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SEGUNDOS MENSAJEROS

Si una molcula reguladora polar se une a una protena receptora en la membrana


plasmtica, cmo puede influir sobre procesos que ocurren en la profundidad de las
clulas? Aun cuando la molcula reguladora no entra a la clula, de alguna manera tiene
que cambiar la actividad de protenas especficas, incluso protenas enzima, dentro del
citoplasma. Esta proeza se logra por medio de intermediarios, conocidos como segundos
mensajeros, que se envan hacia el citoplasma desde las protenas receptoras en la
membrana plasmtica.1

Los segundos mensajeros pueden ser iones (con mayor frecuencia Ca2+) que entran a la
clula desde el lquido extracelular, o molculas producidas dentro del citoplasma dela
clula en respuesta a la unin de molculas reguladoras polares a sus receptores en la
membrana plasmtica. Una molcula segundo mensajero importante es el monofosfato de
adenosinacclico (que se abrevia AMP cclico, o cAMP). Comoquiera que sea, aqu puede
describirse la secuencia general de eventos que sigue:
1. La molcula reguladora polar se une a su receptor en la membrana plasmtica.
2. Esto activa de manera indirecta una enzima en la membrana plasmtica que produce
cAMP a partir de su precursor, ATP, en el citoplasma celular.

3. Las concentraciones de monofosfato de adenosina cclico aumentan, lo que activa


enzimas previamente inactivasen el citoplasma.
4. Las enzimas activadas por cAMP a continuacin cambian las actividades de la clula
para producir la accin de la molcula reguladora.1
La molcula reguladora polar (neurotransmisor, hormona, o regulador paracrino) no entra a
la clula y, as, sus acciones se producen mediante el segundo mensajero. Por ejemplo, dado
que la hormona adrenalina (epinefrina) usa cAMP como un segundo mensajero en su
estimulacin del corazn, estos efectos en realidad son producidos por cAMP dentro de las
clulas cardiacas.1

El concepto de segundos mensajeros (pequea molcula intracelular, producida por una


estimulacin celular, capaz de regular procesos celulares posteriores) fue creado con el
descubrimiento del ATP. De manera estricta, este trmino slo es aplicable a algunas
molculas como son el cAMP, cGMP, inositol 1, 4,5-trifosfato (IP 3), diacilglicerol (DAG) y
el calcio. Estas molculas ubicuas son capaces de controlar miles de procesos celulares
mediante un mecanismo de accin muy simple: un estmulo induce un incremento en los
niveles de segundo mensajero y ste se une a molculas efectoras que modifican su
actividad dando lugar a una respuesta especfica. Esta aparente simplicidad, esconde
mecanismos complejos que finalmente permiten que estas pequeas molculas controlen
muchas funciones diferentes. La accin de estos segundos mensajeros se basa en cinticas
de aumento y disminucin, amplitud de la seal y patrones espaciotemporales de
expresin.2
Sistema de segundo mensajero fosfolipasa C-Ca2+
La concentracin de Ca2+ en el citoplasma se mantiene muy baja mediante la accin de
transportadores de transporte activo (bombas de calcio) en la membrana plasmtica. Por
medio de la accin de estas bombas, la concentracin de Ca2+ en el citoplasma se reduce a
slo aproximadamente una diezmilsima parte de su concentracin en el lquido

extracelular. Adems, el retculo endoplasmtico de muchas clulas contiene bombas de


calcio que transportan de manera activa Ca2+ desde el citoplasma hacia las cisternas del
retculo endoplasmtico. El elevado gradiente de concentracin para Ca2+ que sobreviene
permite que diversos estmulos evoquen una difusin rpida, aunque breve, de Ca 2+ hacia el
citoplasma, lo que puede servir como una seal en diferentes sistemas de control.1
As, por ejemplo, en los botones terminales de axones, la entrada de Ca2+ a travs de
canales de Ca2+ regulados por voltaje en la membrana plasmtica sirve como una seal
para la liberacin de neurotransmisores (figura 7-23).

