COMPLEJO PRINCIPAL DE

HISTOCOMPATIBILIDAD
MARIELLE
BRANDON
ROSITA
MARIELLE
BRANDON

Las funciones de ms importantes de los linfocitos T son la defensa frente a

microorganismos intracelulares y la activacin de otras clulas tales como
macrfagos y linfocitos B. Una caracterstica esencial para estas funciones es la
especificidad limitada de los linfocitos T por los antgenos mostrados por las
clulas del husped infectadas, las clulas dendrticas, los macrfagos y los
linfocitos B. La especificidad de los linfocitos T contrasta con la de los linfocitos B y
sus productos de secrecin, los anticuerpos, que pueden reconocer antgenos
solubles y antgenos asociados a clulas. La tarea de mostrar los antgenos de los
microorganismos asociados a clulas para su reconocimiento por las clulas T es
realizada por protenas especializadas codificadas por genes situados en un locus
denominado complejo principal de histocompatibilidad.
El complejo principal de histocompatibilidad (MHC)est conformado por un
conjunto de genes cuyos productos son expresados en la superficie de las
clulasdel sistema inmune. La principal caracterstica de estos genes es su
elevado polimorfismo; esto es, la pre-sencia de una gran cantidad de variaciones
en cadauno de los individuos. La importancia fisiolgica delMHC fue establecida
casi dos dcadas posteriores a su descubrimiento en 1940, cuando se observ su
papel en la respuesta a inmunizaciones. Posteriormente se han descubierto
mltiples funciones biolgicas, entre las ms importantes est la presentacin
antignica, su papel en la inmunobiologa del trasplante, la formacin del
repertorio de clulas T y la autoinmunidad.
La funcin fisiolgica de las molculas del MHC es la presentacin de pptidos a
las clulas T. Los genes del M controlan el rechazo de injertos y las respuestas de
anticuerpos.
DESCUBRIMIENTO DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Y SU PAPEL EN LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS.
DESCUBRIMIENTO DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
DEL RATN

El MHC se descubri como locus gentico cuyos productos son responsables del
rechazo rpido de injertos tisulares intercambiados entre cepas endogmicas del
ratn.
Para entender este descubrimiento es esencial el concepto de polimorfismo
gentico. Algunos genes estn representados por una nica secuencia normal de
cido nucleico en todos los miembros de una poblacin animal, de este tipo de
genes se dice que no son polimrficos. En otro tipo de genes existen formas
alternativas, o variantes con frecuencias estables en diferentes miembros de la
poblacin. A este tipo de genes se les denomina polimrficos, y cada variante
comn de un gen polimrfico se llama alelo.
En el decenio de 1940, George Snell y colaboradores utilizaron tcnicas genticas
para estudiar el rechazo de tumores y otros tejidos trasplantados entre cepas de
ratones de laborarorio. Para ello fue necesario producir cepas endogmicas
mediante apareamiento repetitivo de hermanos. Despus de unas
20
generaciones los ratones endogmicos son homocigotos en todos los loci
genticos, y todos los ratones de una cepa endogmica son genticamente
idnticos (singnicos) a todos los dems ratones de la misma cepa. En el caso
de los genes polimrficos, cada cepa endogmica, al ser homocigota, expresa
solo un alelo de la poblacin original. Las cepas diferentes pueden expresar alelos
distintos y se dice que son algenicas entre s.
Cuando se injerta un tejido u rgano, como una tira de piel, de un animal a otro,
pueden ocurrir dos cosas. En unos casos la piel injertada sobrevive y funciona
normalmente; en otros, el sistema inmunitario destruye el injerto, proceso
denominado rechazo.
Los genes responsables de que se considere a un tejido injertado como similar o
diferente a los tejidos propios se llaman genes de histocompatibilidad, y las
diferencias entre lo extrao y lo propio se atribuyeron al polimorfismo gentico
entre los diferentes alelos de los genes de histocompatibilidad.
En los decenios de 1960 y 1970 se descubri que los genes del MHC son
esenciales para todas las respuestas inmunitarias frente a antgenos proteicos.
Hugg McDevitt y colaboradores observamos que las cepas endogmicas de
cobayas y ratones se diferenciaban en su capacidad para producir anticuerpos
frente a polipptidos sintticos simples. Los genes relevantes recibieron el nombre
de genes de respuesta inmunitaria.
DESCUBRIMIENTO DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
HUMANO:
Las molculas del MCH humano reciben el nombre de antgenos leucocitarios
humanos. El desarrollo de transfusiones de sangre y, especialmente, de
trasplantes de rganos como mtodos de tratamiento en medicina clnica

