok

Lekovi koji se primenjuju topikalno :

-

keratolitici
antifungalni lekovi
antipsorijatici
antivirotici
antiinflamatori (ekcem, dermatitis)
kalcipotrien kod psorijaze

249

Lekovi za sistemsku primenu :

-

sistemski retinoidi, kortikosteroid

citotoksini i imunosupresivni lekovi(kod imunoloki posredovanih bolesti)
monoklonska antitela

ATC (anatomsko- terapijsko-hemijska) klasifikacija :

1.nivo : prema glavnoj anatomskoj grupi (npr.alimentarni trakt i metabolizam)
2.nivo : prema terapijskoj podgrupi (npr.lekovi za dijabetes melllitus)
3.nivo : prema farmakolokoj podgrupi (npr.oralni lekovi za sniavanje glukoze u
krvi)
4.nivo : prema hemijskoj podgrupi (npr.bigvanidi)
5.nivo : prema hemijskoj supstanci (npr.metformin)
Dermat(olog)ici :
D01: Antifungalni lekovi za dermatoloku primenu
D01A : antifungalni lekovi za lokalnu primenu
D01B : antifungalni lekovi za sistemsku primenu
D02: Emolijensi i protektivi
D02A : Emolijensi i protektivi
D02B : Protektivi protiv UV zraenja
D03 : Preparati za leenje rana i ulcera
D03A : Cikatrizanti
D03B : Enzimi
D04 : Antipruritici, ukljuujui antihistaminike, anestetike i dr.

D05 : Antipsorijatici
D05A : Antipsorijatici za topikalnu primenu
D05AA : Katrani
D05AC : Derivati antracena
D05AD : Psoraleni za topikalnu primenu

249

D05AX : Ostali antipsorijatici za topikalnu primenu

D05B : Antipsorijatici za sistemsku primenu
D05BA : Psoraleni za sistemsku primenu
D05BB : Retinoidi za leenje psorijaze
D05BX : Drugi antipsorijatici za sistemsku primenu
D06 : Antibiotici i hemoterapeutici za dermatoloku primenu
D06A : Antibiotici za topikalnu primenu
D06B : Hemoterapeutici za topikalnu primenu
D06C : Antibiotici i hemoterapeutici, kombinacije
D07 : Kortikosteroidi, dermatoloki preparati
D07A : Kortikosteroidi, monokomponentni
D07B : Kortikosteroidi, kombinacije sa antisepticima
D07A : Kortikosteroidi, kombinacije sa antibioticima
D07B : Kortikosteroidi, ostale kombinacije
D08 : Antiseptici i dezinficijensi
D09 : Lekoviti zavoji
D10 : Preparati protiv akni
D10A : Preparati protiv akni za topikalnu primenu
D10B : Preparati protiv akni za sistemsku primenu
D11 : Ostali dermatoloki preparati
Definicije primarnih konih lezija :
Makula = svaka promena boje ili konzistencije, ali bez izdignua iznad povrine
okolne koe, ne bledi na pritisak; ako je >1cm, oznaava se kao patch
Papula = povrinska lezija,ograniena i izdignuta, <1cm (ili 5mm) u dijametru
Plak = povrinska kona promena, blago izdignuta iznad okolne koe, zaravnjene
povrine; obino >3cm u dijametru (obavezno >5mm)

249

Nodula = ograniena,izdignuta,vrsta lezija, <1cm (ili 5mm) u dijametru; velika

nodula se oznaava kao tumor
Osip (ra) moe da bude meovit, otuda se naziva makulo-papularni osip
Vezikula = ograniena,izdignuta lezija koja sadri bistru tenost; < 0,5cm u
dijametru
Bula = ograniena,izdignuta lezija koja sadri bistru tenost; > 0,5cm u dijametru
Pustula = ograniena, izdignuta lezija koja sadri mutnu tenost (leukociti), <
0,5cm; ako je > 0,5 cm naziva se pustularna bula
Cista = upljina ispunjena tenou ispod dermisa

Definicije sekundarnih konih lezija :

Eritem = dilatacija povrinskih kapilara, koja izaziva crvenilo, uvek bledi na pritisak
Purpura = oteenje povrinskih kapilara iz kojih curi krv, ne bledi na pritisak
Erozija = povrina parcijalnog gubitka dermisa ili mukozne membrane
Ulceracija = povrina kompletnog gubitka dermisa ili mukozne membrane
Fisura = pukotina u dermisu
Dermatoloka neeljena dejstva lekova : primeri
- lekovima izazvani ekcematozni dermatitis
-multiformni eritem sa konjuktivitisom (Stevens-Johnsonov sindrom, ne javlja se bez
lekova) , kad se pustule u koi spoje u jedno veliko crbenilo sa edemom. Plikovi po
koi, ustima, oima, genitalijama, sa povienom temperaturom i bubrenom
insuficijencijom. Moe biti neeljeni efekat azola ili nukleozidnih inhibitora reverzne
transkriptaze.

KORTIKOSTEROIDI
U dermatolokim preparatima, prema SZO, kortikosteroidi su razvrstani u 4 grupe :
Grupa 1 : slabi, blagi
-

metilprednizolon
hidrokortizon

249

prednizolon

Grupa 2 : umereno potentni

-

klobetazon
fluokortin
flupredniden
alklometazon
klokrtolon

- hidrokortizon butirat
- fluperolon
- desonid
- hidrokortizon buteprat

- flumetazon
- fluorometolon
- triamcinolon
- deksametazon

Grupa 3 : potentni
-

betametazon
- dezoksimetazon
- fluocinolon
acetonid
fluokortolon
- diflukortolon
- fludroksikortid
fluocinonid
- budesonid
- diflorazon
amcinonid
- halometazon
- mometazon
metilprednizolon aceponat
beklometazon
- hidrokortizon aceponat
flutikazon
- prednikarbat
- difluprednat
ulobetazol

Grupa 4 : vrlo potentni

-

klobetazol
halcinonid

Potentnost se ocenjuje na osnovu tzv.vazokonstriktornog testa. Kada se nanese

preparat sa kortiokosteroidima na kou i ostavi nekoliko sati a zatim ispere, uoava
se zona bledila. Bledilo je najizraenije kod vrlo potentnih kortikosteroida, a
najmanje kod blagih.

Topikalni kortikosteroidi se koriste u leenju inflamatornih stanja koe koja nisu

posledica infekcije, posebno kod ekcema, kontaktnog dermatitisa, zapaljenja
izazvanog ubodom insekta i ekcema izazvanog skabijesom.
Kortikosteroidi suprimiraju, ali ne mogu da izlee inflamatornu reakciju, pa se po
obustavi moe javiti odskono pogoranje. Generalno, koriste se za olakavanje
simptoma i suprimiranje znakova bolesti onda kada druge mere, kao to su
emolijensi, nisu efikasne.
Apsolutno su kontraindikovani kod netretiranih bakterijskih, gljivinih ili virusnih
konih lezija, acne rosacea i perioralnog dermatitisa. Potentni kortikosteroidi se ne
koriste kod rairenih psorijatinih plaka.

249

Atopijski dermatitis (ekcem) je najee kono imunoloko oboljenje. Moe da se

manifestuje suvom koom, moe se javiti svrab sa crvenilom ili se javlja razvijeniji
oblik. Koriste se emolijensi, a topikalni kortikosteroidi se uvode sa pogoranjem
stanja, kad se pojavi svrab.
Kod psorijaze treba izbegavati sistemske ili potentne kortikosteroide jer iako ovi
lekovi mogu kratkotrajno suprimirati psorijazu, moe doi do izrzitog pogoranja pa
prestanku terapije, to se ponekad ispoljava kao pustularna psorijaza. Kod psorijaze
pregiba i lica korisno je dati blage kortikosteroide, ali 2-4 nedelje. U sluaju psorijaze
skalpa (deblja koa) , razumna je primena potentnijih kortikosteroida (betametazon
ili fluocinonid).
Najpotentniji topikalni kortikosteroidi su rezervisani za uporne dermatoze. Treba
izbegavati primenu potentnih kortikosteroida na licu i konim pregibima, s tim da u
odreenim okolnostima dermatolozi povremeno propisuju takvu terapiju.
Deca su posebno osetljiva na neeljena dejstva topikalnih kortikosteroida, ali briga o
bezbednosti ne treba da dovede do nedovoljne terapije. Blagi kortikosteroidi kao to
je hidrokortizon 1% mast ili krem je koristan kod osipa u regiji pelena (najvie 5-7
dana primene) i atopijskog ekcema.
Umereno potentan ili potentan kortikosteroid moe da bude odgovarajui kod tekog
atopijskog ekcema ekstremiteta tokom 1-2 nedelje, a po poboljanju stanja treba se
prebaciti na manje potentan kortikosteroid.
Kod akutnog pogoranja atopijskog ekcema moe da bude adekvatna primena
potentnijeg topikalnog kortikosteroida u kratkom periodu do vraanja kontrole
stanja.
Kontinuirana dnevna primena blagog kortikosteroida kao to je hidrokortizon 1% je
ekvivalentna intermitentnoj primeni potentnog kortikosteroida kao to je
betametazon 0,1%. Roditeljima treba skrenuti panju da tretman nije nuno
ogranien na najgore povrine.

Neeljena dejstva topikalnih kortikosteroida:

Blagi i umereno potentni kortikosteroidi su povezani sa retkim neeljenim dejstvima,
dok je pri primeni potentnih i vrlo potentnih lekova iz ove klase neophodan poseban
oprez. Apsorpcija preko koe moe, retko, da dovede do adrenalne supresije i ak
Cushingovog sindroma, u zavisnosti od tretiranog podruja i trajanja terapije.
Apsorpcija je najvea tamo gde je koa tanka ili mlada, ili u intertriginoznim
podrujima; okluzija viestruko poveava apsorpciju.

249

Lokalna neeljena dejstva obuhvataju :

-

irenje i pogoranje neleene infekcije

tanjenje koe koje moe da se povue nakon obustave terapije, ali originalna
struktura se ne vraa
ireverzibilne striae atrophicae i telanglektazije
kontaktni dermatitis
perioralni dermatitis
akne, ili pogoranje akni ili acnae rosacea
blaga depigmetacija koja moe da bude reverzibilna
izvetavana je i hipertrihoza (pojaana maljavost)

U cilju smanjenja potencijala izazivanja neeljenih dejstava, vano je da se preparat

primenjuje u tankom sloju, samo na izmenjene povrine, ne ee od dve puta
dnevno, kao i da se odabere najmanje potentna formulacija koja je efikasna.
Kod topikalnih kortikosteroida, dozna zavisnost efekta izostaje. Retki su sluajevi da
kortikosteroid odreene koncentracije pripada klasi 1, a da u nekoj drugoj
koncentraciji pripada nekoj drugoj klasi.

RETINOIDI
Derivati retinoinske kiseline aktiviraju dve familije intracelularnih receptora RAR i
RXR tj.deluju na ekspresiju gena.
Izotretinoin se koristi sistemski, u vidu kapsula. Tokom vienedeljne terapije dolazi
do poboljanja klinike slike kod tekih oblika akni, to je povezano sa smanjenjem
aktivnosti lojnih lezda, kao i smanjenjem njihove veliine. Takoe je utvreno i
antiinflamatorno dejstvo izotretinoina na koi.