De modo similar, cuando los msculos se estimulan para que se contraigan, el Ca 2+ acopla
la excitacin elctrica de la clula muscular a los procesos mecnicos de la contraccin.
Adems, ahora se sabe que el Ca2+ sirve como una parte de un sistema de segundo
mensajero en la accin de varias hormonas.1
Cuando la adrenalina estimula sus rganos blanco, primero debe unirse a protenas
receptoras adrenrgicas en la membrana plasmtica de sus clulas blanco. Hay dos tipos de
receptores adrenrgicos: y (figura 9-10).1

La estimulacin de los receptores -adrenrgicos por adrenalina da por resultado la


activacin de adenilato ciclasa y la produccin de cAMP. En contraste, la estimulacin de
receptores 1-adrenrgicos por la adrenalina activa la clula blanco mediante el sistema de
segundo mensajero de Ca2+ (figura11-10).1

La unin de la adrenalina a su receptor alfa-adrenrgico activa, por medio de protenas G,


una enzima en la membrana plasmtica conocida como fosfolipasa C (figura 11-9).1

El sustrato de esta enzima, un fosfolpido de membrana particular,es dividido por la enzima


activa hacia inositol trifosfato(IP3) y otro derivado, el diacilglicerol (DAG). Ambos

derivados sirven como segundos mensajeros, pero la accin del IP3 se entiende un poco
mejor, y se comentar en esta seccin. El IP3 abandona la membrana plasmtica y se
difunde a travs del citoplasma hacia el retculo endoplasmtico. La membrana de este
ltimo contiene protenas receptoras paraIP3; el IP3 es un segundo mensajero por derecho
propio; transporta el mensaje de la hormona desde la membrana plasmticahasta el retculo
endoplasmtico. La unin del IP3 a sus receptores hace que canales de Ca2+ especficos se
abran, demanera que el Ca2+ se difunde hacia fuera del retculo endoplasmtico, y hacia el
citoplasma.1
Como resultado de estos eventos, hay un incremento rpido y transitorio de la
concentracin citoplasmtica de Ca2+. Esta seal es aumentada, mediante mecanismos que
se entienden de modo incompleto, por la abertura de canales de Ca 2+ en la membrana
plasmtica. Esto puede deberse a la accin de un mensajero diferente (y en la actualidad
desconocido) enviado desde el retculo endoplasmtico hacia la membrana plasmtica. El
Ca2+ que entra al citoplasma se une a una protena llamada calmodulina. Una vez que el
Ca2+ se une a esta ltima, la calmodulina ahora activa, a su vez, activa enzimas protena
cinasa (las que aaden grupos fosfato a las protenas) especficas que modifican las
acciones de otras enzimas en la clula (figura 11-10). 1

La activacin de enzimas dependientes de calmodulina especficas es anloga a la


activacin de enzimas por protena cinasa dependiente de cAMP.1

Sistema de segundo mensajero de adenilato ciclasa-AMP cclico


El monofosfato de adenosina cclico (que se abrevia cAMP) fue el primer segundo
mensajero que se descubri, y es el que se entiende mejor. Cuando la adrenalina y
noradrenalina se unen a sus receptores -adrenrgicos, los efectos de estas hormonas se
deben a la produccin de cAMP dentro de las clulas blanco. Ms tarde se descubri que
los efectos de muchas hormonas polipeptdicas y glucoproteicas (pero no de todas) tambin
estn mediados por cAMP.1
Cuando una de estas hormonas se une a su protena receptora, causa la disociacin de una
subunidad desde el complejo de protenas G (cuadro 7-6).1

Esta subunidad de protena G se muevea travs de la membrana hasta que llega a la enzima
adenilato (o adenilil) ciclasa. La subunidad de protena G a continuacin se une a, y activa,
esta enzima, la cual cataliza la reaccin que sigue dentro del citoplasma de la clula:
ATP cAMP + PPi
De esta manera, el trifosfato de adenosina (ATP) se convierte en cAMP y dos fosfatos
inorgnicos (pirofosfato, que se abrevia PPi). Por consiguiente, como resultado de la
interaccin de la hormona con su receptor, y la activacin de la adenilato ciclasa, la
concentracin intracelular de cAMP se incrementa. El cAMP activa una enzima
previamente inactiva en el citoplasma llamada protena cinasa. La forma inactiva de esta
enzima consiste en dos subunidades: una subunidad cataltica y una subunidad reguladora.
La enzima se produce en una forma inactiva y slo se activa cuando el cAMP se fija a la
subunidad reguladora. La unin de cAMP a la subunidad reguladora hace que se disocie de
la subunidad cataltica, que entonces se hace activa (figura 11-8).1