proporcionan un fuerte impulso para la deteccin y definicin de los genes que

controlan las reacciones de rechazo en el ser humano.
Los investigadores de varios grupos internacionales, con intercambio de reactivos
entre los laboratorios condujeron a la definicin de al menos seis loci genticos
polimrficos diferentes, agrupados en una sola rea del genoma, en el cromosoma
6, cuyos productos son reconocidos por aloanticuerpos. Estos aloantgenos se
llamaron antgenos leucocitarios humanos (HLA) debido a que se expresan en
leucocitos humanos.
Los genes identificados como determinantes del rechazo de injertos en ratones
son homologos en los genes HLA humanos definidos serolgicamente y se
agrupan como genes de case I del MHC.
Los genes Ir del ratn son homologos a los genes humanos identificados mediante
respuestas linfocitarias se agrupan como genes de clase II del MHC.
Hay 2 tipos diferentes de productos de los genes del MHC, las molculas de clase
I y las molculas de clase II, que muestrean conjuntos diferentes de antgenos
proteicos y presentan pptidos a los diferentes subgrupos de clulas T, los
linfocitos T citolticos CD8 y los linfocitos T colaboradores CD4.
Adems de los genes polimrficos de clase I y II, el MHC contiene genes que
codifican protenas del complemento, citoquinas, molculas no polimrficas
similares a las de clase I y varias protenas implicadas en el procesamiento de
antgenos.
MOLECULAS
DE
CLASE
HISTOCOMPATIBLIDAD.

DEL

COMPLEJO

PRINCIPAL

DE

Son unas de las dos clases primarias de complejos mayores de histocompatibilidad, (las
otras son las CMH de clase II). Se encuentran prcticamente en todas las clulas
nucleadas del organismo. Su funcin es la de presentar fragmentos de protenas
producidas en el interior de las clulas, a los linfocitos T. Las clulas sanas son ignoradas,
pero las clulas que presentan fragmentos de protenas que resultan extraas para el
organismo son atacadas por el sistema inmune.
Presentan

antgenos
citoplasmticos
o
endgenos
(sintetizados
intracelularmente, p. ej. los deorigen viral o tumoral y procesadospor el
proteasoma) a las clulas Tc-CD8 (citotxicas).
MOLECULAS
DE
CLASE
HISTOCOMPATIBLIDAD.

II

DEL

COMPLEJO

PRINCIPAL

DE

Esta familia de molculas normalmente se encuentra slo en clulas

presentadoras de antgenos, tales como las clulas dendrticas, fagocitos
mononucleares, algunas clulas endoteliales, clulas epiteliales del timo, y
linfocitos B.

Los antgenos presentados por el CMH clase II derivan de protenas extracelulares

(no son citoslicas como en el caso del CMH I), por este motivo la va de
presentacin de antgenos dependiente de CMH II se denomina endoctica o
exgena.
La carga de las molculas CMH II se produce por fagocitosis, las protenas
extracelulares son endocitadas, digeridas en los lisosomas, y los fragmentos
epitpicos resultantes del pptido son finalmente cargados en las molculas CMH
II antes de su migracin a la superficie celular.
ESTRUCTURA DE LAS MOLCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDAD.
Las molculas de clase I estn formadas por una cadena alfa (o pesada) unida de
forma no covalente a un polipeptdico no polimrfico denominado microglobulina
beta2. La molculas de clase II contienen 2 dos cadenas polimrficas codificadas
por el MHC, una cadena alfa y una cadena beta. Ambas clases de molculas del
MHC tienen una estructura similar y estn constituidas por una hendidura de unin
al pptido, una regin no polimrfica tipo Ig, una regin transmembrana y una
regin citoplasmica. La hendidura de unin al pptido de las molculas de clase I
est formada por los segmentos alfa 1 y alfa 2 de la cadena pesada, mientras que
la hendidura de las molculas de clase II est formada por los segmentos alfa 1 y
beta 1 de las dos cadenas. Los dominios tipo Ig de las molculas de clase I y II
contienen los sitios de unin para los correceptores CD8 y CD4 de las clulas T,
respectivamente.
UNIN DE PPTIDOS A LAS MOLCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDAD.
Las molculas del MHC se unen a un nico pptido cada vez, y todos los pptidos
que se unen a una molcula del MHC concreta comparten motivos estructurales
comunes. La unin al pptido es de baja afinidad y la velocidad de disociacin es
muy lenta, de manera que los complejos, una vez formados, persisten el tiempo
suficiente para ser reconocidos por las clulas T. La hendidura de unin al pptido
de las molculas de clase I est cerrada en sus extremos, por lo que solo puede
unirse a pptidos de 8 a 11 aminocidos de longitud; en cambio, las molculas de
clase II est abierta, lo que permite la unin de pptidos ms grandes (de hasta 30
aminocidos o ms).
Los residuos polimrficos de las molculas del MHC se encuentran en el dominio
de unin al pptido. Algunos residuos polimrficos del MHC determinan la
especificidad de la unin a lo pptidos mediante la formacin de estructuras,
denominadas bolsillos, que interaccionan con los residuos complementarios del
pptido unido, denominados residuos de anclaje. Otros residuos polimrficos del

MHC y algunos residuos del pptido a la molcula del MHC, pero forman la
estructura que es reconocida por las clulas T. Cada molcula del MHC tiene una
especificad amplia para pptidos que poseen caractersticas estructurales
comunes, tales como los residuos de anclaje.