249

U patogenezi akni dolazi do hiperkeratinizacije epitelnog sloja pilosebacealne

jedinice, to dovodi do odbacivanja korneocita u folikularni kanal, blokiranja kanala
keratinom i akumulacije sebuma. Ovo je praeno nastankom komedona i na kraju,
inflamatorne lezije.
Indikacija : teki oblici akni (nodularne akne ili akne sa rizikom od trajnih oiljaka)
rezistentni na odgovarajuu primenu standardne terapije sistemskim antibioticima i
lokalnom terapijom.
Kontraindikacije : ne sme se primenjivati u trudnoi i tokom dojenja, niti kod ena u
reproduktivnom periodu, osim ako su ispunjeni svi uslovi za prevenciju trudnoe.
Predoziranje : izotretinoin je derivat vitamina A. Iako je akutna toksinost niska,
nehotino predoziranje moe da dovede do znakova hipervitaminoze A. Simptomi
akutne toksinosti vitaminom A ukljuuju teku glavobolju, muninu ili povraanje,
pospanost, razdraljivost i pruritus.

Retinoidi kod psorijaze:

Acitretin je jedini retinoid za peroralnu primenu kod psorijaze. Osnovna indikacija je
palmo-plantarna pustularna psorijaza, teka, ekstenzivna i rezistentna na druge
oblike terapije. Rizik od teratogenosti traje 2 godine po zavretku terapije.
Uobiajen terapijski odgovor na acitretin sastoji se od deskvamacije (sa eritemom ili
bez njega) koju sledi reepitelizacija.
Od retinoida, kod psorijaze se topiklano moe primeniti tazaroten, za leenje blagih
do umerenih psorijatinih plaka. Kontraindikovan je u trudnoi i tokom dojenja. Vrlo
esto se javljaju pruritus, eritem, peckanje, iritacija.

SAVREMENA TERAPIJA GLAUKOMA

Glaukom je progresivno oteenje optikog nerva koje prati gubitak vidnog polja.To
nije povean intraokularni pritisak (povean intraokularni pritisak je samo faktor
rizika za nastanak glaukoma). Glaukom moe da se razvije kod osoba sa normalnim

249

okularnim pritiskom, a mogue je da povean intraokularni pritisak ne bude praen

nastankom glaukoma.
Prvi lek u terapiji glaukoma je bio pilokarpin.
Za autonomnu kontrolu oka znaajne su strukture prednjeg segmenta oka.

Parasimpatomimetiki efekti su locirani na nivou:

-duice (mii konstriktor pupile ima M3 receptore, to je cirkularni mii duzice ijom
kontrakcijom dolazi do mioze; drugi efekat je odvlaenje duice od ugla prednje
one komore, stimulacijom 1 receptora radijalnog misica duzice, dolazi do midrijaze
)
-cilijarnog tela (muskarinski receptori M3 se nalaze na cilijarnom miiu, njihovom
aktivacijom dolazi do kontrakcije cilijarnog miia i do ispupenja soiva to
predstvalja akomodaciju oka na blizinu, a dolazi i do otvaranja trabekularne mree
na bazi cilijarnog miia, to utie na otvorenost lemovog kanala)
Ona vodica se formira u epitelnim elijama cilijarnog tela. PS ne utie na formiranje
one vodice, to regulie S preko 2 i 2 receptora.
S regulie aktivnost i radijalnog miia duice koji se zove musculus dilatator pupile.
Aktivacijom 1 receptora dolazi do kontrakcije dilatatora pupile i do poveanja
radijusa zenice, a to je midrijaza.

249

Terapija glaukoma:
1. Analozi prostaglandina - latanoprost
Ona vodica ispunjava zadnju komoru oka, zatim izmeu soiva i duice
prelazi u prednju onu komoru i najveim delom (oko 90%) drenira se preko
lemovog kanala.To je episkveralni put dreniranja.Neto vie od 10% one
vodice se drenira preko uveoskveralnog puta i to kroz strukture cilijarnog
miia. Latanoprost snano potencira oticanje one vodice kroz uveoskveralni
put.
2. Antagonisti -adrenergikih receptora
efikasniji su neselektivni antagonisti kakav je timolol, koji se i najvie koristi;
manje efikasan je betaksolol koji je 1 selektivan, smanjuju stvaranje one
vodice
3. Agonisti 2-adrenergikih receptora
apraklonidin i brimonidin se najvie koriste, smanjuju produkciju one
vodice
4. Inhibitori karboanhidraze
koriste se dorzolamid i brinzolamid; karboanhidraza je ukljuena u
stvaranje one vodice
5. Holinergiki lekovi
direktni: pilokarpin, karbahol; indirektni: ehotiofat; nedostatak ovih lekova
je to ne utiu na stvaranje one vodice
U veini sluajeva, pacijenti imaju glaukom otvorenog ugla ( = ugao koji zaklapa
duica sa ronjaom, u tom uglu je lemov kanal), ree je prisutan glaukom
zatvorenog ugla (postoji fiziko zatvaranje prilaza lemovom kanalu tkivom duice).
Kada je aktivan parasimpatikus, primenom pilokarpina dolazi do odvajanja duice od
ugla prednje one komore. Kod pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla, pilokarpin
je lek izbora. Konano leenje je hirurko otklanjanje duice (iridektomija).
Kod veeg broja lekova, glaukom je kontraindikacija, a to se odnosi na glaukom
zatvorenog ugla.T akvi lekovi su svi simpatomimetici, svi lekovi sa antihistaminskim i
antimuskarinskim efektom. Simpatomimetik e dovesti do midrijaze i prestanka
protoka one vodice a isti efekat se ostvaruje i sa blokadom muskarinskih receptora.
Stoga se ovi lekovi ne smeju davati pacijentima sa glaukomom zatvorenog ugla.
Kod glaukoma otvorenog ugla mogue je da ni kombinovana terapija ne zaustavi
progresiju bolesti i tada se daje acetazolamid per os, kod akutnog progredirjueg
glaukoma. Osmotski agensi lokalno i na kraju hirurko leenje.

249

KOAGULACIJA KRVI I
ANTIKOAGULANSI
Hemostaza je zaustavljanje krvarenja iz povreenog krvnog suda. To je FIZIOLOKA
odbrambena reakcija kojom se spreava prekomerni gubitak krvi.
Tromboza je PATOLOKO stanje i predstavlja intravaskularnu koagulaciju, bez
vidljivog krvarenja.
Tri su osnovna uzroka tromboze :
-

povreda intime krvnog suda npr.plak

poremeaj toka krvi npr.fibrilacija pretkomora (tahiaritmije) ili dugo sedenje,
kada dolazi do zastoja krvi u venama nogu, usporeno kretanje krvi favorizuje
nastanak ugruka.
poremeaji koagulacije

Arterijski i venski tromb se razlikuju.

Arterijski je beli, mali, vrsti tromb koji se sastoji prevashodno od trombocita, a
sadri i neto fibrina i leukocita. Ovaj tromb dovodi do zaepljenja arterije. Deo iza
tromba zapada u ishemiju pa se javlja infarkt miokarda. U terapiji ili prevenciji belog
tromba koriste se aspirin i fibrinolitici.
Venski tromb je crveni tromb. Ima vrh od trombocita (bela glava) i veliku fibrinsku
mreu u koju su uhvaeni svi sastojci krvi, najvie eritrociti (to je rep tromba). Rep
tromba je mek i lako otpada, a deo koji se odvoji se naziva embolus. Embolus ide u
sistem donje uplje vene pa u srce koje samelje tromb, tako da on odlazi u plua i
razvija se pluna embolija. Iz plua, tromb prelazi u levu komoru a odatle u srce, ili u
karotidu a zatim u glavu. U terapiji ili prevenciji crvenog tromba koriste se oralni
antikoagulansi i heparini (npr. kod plune embolije ili duboke venske tromboze nogu)
Hemostaza - Brz i lokalizovan prekid krvarenja prilikom oteenja krvnog suda.
Spreava hemoragiju(gubitak velike koliine krvi)
Tri procesa:
1. Spazam krvnog suda
2. Stvaranje trombocitnog epa
3. Zgruavanje krvi(koagulacija = stvaranje fibirinskih niti)
Stvaranje trombocitnog epa:
1. adhezija trombocita
2. aktivacija trombocita

249

3. agregacija trombocita - Povezivanje susednih trombocita fibrinogenom koji se

vee za GPIIb/IIIa receptore eksprimirane usled dejstva trombocitnih
agonista (ADP, kolagen, trombin, TX A2...).
Agregirani trombociti eksprimiraju kisele fosfolipide, neophodne za aktivaciju
X faktora i protrombina: veza sa koagulacijom.
Koagulacija krvi je proces pretvaranja tene krvi u gusto elatinozno stanje (krvni
kola). To je kaskadni proces u kojem uestvuju proteolitiki enzimi i kofaktori.
Proces se odvija po principu lavine-savki naredni korak je sve vei i vei.
Sistem koagulacije je pod
kontrolom antikoagulantnog
sistema i fibrinolitikog sistema.

U krvi su prisutni proteolitiki

faktori-faktori koagulacije I-XIII.
Aktivirani faktori koagulacije se
oznaavaju malim slovom a,
pored broja.
Kaskada se zavrava na faktoru
X koji se aktivira i prelazi u Xa, a
zatim aktivira faktor II koji prelazi
u IIa (protrombin se pretvara u
trombin), a koji pretvara
fibrinogen u fibrin koji stvara
mreu.

Vitamin K (vitamin koagulacije),

postoji u 3 oblika: K1, K2 i
K3.Prirodni vitamin, K1, je prisutan
u zelenom povru i naziva se
fitomenadion. K2 je farnohion i on
je proizvod sinteze bakterija u gitu. K3 je menadion i dobija se
sintetskim putem.
Vitamin K je neophodan za
aktivaciju faktora II, VII, IX i X koji
se sintetiu u jetri. U strukturi ovih
faktora je glutaminska kiselina. Ovi

249

faktori postaju aktivni tek poto se izvri karboksilacija u poloaju (uvoenje

COOH), ime se omoguava vezivanje Ca. COOH se pravi od CO2 i O2. Viatmin K
je hinon, kofaktor karboksilaze. On mora de se redukuje u hidrohinon, koji je izvor
vodonikovih jona za COOH grupu. Dakle, hidrohinon predaje svoje H i prelazi u
epoksid, koji se ponovo redukuje u hinon. Pri tome se glutaminska kiselina prevodi u
-karboksiglutaminsku kiselinu.
Spreavanje koagulacije se vri dodavanjem Na ili K-citrata, koji vezuje Ca koji je
kofaktor, pa izostaje zgruavanje krvi.
Efekat vitamina K nastupa sporo i odloeno, pa se prvi tragovi dejstva uoavaju
posle 12h, a vidljiviji postaju tek nakon 2-3 dana. Vitamin K je liposolubilan i dobro
se apsorbuje iz git-a, a za apsorpciju je neophodna u.
Uzrok deficita vitamina K moe biti nedostatak ui (steatoreja, loe se resorbuju i
masti pa se javlja masna stolica), malapsorpcija vitamina K ili predoziranje oralnim
antikoagulansima.
Vitamin K se obavezno daje trudnicama, neposredno pre poroaja, ili
novoroenadima. Indikacija za davanje vitamina K je i hipoprotrombinemijska
hemoragija uzrokovana nedostatkom protrombina (a samim tim i fibrina).
Na naem tritu se moe nai prirodni vitamin K-fitomenadion, kao i sintetski K3menadion. Oba se mogu dati injekciono ili oralno. Dva su indikacijska podruja za
vit. K1 : krvarenje zbog hipoprotrombinemije i daje se kod novoroenadi sporo i.v. i
posle tri sata se odreuje protrombinsko vreme (vreme potrebno za koagulaciju).