En resumen, la hormona que acta mediante un aumento de la produccin de cAMP


causa un incremento de la actividad de la enzima protena cinasa dentro de sus clulas
blanco.1

La protena cinasa activa cataliza la fosforilacin (la fijacin de grupos fosfato) de


diferentes protenas en las clulas blanco; esto hace que algunas enzimas queden activadas
y otras, desactivadas. As, el cAMP, al actuar por medio de la protena cinasa, modula la
actividad de enzimas que ya estn presentes en la clula blanco. Esto altera el metabolismo
del tejido blanco de un modo caracterstico de las acciones de esa hormona especfica
(cuadro 11-4).1

Al igual que todas las molculas que tienen actividad biolgica, el cAMP debe desactivarse
con rapidez para que funcione con eficacia como un segundo mensajero en la accin de
hormona. Esta desactivacin se logra mediante la fosfodiesterasa, una enzima dentro de las
clulas blanco que hidroliza cAMP hacia una forma inactiva. Por medio de la accin de la
fosfodiesterasa, el efecto estimulador de una hormona que usa cAMP como un segundo
mensajero depende de la generacin continua de nuevas molculas de cAMP y, de esta
manera, depende de la magnitud de la secrecin de la hormona.1
Sistema de segundo mensajero de tirosina cinasa
La insulina promueve el transporte de glucosa y aminocidos, y estimula la sntesis de
glucgeno, grasa y protena en sus rganos blanco principalmente el hgado, los
msculos esquelticos y el tejido adiposo. Estos efectos se logran por medio de un
mecanismo de accin bastante complejo, y que en algunos aspectos an no se entiende por
completo. Empero, se sabe que el mecanismo de accin de la insulina comparte similitudes
con el de otras molculas reguladoras conocidas como factores decrecimiento. Estos

factores de crecimiento, entre ellos el factor de crecimiento epidrmico (epidermal growth


factor [EGF]), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (platelet-derived growth
factor [PDGF]), y los factores de crecimiento tipo insulina (insulin-like growth factors
[IGF]), son reguladores autocrinos (descritos al final de este captulo). En el caso de la
insulina y los factores de crecimiento, la protena receptora est ubicada en la membrana
plasmtica y es en s una enzima conocida como una tirosina cinasa. Una cinasa es una
enzima que aade grupos fosfato a protenas, y una tirosina cinasa especficamente aade
estos grupos fosfato al aminocido tirosina dentro de las protenas. El receptor de insulina
consta de dos subunidades y dos subunidades (figura 11-11).1

Las subunidades abarcan la membrana plasmtica; las subunidades estn en el lado


extracelular de la membrana plasmtica, y contienen los sitios de unin a ligando (insulina).
Cuando la insulina se une a las subunidades , las subunidades son estimuladas para que
se fosforilen entre s en un proceso llamado autofosforilacin. Esto activa la actividad de
tirosina cinasa del receptor de insulina. A continuacin, el receptor de insulina activado
fosforila las protenas sustrato del receptor de insulina, que proporcionan una estacin de
acoplamiento enzimtico que activa varias otras molculas emisoras de seales. Estas
ltimas causan la insercin de protenas transportadoras de transporte para glucosa en la

membrana plasmtica (figura 11-30) y, as, promueven la captacin de glucosa plasmtica


hacia las clulas tisulares.1

De esta manera, la insulina promueve la disminucin de la concentracin plasmtica de


glucosa. Algunas molculas emisoras de seales activan otros sistemas de segundo
mensajero dentro de las clulas blanco, lo que permite que la insulina y los factores de
crecimiento regulen diferentes aspectos del metabolismo de sus clulas blanco. La
complejidad de diversos sistemas de segundo mensajero se necesita para que diferentes
molculas emisoras de seales puedan tener efectos variables. Por ejemplo, la insulina usa
el sistema de segundo mensajero de tirosina cinasa para estimular la captacin de glucosa
hacia el hgado, y su sntesis hacia el glucgeno, mientras que el glucagon (otra hormona
secretada por los islotes pancreticos) acta sobre las mismas clulas para promover efectos
opuestos la hidrlisis de glucgeno y la secrecin de glucosa al activar un sistema de
segundo mensajero diferente que comprende la produccin de cAMP.1