ORALNI ANTIKOAGULANSI
Oralni antikoagulansi su direktni antagonisti vitamina K, oni su strukturni analozi.
Oralni antikoagulansi imaju visok afinitet za reduktaze koje su neophodne za
aktivaciju vitamina K. Dakle inhibiraju reduktaze koje prevode vit. K u aktivnu formu,
njihov efekat nastaje kasnije od heparina. Ovi lekovi koriste reduktaze sa sopstvenu
redukciju zbog ega izostaje aktivacija vitamina K.
Osnovni oralni antikoagulans je varfarin, a znaajni su i acenokumarol,
etilbiskumacetat, fenindion.
Veoma je vano da pacijent uvek ima na raspolaganju svoj lek, jer je doziranje ovih
lekova strogo individualno i ustanovljeno na osnovu merenja protrombinskog
vremena ili INR metodom (merenje brzine koagulacije u sekundi, radi se u
standardizovanom sistemu, kako bi se dobijali isti rezultati pri merenju u razliitim
ustanovama).
Primenom oralnih antikoagulanasa tei se produenju vremena koagulacije za 2 - 4,5
puta, u odnosu na vreme pre terapije (tzv.nulto vreme). Ako je vreme < 2 nema

249

efekata leka, a ako je >4,5 postoji opasnost od krvarenja u git-u ili mozgu (prvi znak
je pojava petehijalnih krvarenja, u vidu ljubiastih takica pod koom).
Idealno bi bilo davati lek u bolnici, uz stalno merenje protrombinskog merenja INR
metodom.
Kod oralnih antikoagulanasa su mogue brojne interakcije sa drugim lekovima, u
smislu smanjenja ili poveanja aktivnosti antikoagulanasa (npr. fenitoin saturie CYP
450 izoenzime koji metaboliu varfarin i moe dovesti do hemoragije). Ne smeju se
zamenjivati lekovi jedni drugima, ak i ako je re o istom leku proizvdenom od strane
razliitih kompanija. U sluaju nestaice leka, bira se potpuno novi lek.
Oralni antikoagulansi se koriste u prevenciji i leenju tromboembolija (kao to su
duboke venske tromboze nogu, tromboze plua..), fibrilacije pretkomora, kod
pacijenata sa vetakim sranim zaliscima (kao doivotna terapija!), hronina
terapija infarkata kad postoji opasnost od embolije.Hronina terapija se postie
oralnom primenom jer im je dejstvo produeno.
Oralni antikoagulansi su izolovani i iz nekih biljaka. To su kumarinski derivati. Prvo su
upotrebljavani kao rodenticidi (protiv glodara). Kumarin se dodavao i cigaretama radi
postizanja arome.
Neeljeni efekti: hemoragije (posebno u crevima i mozgu); nekroza mekih tkiva
tromboza venula usled inhibicije karboksilacije antikoagulantnih proteina C i S, koji
imaju krae poluvreme eliminacije od II, VII, IX i X faktora prokoagulantno stanje!
Postoje lekovi koji deluju slinim mehanizmom kao oralni antikoagulansi, a
primenjuju se parenteralno. Takav je heparin.

HEPARINSKI ANTIKOAGULANSI
Heparin se u naem organizmu nalazi u mastocitima, zajedno sa histaminom. To je
smea mukopolisaharida, nije jedinstvena molekula, a Mr je 4-40 000 (proseno 15
000) dobijen iz plua i creva goveda ili svinja. Heparin je najjae negativno
naelektrisana molekula i najjaa organska kiselina u naem organizmu. U kompleksu
sa serotoninom i bazofilima.
Osnovna kontrola koagulacije je antitrombin III. To je neaktivni faktor koji se aktivira
delovanjem heparina. On hvata II, VII, IX i X faktor koagulacije i blokira njihovu
aktivnost. Heparin jako ubrzava delovanje antitrombina, ne za sve faktore jednako.
Posebno je osetljiv IIa - heparin i do 1000 puta ubrzava dejstvo antitrombina na IIa.
Heparin ima aktivni centar za koji vezuje antitrombin III, a koji potom zakai faktor
IIa. Na heparinu se takoe nalazi vezno mesto za IIa i zbog toga se toliko ubrzava
dejstvo antitrombina III na faktor IIa.

249

Heparin zaustavlja koagulaciju, ali ne razara tromb, samo spreava njegovo dalje
poveanje. Heparin se daje u obliku i.v. infuzije. Zbog urgentnosti situacije, prvo se
daje vea doza (ak i injekciono i.v. bolus, kod tromboze dubokih vena ili embolije
plua), a zatim se daje danima kap po kap sve vreme dok postoji opasnost da se
tromb pokrene. Uz praenje parcijalnog tromboplastinskog vremena, koje treba da je
2 puta due od normalnog.
Novi heparini su manje molekule, veliine proseno 5000. Oni imaju samo aktivni
centar za hvatanje antitrombina III. Kompleks ovih malih heparina i ATIII je posebno
aktivan prema faktoru X. Efekat je jednak i kod jednih i drugih heparina.
Mali heparini se mogu dati s.c. Stabilniji su pa je dovoljna jedna injekcija dnevno.
Veoma stabilno utiu na koagulaciju krvi, pa nije potrebna stalna kontrola
protrombinskog vremena i mogu se bezbedno primenjivati u kunim uslovima.
Jednako su efikasni kao i heparini vee molekulske mase, deluju due i daju se 1
dnevno.

Pored heparina, kod nas su registrovani i neki niskomolekularni heparini

(dalteparin, enoksaparin, nadroparin...). Na tritu se nalazi i direktno
antitrombin III, koji se daje u veoma retkom poremeaju-nedostatku ATIII.
Protamin sulfat je antidot kod predoziranja heparinom, univerzalni kliniki
antagonist heparina. To je proteinska supstanca, veoma bazna, visokim afinitetom se
vezuje za heparin i neutralie ga. Mehanizam dejstva je disocijacija kompleksa
heparin - antitombin III. Protamin je sam po sebi antikoagulans, pa se traba uvati od
predoziranja. Neeljena dejstva protamina su anafilaktike reakcije.
Heparini se primenjuju u leenju dubokih venskih tromboza (zbog brzog dejstva
pogodan za leenje akutnih tromboza), plune embolije, kod infarkta miokarda
zajedno sa aspirinom ili fibrinoliticima (bolja varijanta), u optoj hirurgiji, kod
nestabilne angine.
Neeljeni efekti:
Hemoragija . Postoji rizik od krvarenja i ,to je apsurdno, od tromboze (vrlo
retko se deava). Nakon dugotrajne terapije, mogu se stvoriti antitela protiv
trombocita, pa se razvija trombocitopenija. Mogue je i da se trombociti ponovo
aktiviraju i da ponovo doe do stvaranja novog tromba, ali vrlo retko. Mogu se javiti i
alergijske reakcije, jer je heparin poreklom iz svinja i goveda. Osteoporoza

INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITA

Trombociti su krvne ploice koje, u normalnim uslovima, kliu preko intime krvnog
suda koja je glatka. Zdrava intima stvara prostacikline koji preavaju da se

249

trombociti zalepe za zidove krvnog suda. Kada naiu na povredu na krvnom sudu
(ateroskleroza, hirurke intervencije na krvnim sudovima...) dolazi do njihove
adherencije. Intima je pozitivno naelektrisana, a subendotelni sloj negativno.
Trombocit prepoznaje mesto oteenja tako to kontaktira sa negativno
naelektrisanom molekulom, najei se (kao da pusti pseudopode) i time otpoinje
njegova aktivacija.
Prva faza aktivacije trombocita je ulazak Ca 2+ u trombocit i sekrecija ve
nasintetisanih medijatora-serotonina i ADP-a. Serotonin dovodi do lokalne
vazokonstrikcije, a ADP deluje na receptore za ADP koji se nalaze na drugim
trombocitima pa i oni bivaju aktivirani. U membrani trombocita se aktivira enzim
fosfolipaza koji izbija arahidonsku kiselinu-polinezasienu masnu kiselinu koja je
izvor eikozanoida. Arahidonsku kiselinu u citoplazmi ekaju dva enzima,
ciklooksigenaza i lipooksigenaza. Ciklooksigenaza prevodi arahidonsku kiselinu u
prostaglandine a lipooksigenaza u leukotrijene. Prostaglandini i leukotrijeni su
medijatori brojnih reakcija u organizmu (jedna od njih je zapaljenje) ali imaju i brojne
druge uloge.
Kada se oslobodi arahidonska kiselina u trombocitima, na nju deluje COX i nastaju
tromboksani TXA2. Iz ATP-a, pod uticajem adenilat ciklaze, nastaje cAMP koji je II
glasnik. Kada dominira cAMP, elija miruje (drugi vaan drugi glasnik je Ca, kada on
dominira, elija radi).
Tromboksan koi aktivnost adenilat ciklaze, pa se smanjuje nivo cAMP-a, to aktivira
trombocit i on poinje da pokazuje sve veu tenju ka agregaciji. Na povrini
trombocita se izdiu receptori-to su receptori tipa IIb/IIIa. Posredstvom ovih
receptora obrazuju se mostovi od fibrinogena i na taj nain se trombociti agregiraju.
Ovo pokree proces koagulacije iji je rezultat stvaranje fibrinske mree i potom,
tromba.
U intimi zdravog krvnog suda, iz arahidonske kiseline, pod uticajem COX, nastaje
PgI2 tj.prostaciklin. Kada trombocit pokua da se zalepi za intimu, ona u trombocit
ubrizgava PgI2. PgI2 aktivira adenil ciklazu ime se poveava nivo cAMP-a i trombociti
se odlepljuju od intime krvnog suda.
Aspirin je inhibitor COX. On se kovalentno vezuje za COX u trombocitu, acetiluje je, i
inaktivie za celo vreme ivota trombocita. Trombocit nema jedro, a samim tim
nema ni sposobnost obnavljanja organela. ivotni vek trombocita je 10 dana.
Intima krvnog suda je iva elija, ima jedro, a samim tim i sposobnost obnavljanja,
pa ako se blokira COX u intimi, ona e vremenom povratiti aktivnost.
Da bi se postigao fini, selektivni efekat, potrebno je primenjivati kardioloke doze
aspirina od 100mg dnevno (dovoljno je i 75mg). Kada se apsorbuje, aspirin prelazi u
mezenterini krvotok gde hvata trombocite na njihovom putu do jetre. U jetri u
najveoj koliini dolazi do razlaganja aspirina, vri se deacetilovanje i ostaje salicilna

249

kiselina koja je reverzibilni inhibitor COX (aspirin je ireverzibilni inhibitor COX). Do

sistemske cirkulacije stie vrlo malo leka, ali i ta mala koliina biva blokirana jer je
intima krvnog suda iva elija. Sutinski se daje mala doza aspirina da bi to manje
leka dolo do jetre.
Selektivni inhibitori COX2 (patoloka COX) su koksibi. To su lekovi koji uvaju
eludac, u kojem se nalazi COX 1. Meutim, ovi lekovi su uzrokovali smrt vie od 100
000 ljudi u Americi.
COX se javlja u tri forme kao COX 1,2 i 3. COX 1 i 2 se razlikuju po irini kanala kroz
koji treba da ue lek kanal COX1 je ui. Stariji lekovi su manje molekule i mogu
proi i kroz COX1 i COX2 kanal, pa su stoga neselektivni. Novi lekovi su voluminoznije
molekule pa ne mogu proi kroz COX1 kanal i deluju prevashodno na COX 2.
U trombocitima se nalazi samo COX 1, pa u njih mogu ui samo stari lekovi. U
zdravom krvnom sudu je takoe prisutna samo COX1, ali ukoliko doe do povrede
intime krvnog suda, njenu ulogu preuzima subendotelni sloj u kojem se nalazi COX 2.
Kod starijih osoba, iz tog razloga, u krvnim sudovima dominira COX 2. Davanje
selektivnih inhibitora COX2 u tom sluaju bi dovelo do agregacije trombocita. Jer
koksibi ostave TxA2 (destabilizuje trombocite), a unite PgI2 (stabilizuje trombocite).
Dakle selektivni COX2 inhibitori nisu za one koji imaju bolesti KVS.
Od starijih lekova najprihvatljiviji je diklofenak. Diklofenak deluje vie na COX2
nego na COX1. Moe se bezbedno davati zajedno sa malim kardiolokim dozama
aspirina.

Dipiridamol blokira fosfodiesterazu u trombocitima (dejstvom fosfodiesteraze,

cAMP se razlae do AMP-a koji je potpuno neaktivan) ime se poveava nivo cAMP-a
u njima pa dolazi do stabilizacije trombocita. U poetku je doziran 3x25mg dnevno,
kasnije 3x75mg dnevno. Danas se primenjuje 3x200mg na dan, ali uz aspirin. Kod
nas je registrovan lek Adrenoks koji sadri 200mg dipiridamola i 25mg aspirina a
dozira se tri puta dnevno. Aspirin mu poveava efikasnost.
Dipiridamol se daje uz oralne antikoagulanse kod pacijenata sa vetakim zaliscima,
kod prevencije infarkta miokarda i cerebralnih ishemijskih poremeaja.
Iz najeenih trombocita se oslobaa ADP koji deluje na receptore za ADP na
drugim trombocitima i na taj nain ih aktivira. Postoje lekovi, blokatori ADP
receptora: tiklodipin i klopidogrel. Deluju preko svojih aktivnih metabolita, pa im
treba vreme za otpoinjanje dejstva. Neeljeno dejstvo: neutropenija.
Preko IIb/IIIa receptora direktno dolazi do agregacije trombocita. Abciksimab je
mije antitelo (Fab fragment mAt) koje se vezuje upravo za ove receptore.
Tirofibam takoe antagonizuje IIa/IIIb receptore. Indikacije za primenu navedenih

249

lekova su profilaksa cerebrovaskularnih oboljenja, prevencija infarkta miokarda,

nestabilna angina pektoris, infarkt miokarda...
Nijedan od pomenutih lekova nema prednost nad aspirinom, ali se daju u nekim
posebnim sluajevima, npr.kod ubacivanja stenta (kardioloka intervencija). U
hroninoj terapiji, kada god je to mogue, treba dati aspirin. Dipiridamol sa
aspirinom se preporuuje pacijentima sa vetakim sranim zaliscima, kao doivotna
terapija. Tikoldipin se primenjuje kada se aspirin, iz odreenog razloga, ne moe
primeniti.

FIBRINOLITICI
Kada otpone kaskada koagulacije, da nema konice, kroz 4 minuta bi sva krv u
organizmu prela u koagulum. Proces koagulacije kontroliu dva sistema :
antikoagulantni i fibrinolitiki sistem.
Fibrinolitiki sistem ine plazminogen i plazmin. Kada se stvaraju fibrinske niti,
nastaje mrea koja hvata neaktivni plazminogen. Kada se aktivira, plazminogen
prelazi u plazmin, proteolitiki enzim koji cepa niti fibrina i razara tromb (jede tromb
iznutra). Dakle, organizam sam rekanalie krvne sudove.
Kao aktivatore plazminogena koristimo dva leka: streptokinazu i alteplazu.
Streptokinaza je izolovana iz hemolitikog streptokoka grupe C. Primenjuje se i.v.
kod tromboze dubokih vena, plune embolije, akutnog infarkta miokarda...Ukoliko se
da u toku prvog sata nakon infarkta, poveava ansu za preivljavanje ak do 80%, a
ako se da u toku prvih 12 sati, za 20-40%. to vie vremena proe, to se tromb vie
stabilizuje a okolno tkivo strada, pa je veoma bitno reagovati na vreme. U kolima
hitne pomoi obavezno mora da postoji streptokinaza. Ukoliko se kombinuje sa
aspirinom, ansa za preivljavanje se jo vie uveava. Jedina kontraindikacija za
primenu ovg leka je postojee krvarenje. Ukoliko postoji sumnja na krvarenje, odmah
se daje aprotinin koji je blokator plazmina. Kod ponavljanog davanja streptokinaze,
moe se javiti alergijska reakcija jer streptokinaza ima antigene osobine. Nakon 4
dana od inicijalne primene streptokinaze razvijaju se At koja eliminiu streptokinazu.
Imuna zatita traje godinu dana.

Alteplaza je imitacija unutranjeg, tkivnog aktivatora plazmonogena. Dobija se

rekombinantnom tehnikom. Jednako je efikasna kao streptokinaza, a prednost je to
ne senzibilie organizam (nema antigene osobine). Selektivna je za plazminogen u
trombu pa ne dira plazminogen u plazmi. Pored nje se koriste duteplaza,
reteplaza, urokinaza.

249

ANEMIJE
Pod anemijom se podrazumeva insuficijencija eritrocita, odnosno, nedostatak
hemoglobina koji prenosi kiseonik od plua ka tkivima. Posledica su deficita Fe, Vit
B12 i folne kiseline.
Dva su osnovna tipa anemija :
-

hipohromna (sideropenina, mikrocitna, broj eritrocita je smanjen, posledica je

nedostatka Fe)
makrocitna(megaloblastna, eritrociti su veliki, ali nezreli, njihov broj je
smanjen; posledica je nedostatka folne kiseline ili vitamina B12; najei oblik
je perniciozna anemija)

Sideropenina anemija :
U organizmu odraslog mukarca, prisutno je oko 4g Fe, a kod ena <3g. Od toga,
65% je u sastavu hemoglobina, a 35% je u sastavu mioglobina, citohroma, enzima,
u depo oblicima-feritin i hemosiderin, transportnom obliku-transferin. U obliku
feritina deponovano je u jetri, slezini, kotanoj sri, iz ovih depoa se Fe lako mobilie
u zavisnosti od potreba.
Hemoglobin se sastoji od 4 podjedinice od kojih se svaka sastoji od globina. Aktivni
centar je hem, u ijem sreditu je fero jon, Fe 2+, koji ima sposobnost da vee
kiseonik i transportuje ga.
Fe se apsorbuje u obliku fero jona, Fe 2+. Generalno, jednovalentni joni se direktno
apsorbuju, dvovalentni se apsorbuju specifino, preko nosaa, dok se trovalentni joni
praktino i ne apsorbuju.
Najbolji izvor Fe 2+ je meso. Epitelne elije creva apsorbuju ceo hem, pa se tek potom
oslobaa Fe. Fe se u epitelnim elijama creva prevodi u feritin, a ukoliko je potrebno
tkivima, prevodi se u transferin koji putem krvi dospeva do kostne sri gde se
ugrauje u erirtrocite. Ne postoji mehanizam ekskrecije Fe, ono se troi
deskvamacijom creva.
Za odranje ravnotee, dovoljan je unos 1mg Fe dnevno. Iz hema, samo 1/5 Fe se
apsorbuje, to znai da se mora uneti bar 5mg da bi se zadovoljile dnevne potrebe.
Kada su potrebe za Fe poveane (tokom rasta i u trudnoi), treba uneti bar 15 mg Fe
putem hrane.
U biljkama je prisutno trovalentno, feri gvoe. U prisustvu vitamina C, kao i u kiseloj
sredini eluca, ono se redukuje u feri oblik, a kada pree u baznu sredinu
digestivnog trakta, ponovo prelazi u feri oblik koji se slabo apsorbuje. Osnovni
terapijski problem je dovesti Fe 2+ jone do creva.

249

Anemija se razvija postepeno i dok se ne razvije u potpunosti, asimptomatska je.

Osnovni simptom je gubitak ivotne energije, umor, malaksalost, bledilo, gubitak
libida...
Sideropenina anemija je znatno ea kod ena, posebno u trudnoi.
Kada god je to mogue, Fe treba dati oralno, u obliku fero soli: kapi za decu;
feroglicin sulfat, ferofumarat, ferosulfat (Ferro-gradument retard
tablete)...Retard tablete koje postepeno oslobaaju gve se ne raspadnu potpuno
u duodenumu, gde su uslovi za resorpciju gvoa najbolji , nego lek ode i u nie
delove GIT-a iz kojih je resorpcija nepotpuna. Postoje i preparati Fe 3+: Fe sa
polimaltozom, Fe u kompleksu sa proteinima...Uz Fe se esto daje i folna
kiselina, vitamin C, Cu, Mn...Na tritu postoji i Fe za intramuskularnu primenu - Fe
dekstran. To su injekcije Fe3+, vrlo su bolne; Fe se deponuje u miiu i postepeno
oslobaa u cirkulaciju. Fe se moe dati i i.v. putem, ali izaziva brojne neprijatnosti, a
mogu se javiti i alergijske reakcije. Parenteralno se primanjuje u situacijama kada
pacijent ima inflamacije GIT-a.
Preparati Fe se jako teko podnose, izazivaju brojne git smetnje i javlja se crna
stolica (boja potie od neapsorbovanog Fe). Preparati sadre 100-200mg Fe, a
apsorbuje se svega 1-2,5mg. Moraju se uvati van domaaja dece jer su za njih
veoma toksini i izazivaju nekrotizirajui gastritis, bilo je i smrtnih sluajeva zbog
krvarenja. Antidot kod trovanja gvoem je deferoksamin koji je helat i vezuje Fe, a
od hrane mleko i belance. Podnoljivost oralnih preparata Fe je bolja ako se daju
posle jela.
Gvodje je indikovano kod sideropenijske anemije. Profilaktiki se daje trudnicama,
kod menoragija, posle gasterektomije, kao i bebama sa malom teinom na roenju i
blizancima.

Makrocitna anemija :
Znatno je manje zastupljena u odnosu na sideropeninu anemiju. Javlja se kao
posledica nedostatka folne kiseline (vit B11) ili cijanokobalamina (vit B12).
Folna kiselina se u organizmu redukuje do dihidrofolne kiseline, a zatim do
tetrahidrofolne kiseline koja je aktivan princip i nosi metil grupu. Neophodna je za
sintezu nukleinskih kiselina, posebno DNK.
Cijanokobalamin zajedno sa folnom kiselinom prenosi metil grupu, a takoe je
neophodan u metabolizmu masti, za aktivaciju koenzima A koji hvata acetil
ostatak.
Folne kiseline ima u svom zelenom povru. Anemija zbog nedostatka ovog vitamina
je veoma retka. Dnevne potrebe su 100mg, a u svakoj hrani je ta koliina znatno
vea. Potrebe se poveavaju u trudnoi, posebno u samom poetku, jer je
neophodna za pravilan razvoj neuralne tube fetusa iz koje se formira nervni sistem.

249

Vitamin B12 se nalazi u namirnicama ivotinjskog porekla, a u biljkama nije prisutan.

Stoga se anemija moe javiti kod vegeterijanaca.
Perniciozna anemija je autoimuna bolest kod koje dolazi do stvaranja antitela na
epitel eluca. Usled toga dolazi do atrofije sluznice eluca, koja normalno stvara
unutranji faktor koji se vezuje za vitamin B12 i prenosi ga do creva, pa kada nema
unutranjeg faktora, nema ni vitamina B12. Anemija usled nedostatka vitamina B12
je takoe makrocitna, pa se na krvnom razmazu ne moe razlikovati od anemije
uzrokovane deficitom folne kiseline.
Kao posledica razvoja perniciozne anemije, propadaju zadnji rogovi kimene
modine zbog nedostatka mijelninskog omotaa nerava koji polaze iz zadnjih
rogova i nervi na periferiji, pa se javlja trnjenje, a zatim i paralitine pojave.
Davanjem vit B12 moe se izleiti anemija u krvi ali se ne moe izleiti propadanje
nerava, ono se moe samo zaustaviti. Anemija se razvija postepeno jer su dnevne
potrebe za cijanokobalaminom jako male - 1g, a u jetri zdrave osobe je prisutno
5mg ovog vitamina, pa e do pojave anemije doi tek nakon nekoliko godina.
Vitamin B12 se daje u formi hidroksikobalamina, injekciono. To su obino i.m. depo
injekcije i primaju se jednom meseno, do kraja ivota.
Ovaj vitamin ulazi u sastav tzv.vitaminskih koktela koji se daju bolesnicima sa
bolovima u leima (kod lumboiijalgije). U ove koktele se dodaje i metamizol
(Novalgetol ).

Zamenici plazme i perfuzioni rastvori

Deficit intravaskularne zapremine (hipovolemija) vs. deficit
intracelularne/intersticijske tenosti.
Kristaloidi: Samo 25% ubrizganog rastvora kristaloida zadrava se intravaskularno,
75% podlee ekstravazaciji u intersticijum

Hipotoni (5% glukoza), izotoni (fizioloki rastvor - NaCl 0.9%, Ringerov

rastvor NaCl, KCl, CaCl2) i hipertoni kristaloidi (npr. NaCl 7.5%)
Primena velikih zapremina NaCl 0.9% moe da izazove hiperhloremijsku
acidozu

Koloidi: albumin i ne-proteinski koloidi: dekstran 40 i 70, hidroksietilskrob, poligelin

(polipeptidni razgraeni govei elatin)

Dekstrani izazivaju vie tekih anafilaktikih/anafilaktoidnih reakcija

nego skrobovi ili elatini
Najskuplja je primena albumina nema jasnih prednosti

249

Nema dokaza da primena koloida, u odnosu na primenu kristaloida, smanjuje rizik od

smrtnog ishoda kod pacijenata sa traumom, opekotinama ili nakon operacije
Rastvori za parenteralnu ishranu

Sprovodi se uvoenjem perifernog ili centralnog venskog katetera

Parcijalna i totalna parenteralna ishrana
Aminokiseline, fruktoza, glukoza, minerali, sojino ulje, fosfolipidi

Rastvori elektrolita - KCl, NaHCO3, NaCl

Rastvori za peritoneumsku dijalizu, hemodijalizu i hemofiltraciju

HIPERLIPOPROTEINEMIJA
U naem organizmu postoje 4 tipa masnih estica :

hilomikroni
HDL
LDL
VLDL

Sve masti koje se apsorbuju iz hrane ulaze u epitelne elije creva, u kojima nastaju
hilomikroni. Hilomikroni se sastoje iz lipofilnog jezgra (holesterol i trigliceridi) oko
kojeg su lipofilne grupe (fosfolipidi i apolipoproteini). Hilomikroni ulaze u limfne
krvne sudove, u limfotok, zatim u venske krvne sudove, mezenterijum i konano u
sistemsku cirkulaciju. Na miinim i masnim elijama se nalazi enzim lipaza.
Hilomikroni se vezuju za ove elije i na njih deluje lipaza, to dovodi do razgradnje
triglicerida, pa se u tkiva oslobaaju masne kiseline. Ostaju mali hilomikroni koji
sada imaju znatno vie holesterola. Ove male hilomikrone hvataju hepatociti i u
potpunosti ih razlau, pri emu se oslobaa holesterol i trigliceridi. Holesterol se
dobrim delom oksidie i prevodi u une kiseline koje se eliminiu stolicom. Uloga
ui je da emulguje masti-holesterol je najbolji emulgator u organizmu. Drugim
delom, hepatociti proizvode VLDL koji se sastoji od holesterola i triglicerida (vie je
triglicerida). Pod uticajem lipaze, trigliceridi se razlau i masne kiseline dospevaju u
tkiva, a osiromaene VLDL prelaze u LDL koje imaju puno holesterola a malo
triglicerida.
Na endotelnim elijama krvnih sudova nalaze se receptori za LDL. Intima krvnih
sudova ih usisava i alje tkivima. Osnovni izvor holesterola su LDL estice koje
zahvata intima krvnih sudova. Viak holesterola se vraa nazad i biva prihvaen od
strane HDL estica, pri emu ponovo nastaju LDL i VLDL. Dakle, LDL su izvor
holesterola u tkivima, a HDL iz tkiva izvlae viak holesterola.
Ukoliko su elije intime krvnog suda oteene, u njima otpoinje oksidativni stres i
stvaraju se reaktivni kiseonini radikali. LDL koji je dospeo u intimu se oksidie i vie

249

ne moe da slui kao izvor holesterola za tkiva. Ovaj oksidisani holesterol biva
uniten od strane makrofaga koje time prelaze u penaste elije. Penaste elije se
uvlae pod intimu krvnog suda i time otpoinje proces ateroskleroze.
Sklerotini krvni sudovi su trake koje rastu ka unutranjosti krvnog suda smanjujui
njegov lumen. Unutranjost plaka je mast, a spolja je fibrozna kapa. Veoma je
znaajno da ova fibrozna kapa bude vrsta, jer ukoliko pukne, doi e do izlaska
masti i trenutno e se stvoriti tromb. Jedan od najeih uzroka infarkta miokarda je
pucanje plaka.
Posledica hiperlipidemije je ateroskleroza. Ukoliko se radi o krvnim sudovima srca,
doi e do razvoja angine pektoris i infarkta miokarda. Ukoliko je re o krvnim
sudovima mozga, javie se modani udar; ako su to krvni sudovi u nogama, javie se
povremeno epanje; u oku slepilo; u bubrezima propadanje celog organizma.

Osnovni koraci u leenju hiperlipoproteinemije su nefarmakoloke mere, a tek potom

farmakoloke.
Prvi korak je dijeta smanjenje telesne teine, a poveanje fizike aktivnosti, zatim
prestanak puenja i regulisanje hipertenzije i eventualno dijabetesa.
Cilj je da nivo ukupnog holesterola u organizmu bude < 6,5 mmol, da nivo LDL-a
bude < 4,5 mmol, a nivo HDL > 0,9 mmol. Odnos LDL/HDL je kolinik rizika odnos
dobrih i loih masti. Ukoiko je ovaj odnos oko 3,5, to je dobro. Ukoliko je 4,5, osoba
je pod rizikom.

Farmakoloka terapija :
Najznaajniji lekovi su statini (simvastatin, lovastatin...). Izolovani su iz plesni
gljivica, a danas se dobijaju i sintetskim putem. To su inhibitori enzima HMG-CoA
reduktaze (hidroksimetilglutaril-CoA reduktaza), koji je kljuni enzim u sintezi
holesterola.
Jedan deo holesterola je egzogeni (unet putem hrane) a drugi se sintetie u samom
organizmu. Holesterol je konstitutivna molekula, ulazi u sastav svih elijskih
membrana, emulguje masti, gradi hormone, vitamin D (tj. sve steroidne strukture u
organizmu).
Statini su strukturno slini enzimu HMG-CoA reduktazi i blokiraju ga, ime se koi
endogena produkcija holesterola u jetri. Kako je holesterol nepohodna supstanca,
jetra ga upuuje ka tkivima. Naime, na povrini hepatocita, se eksprimiraju receptori
za LDL i za njih se vezuje LDL iz krvi. Ovim mehanizmom, statini mogu smanjiti nivo
LDL-a ak do 60% (realno, oko 40%). Statini slabo deluju na trigliceride. Mogue je

249

da nivo triglicerida opadne za 10%, a da nivo zatitnog HDL-a poraste za 5%

(maksimalno 10%, ali se to veoma retko deava).
Za statine je potvreno da smanjuju broj nefatalnih i fatalnih kardiovaskularnih i
modanih bolesti. Deluju i u primarnoj i u sekundarnoj prevenciji. Ukoliko osoba ima
faktor rizika za razvoj infarkta miokarda, prventivno joj se daju statini, i to je
primarna prevencija. Sekundarna prevencija podrazumeva da je osoba ve imala
infarkt miokarda pa se statini daju kako bi se spreila pojava novog. Statini su lekovi
koji poveavaju preivljavanje!
Studije su pokazale da, ak i nezavisno od uticaja na LDL, statini deluju blagotvorno
kod osoba sa poveanim rizikom od razvoja kardiovaskularnih bolesti. Statini se daju
u hroninoj terapiji nestabilne i stabilne angine pektoris kao i kod infarkta miokarda.
Statini poboljavaju funkciju endotela krvnih sudova i obezbeuju normalno
stvaranje NO-a u krvnim sudovima, a samim tim i njihovu dilataciju. Oni stabilizuju
plak, smanjuju agregaciju trombocita i smanjuju nivo C-reaktivnog proteina
(CRP).

Dva su osnovna odbrambena mehanizma organizma : nespecifini (zapaljenje) i

specifini (imuni odgovor). Promene na krvnim sudovima organizam doivljava kao
zapaljenje i u jetri se stvara CRP koji produbljuje proces ateroskleroze.
Zbog svega navedenog, statine preporuuju mukarcima starijim od 45 god i
enama starijim od 55 god, kao univerzalne lekove koji tite krvne sudove. Meutim,
ovi lekovi su veoma skupi i gotovo je nemogue da se nau u irokoj primeni u
siromanijim drutvima. To su najkomercijalniji lekovi na svetu!
Neeljeni efekti statina : hepatotoksinost (potencijalna, moraju se pratiti enzimi
jetre) i miozitis (poinje bolovima u miiima, a javlja se propadanje elija poprenoprugaste muskulature; iz miia se oslobaa mioglobin koji odlazi u bubrege gde ne
biva eliminisan, pa dolazi do rabdomiolize i smrtnog ishoda).
Cerivastatin je puten u promet pre nego to su zavrena opsena klinika
ispitivanja. Doziran je na gornjoj dozvoljenoj granici i u terapiji korien zajedno sa
fibratima, a dovodio je do rabdomiolize i smrti. Kao neeljeno dejstvo javlja se i
angioedem.
Posebno treba biti oprezan pri kombinovanju ovih lekova sa fibratima koji takoe
mogu dovesti do miozitisa i rabdomiolize. Dugotrajna terapija je generalno rizina
zbog blokade steroidnih biosintetskih puteva.

simvastatin
lovastatin
pravastatin

249

fluvastatin
atorvastatin

Statine treba kombinovati sa drugim lekovima za smanjenje masti u organizmu, npr

sa fibratima.

FIBRATI
Predstavnici su: ciprofibrat, gemfibrozil i fenofibrat.
Fibrati deluju prevashodno na lipazu tj. na trigliceride. Nemaju znaajan uticaj na
LDL i HDL. Primenom ovih lekova, LDL se maksimalno moe smanjiti za 20%, a HDL
poveati za 10%, ali se to jako retko deava. Meutim, fibrati sniavaju trigliceride i
do 50% (optimalno, za 30%). Fibrati poveavaju aktivnost lipaze, sniavajui nivo
triglicerida, i smanjuju sekreciju VLDL, snizavajui nivo LDL , a poveavajui nivo
HDL. Pored toga to stimuliu lipazu, stimuliu i oksidaciju mk.
Fibrati se primenjuju u monoterapiji ili u kombinaciji sa statinima, ali uz veliki oprez
zbog mogunosti nastanka miozitisa. U kombinaciji se smanjuje doza na u odnosu
na punu terapijsku dozu.
Relativno se dobro podnose. Oni poveavaju sklonost ka stvaranju unih kamenaca,
pa ih ne smeju koristiti osobe sklone unim kamencima.

NIKOTINSKA KISELINA
Nikotinska kiselina takoe ima efekat na nivo masti. Deluje slabo na LDL i trigliceride
ali moe poveati HDL, teorijski i za 40%, to je najvea prednost ovog leka. Deluje
tako to inhibira katabolizam HDL-a i inhibira sekreciju VLDL iz jetre. Za razliku od
vitaminskih doza koje su veoma male, nikotinska kiselina se u ovu svrhu primenjuje
u znatno veim dozama, pa dolazi do produkcije vazodilatatornih prostaglandina, i
javljaju se crvenilo i valunzi, kao neprijatnosti tokom primene leka. Ovaj efekat se
moe ublaiti ukoliko se da aspirin, 30 minuta pre nego to se uzme nikotinska
kiselina. Retko se i koristi u monoterapiji, ulazi u kombinovanu terpiju. Ostali ND:
hiperurikemija, hiperglikemija, hiperpigmentacija.

SMOLE
Smole su stari lekovi, ali kod nas nikada nisu bili registrovani. Primenjuju se u
kombinovanoj terapiji. Predstavnici: holestipol, holestiramin.

249

Smole dospevaju u digestivni trakt, gde ne bivaju apsorbovane, ali vezuju une
kiseline i poveavaju njihovu eliminaciju putem stolice. Na taj nain se holesterol
eliminie iz organizma. Vezivanjem i uklanjanjem unih kiselina eliminiu se
emulgatori pa se tako moe smanjiti apsorpcija lipofilnih supstanci. Smole su katjoni
koji vezuju une kiseline, nivo unih kiselina se smanjuje u hepatocitima, to
stimulie jetru da vie holesterola iz hrane prevede u une kiseline pa se tako
potroi egzogeni holesterol. Jetra tad postaje veliki potroa holesterola, poveana je
ekspresija LDL receptora, i poveana aktivnost HMG-KoA reduktaze i smanjuje se
nivo LDL.
Smole nemaju sistemske ve lokalne efekte, ne resorbuju se. Teorijski, smanjuju LDL
za 30% (realno, za 20%).
Izazivaju neprijatnosti u digestivnom traktu. ( muninu, nadutost, opstipaciju,
dijareju). Nita to je liposolubilno se ne sme davati uz ove lekove, jer bi bilo
eliminisano putem stolice. Mogu se kombinovati sa nikotinskom kiselinom.

Inhibitori intestinalne resorpcije holesterola

ezetimib

Selektivni inhibitor resorpcije holesterola iz tankog creva, blokira aktivni transporter.

Koristi se kod pacijenata ije vrednosti LDL-a ne mogu da se obore do ciljnih
vrednosti. Kombinuje se sa statinima.
I fibrati i smole su samo pomoni lekovi u terapiji!

FARMAKOTERAPIJA GOJAZNOSTI
Gojaznost je multifaktorijalni poremeaj energetskog bilansa u kome hronian unos
kalorija jeste vei od njihove potronje. Energetski bilans zavisi od unosa hrane i
deponovanja energije u masnom tkivu i potronje energije.
Ozbiljnog leka nema niti bi trebalo da bude. Sam uzrok govori da je reenje u naim
rukama.
to smo debeli kad postoji homeostatska kontrola energetskog bilansa?

249

Centar za sitost i glad je u hipotalamusu, gde je i centar za termoregulaciju. Ali

ukoliko se termostat u centru za termoregulaciju na nivo vei od normalnog,
primenom NSAIL temperatura se obara. Ali, to nije sluaj sa gojaznou. Kako se
regulie odnos unosa i iznosa E? Postoji neki normalan broj adipocita u organizmu.
Kada se broj povea, oni lue inslulin i leptin, koji putem krvi dospevaju do mozga i
tamo, u centru za sitost i glad, deluju na receptore i oslobaaju neuropeptid Y (NPY) i
peptida slinom agutinu (AGSP), a onda se lui i proopiomelanokortin, koji dovodi do
ushodnog , oslobaanja melanostimulirajueg hormona i oslobaanja NPY i
peptida slinom agutinu, a sve to dovodi do unosa hrane, energetske potronje,
broja i veliine adipocita i telesne mase. Potpuno isto imamo priu usled
gladovanja kao u ogledalu. Na taj nain se regulie kontrola sitosti/gladi. Znai,
leptin i insulin su glavni u toj regulaciji. Zato debeli ljudi imaju veu incidencu
diabetes mellitus-a tip 2. Gojaznost i osetljivosti na insulin mogu se smatrati
metabolikim sindromom.
Drugi faktori koji utiu, ne toliko bitno:
Pored leptina i insulina mnogi drugi faktori takoe imaju uticaja: drugi hormoni,
neurotransmiteri i veliki broj medijatora koje se oslobaaju iz masnog tkiva:

stimulatori apetita (oreksigeni faktori) kao to su: melanin koncentriui

hormon (MCH), oreksini A i B, galanin, gama-amino buterna kiselina
(GABA), oslobaajui faktor za somatotropin (GHRH), grelin
inhibitori apetita (anoreksigeni faktori) kao to su: kortikotropin
oslobaajui hormon (CRH), neurotenzin, TNF-, interleukin- (IL-1), 5hidroksitriptamin, glukagonu slini peptidi, bombezin, ciliarni
neurotropni faktor (CNTF), transkript regulisan kokainom i
amfetaminom (CART),faktor sitosti holecistokinin

Zbog toga je neeljeno dejstvo valproata telesne mase (zbog dejstva preko GABAe). Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina dovode do apetita.
Simpatikus igra znaajnu ulogu u potronji energije, ne samo u pogledu uticaja na
rad KVS i skeletnih miia za vreme fizikog rada, ve i u pogledu efekta na
termogenezu. Termogeneza u smeim i belim masnim elijama mitohondrijalni
razdvajajui protein koji razdvaja oksidativnu fosforilaciju; aktivacija -receptora u
smeem masnom tkivu poveava lipolizu i oksidaciju masnih kiselina, poveavajui
stvaranje toplote.
BMI (telesna masa/kvadrat visine tela) > 30 znaajno poveava rizik od nastanka
dijabetesa 2; hiperholesterolemija; hipertenzije; ishemijske bolesti srca; unih
konkremenata; kancera kolona, dojke, prostate, une kese, jajnika i uterusa;
osteoartritisa; hiperurikemije; i hipogondizma u mukarca.
Faktori koji doprinose gojaznosti su depresija, drugi psihosocijalni problemi i neki
lekovi antipsihotici, antidepresivi, antiepileptici, steroidi i antihipertenzivi.

249

Lekovi koji mogu dovesti do gubitka telesne mase: AB, NSAIL, SSRI,metformin, levoDOPA, ACEI..
Kako nastaje gojaznost?
Zato je tako teko gojaznim ljudima da oslabe i da odre niu teinu? (kada ve
postoji onakav mehanizam, a mi moemo da uzimamo manje hrane i da se bavimo
fizikom aktivnou, i dalje je teko!)
Zato to je fizioloki imperativ odravanja energetskih zaliha organizma jedan od
ivotnih anksioma! Moramo imati energetske zalihe.
Gojaznost je primarno poremeaj energetskog bilansa, ije pojedinosti nisu u
potpunosti razjanjene, ali moe ukljuiti sledee:
1. na periferiji sistem leptin/insulin ne mora dobro da funkcionie (nema onoliko
koliko treba): stvaranje i/ili osteljivost na leptin ili druge senzore masti
2. nedostatak u hipotalamikim neuronskim sistemima koji reaguju na leptin ili
druge senzore depoa masti
3. nedostatak u sistemima koji kontroliu potronju energije
4. doprinos genetike

Farmakoterapija
Osnovu leenja ine odgovarajua dijeta i fizike aktivnosti.
Lekovi se uvek kombinuju sa odgovarajuom dijetom i promenom ivotnih navika.
Promene ivotnih navika podrazumevaju voditi zdrav nain ivota: umerena fizika
aktivnost, 2x-4x nedeljno riba, oko kg povra i voa dnevno, 1 au crnog vina.
Oni se primenjuju samo kao deo dugotrajnog integrativnog terapijskog pristupa
problemu telesne teine, koji pored primene leka obavezno obuhvata dijetu,
izmene u ponaanju, kao i poveanje fizike aktivnosti.
Lekovi koji se koriste u leenju gojaznosti ne lee gojaznost posle prestanka
primene ako se nastavi sa ranijim nainom ivota, izgubljena teina se vraa! Ovi
lekovi samo doprinose elje za promenom naina ivota.
Gubitak telesne teine poboljava kontrolu dijabetesa i hipertenziju, i rizik od
nastanka KV-oboljenja, ali koristi na duge staze teko je proceniti obzirom da se
teina esto vraa.
Leenje se primenjuje samo u onih osoba koje ne reaguju na zadovoljavajui nain
na rezime za mravljenje koje ne ukljuuje primenu leka (npr. dijeta, poveana
fizika aktivnost), tj. ukoliko tokom 3 meseca sprovoenja ovih mera ne mogu da
postignu ili odre smanjenje teine vie od 10%.

249

Leenje bi trebalo prekinuti ukoliko je gubitak teine manji od 5% u toku prvih 12

nedelja terapije, ili ako pacijent dobije na teini u bilo kom trenutnku terapije.
Danas kod nas i u svetu postoje samo 3 leka registrovana za leenje gojaznosti:
orlistat, sibutramin i rimonabant (u Engleskoj). Mnogi potencijalni lekovi su u
razliitim fazama istraivanja.
Postoji malo podataka o tome kada koji lek treba primeniti, ali se orlistat preporuuje
pacijentima koji uzimaju veliku koliinu masti u ishrani, dok sibutramin preporuuje
onima koji ne mogu da kontroliu unos hrane. Slina odrednica ne postoji za primenu
rimonabanta.
Kontraindikacije sa lekovima za gojaznost: Kombinacija orlistata i sibutramina je
kontraindikovana, sve dok ne budu dobijene dodatne informacije o efikasnosti i
bezbednosti ove kombinacije.
Primena ostalih potencijalnih lekova: tireoidni hormoni nemaju primenu u tretmanu
gojaznosti (iako metabolizam), izuzev u pacijenta sa hipotireoidizmom.Primena
diuretika moe neki put, ali hronina primena dovodi do neeljenih efekata
metabolikih (LDL i trigliceride, HDL, glikemiju). Horionski gonadotropin i
amfetamini (mogu dovesti do nastanka izofrenije).

ORLISTAT
Deluje periferno u GIT-u: inhibira gastrinu i pankreasnu lipazu, smanjuje razgradnju
masti do masnih kiselina i glicerola, te na taj nain smanjuje resorpciju masti.
Primenom zajedno sa dijetom i fizikom aktivnou u poreenju sa placebo
terapijom, dijetom i fizikom aktivnou, efikasnost je manja od 3%. To je na prvi
pogled malo, ali sve zavisi o kakvoj osobi se radi. Ako imamo osobu koja je gojazna
zbog genetike, kvarova na nivou patofiziologije ili usled nekih oboljenja, za takvu
osobu je i 3% znaajno gubljenje telesne mase npr. ako je osoba imala 150kg i
oslabila 4.5kg i toliko slabljenje moe da bude odlian okida (moe da uvrsti volju)
koji tera osobu da manje unosi hranu, da vie veba i da zaista doe do efekta.
Gojaznost je pandemija, iroko rasprostranjena, farmaceut sme da preporui lek bez
recepta (a ovi lekovi za leenje gojaznosti se izdaju bez recepta), znai preporuiti
neto na bazi metilceluloze, bilja.. a ako pacijent trai lek za gojaznost treba
napomenuti malu efikasnost, a podrati promenu ivotnih navika.
Izvestan gubitak teine u pacijenata na terapiji orlistatom verovatno je posledica
manje unosa masti da bi se izbegao neeljeni efekat steatoreja.

249

Neeljeni efekti:

esti neeljeni efekti su masna ili uljasta stolica, hitni nagoni za stolicu,
poveana uestalost defekacije, flatulencija (poveani gasovi). Ree se
mogu javiti abdominalni i rektalni bolovi (GIT efekti minimizirani su
smanjenjem unosa masne hrane).
U poslednje vreme je prijavljeno vie od 10 sluajeva hipertenzije.
Suplementarna terapija sa liposolubilnim vitaminima (posebno vitamin
D) mogla bi se po potrebi primeniti. Ukoliko su potrebni multivitaminski
suplementi, treba uzimati najmanje 2 sata posle primene orlistata ili
pre spavanja.

Ono to se ne oekuje je da lek koji deluje lokalno dovede do hipertenzije. Ali kada
se prestane sa terapijom orlistatom nekima se pritisak normalizuje. Terapija
vitaminom D jer se masti ne resorbuju.
Kontraindikacije:

Hronini malapsortivni sindrom, holestaza, trudnoa i dojenje. Orlistat

ne bi trebalo propisivati deci (ispod 12 godina)

Znai, orlistat bi trebalo propisivati pacijentima od 12 do 75 godina. Terapija bi

trebalo da se produi preko 3 meseca samo ako je gubitak teine vei od 5% od
poetka terapije. Leenje ne bi trebalo da bude due od 1 godine, nikada due od 2
godine.
Interakcije: antidijabetik akarboza, nije ozbiljna. Orlistat stupa s njim u
interkaciju! Zato izbegavati istovremenu primenu.
Najee primenjivano sredstvo u tretmanu gojaznosti je metilceluloza. Pored
metilceluloze koriste se jo i karaja, guar guma, agar, seme razliitih Plantago vrsta.
Smatra se da ovi proizvodi utiu na smanjeni unos hrane tako to izazivaju oseaj
sitosti, jer bubre zadravajui vodu u lumenu creva, poveavajui zapreminu
crevnog sadraja i tako ubrzavaju peristalitku i deluju laksantno. Ali nema dovoljno
podataka koji bi govorili u prilog efikasnosti ovih prirodnih proizvoda u leenju
gojaznosti.
Laksans + diuretik to ne treba raditi!

SIBUTRAMIN
Sluajno otkriveni triciklini antidepresiv, na pacove deluje anoreksigeno! Znai,
mehanizam dejstva je blokada preuzimanja NOR-a i 5-HT u presinapsu, u manjoj
meri deluje na dopamin. On to radi u hipotalamusu u centrima za regulaciju unosa

249

hrane. Meutim, ovaj u svojoj strukturi ima amfetaminsku strukturu! (jer triciklini
antidepresivi dovode do telesne mase).
Mnogi lekovi koji suprimiraju apetit centralnim mehanizmom su povueni iz upotrebe
usled: izazivanja psihijatrijskih oboljenja i zavisnosti (amfetamini), oboljenja sranih
valvula i pulmonalne hipertenzije (dexfenfluramin, fenfluramin i fentermin). Efedrini
isto ne zbog KV poremeaja!

Sibutramin ima tea neeljena dejstva:

suvoa usta, nesanica, opstipacija, glavobolja. Mogu se javiti

tahikardija, palpitacije, hipertenzija. Srednji porast sistolnog i
dijastolnog krvnog pritiska iznosi 2-3 mm Hg, a srednji porast srane
frekvencije 3-7 otkucaja u minuti. U pojedinim sluajevima javlja se vei
porast srane frekvencije i krvnog pritiska. Takoe su zabeleeni
sluajevi atrijalne fibrilacije i paroksizomalne supraventikularne
tahikardije.
sibutramin se ne primenjuje due od 1 godine.

Kontraindikacije za primenu sibutramina su:

anamnestiki podaci o poremeajima ishrane (anorexia nervosa, bulimia

nervosa); psihijatrijska oboljenja; Tourett-ov sindrom; anamnestiki podaci
o oboljenjima koronarnih arterija, kongestivnoj sranoj insuficijenciji,
tahikardiji, okluzivnom oboljenju perifernih arterija, aritmijama ili
cerebrovaskularnom oboljenju (modani udar ili tranzitorni ishemini
napad); nekontrolisana ili loe kontrolisana hipertenzija (>145/90 mmHg);
hipertireoidizam; hipertrofija prostate; feohromocitom; glaukom uskog
ugla; anamnestiki podaci o zloupotrebi lekova ili alkoholizam; trudnoa ili
dojenje.

Interakcije: ima sistemsko dejstvo pa ne sa lekovima koji inhibiraju/indukuje MEJ

(antimikotici su kolski primeri inhibitora)

RIMONABANT
Lek sa pretpostavljenim centralnim i perifernim dejstvom
Mehanizam dejstva: selektivni inhibitor kanabinoidnih (CB1) receptora.
Kanabinoidnih receptora CB1 ima u CNS-u i na periferiji, ukljuujui adipocite a imaju
udela u energetskom balansu, metabolizmu glukoze i lipida, kao i modulaciji neurona
mezolimbikog sistema u regulaciji uzimanja ukusne, slatke i masne hrane.

249

Neeljeni efekti: najei infekcije gornjeg respiratornog trakta (sinuzitis),

gaenje, povraanje, smanjena panja, suva usta.
Kontraindikacije: preosetljivost na lek, dojenje
Lekovi u leenju gojaznosti danas
Danas postoje samo tri leka u tretmanu gojaznosti: orlistat, sibutramin i rimonabant.
Svi su efikasni jedino ako se primenjuju sa kontrolisanim reimom ishrane, izmenom
u ponaanju i poveanom fizikom aktivnou. Podnoljivost ni jednog od njih nije
idealna a sibutramin moe da izazove ubrzanje sranog rada i poveanje krvnog
pritiska. Ovi lekovi se preporuuju uglavnom gojaznim pacijentima koji imaju rizik od
nastanka bolesti koje su posledica gojaznosti. Za umereno gojazne i one osobe koje
su nezadovoljne svojim punakim izgledom, vaea preporuka je pridravajte se
dijete i vebajte!!!

EERNA BOLEST
DIABETES MELLITUS najee metaboliko oboljenje. Preko 2% populacije boluje od
dijabetesa. Porast je epidemijski, procena da emo 2010. godine imati preko 3%
obolelih. Uzrokovan je nedostatkom insulina, koji je jedini hipoglikemijski agens.
Jedini koji moe sniziti nivo eera u krvi, a brojni agensi (glukagon, adrenalin,
glukokortikoidi, hormoni rasta) mogu poveati nivo eera u krvi.
Dijabetes delimo u dva tipa:
TIP 1 - insulin zavisni - ist - javlja se u mladosti, pankreas je potpuno iscrpljen,
nema produkcije insulina. Verovatno je razlog autoimune prirode.
1. naslee
2. autoimuna-At na vlastite elije pankreasa, najverovatnije ga prouzrokuju
virusi, koji otete pankreas, pa se stvore At. Ali terapije autoimune bolesti je
potpuno bez efekta.
TIP 2 - insulin nezavisan - dijabetes starih, odraslih. Ne javlja se rano, ve u
odmaklom ivotnom periodu, kod gojaznih.
1. Smanjena produkcija insulina
2. Smanjena osetljivost tkiva na insulin
Sa godinama, stanje se pogorava i na kraju oni preu na insulin.

Etioloki: nedostatak insulina

249

Terapija: supstituciona - insulin

Pankreas ima milion -elija langerhansovih ostrvaca. Te elije produkuju hormon
insulin, koji se sastoji od 2 polipeptidna lanca. A lanac (21 AK) i B lanac (30 AK) koji
su povezani disulfidnim mostovima.
C-peptid nema nikakvu fizioloku ulogu
u organizmu, ali je koristan zbog odnosa 1 molekul insulina :
1 molekul Cpeptida. Preko odreivanja conc. C-peptida moemo da odredimo conc. insulina. elije pankreasa stvaraju insulin i pakuju ga (deponuju) u granulama. Zdrav
pankreas ima zalihe oko 200 i.j. insulina, to je dovoljno za 5 dana.
Insulin se oslobaa iz pankreasa na poziv glukoze.
Posle jela, conc. u krvi raste. Glukoza direktno ue u -elije pankreasa i u elijama otpone njen metabolizam, kroz Krebsov ciklus, nastaje energija ( u obliku
ATP, energija u hemijskim vezama). Conc. ATP u eliji raste.
-elije imaju ATP senzitivne K+ kanale (conc. K+ u eliji je mnogo vea, nego konc.
extracelularno). Otvaranje kanala => K+ izlazi iz elije => hiperpolarizacija =>
stabilizacija membrane. Blokada K+ kanala => depolarizacija => destabilizacija
elijske membrane
ATP zatvori K+ kanale sa unutranje strane=> to depolarizuje eliju, otvaraju se
voltano-zavisni Ca2+ kanali => Ca2+ ulazi u eliju, a u eliji je insulin u vezikulama
(uobiajenim procesom) => oslobaa se insulin i ulazi u cirkulaciju.
Insulin putuje putem krvi i deluje na insulinske receptore.
Postoje:

insulin zavisna tkiva = najvea masa naeg organizma (npr. miino, adipozno
tkivo)
insulin nezavisna tkiva = nervni sistem, gonade (polne lezde) i eritrociti

Na povrini miinih i masnih elija nalazi se oko 30000 receptora za insulin.

Dovoljno je zauzeti manje od 10% ovih receptora, pa da glukoza "ujuri" u eliju.
Receptori za insulin - glikoproteinski kompleks, sastoji se od 2 i 2 subjedinice.
subjedinice su meusobno povezane disulfidnim mostovima, a i i subjedinica su
povezane disulfidnim mostovima.
Insulin se vezuje za spoljanje subjedinice, to aktivira subjedinice koje prolaze
kroz elijsku membranu. Informacija se prenosi na transporter, on zakai glukozu i
uvue je u eliju. Dejstvo insulina se prekida na taj nain to se ceo kompleks
insulin-receptor uvue u membranu i tu enzimi razore insulin, on se metabolie a
slobodni receptor se vrati na P membrane. I insulin zavisna i insulin nezavisna tkiva
imaju transportere. Kod insulin zavisnih tkiva, transporter je uronjen u eliju, a

249

receptorski kompleks sa insulinom ga izgura napolje. Kod insulin nezavisnih tkiva

lice transportera je ve na povrini, pa glukoza moe da se vee.
Kada damo insulin osnovni efekat je hipoglikemija => conc. eera u krvi opada, a
conc. eera u tkivu raste. Insulin gura glukozu iz krvi u tkiva, u tkivu raste nivo
eera, a sav viak se prevodi u glikogen. Insulin smanjuje razlaganje masti (
lipolizu), izgradnju proteina i preuzimanje AK, izaziva hipokalijemiju (jer se glukoza
u tkivima deponuje zajedno sa K+), pa se ovaj efekat brzog prevoenja K+ iz krvi u
tkiva moe iskoristiti u terapijske efekte. (insulin se daje sa glukozom da bi snizio
ekstracelularni nivo kalijuma tako to e pospeiti njegov ulazak u elije)
Ukoliko nema insulina, conc. glukoze u krvi raste, conc. > 160mg % (klirens =
oienje, clear) glukoza se javlja u mokrai. Glikozurija poveana conc. eera u
mokrai, mogua i kod zdrave osobe.
Poto se gubi tenost, jer se pojaano mokri, javlja se pojaana e polidipsija. Dva
osnovna simptoma dijabetesa su uestalo mokrenje i pojaana e.
eerna bolest oteuje mnoge organe, ali sutinski problem su krvni sudovi gde se
javlja:
MAKROANGIOPATIJA propadanje velikih krvnih sudova aterioskleroza
MIKROANGIOPATIJA zadebljanje bazalnih membrana krvnih sudova. Slabljenje
periferna cirkulacije, to se manifestuje na:
Oima: RETINOPATIJA propadanje onih krvnih sudova, pregled onog dna jedina
vidljiva cirkulacija, vidimo krvne sudove.
Bubrezi: NEFROPATIJA poremeaj glomerularne filtracije, manifestacija =
proteinurija
Nervi: NEUROPATIJA periferni nervi, prvo na nogama = trnjenje, slabljenje
osetljivosti, dijabetesno stopalo.
Dva nivoa oslobaanja insulina:
1. BAZALNI NIVO jedna jedinica na sat, svih 24h
2. Svaki put NA POZIV GLUKOZE posle jela dnevno se oslobodi
40-50 i.j.
Kod dijabetesa tipa 1: produkcija insulina je ili 0 ili zanemarljivo mala, posle obroka
nema nikakvih promena. Kod dijabetesa tip 2: kombinacija manje insulina + manja
osetljivost tkiva (slab i spor odgovor).

249

DIJABETES TIP 1
Kod tipa 1 jedina mogunost za leenje je davanje insulina. Dajemo ga onoliko
koliko je potrebno da imitira fizioloko dejstvo.
Hemijska nestabilnost S-S veza, nema ance da proe digestivni trakt kada bi se dao
per os. Unosi se injekcionim putem (potkono ili i.v.). Ranije korieni insulin iz
pankreasa svinja (S) i goveda (Gili B), danas se sve manje upotrebljavaju, jer se
razlikuju od ljudskog, pa posle niza godina primene, imuni sistem moe da primeti i
razvije At.
Danas se uglavnom koristi HUMANI INSULIN, koji dobijamo rekombinantnom
tehnikom. Prvo se dobijao na Echerichiae coli, a danas se dobija na kvasnicama
(jeftiniji, a ne reaguje Ag).
Zbog hemijske nestabilnosti molekula poluivot (T 1/2) u krvi je 10 min. Pacijent bi
trebao davati ogroman broj injekcija, pa su svi osim kristalnog (koji se primenjuje i.v.
u urgentnoj terapiji) DEPO OBLICI. Urgentna terapija - kod teke hiperglikemije ili
keto-acidoze. Metabolizam masti ide preko acetil-CoA, kada nema normalnog
metabolizma eera. Pojaava se metabolizam masti. Velika koliina acetil-CoA se
stvara ali nema pirogroane kiseline (Krebsov ciklus), pa acetilni ostaci u eliji
grade ketonska tela (miris izdahnutog vazduha kod dijabetiara na aceton).
DEPO PREPARATI INSULINA: kompleksiramo ga protaminom, Zn, Izofan (insulin +
protamin). Modernija varijanta su analozi insulina, kod kojih je promenjena kinetika.
Organizam ne primeuje tu zamenu: insulin LIZPRO kod koga su lizin i prolin
zamenili mesta.

Semilente poludugi efekat, traje 4-8 sati

Lente dugi efekat, od 8-14 sati
Ultralente ultra dugi 14-22 sata

Insulin se u savremenoj terapiji pakuje u kampule mala ampula 100 i.j. insulina,
stavlja se u PEN (olovka), postoji i skala da se odredi jedinica insulina i stavi se iglica
potkono se primenjuje. Tehniki, veliki napredak.
Kod nas na tritu, imamo sve insuline od insulina kratkog delovanja (humani insulin,
koji se daje i.v., svinjski insulin) do kombinacija insulina brzog i kratkog delovanja.
Kod dijabetesa tipa 1 jedini lek je insulin. Sve preparati insulina su depo preparati
(T1/2 za insulin je 10 min). To je obino doivotna terapija, pa pacijenta uimo kako da
primeni insulin: Bolje je dati 2 doze, ujutru i uvee. Postoji i intenzivna terapija
obino oko 4x na dan insulina, pa je tako bolja regulacija glukoze. Kada
kombinujemo insulin kratkog i insulin srednjeg delovanja u vie doza (moemo
ispeglati nivo glukoze, tj. due titimo pacijenta od variranja hiper- i hipo- glikemije.
Kod nas se i dalje ee koriste injekcije, nego kampule.

249

Neeljeni efekat insulina je hipoglikemija tad se oslobaa adrenalin TREMOR,

UBRZAN PULS, ZNOJ. To je hipoglikemijska kriza, reava se tako to se uzme neto
slatko, dijabetiar uvek ima neto slatko pored sebe.
Dijabetes tip 1 (oko 20%);

DIJABETES TIP 2
Kod dijabetesa tipa 2 : uvek kreemo sa dijetom i smanjujemo telesnu teinu
(poveana fizika aktivnost pacijenta). To samo po sebi retko redukuje eer, pa zato
uvodimo ORALNE ANTIDIJABETIKE i nekoliko godina uspevamo da odrimo
normoglikemiju (normalan nivo eera u krvi je 6, a kod starijih je 7,5).
Klasini oralni antidijabetici podeljeni u 2 grupe:
1. Derivati sulfonilureje
2. Bigvanidini

DERIVATI SULFONILUREJE
blokada ATP-zavisnih K+ kanala, ali spolja ( u normalnim uslovima ATP koji nastaje iz
glukoze, u eliji blokira sa unutranje strane). Ovi lekovi ne mogu da poveaju
proizvodnju insulina, ve samo mogu da poveaju oslobaanje insulina. Delimo ih u
nekoliko generacija:
I generacija: tolbutamid, hlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid (vie se ne
koriste)
II i III generacija: glicetazid, glipizid, glikvidon, glibenklamid najee se koriste.
Ovi lekovi mogu da poveaju telesnu masu, to nije poeljno kod dijabetiara.

BIGVANIDINI
metformin, fenformin(vie se ne koristi). Zbog primene ovih lekova, dolazilo je do
smrti zbog laktike acidoze skree metabolizam sa aerobnog na anaerobni.
Problem kod ove acidoze je to nema nekih manifestacija. Acidoza je pH< 7.2, kada
pH ispod 7.1, onda se potroe puferi i organizam se bori protiv toga oslobaanjem
K+ - izaziva fatalne aritmije (dabe je davati i.v. bikarbonat, kada pacijent umire od
fatalne aritmije).
Laktike acidoze nema kod metformina, ali da ne dajemo kada imamo hipoksiju
(oteeni bubrezi, jetra) jer se tada poveava anca da organizam skrene sa
aerobnog na anaerobni metabolizam.
Metformin:

249

1. osetljivost insulinskih receptora na insulin

2. inhibira glukoneogenezu u jetri
Ne poveava telesnu masu, nego je ak smanjuje, a nema ni sposobnosti da sam
uzrokuje hipoglikemiju (kod derivata sulfonilureje, zbog brzog ceenja insulina iz
pankreasa hipoglikemija). Daju se u kombinovanoj terapiji (sa derivatima
sulfonilureje ili sa insulinom zbog osetljivosti receptora na insulin).
metformin + glibenklamid = kombinacija; ovo je osnovna terapija, ali imamo i novije
antidijabetike:

GLINIDI
repaglinid, nateglinid deluju kao derivati sulfonilureje, ali nisu strukturno slini
njima i ovi blokiraju K+ kanale. U odnosu na derivate sulfonilureje deluju bre, ali
kratko i po pravilu ih dajemo 30 min pre obroka (pokrivaju obrok). Ne daju se kada
pacijent ne jede.

TIAZOLODINDIONI = GLITAZONI
roziglitazon, pioglitazon, troglitazon. Deluju periferno , ali ne kao metformin.
Deluju postreceptorski: uu u eliju i deluje na PPAR receptore (u jedru) u miiima
i adipocitima (insulin zavisna tkiva). Dejstvom na PPAR aktiviraju se specifini geni.
Preko ovoga se poveava efektorski sistem koji radi iza receptora za insulin
insulin jae ostvaruje svoje intracelularne efekte.
Ni noviji antidijabetici se ne koriste samostalno. Diskretno se koriste (manje od
derivata sulfonilureje i metformina).

AKARBOZA
uslovno reeno, lek! Pseudotetrasaharid inhibira amilazu i glukozidazu koji razlau
di-, tri- i polisaharide. Inhibira razgradnju sloenih eera (skrobova) pa se tako
smanjuje varenje skrobova i manje glukoze ulazi u krv. Ne apsorbuje se iz GIT-a.
Dosta nerastvornih skrobova prelazi u crevo => podloga za mikroorganizme
stvaraju se gasovi (pacijent ne moe da se suzdri od putanja vetrova).
esto su oralni antidijabetici most do davanja insulina, ali na kraju uvek prelaze na
insulin.
Oralni antidijabetici = kod dijabetesa zip 2 jo pankreas poseduje neku aktivnost,
produkuje insulin.
Derivati sulfonilureje imitiraju dejstvo insulina
Bigvanidini - osetljivost tkiva na insulin
Akarboza smanjuje apsorpciju eera iz digestivnog trakta

249

249