TRIFOSFATO DE INOSITOL Y DIACILGLICEROL COMO SEGUNDOS


MENSAJEROS
A menudo el trifosfato de inositol (inositol 1,4,5-trifosfato [IP3]) es el vnculo entre la
unin del ligando a la membrana que acta a travs de los iones calcio con incremento
rpido en la concentracin citoplsmica de este ion. Cuando uno de estos ligandos se une a
su receptor, la activacin del receptor origina la actividad de la fosfolipasa C(PLC) en la
sntesis interna de la membrana. Los ligandos unidos a los receptores acoplados a protena
G pueden hacer esto a travs de protenas Gq heterotrimricas, en tanto que los ligandos
que se unen a receptores de la tirosina cinasa pueden realizar esto a travs de otrasvas de
sealizacin celular. La fosfolipasa C tiene al menos ocho isoformas; la fosfolipasa C es
activada por protenas G heterotrimricas, en tanto que las formas fosfolipasa C inician su
actividad mediante los receptores de tirosina cinasa. Las isoformas fosfolipasa
C pueden catalizar la hidrlisis del lpido de membrana 4,5-difosfato de fosfatidilinositol
(PIP2) para formar trifosfato de inositol y diacilglicerol (DAG) (fi g. 2-25). 3

El trifosfato de inositol difunde al retculo endoplsmico, donde desencadena la liberacin


de iones calcio en el citoplasma por la unin con el receptor de trifosfato de inositol, un
conducto de calcio controlado por ligando (fi g. 2-26). El diacilglicerol tambin es un

segundo mensajero; ste permanece en la membrana celular, donde activa una de varias
isoformas de protena cinasa C.3

GUANILIL CICLASA
Otro nucletido cclico de importancia fisiolgica es el monofosfato de guanosina cclico
(GMP cclico o cGMP). ste es importante en las clulas de los conos y los bastones para
la visin. Asimismo, hay conductos inicos regulados por cGMP y ste activa la cinasa
dependiente de cGMP, con la produccin de diversos efectos fisiolgicos. Las guanilil
ciclasas constituyen una familia de enzimas que cataliza la formacin de cGMP. Se conocen
dos formas (fi g. 2-29).3

Una tiene un dominio extracelular amino terminal que es un receptor, un dominio nico
transmembrana y una porcin citoplsmica con actividad cataltica de guanilil ciclasa. Se
han identifi cado tres detales guanilil ciclasas. Dos son receptores para pptido natriurtico

auricular (ANP; tambin conocido como factor natriurtico auricular)y un tercero se une a
la enterotoxina de Escherichia coli y al polipptido gastrointestinal guanilina. La otra forma
de guanilil ciclasaes soluble, contiene un grupo hem y no est unida a la membrana. Parece
haber varias isoformas de enzimas intracelulares, las cuales son activadas por el xido
ntrico (NO) y los compuestos que lo contienen.3
Referencias
1. Ira Fox, Stuart. Fisiologia Humana.12 Ed. Mc Graw Hill. Mexico. 2011.
2. Reyes Irisarri, Elisabet. Fosfodiesterasas del AMPc y del GMPc en el cerebro:
expresin en procesos neuroinflamatorios y neurodegenerativos. Barcelona. 2007.
[Fecha

de

acceso:

23/04/16]

Disponible

http://digital.csic.es/bitstream/10261/91733/2/INTRODUCCION.pdf.
3. Ganong. Fisiologia Medica. 24 Ed. Mc Graw Hill. Mexico. 2012.

en: