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1.17.

Relaciones metablicas tisulares


en el ciclo de ayuno y realimentacin

Olga Martnez Augustin Vctor Puerta Fernndez


Mara Dolores Surez Ortega

Captulo 1.17.
Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de ayuno
y realimentacin
1. Introduccin
2. Metabolismo de los tejidos y rganos
2.1. Hgado
2.2. Intestino
2.3. Tejido adiposo
2.4. Msculo
2.4.1. Msculo esqueltico
2.4.2. Msculo cardiaco
2.5. Cerebro
2.6. Rin
2.7. Eritrocitos
2.8. Leucocitos
2.9. Ojo
3. Regulacin de la glucemia
3.1. Regulacin hormonal
3.2. Papel del PPAR- en el control de la glucemia
4. Relaciones metablicas tisulares en distintas situaciones
4.1. Periodo posprandial
4.1.1. Destino de la glucosa
4.1.2. Destino de los aminocidos
4.1.3. Destino de los lpidos
4.2. Periodo postabsortivo (ayuno nocturno)
4.3. Ayuno temprano (1-3 das de ayuno)
4.3.1. Lipasa sensible a hormonas
4.3.2. Lipoprotena lipasa
4.3.3. Protenas desacoplantes
4.4. Ayuno prolongado (a partir del 4 da)
4.5. Realimentacin
4.5.1. Realimentacin tras el ayuno nocturno
4.5.2. Realimentacin tras el ayuno prolongado

5. Resumen
6. Bibliografa
7. Enlaces web

Objetivos
n Comprender la importancia del control hormonal en el mantenimiento de la homeostasis en el organismo
y en la interrelacin tisular.
n Conocer las diferencias metablicas entre los distintos tejidos.
n Analizar el papel central del hgado en el control de la glucemia.
n Comprender la funcin de las hormonas en la regulacin de la glucemia.
n Conocer la relacin que existe entre el metabolismo de los cidos grasos y la glucosa en el msculo esqueltico.
n Conocer las adaptaciones metablicas que se producen en el organismo humano en el estado postabsortivo.
n Comprender las adaptaciones metablicas en el ayuno temprano.
n Conocer las adaptaciones metablicas en el ayuno prolongado.
n Analizar las repuestas metablicas en la realimentacin.

1. Introduccin

ara poder conocer el funcionamiento del ser humano, como organismo complejo multicelular, no es suficiente comprender todas y cada una de las rutas
metablicas y su regulacin individual, sino que es necesario conocer cmo
funcionan dichas rutas en su conjunto.
En todas las clulas funcionan las rutas centrales del metabolismo que proporcionan energa. Pero, adems, cada rgano, tejido o clula tiene una funcin diferente,
existe una especializacin en cada uno de ellos y, por lo tanto, tienen unos requerimientos energticos y unos patrones metablicos caractersticos.
El msculo esqueltico genera ATP para llevar a cabo la contraccin muscular, y
en el msculo cardiaco este aporte de energa debe ser continuo. El tejido adiposo
almacena y degrada triacilgliceroles, para aportar cidos grasos como combustible
a distintos tejidos. El cerebro debe obtener energa para mantener los potenciales
de membrana que son esenciales para transmitir seales elctricas. El rin debe
obtener ATP para el trabajo osmtico de eliminacin de sustancias de desecho en
contra de un gradiente de concentracin para la excrecin. El hgado tiene un papel
fundamental de procesamiento y distribucin en el metabolismo, y proporciona a
los dems rganos y tejidos la mezcla de nutrientes adecuados a travs del torrente
sanguneo. Por ello, a todos los dems tejidos se les denomina extrahepticos o
perifricos.
En el organismo humano existe una continua interrelacin entre los distintos
rganos y tejidos para que, aun cuando cada uno de ellos tiene una anatoma y un
metabolismo diferente, de acuerdo a la funcin que desarrolla, exista coordinacin
entre los procesos. Las hormonas integran y coordinan las actividades metablicas
de los distintos tejidos de manera que regulan la distribucin de sustratos energticos a cada rgano en las distintas situaciones fisiolgicas.
Las necesidades de energa varan segn el grado de esfuerzo, el tiempo transcurrido desde la ltima ingestin de alimento y el tipo de alimento consumido.
Los principales rganos que intervienen en el metabolismo de los combustibles
presentan un perfil de enzimas adaptado a sus funciones especficas. En este
Captulo se estudian las caractersticas metablicas de los distintos tejidos y rganos, as como las adaptaciones metablicas al ayuno, en sus diferentes etapas y
en la realimentacin.

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Captulo 1.17.

Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...

Figura 1. Metabolismo del hgado.

2. Metabolismo de
los tejidos y rganos
Teniendo en cuenta las diferentes funciones de
cada uno de los tejidos y rganos, es necesario
considerar las peculiaridades y caractersticas de
cada uno de ellos, as como las rutas por las que
obtienen su energa.

2.1. Hgado
De entre todos los rganos, es el hgado el que
tiene un papel fundamental en la regulacin del metabolismo de glcidos, lpidos y aminocidos. Controla la captacin y liberacin de compuestos para
mantener la homeostasis. Adems, no slo sintetiza las molculas que le son necesarias, sino que se
encarga de la sntesis de combustibles para otros
rganos y tejidos. Obtiene su energa de la degradacin aerobia de aminocidos, cidos grasos y glucosa, generalmente en este orden (Figura 1).
En el hgado se pueden distinguir dos tipos de
hepatocitos, periportales y perivenosos, los cua-

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les difieren en su estructura y funcin. Las diferencias son especialmente importantes con relacin a
sus capacidades metablicas, que pueden deberse
a su localizacin dentro del hgado, pero tambin a
la diferente expresin de genes. As, por ejemplo,
la glutamina sintetasa slo se expresa en los hepatocitos perivenosos situados junto a la vena central. Los hepatocitos periportales entran ms rpidamente en contacto con los nutrientes y estn
ms oxigenados, por lo que llevan a cabo las actividades de oxidacin.
En los hepatocitos periportales se realizan la liberacin de glucosa, la sntesis de glucosa a partir
de glucgeno, la sntesis de glucgeno a partir de
lactato, la gluconeognesis, la degradacin de los
cidos grasos, el ciclo de Krebs, la cadena respiratoria, la utilizacin y la degradacin de los aminocidos y la ureognesis a partir de aminocidos. En
los hepatocitos perivenosos se llevan a cabo la captacin de glucosa, la sntesis de glucgeno a partir de glucosa, la gluclisis, la cetognesis, la lipognesis, el metabolismo de xenobiticos, la sntesis
de glutamina y la ureognesis a partir de amonio.
A pesar de existir estas claras diferencias entre los

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dos tipos de hepatocitos, no se suele hacer referencia en cada una de las rutas al tipo de hepatocito especfico que est implicado en la misma.
De entre las funciones del hgado una de las ms
importantes es la del mantenimiento de la glucemia, controlando y manteniendo los niveles de glucosa sangunea.
La glucosa entra al hgado por el transportador
GLUT2 y posteriormente es fosforilada por la
glucokinasa que se induce por la insulina. El transportador heptico de glucosa tiene una Km muy
alta, por lo que slo permite su entrada cuando
su concentracin est elevada en sangre. En estas condiciones el nivel de insulina est elevado.
Los otros monosacridos, en especial fructosa y
galactosa, se interconvierten en el hgado en glucosa o en intermediarios de las vas metablicas
principales.
La glucosa-6-fosfato puede seguir diferentes rutas, dependiendo de las necesidades metablicas
del organismo. La ruta seguida depende de la accin de varias enzimas reguladoras y de la regulacin hormonal que afecta a la actividad y/o a la sntesis de enzimas.
La glucosa-6-fosfato puede ser convertida en
glucgeno para almacenarse y servir de reserva de
glucosa cuando los niveles en sangre disminuyen.
El exceso de glucosa-6-fosfato que no se utiliza se
convierte en acetil-CoA que suministra el esqueleto carbonado para la sntesis de cidos grasos.
La insulina activa las enzimas reguladoras de la va
glucoltica y la piruvato deshidrogenasa. Tambin la
glucosa, siguiendo la etapa oxidativa de la va de
las pentosas fosfato, suministra poder reductor en
forma de NADPH para dicha sntesis.
Cuando los niveles de glucosa sangunea disminuyen, se libera glucagn, y el hgado libera glucosa
a la sangre mediante la degradacin de glucgeno o
mediante la gluconeognesis a partir de precursores no glucdicos tales como lactato y alanina, procedentes del msculo, y glicerol procedente del tejido adiposo.
Cuando el glucgeno heptico se agota, lo que sucede hacia las 24 horas de ayuno, la gluconeognesis se convierte en el nico mecanismo para producir glucosa en el hgado. La gluconeognesis heptica,
y en algn grado la renal, juegan un papel importante en el mantenimiento de la glucosa sangunea durante el ayuno, llegando a ser crtica entre las 18 y
las 24 horas.

La regulacin de las enzimas gluconeognicas a


nivel transcripcional es importante, y se ha demostrado que en el ayuno prolongado, CREBP (Cyclic
AMP Response Element Binding Protein, protena de
unin al CRE, elemento de respuesta a AMPc en el
DNA) potencia la expresin de genes gluconeognicos no de forma directa, sino induciendo la expresin coactivador del receptor nuclear PGC-1
(Peroxisome Proliferative Activated Receptor- Coactivator). PGC-1 es un coactivador de receptores
nucleares y de otros factores de transcripcin que
puede estimular de forma importante la expresin
de genes gluconeognicos (fosfoenolpiruvato carboxikinasa y glucosa-6-fosfatasa) tanto en hepatocitos aislados como en el hgado de ratas normales.
Para que se d la transcripcin de las enzimas gluconeognicas, se requiere la interaccin de PGC1 con factores de transcripcin de la clase FKHR
(ForkHead-Related Protein, FOXO1). La activacin
slo es completa cuando PGC-1 acta como coactivador, no slo de FOXO1, sino tambin del receptor de glucocorticoides y del factor de transcripcin HNF-4. De esta forma, el glucagn y los
glucocorticoides estimulan la gluconeognesis heptica, en la que dos componentes tienen un papel
fisiolgico importante, el factor FOXO1 y el PGC1 (ver Captulo 1.9).
La glucosa-6-fosfatasa es la enzima que cataliza la desfosforilacin de la glucosa-6-fosfato que
se origina en la degradacin del glucgeno y en la
ltima etapa de la gluconeognesis. Dado que la
glucosa-6-fosfatasa slo existe en el hgado y en
la corteza renal, slo stos pueden liberar glucosa a la sangre para que sea distribuida a los tejidos perifricos.
Los aminocidos que llegan al hgado pueden ser
utilizados para la sntesis de protenas plasmticas
y las propias enzimas y protenas hepticas. Otros
aminocidos que llegan al hgado salen a la circulacin para ser llevados a otros tejidos para la sntesis de sus propias protenas. Slo los aminocidos
que llegan en exceso, bien de la dieta o de la degradacin de protenas de los tejidos perifricos, se
degradan para la obtencin de energa o de glucosa, y su nitrgeno se convierte en urea para su excrecin urinaria.
El hgado es el tejido en el que se oxidan la mayora de los cidos grasos. Estos cidos grasos pueden llegar al hgado como cidos grasos libres o
ser captados de las lipoprotenas ricas en triacil-

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gliceroles y steres de colesterol. La oxidacin


de estos cidos grasos conduce a la formacin de
acetil-CoA, que puede oxidarse o convertirse en
cuerpos cetnicos, acetoacetato y -hidroxibutirato. Los cuerpos cetnicos se forman en el hgado,
el cual no los puede utilizar, y los enva a la sangre
para que puedan servise de ellos otros rganos y
tejidos, como el cerebro, que los utiliza en el ayuno,
y el msculo esqueltico.
Los cidos grasos pueden esterificarse para formar triacilgliceroles y fosfolpidos, que se unirn a
apoprotenas, originando VLDL, que sern exportadas. El balance entre la oxidacin de los cidos grasos y su esterificacin est regulado por la insulina.
La insulina estimula la formacin de malonil-CoA,
que inhibe a la carnitina-palmitoil-transferasa I y,
con ello, la entrada de los acil-CoA al interior de
la mitocondria para su oxidacin. Si la insulina est
baja, se produce la entrada de los acil-CoA a la mitocondria para su degradacin.
Tambin los cidos grasos que llegan al hgado,
en especial los insaturados, se incorporan a los fosfolpidos de las membranas del retculo endoplsmico. Estos cidos grasos pueden modificarse por
subsiguientes reacciones de instauracin y elongacin, para originar cidos grasos poliinsaturados de
cadena larga.

2.2. Intestino
La funcin del intestino es la absorcin de nutrientes del tracto gastrointestinal, y tiene unos requerimientos de energa especficos. En el intestino
hay un rpido recambio celular, especialmente en el
intestino delgado, por lo que requiere el suministro
de aminocidos para la biosntesis de protenas y
de nucletidos para la formacin de cidos nucleicos. Tambin se requiere energa para la absorcin
de nutrientes mediante transporte activo. El mayor
combustible metablico del intestino delgado es la
glutamina, que se oxida parcialmente para la obtencin de ATP y, al mismo tiempo, sirve como precursor para la sntesis de purinas y pirimidinas.
En las clulas del colon la energa se obtiene, en
gran parte, de la degradacin oxidativa de los cidos de cadena corta: butirato, propionato, isobutirato y acetato. Estos cidos se obtienen del tracto
intestinal, en el que se han producido por las bacterias intestinales en la fermentacin de los pro-

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ductos no absorbidos. De esta manera, se aprovechan estos compuestos que, de otra forma, seran
eliminados. Si se producen en una cantidad excesiva, pasarn a la circulacin sangunea para ser utilizados por el hgado. Los colonocitos pueden sintetizar cuerpos cetnicos a partir de estos cidos y
verterlos a la sangre para ser utilizados como combustibles por los tejidos perifricos.

2.3.Tejido adiposo
Existen dos tipos de tejido adiposo: blanco y
marrn. El tejido adiposo marrn es muy rico en
mitocondrias y su funcin es la de producir calor
por la degradacin de los cidos grasos. Tiene un
papel importante en animales pequeos, especialmente al nacer, y en animales al despertar de la hibernacin, pero su papel en adultos no es muy importante. El tejido adiposo blanco es el principal
reservorio de energa del organismo humano en
forma de triacilgliceroles. Los adipocitos efectan
una gluclisis muy activa y oxidan los cidos grasos y piruvato a travs del ciclo de Krebs para obtener energa (Figura 2).
Para que los adipocitos puedan sintetizar los
triacilgliceroles, ser necesaria la degradacin de
glucosa, lo que sucede cuando hay una alta ingesta
de glcidos. La glucosa en su oxidacin puede proporcionar acetil-CoA a travs de la gluclisis y la
descarboxilacin oxidativa del piruvato. Asimismo,
puede seguir las etapas oxidativas de la va de las
pentosas fosfato y suministrar NADPH como reductor en la biosntesis de cidos grasos. Por otra
parte, la glucosa se degrada hasta dihidroxiacetona-fosfato y sta se reduce por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa y origina glicerol-fosfato que
se esterifica con los acil-CoA y da lugar a triacilgliceroles que se almacenan. sta es la forma por
la que los adipocitos pueden obtener glicerol-fosfato, puesto que carecen prcticamente de glicerol kinasa para poder fosforilar el glicerol que se
origina en el metabolismo intravascular de las lipoprotenas.
Aunque en los adipocitos se sintetizan cidos
grasos, una parte muy importante de los que se
almacenan como triacilgliceroles procede de los
triacilgliceroles de los quilomicrones, que se han
hidrolizado por la lipoprotena lipasa presente en
los capilares del tejido adiposo. Tambin contribu-

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Figura 2. Metabolismo del tejido adiposo.

yen al aporte de cidos grasos al tejido adiposo las


VLDL, sintetizadas en el hgado, y que son sustrato de la lipoprotena lipasa, de la misma forma que
los quilomicrones.
Tanto la sntesis como la degradacin de triacilgliceroles estn reguladas por hormonas (ver Captulo 1.12). Su metabolismo est coordinado con
el de otros tejidos, con los que participa en la respuesta del organismo a distintas situaciones fisiolgicas o patolgicas.
La insulina activa la biosntesis de triacilgliceroles en el tejido adiposo, comenzando por activar
la entrada de glucosa al promover la inclusin del
transportador GLUT4 en la membrana plasmtica de las clulas. Adems, activa enzimas glucolticas y lipognicas.
La degradacin de triacilgliceroles en tejido adiposo est catalizada por la lipasa sensible a hormonas que se activa por el glucagn y la adrenalina, a
travs del AMPc y la activacin de la protena kinasa A, lo que conduce a la fosforilacin de la enzima.
Esta activacin tiene lugar en el ayuno y en situaciones de estrs. La insulina, al activar a la fosfo-

diesterasa desactiva la lipasa sensible a hormonas,


siendo, por lo tanto, antilipoltica.

2.4. Msculo
2.4.1. Msculo esqueltico
El metabolismo del msculo est especializado
en la obtencin de ATP para la contraccin muscular de forma intermitente. Unas veces tiene que
trabajar a su mxima capacidad en un corto espacio de tiempo como, por ejemplo, en una carrera
de velocidad, y otras requiere un trabajo ms prolongado, como es el caso de las carreras de maratn. El msculo esqueltico puede utilizar diferentes combustibles metablicos (glucosa, cidos
grasos y cuerpos cetnicos) para obtener energa
y as llevar a cabo la contraccin muscular.
Hay dos clases de tejido muscular que difieren
en su funcin fisiolgica y en la utilizacin de combustibles. El msculo de contraccin lenta, tambin
llamado rojo, que aunque proporciona una con-

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Figura 3. Metabolismo del msculo esqueltico.

traccin relativamente lenta es muy resistente a la


fatiga. Produce ATP por la fosforilacin oxidativa, es
muy rico en mitocondrias y est irrigado por una
gran cantidad de vasos sanguneos, que le suministran oxgeno para la respiracin aerobia. Su color
rojo se lo debe a la gran cantidad de citocromos de
las mitocondrias y a la mioglobina.
El msculo de contraccin rpida o msculo
blanco tiene menos mitocondrias que el rojo, menor riego sanguneo y puede desarrollar una contraccin mayor y ms rpida. Es ms propenso a la
fatiga, porque cuando est activo usa ATP a una velocidad mayor de la que lo puede reemplazar. Aunque hay un componente gentico en la proporcin
de musculatura roja y blanca en cada individuo, con
el entrenamiento la resistencia del msculo blanco
se puede mejorar.
La glucosa se almacena en el msculo en el estado bien nutrido cuando la insulina est alta y, por
lo tanto, el GLUT4 se encuentra en la membrana
plasmtica y la sntesis de glucgeno est activa. En
el msculo en reposo se necesita poco ATP y se
obtiene en las vas degradativas aerobias. Los combustibles metablicos son, en reposo, los cidos
grasos que se oxidan completamente hasta CO2
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y H2O y proporcionan una gran cantidad de energa (Figura 3).


Al comienzo del ejercicio la demanda de ATP
aumenta considerablemente y en estas condiciones el aporte de oxgeno y de combustibles metablicos a travs de la sangre no es suficiente.
El msculo debe utilizar sus propios combustibles, que son la creatina-fosfato y el glucgeno.
La creatina-fosfato supone una reserva energtica limitada, que est ligada de forma reversible a
la creatina, a travs de la reaccin catalizada por
la creatina-fosfokinasa en una reaccin reversible
en la que participa el ATP. Cuando el msculo est
en reposo, el ATP se utiliza para convertir la creatina en creatina fosfato. Al comienzo del ejercicio
la reaccin transcurre en el sentido de formacin
de ATP para los primeros segundos de la contraccin muscular.
El estmulo para la degradacin del glucgeno
muscular no es inicialmente hormonal, que sera
ms lento, sino que se activa por regulacin alostrica por el Ca++ que se libera del retculo sarcoplsmico (ver Captulo 1.9). El glucgeno puede ser completamente oxidado, en un principio,
gracias a la mioglobina y al pequeo volumen de

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Figura 4. Ciclo glucosa-cidos grasos-cuerpos cetnicos.

oxgeno disponible en el msculo. Sin embargo,


la mayora de la energa obtenida en los primeros minutos procede de la degradacin anaerobia
del glucgeno muscular hasta lactato. Puesto que
la cantidad de glucgeno que se puede almacenar en el msculo es limitada, la cantidad de energa que se puede obtener en su degradacin permite el ejercicio intenso durante un periodo de
tiempo corto. El lactato difunde hasta la sangre, y
de all es retirado, bien por el hgado para sintetizar glucosa, o por el corazn para oxidarse y obtener energa.
Cuando se lleva a cabo un ejercicio prolongado de baja o mediana intensidad, se utiliza glucosa, adems de los cidos grasos y los cuerpos cetnicos, dado que en estas condiciones tanto el
aporte de oxgeno como de combustibles est
asegurado.

Cuando los niveles de


cidos grasos y de cuerpos cetnicos estn elevados en sangre, se utilizan
como combustibles preferentes y se inhibe la degradacin de glucosa. Existe
una relacin inversa entre las velocidades de oxidacin de glucosa y de cidos grasos en el msculo.
Cuando los cidos grasos
se movilizan desde el tejido adiposo aumenta su
velocidad de oxidacin en
el msculo, diminuyendo
la velocidad de oxidacin
de glucosa. El efecto puede deberse a la inhibicin
de la fosfofructokinasa-1
por el citrato, que se incrementa con la oxidacin
de cidos grasos y cuerpos cetnicos; ello conduce al aumento de fructosa-6-fosfato, que eleva los
niveles de glucosa-6-fosfato, que a su vez inhibe la
hexokinasa, con lo que se
frena el consumo de glucosa. Tambin la piruvato
deshidrogenasa se inhibe,
al incrementarse la relacin acetil-CoA/CoA. Este
efecto tambin se produce en la corteza renal y en
el intestino delgado. El efecto es semejante en el cerebro en relacin con la oxidacin de cuerpos cetnicos (Figura 4).
Sin embargo, cuando la insulina est alta, la glucosa se degrada rpidamente y se produce una
gran cantidad de acetil-CoA que se convierte en
malonil-CoA. Este malonil-CoA inhibe la carnitina
palmitoil transferasa I, con lo que se inhibe la entrada de acil-CoA a la mitocondria y, por tanto, no
se puede llevar a cabo su oxidacin.
En el ayuno, el msculo moviliza sus propias
protenas para obtener energa en la degradacin
de los aminocidos. En esta situacin se liberan a
la sangre alanina y glutamina, que pueden servir de
combustible a otros tejidos perifricos y, en ltimo
trmino, como sustratos gluconeognicos al hga-

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Captulo 1.17.

Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...

rilacin oxidativa por la oxidacin completa


de los combustibles.
Por tanto, su metabolismo es totalmente
aerobio y utiliza glucosa, cidos grasos, cuerpos cetnicos y lactato. No dispone de reservas energticas, tan slo de una pequea cantidad de creatina-fosfato, por lo que
para mantener su actividad necesita tanto
el aporte continuo de nutrientes como de
oxgeno.
El corazn, por la accin de la lipoprotena lipasa del endotelio, puede captar los cidos grasos transportados en las liproprotenas ricas en triacilgliceroles, quilomicrones
y VLDL.

2.5. Cerebro

Figura 5. Metabolismo del cerebro.

do. Sin embargo, dado que esta situacin es muy


peligrosa, se reduce al mnimo.
Recientemente se ha descrito que en las clulas del msculo esqueltico existe un depsito de
triacilgliceroles que funciona como reserva importante de energa que puede movilizarse por las catecolaminas y por el ejercicio. Esta reserva, de la
misma manera que en el adipocito, es degradada
por la lipasa sensible a hormonas. En el msculo
la enzima es activada por la adrenalina a travs de
la protena kinasa A y tambin por la contraccin
va protena kinasa C y ERK (Extracelular signal-Regulated Kinase). Se ha demostrado que durante la
contraccin la AMPK (protena kinasa activada por
AMP) fosforila la lipasa sensible a hormonas, pero
esta fosforilacin no es directamente responsable
de la activacin inducida por la contraccin.

2.4.2. Msculo cardiaco


El corazn tiene unas demandas energticas ilimitadas, pues mantiene una actividad continua de
contraccin y relajacin. Tiene un gran contenido
de mitocondrias y obtiene su energa de la fosfo-

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La glucosa es el combustible metablico


por excelencia que utilizan las neuronas, las
cuales, slo de forma excepcional, en el ayuno prolongado pueden utilizar cuerpos cetnicos como combustible alternativo. El
60% de la glucosa utilizada diariamente por
el organismo se consume por el cerebro, que no
dispone de reservas importantes de glucosa, por
lo que se le debe suministrar de forma continua
para que pueda obtener la energa que necesita
para cumplir sus funciones especficas.
As, debe mantener los potenciales de membrana que son esenciales para transmitir seales elctricas y tambin sintetizar neurotransmisores y
sus receptores.
Para que el cerebro pueda disponer de glucosa
continuamente, se necesita que los niveles de glucemia se mantengan dentro de unos mrgenes estrictos. La entrada de glucosa al cerebro se realiza
a travs del GLUT3. Este transportador tiene una
Km que le permite funcionar a saturacin en condiciones de glucemia normales, no as cuando hay
hipoglucemia (concentracin de glucosa inferior a
2 mM, 36 mg/dl), lo que compromete el funcionamiento normal de las clulas nerviosas.
La glucosa en el interior de la clula es inmediatamente fosforilada por la hexokinasa, que tiene una
Km baja, es decir, tiene una gran afinidad por la glucosa. La glucosa-6-fosfato se degrada por la va glucoltica aerobia hasta CO2 y H2O, para lo que requiere
un aporte continuo de oxgeno (Figura 5).

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2.6. Rin
El rin debe obtener ATP para el trabajo osmtico de eliminacin de sustancias de desecho en
contra de un gradiente de concentracin. En el rin se pueden distinguir dos zonas bien definidas:
corteza y mdula.
La corteza contiene los glomrulos y los tbulos proximales y distales, donde se reabsorben los
iones y molculas pequeas. Este proceso requiere una gran cantidad de energa que se obtiene por
degradacin oxidativa aerobia de glucosa, cidos
grasos, cuerpos cetnicos y glutamina. En situaciones de acidosis y en el ayuno utiliza glutamina para
obtener NH3 y eliminar los H+ como sales amnicas y as colaborar en la regulacin del pH. El esqueleto carbonado es utilizado como sustrato gluconeognico para obtener glucosa en el ayuno y en
situaciones de acidosis (ver Captulo 1.14, Figura 12).
Tambin cuando el hgado no funciona adecuadamente el rin sintetiza glucosa a travs de la gluconeognesis para mantener la glucemia.
La mdula es muy diferente: necesita ATP para la reabsorcin de iones en las asas de Henle y
lo obtiene por la degradacin anaerobia de glucosa, ya que el flujo de sangre es mucho ms pobre
aqu que en la corteza y, por lo tanto, tambin lo es
el aporte de oxgeno. La mdula almacena glucgeno en mayor proporcin que la corteza.

2.7. Eritrocitos
Los eritrocitos maduros son un tipo especial de
clulas, no contienen orgnulos celulares y su metabolismo se restringe al metabolismo de la glucosa. Para mantener su forma bicncava y su ambiente inico necesitan ATP. Al carecer de mitocondrias,
degradan la glucosa anaerbicamente hasta piruvato para obtener ATP y NADH. El NADH obtenido
se regenera, en parte, por la lactato deshidrogenasa, originando lactato.
Tambin el NADH lo utilizan para mantener la
hemoglobina con Fe2+ y evitar su oxidacin a Fe3+.
La oxidacin de la hemoglobina origina metahemoglobina y el transporte de oxgeno se ve comprometido. La reduccin de la metahemoglobina (Fe3+) a hemoglobina (Fe2+) est catalizada por
la metahemoglobina reductasa, que utiliza NADH
como reductor. El ATP obtenido les permite man-

tener la estructura de la membrana y el gradiente inico.


La gluclisis en el eritrocito se desva para la obtencin del 2,3-bisfosfoglicerato. El 2,3-bisfosfoglicerato es un modulador alostrico de la hemoglobina;
su unin a la desoxihemoglobina disminuye su afinidad por el oxgeno y, con ello, contribuye muy positivamente a la oxigenacin de los tejidos. La desviacin de la ruta glucoltica implica la actuacin de la
fosfoglucomutasa y de una fosfatasa 2,3-bisfosfoglicerato fosfatasa (Figura 6).
Otra de las rutas de utilizacin de glucosa en el
eritrocito es la va de las pentosas fosfato, con la que
se obtiene poder reductor en forma de NADPH para evitar la oxidacin de los grupos SH de las protenas y para mantener el glutatin reducido como
mecanismo de defensa antioxidante.

2.8. Leucocitos
Los diferentes tipos de leucocitos, polimorfonucleares, monocitos y linfocitos, utilizan como fuente de carbono la glucosa. sta es degradada por la
va glucoltica en anaerobiosis a una gran velocidad,
posiblemente por su capacidad de crecer y dividirse rpidamente.
Tambin la glutamina es utilizada por los linfocitos como combustible para la obtencin de
energa y como precursor para la sntesis de novo de bases nitrogenadas. Estas clulas tienen una
vida media muy corta y se regeneran a una gran
velocidad.

2.9. Ojo
La funcin del ojo es recoger, transmitir y enfocar la luz, respondiendo mediante cambios elctricos a su intensidad. Para que la luz pueda transmitirse a travs de los tejidos del ojo con eficacia, se
requiere que no existan estructuras ptimamente
densas, como capilares y mitocondrias, que dispersaran y absorberan la luz. Por ello, los tejidos del
ojo estn supeditados casi completamente a la obtencin de energa a partir de glucosa en condiciones de anaerobiosis.
Los distintos tejidos del ojo requieren glucosa
para obtener energa y para obtener poder reductor en forma de NADPH.

573

Captulo 1.17.

Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...

Figura 6. Metabolismo de los eritrocitos.

La crnea est formada en su mayora por tejido conjuntivo que forma el estroma y que es metablicamente inactivo.
Alrededor del estroma se encuentran los tejidos metablicamente activos: el epitelio, en el exterior, que representa el 10% del peso total de la
crnea, y el endotelio, en la cara interna, que representa el 1%. Estudios con crneas, incubadas
en ambiente oxigenado, han demostrado que la
mayora de la glucosa se metaboliza por va anaerobia hasta lactato. A pesar de esta gran actividad
anaerbica, se ha demostrado que la pequea cantidad de glucosa que se degrada por va aerobia,
dado su alto rendimiento energtico, proporciona
hasta las tres cuartas partes de la energa que requiere y se realiza con la colaboracin de un reducido nmero de mitocondrias. El oxgeno que
requiere el epitelio lo toma directamente del aire, y el endotelio toma tanto el oxgeno como la
glucosa del humor acuoso que tambin se encarga de recoger el lactato producido en la gluclisis anaerobia.

574

Otro aspecto importante del metabolismo de


la crnea es la alta actividad de la va de las pentosas fosfato, en su etapa oxidativa, por la que obtiene NADPH. Este NADPH le sirve para reducir el
glutatin que, en su forma reducida, participa como
antioxidante en diferentes reacciones. As, mantiene reducidos los grupos SH de las enzimas, elimina el H2O2 y repara los lpidos de membrana que
hayan sido oxidados por las especies de oxgeno
reactivas tales como el superxido e hidroxilo.
El cristalino necesita ATP para transportar iones
y agua para mantener el balance osmtico, carece
prcticamente de mitocondrias y degrada la glucosa en anaerobiosis, con lo que se acumula lactato.
Adems de la va de las pentosas fosfato, utiliza la
va del sorbitol, la glucosa se reduce a sorbitol por
la aldosa reductasa con la colaboracin de NADPH
y se reduce a fructosa mediante la sorbitol deshidrogenasa y NAD+ (ver Captulo 1.9). Esta va puede
encontrarse con una alta actividad cuando los niveles de glucosa son muy elevados de forma crnica,
como sucede en la diabetes mellitus mal controla-

O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega

da. En esta situacin, tanto las concentraciones de


fructosa como las de sorbitol pueden elevarse, lo
que provoca la entrada de agua para mantener la
presin osmtica, dando lugar a cataratas.
Tambin la retina obtiene su energa a partir de
glucosa en su degradacin por va anaerobia hasta
lactato. En la retina existen conos y bastones, que
son los receptores visuales que poseen mitocondrias en su segmento interno. Sin embargo, estas
mitocondrias se encuentran alejadas del segmento
externo en el que se encuentra el pigmento fotosensible, por lo que la obtencin de energa se debe llevar a cabo por la va anaerobia.

3. Regulacin
de la glucemia
La glucosa es el combustible de todas las clulas, y para algunas el nico, por lo que su concentracin en sangre debe mantenerse constante para
asegurar su adecuado suministro a todos los tejidos y rganos. El mantenimiento de la concentracin de glucosa, dentro de unos mrgenes, es una
funcin fisiolgica crtica que requiere mltiples
rutas metablicas y que implica varios tipos de clulas, entre las que se incluyen los hepatocitos, que
poseen un papel prominente.
Las reservas de hidratos de carbono son relativamente pequeas y la mayora de las mismas aparece como glucgeno en el hgado y en el msculo.
Cuando la glucosa se eleva despus de la ingesta, se
almacena en forma de glucgeno en estos dos tejidos. Mientras que el glucgeno heptico colabora
en la regulacin de la glucemia, el glucgeno muscular, sin embargo, no lo hace. El msculo no tiene glucosa-6-fosfatasa, por lo que no puede liberar glucosa al torrente sanguneo, aunque s libera
lactato, que puede ser usado como sustrato gluconeognico.

3.1. Regulacin hormonal


Los hepatocitos estn sometidos a un control
hormonal que les permite adaptarse al estado bien
nutrido o a las diferentes situaciones de ayuno, almacenando o produciendo glucosa segn las necesidades del organismo. En el control de la glucemia

participan fundamentalmente las hormonas hiperglucemiantes (adrenalina, glucagn y glucocorticoides) y una nica hormona hipoglucemiante (insulina) (ver Captulo 1.5). Insulina y glucagn tienen
efectos contrapuestos, de manera que es la relacin glucagn/insulina la que se modifica en respuesta a situaciones de hiperglucemia y de hipoglucemia (Figura 7).
El hgado libera glucosa directamente a la sangre
en respuesta a la cada de los niveles de insulina y
la elevacin en los de glucagn (ver Captulo 1.9). El
glucagn, liberado por las clulas del pncreas,
en respuesta a la hipoglucemia, se une a sus receptores especficos en la membrana plasmtica de las
clulas de sus rganos diana, hgado y tejido adiposo. El complejo hormona-receptor, a travs de su
interaccin con las protenas G, activa la adenilato ciclasa, con lo que se elevan los niveles de AMPc
como segundo mensajero y se activa la protena kinasa A. La protena kinasa A desencadena la cascada de reacciones de fosforilacin que conduce a la
activacin de la degradacin del glucgeno. En primer lugar, fosforila la fosforilasa kinasa que, al ser
fosforilada, se activa. A su vez, la fosforilasa kinasa
a activa fosforila la fosforilasa, dando lugar a la forma activa, que es la fosforilasa a, con lo que se desencadena la degradacin del glucgeno.
La adrenalina, que se libera en situaciones de estrs y de hipoglucemia intensa, participa tambin en
la regulacin del metabolismo del glucgeno en el
hgado. Los efectos de la adrenalina son semejantes
a los del glucagn; la nica diferencia es que se une
preferentemente a receptores 1-adrenrgicos y su
accin est mediada por el Ca++. Tambin el Ca++
puede activar la fosforilasa kinasa, que se activa parcialmente por su unin. La adrenalina puede actuar
tambin en el hgado a travs de su unin a receptores -adrenrgicos, originando AMPc como segundo mensajero, activando la degradacin del glucgeno de la misma forma que el glucagn.
ste es el mecanismo ms rpido e inmediato
para suministrar glucosa al cerebro y otros tejidos
en el ayuno nocturno. Sin embargo, estas reservas
slo pueden suministrar glucosa durante un corto
periodo de tiempo, de manera que si el periodo de
ayuno se prolonga deber acudirse a otras fuentes
de glucosa.
Otro de los procesos que se activa en la hipoglucemia por accin de la adrenalina y el glucagn
es la gluconeognesis. La protena kinasa A fosforila

575

Captulo 1.17.

Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...

Figura 7. Regulacin de la glucemia. Insulina (+): 1, 3, 5, 6, 8, 9, 11, 12; insulina (-): 4, 7, 13; glucagn (+): 2, 4, 7; adrenalina (+):
2, 4, 7, 10; glucocorticoides (+): 4, 13.

la enzima bifuncional, fosfofructokinasa-2/fructosa2,6-bisfosfatasa-2, que est implicada en la biosntesis y degradacin de la fructosa-2,6-bisfosfato. La


fosforilacin de esta enzima provoca la disminucin
de la fructosa-2,6-bisfosfato, con lo que se inhibe la
gluclisis y se activa la gluconeognesis. Tambin la
protena kinasa A fosforila la piruvato kinasa, otra
de las enzimas clave de la gluclisis, y la inactiva, con
lo que se activa la gluconeognesis. Adems, tanto
el glucagn como la adrenalina inducen las enzimas
gluconeognicas (ver Captulo 1.9).
El descenso de insulina, junto a una elevacin de
los glucocorticoides, conduce a la movilizacin de
aminocidos del msculo. Los glucocorticoides activan la protelisis muscular y los aminocidos liberados son transportados hasta el hgado por va
sangunea, para ser utilizados como sustratos gluconeognicos. Adems, los glucocorticoides inducen algunas enzimas gluconeognicas, especialmente la fosfoenolpiruvato carboxikinasa.
Cuando los niveles de glucosa se elevan, se libera insulina por las clulas del pncreas. La insulina, al unirse a sus receptores en las clulas del

576

msculo esqueltico y del tejido adiposo, hace posible que el GLUT4 se transporte desde las vesculas de almacenamiento intracelulares hasta la membrana plasmtica.
El hgado retira la glucosa de la circulacin y la
almacena en forma de glucgeno o la metaboliza a
travs de la gluclisis (ver Captulo 1.9). El GLUT2
es el transportador que media la difusin de la glucosa a travs de la membrana plasmtica del hepatocito. Este transportador es constitutivo de la
membrana del hepatocito y mantiene la glucosa intracelular en equilibrio con la glucosa extracelular
y es independiente de insulina.
No obstante, la insulina afecta a la captacin de
glucosa por el hgado en situaciones de hiperglucemia y en el periodo posprandial porque, al inducir
a la glucokinasa, facilita su fosforilacin a glucosa6-fosfato, con lo que queda retenida dentro de la
clula. La colaboracin entre GLUT2 y glucokinasa retira glucosa de forma importante cuando est alta en el plasma.
La insulina disminuye la glucemia, suprimiendo
la gluconeognesis y la glucogenlisis hepticas y

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facilitando la sntesis de glucgeno heptico y muscular y la gluclisis. La regulacin se produce tanto


a nivel de actividades enzimticas como a nivel de
transcripcin de las enzimas reguladoras (ver Captulo 1.9).
La inhibicin de la gluconeognesis heptica,
previamente estimulada por glucagn, se produce
porque la insulina acta a dos niveles. Por una parte, disminuye los niveles de AMPc, incrementando
la fosfodiesterasa que lo hidroliza, y, por otra, estimula la actividad de las protenas fosfatasas. La
protena fosfatasa 1 activa la desfosforilacin de la
enzima bifuncional, fosfofructokinasa-2/fructosa2,6-bisfosfatasa-2; la forma desfosforilada tiene actividad fosfofructokinasa-2 y ello provoca la formacin de fructosa-2,6-bisfosfato. Este metabolito es
un potente activador de la fosfofructokinasa-1 y un
inhibidor de la fructosa-1,6-bisfosfatasa-1, por lo
que se produce tanto la activacin de la gluclisis
como la inhibicin de la gluconeognesis.
Tambin la insulina inhibe la liplisis en tejido
adiposo, al provocar la disminucin del AMPc por
activacin de la fosfodiesterasa. Esta inhibicin, que
afecta a la lipasa sensible a hormonas, disminuye la
liberacin de glicerol y de cidos grasos y, con ello,
disminuye el aporte de sustrato, glicerol, y de fuente de energa, cidos grasos, para la gluconeognesis heptica.
Otro de los efectos de la insulina se produce a nivel de expresin de las enzimas implicadas en las rutas glucoltica y gluconeognica. En general, la insulina
induce las enzimas glucolticas y reprime las gluconegenicas por un mecanismo que implica la fosforilacin de factores que se ligan a zonas especficas del
DNA para estimular o inhibir la transcripcin de los
correspondientes genes (ver Captulo 1.9).

3.2. Papel del PPAR- en


el control de la glucemia
Actualmente, se conoce que la activacin del
PPAR- (ver Captulo 1.7) tiene efectos positivos
sobre la homeostasis de la glucosa. La activacin
del PPAR- se produce por la unin de ligandos naturales o sintticos. Entre los naturales se encuentran los cidos grasos y sus derivados y entre los
sintticos se encuentran las tiazolidindionas, que
son utilizadas como antidiabticos al incrementar
la sensibilidad a insulina.

En el tejido adiposo, el gen del PPAR- da lugar


a tres mRNA, PPAR-1, PPAR-2 y PPAR-3, que difieren en su extremo 5. En el humano se expresan
como PPAR-1 y 3 en una mayor proporcin en el
intestino grueso y en el tejido adiposo, y en una proporcin menor pero medible en el rin, en el hgado y en el intestino delgado. PPAR-2 se expresa en
mayor proporcin en el tejido adiposo y en una proporcin mnima en el hgado, y no se expresa en otros
tejidos. Aunque los PPAR- se expresan en el hgado,
en el msculo y en otros tejidos, su importancia fisiolgica slo est demostrada en el tejido adiposo, en
donde su nivel de expresin es mayor. La induccin
de PPAR- se produce por C/EBP (CCAAT-Enhancer-Binding-Protein) y C/EBP, cuya transcripcin se
activa por la insulina. Ambos factores de transcripcin inducen de forma directa la expresin solos o
en colaboracin con el C/EBP y el ADD-1/SREBP1 (Adipocyte Differentiation Dependent Factor)/(Sterol
Response Element Binding Protein).
El alto nivel del PPAR- en el tejido adiposo demuestra que su funcin es importante en la adipognesis y en la expresin de genes en el adipocito. Adems, el efecto positivo que la activacin del
PPAR- provoca sobre el control glucmico se debe a que estimula la captacin y utilizacin de los
cidos grasos libres, procedentes de las lipoprotenas ricas en triacilgliceroles, por el adipocito. El
mecanismo mediante el cual ejerce su accin es
promoviendo la expresin de genes implicados en
la captacin y almacenamiento de cidos grasos en
los adipocitos tales como los que codifican la protena de unin a cidos grasos ap2, la lipoprotena
lipasa y la acil-CoA sintasa. Por el contrario, reprime los genes implicados en la liplisis tales como
el receptor 3-adrenrgico y las citokinas leptina y
TNF-. Esto conduce a una disminucin relativa de
cidos grasos para el msculo, por lo que se produce un incremento del metabolismo de la glucosa en el mismo.
Al mismo tiempo se incrementa la expresin
de genes involucrados en la captacin de glucosa (GLUT4) y en la cascada de sealizacin de insulina en el tejido adiposo y en el msculo, junto
a una modulacin de las molculas de sealizacin
derivadas del tejido adiposo. Entre las molculas
de sealizacin derivadas de los adipocitos y cuya
expresin y niveles circulantes se pueden ver modificados por los PPAR- se encuentran el TNF- y
la leptina; ambos interaccionan con la ruta de sea-

577

Captulo 1.17.

Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...

lizacin de la insulina y afectan al consumo de glucosa en el msculo.


El TNF- reduce la captacin de glucosa estimulada por insulina y se encuentra incrementado
en individuos obesos y con resistencia a insulina.
La expresin del TNF- se inhibe por la activacin
del PPAR-, en los adipocitos por lo que ste podra ser un buen mecanismo para mejorar el control glucmico. Asimismo, el PPAR- parece proteger a las clulas del pncreas de la acumulacin
de triacilgliceroles que se asocian a menudo con
la diabetes tipo 2 y as mejora la funcin de estas clulas.
Todos estos hechos son muy interesantes para explicar la razn por la que los PPAR- pueden
ser un punto importante de actuacin para mejorar el consumo de glucosa por el msculo, al dirigir los cidos grasos al tejido adiposo y evitar as su
interferencia en el consumo de glucosa. Sin embargo, esto debe ser invertido en el ayuno, en el que lo
que se necesita es que no se utilice glucosa por el
msculo y se utilicen, como combustible alternativo, los cidos grasos.

4. Relaciones
metablicas tisulares
en distintas situaciones
Para tratar de conocer las relaciones entre los
diferentes tejidos hay que considerarlos en distintas situaciones fisiolgicas: en el estado bien nutrido, en el ayuno en sus distintas etapas y en la realimentacin.
El ayuno es una situacin metablica de inters,
en tanto en cuanto se utiliza para el tratamiento
de algunos casos de obesidad y alguna de sus peculiaridades metablicas son semejantes a las que se
producen en situaciones de malnutricin, ampliamente extendida en muchas zonas del mundo.
La mayora de los datos obtenidos sobre el ayuno
prolongado proceden de pacientes obesos voluntarios sometidos a un ayuno teraputico. Hay que indicar que las reservas energticas en un hombre de
unos 70 kg son de: triacilgliceroles ( 10-15 kg),
protenas ( 2 kg) y glucgeno ( 450 g), lo que en
principio le permitira permanecer en ayunas hasta
3 meses. Sin embargo, la mayora de la reserva energtica se encuentra como triacilgliceroles, y no to-

578

dos los tejidos pueden utilizar los cidos grasos como combustibles.
Se pueden distinguir dos tipos de rganos en
los mamferos, los que pueden utilizar cidos grasos y los que, como el cerebro y los eritrocitos,
no pueden utilizar cidos grasos y tienen que utilizar glucosa como sustrato energtico. Por tanto, el
organismo debe suministrar siempre de forma simultnea cidos grasos y glucosa. Los triacilgliceroles del tejido adiposo proporcionan cidos grasos
y glicerol, que se transforma en glucosa en hgado.
El glucgeno heptico se degrada hasta glucosa. Las
protenas se hidrolizan para dar lugar a aminocidos cuyo esqueleto carbonado o bien se convierte
en glucosa en un 60% o bien se oxida en un 40%, y
su nitrgeno se convierte en urea.
En el ayuno la glucosa se convierte en el sustrato
ms valorado y prcticamente todas las adaptaciones metablicas van encaminadas a proporcionar
glucosa a las clulas que no pueden utilizar otros
combustibles y a evitar su utilizacin por las que
pueden usar otros combustibles alternativos.
Para estudiar las adaptaciones metablicas que
tienen lugar en el organismo humano se pueden
distinguir varios periodos: posprandial, postabsortivo, ayuno temprano, ayuno prolongado y realimentacin.
En el periodo posprandial, la glucosa es de origen exgeno: procede de la dieta. En el postabsortivo la glucosa sangunea procede de la degradacin del glucgeno heptico y cuando ste se va
agotando se recurre a la gluconeognesis a partir
de lactato, glicerol y alanina.
En el ayuno temprano la gluconeognesis heptica disminuye, dando paso a la biosntesis de cuerpos cetnicos, que son utilizados por el cerebro y
otros tejidos, y tambin se realiza la gluconeognesis a partir de glutamina en el rin.
Por ltimo, en el ayuno prolongado, los cuerpos
cetnicos se convierten en el sustrato preferente
del cerebro y esta etapa termina con la realimentacin o con la muerte, al agotarse las reservas lipdicas en el tejido adiposo y producirse una etapa de
degradacin proteica muy rpida.

4.1. Periodo posprandial


Los productos finales de la digestin de los nutrientes son absorbidos por el intestino. La glucosa

O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega

Figura 8. Relaciones intertisulares en el estado posprandial.

y los otros monosacridos procedentes de la digestin de los hidratos de carbono irn por vena porta al hgado. Asimismo, los aminocidos procedentes de las protenas de la dieta, aunque son en parte
metabolizados en el intestino, pasan tambin por
vena porta al hgado. Por el contrario, los lpidos de
la dieta seguirn una ruta diferente: se convierten
en quilomicrones en el intestino y son transportados por va linftica hasta llegar a la circulacin sangunea por el conducto torcico (Figura 8).

4.1.1. Destino de la glucosa


En este periodo posprandial la glucosa llega al
hgado y, como su concentracin est elevada, entra a travs de su transportador GLUT2 y se fosforila por la glucokinasa. La glucosa fosforilada puede seguir varias vas:
a) Almacenarse en forma de glucgeno.
b) Convertirse en acetil-CoA, que a su vez puede oxidarse para obtener energa o servir de sustrato para la biosntesis de cidos grasos.

c) Seguir la va de las pentosas fosfato para suministrar poder reductor para reacciones de biosntesis, en especial la de cidos grasos.
Una gran proporcin de la glucosa que llega al
hgado pasa a la circulacin sistmica para ser distribuida a los distintos tejidos, algunos de los cuales
la utilizan como combustible exclusivo. En el msculo la glucosa se almacena en forma de glucgeno
o se degrada. Algunos otros tejidos slo degradan
la glucosa hasta lactato y ste se libera a la sangre,
de la que se retira por el hgado, para ser utilizado
como fuente de carbono para gluconeognesis o
para la sntesis lipdica.
Hasta hace unos aos se consideraba que los
procesos de gluclisis y gluconeognesis y los de
biosntesis y degradacin de glucgeno estaban
siempre o bien funcionando completamente o desconectados.
Actualmente se considera que estos procesos
son operativos al mismo tiempo y que depende de
la situacin nutricional que la reaccin se desplace
en uno u otro sentido; funcionan como ciclos de
sustrato (ver Captulo 1.9).

579

Captulo 1.17.

Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...

4.1.2. Destino de los aminocidos


Algunos de los aminocidos, procedentes de las
protenas de la dieta, son metabolizados en el intestino, que los utiliza como combustibles: aspartato, glutamato, asparragina y glutamina son convertidos, en especial, en alanina. Los aminocidos llegan
al hgado por vena porta y all son utilizados en
parte para la biosntesis de protenas, tanto hepticas como plasmticas, y de otras biomolculas. El
resto de los aminocidos salen a la circulacin sistmica y llegan a los tejidos perifricos, donde son
utilizados para la biosntesis de protenas u otras
molculas especficas.
Como no existe almacn de protenas en el organismo humano cuando los aminocidos se consumen en exceso, sobre todo los no esenciales, son
degradados principalmente por el hgado. El esqueleto carbonado de estos aminocidos es utilizado
para la biosntesis de glucosa o de lpidos o para la
obtencin de energa. Los aminocidos de cadena
ramificada se degradan en el tejido adiposo para la
obtencin de lpidos y en el msculo para la obtencin de energa.
Las enzimas degradativas hepticas tienen unas
Km altas para sus sustratos aminocidos, y algunas
se inducen por una dieta rica en protenas, cuando
la llegada de aminocidos al hgado por vena porta
es muy elevada. Por el contrario, las enzimas encargadas de llevar a cabo la activacin de los aminocidos para la sntesis proteica tienen Km muy bajas.
Las caractersticas cinticas de ambos tipos de enzimas aseguran, en primer lugar, que los aminocidos sean utilizados con fines biosintticos y, en segundo lugar, que slo cuando stos estn cubiertos
sean degradados.

4.1.3. Destino de los lpidos


Los lpidos de la dieta absorbidos en el intestino
se convierten en quilomicrones que salen del enterocito por va linftica y llegan a la circulacin sangunea por el conducto torcico.
El hgado, durante este periodo, sintetiza lpidos a
partir de glucosa y lactato y los convierte en VLDL
que salen a la circulacin sangunea. Los quilomicrones y las VLDL son utilizados tanto por las clulas
del tejido adiposo como por las musculares, gracias
a la actuacin de la lipoprotena lipasa. En el mscu-

580

lo los cidos grasos se almacenan en parte, o se utilizan directamente como combustibles. Los adipocitos captan cidos grasos de estas lipoprotenas y
posteriormente los utilizan para esterificar al glicerol-fosfato, obtenido de la degradacin de glucosa, y
dar lugar a triacilgliceroles que se almacenan en el
tejido adiposo.
El tejido adiposo cumple su funcin de reserva
de energa, almacenando triacilgliceroles y movilizndolos como fuente de energa en el ayuno, permitiendo la homeostasis y la supervivencia.

4.2. Periodo postabsortivo


(ayuno nocturno)
Se puede considerar periodo postabsortivo el
correspondiente al ayuno nocturno: todo el contenido de la anterior comida ha sido absorbido y el
intestino delgado est vaco.
La glucosa es principalmente consumida por
el cerebro, pero algunos otros tejidos como el
msculo esqueltico todava obtienen una cantidad importante de su energa de la degradacin
de glucosa, aunque este consumo disminuye progresivamente. Los cidos grasos comienzan a ser
movilizados del tejido adiposo para suministrar
energa al msculo en una gran proporcin y el
contenido de cidos grasos plasmticos se incrementa (Figura 9).
Las concentraciones de glucosa y de insulina disminuyen en el periodo postabsortivo hasta niveles
que dan lugar a la inhibicin de la glucgeno sintasa y la activacin de la fosforilasa. De esta forma,
el glucgeno heptico se degrada para suministrar
glucosa a los tejidos perifricos. Desde el amanecer, la gluconeognesis heptica adquiere una gran
importancia en la liberacin de glucosa, siendo la
ms importante a las 24 horas de ayuno.
La primera seal en el ayuno parece ser la bajada del nivel de insulina que, junto con la presencia de concentraciones normales o incluso elevadas
de glucagn, modifica la relacin insulina/glucagn
y desencadena la glucogenlisis e incluso la gluconeognesis. La disminucin del nivel de insulina
permite tambin la protelisis en el msculo esqueltico, que libera aminocidos, principalmente
glutamina y alanina. La alanina va directamente al hgado, donde es utilizada como sustrato gluconeognico y su nitrgeno se excreta como urea.

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Figura 9. Relaciones intertisulares en el estado postabsortivo.

4.3. Ayuno temprano


(1-3 das de ayuno)
Durante la primera parte del ayuno (los 2 primeros das) son muy importantes los incrementos
en la concentracin de glucagn, hormona de crecimiento y glucocorticoides. Las reservas hepticas
de glucgeno, sin embargo, suministran slo glucosa para un corto espacio de tiempo.
Cuando el glucgeno heptico se agota, lo que
sucede hacia las 24 horas de ayuno, la gluconeognesis se convierte en el nico mecanismo para
producir glucosa en el hgado. La gluconeognesis
heptica, y en algn grado la renal, juegan un papel
importante en el mantenimiento de la glucosa sangunea durante el ayuno, llegando a ser crtica entre las 18 y las 24 horas. A los 2 o 3 das de ayuno
el cerebro vive principalmente de la glucosa producida por el hgado a partir de los aminocidos procedentes de la protena muscular.
El incremento de glucocorticoides y el descenso
de insulina son muy importantes para acelerar la
degradacin de las protenas corporales. La excre-

cin de nitrgeno urinario en el estado bien nutrido est en funcin del nitrgeno consumido, siempre que el individuo est en equilibrio de nitrgeno.
Sin embargo, cuando se inicia la restriccin calrica, la excrecin de nitrgeno cae en 1 o 2 das. Sin
embargo, cuando el organismo comienza a depender de la gluconeognesis a partir de los aminocidos de la protena muscular como fuente principal
de glucosa para el cerebro, la excrecin del nitrgeno urinario puede incrementarse de nuevo. Es al
llegar a la nueva fase del ayuno, en la que el consumo de glucosa por el cerebro es desplazada por el
consumo de cuerpos cetnicos, cuando de nuevo
baja la excrecin del nitrgeno urinario.
En el ayuno temprano, gran parte de la glutamina, liberada por el msculo, es oxidada por el enterocito para la obtencin de energa y convertida en alanina, que ser posteriormente utilizada en
el hgado como sustrato gluconeognico. Tambin
la glutamina se utiliza como combustible energtico por los linfocitos, y el producto final nitrogenado que se vierte a la sangre es el aspartato en lugar de alanina.

581

Captulo 1.17.

Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...

Figura 10. Concentracin de glucosa, cuerpos cetnicos y


primeros das de ayuno.

Cuando el ayuno se prolonga, la degradacin de


la glutamina en la corteza renal se incrementa para
suministrar NH3 para la excrecin de H+ asociado
a las altas concentraciones de cuerpos cetnicos,
y su esqueleto carbonado es utilizado como sustrato gluconeognico. En el ayuno tardo, una proporcin importante de la glucosa corporal procede de los riones.
El nivel de aminocidos de cadena ramificada se
eleva en el plasma a pesar de que aqullos son preferentemente metabolizados en el msculo. Dado que los aminocidos ramificados, valina, leucina e isoleucina no se acumulan dentro de la clula
muscular, sus niveles en el plasma estn relacionados con su concentracin intracelular, que a veces
puede doblarse como si se hubiesen ingerido protenas. En todas las situaciones metablicas la velocidad de excrecin de nitrgeno en la orina es proporcional al nivel de aminocidos ramificados en la
circulacin, lo que implica que su catabolismo en el
msculo est regulado principalmente por sus niveles en las clulas y en la sangre.
Hacia el segundo o tercer da de ayuno las protenas corporales no pueden continuar suministrando sustratos porque el cuerpo podra perder protenas esenciales. Las protenas musculares
no proporcionan nada ms que 4 kg, aproximadamente, de protenas para la gluconeognesis y en
condiciones extremas puede obtenerse 1 kg ms
pocedente de otros tejidos. sta es una cantidad
insuficiente para suministrar toda la glucosa que
se requiere por el cerebro, y se debe disponer de

582

otros sustratos gluconeognicos


adicionales. Uno de ellos es el glicerol derivado de la liplisis de
los triacilgliceroles en el tejido
adiposo. Si se degradan del orden
de 180 a 200 g de triacilgliceroles diariamente para suplir los requerimientos energticos, al menos 18-20 g se podran utilizar
para la biosntesis de glucosa en
el hgado y en menor proporcin
en la corteza renal.
Otras fuentes no glucdicas de
glucosa son el lactato y el piruvato procedentes del glucgeno
cidos grasos en los
muscular. El glucgeno muscular
es utilizado en el ejercicio muscular violento, pero en el ayuno
se ha observado que incluso cuando no se hace
ejercicio disminuye el glucgeno muscular.
La regulacin precisa de estos procesos se evidencia por la estabilidad de la glucemia que se
mantiene entre 3,5 y 4,0 mM a los 2-3 das del ayuno total y permanece en esos niveles todo el periodo de ayuno hasta la muerte, cuando cae bruscamente, como se ha demostrado en animales de
experimentacin (Figura 10).
El incremento en el nivel de glucagn que se produce en el ayuno conduce a la liplisis del tejido adiposo, con lo que se liberan cidos grasos libres al
plasma. La utilizacin de cidos grasos no est tan
bien regulada por retroinhibicin por ATP como el
metabolismo de la glucosa, por lo que una concentracin de cidos grasos libres elevada incrementa la
velocidad de su oxidacin (Figura 11).
En el msculo la oxidacin de los cidos grasos
conduce a la inhibicin de la utilizacin de glucosa, inhibiendo la gluclisis al inhibir la fosfofructokinasa-1 y tambin la piruvato deshidrogenasa, como ya se indic anteriormente (ver apartado 2.4.1).
El resultado neto es que este tejido deja de captar
y utilizar glucosa, con lo cual se obtiene casi toda
la energa que se necesita de la oxidacin de cidos grasos libres. En consecuencia, la cantidad limitada de glucosa que hay en el organismo es reservada para aquellos tejidos que son absolutamente
dependientes de la misma, especialmente el cerebro. Los cidos grasos libres no pueden ser transportados a travs de la barrera hematoenceflica.
El glicerol liberado por la liplisis en el tejido adi-

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Figura 11. Relaciones intertisulares en el ayuno temprano.

poso es transportado hasta el hgado y convertido en glucosa.


En el estado de ayuno temprano, la mayora de
los cidos grasos libres usados en el hgado se oxidan o se reexportan como VLDL. Sin embargo,
cuando el ayuno perdura, la oxidacin de cidos
grasos libres cambia progresivamente (como resultado de un incremento en la relacin glucagn/insulina) desde su oxidacin completa o su esterificacin e incorporacin a VLDL hasta la produccin
de sus formas finales parcialmente oxidadas, cuerpos cetnicos, -hidroxibutirato y acetoacetato. En
el hgado la degradacin de los cidos grasos procedentes del tejido adiposo origina una gran cantidad de poder reductor como NADH y FADH2, lo
que equivale a una gran cantidad de ATP, y acetilCoA. El oxalacetato se deriva hacia la gluconeognesis, en lugar de utilizarse en la condensacin con
acetil-CoA e iniciar el ciclo de Krebs. Este acetilCoA se dirige en estas condiciones hacia la formacin de cuerpos cetnicos que sern enviados a la
circulacin para ser utilizados por los tejidos perifricos, especialmente los msculos esqueltico y

cardiaco. La produccin de cuerpos cetnicos por


el hgado llega a ser tan grande que, despus de varios das de ayuno, se convierten en el combustible
de mayor concentracin en sangre.
Los cuerpos cetnicos son tambin oxidados
por el msculo, con lo que ahorra glucosa por el
mismo mecanismo que tiene lugar en la oxidacin
de cidos grasos. Adems, los cuerpos cetnicos
son utilizados con preferencia a los cidos grasos
libres, y su contribucin a la obtencin de energa
pasa de ser un 10% en el ayuno nocturno al 50-80%
a los 3-7 das de ayuno. Tienen la ventaja, frente a
los cidos grasos libres, de que deben ser transportados unidos a albmina, que son solubles en
agua y pueden atravesar la barrera hematoenceflica y pueden ser utilizados para la obtencin de
ATP en el cerebro.
As pues, de esta forma, los cuerpos cetnicos
suministran hasta el 10-20% de la energa que requiere el cerebro, proporcin que, si el ayuno se
prolonga durante varias semanas, puede incluso aumentar. Como consecuencia de la utilizacin incrementada de cuerpos cetnicos por el cerebro, sus

583

Captulo 1.17.

Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...

necesidades de glucosa disminuyen desde 100 g/


da en condiciones de buena alimentacin y al comienzo del ayuno hasta 40 g/da despus de varias semanas de ayuno. Por alguna razn desconocida, el cerebro necesita siempre alguna cantidad
de glucosa.
Es, por tanto, evidente que los cidos grasos
movilizados desde los depsitos del tejido adiposo
por la accin de la lipasa sensible a hormonas son
la principal fuente de energa en el ayuno. Para poder sobrevivir en el ayuno, es importante adaptar
el metabolismo a esta situacin. La adaptacin implica modificaciones que afectan a la expresin gnica y a la actividad de ciertas protenas y enzimas
del metabolismo energtico en tejidos perifricos,
especialmente la lipasa sensible a hormonas, la lipoprotena lipasa y las protenas desacoplantes (UCP:
Uncoupling Protein).

4.3.1. Lipasa sensible a hormonas


La lipasa sensible a hormonas del tejido adiposo es la enzima ms importante en la ruta lipoltica, que es activada por fosforilacin por la protena kinasa A como consecuencia de la estimulacin
-adrenrgica. Se sabe poco sobre la regulacin de
los niveles de mRNA de esta enzima, pero hay evidencia de que el ayuno prolongado conduce a un
incremento en los niveles de mRNA de la lipasa
sensible a hormonas en adipocitos y en tejido adiposo humanos.
Existen tambin evidencias de que el ayuno eleva
los niveles de mRNA de la lipasa sensible a hormonas no slo en el tejido adiposo, sino tambin en el
msculo esqueltico de cerdo, en el que los adipocitos que en el mismo residen podran probablemente contribuir a este incremento. No obstante,
es poco probable que sta sea la nica explicacin.
De hecho, se ha demostrado que la expresin de la
lipasa sensible a hormonas se produce en cultivos
primarios de clulas musculares. Recientemente se
ha puesto de manifiesto que en las clulas musculares existe una reserva de triacilgliceroles que se
degradan, al activarse la enzima por las catecolaminas y la contraccin muscular. En el msculo la
enzima es activada por la adrenalina a travs de la
protena kinasa A y tambin por la contraccin va
protena kinasa C y ERK (Extracelular signal-Regulated Kinase).

584

4.3.2. Lipoprotena lipasa


Otra de las enzimas que tiene un papel importante tanto en el metabolismo de las lipoprotenas
como en el metabolismo energtico es la lipoprotena lipasa. En efecto, la actividad de esta enzima
controla el flujo de cidos grasos libres hacia diferentes tejidos. Esta enzima muestra una regulacin
tejido-especfica que puede explicar cmo los lpidos pueden repartirse entre el almacenamiento y
la obtencin de energa.
La lipoprotena lipasa en el tejido adiposo es alta
durante la comida y en el periodo posprandial, pero est disminuida durante el ayuno, probablemente para dirigir el flujo de cidos grasos libres hacia
los tejidos que requieren energa. Los cidos grasos libres y una larga lista de hormonas que afectan
al flujo de cidos grasos libres regulan la lipoprotena lipasa de una forma tejido-especfica.
Efectivamente, se ha demostrado que la lipoprotena lipasa del tejido adiposo de ratas disminuye
en el ayuno, mientras que la del msculo esqueltico est incrementada. Adems, en el tejido adiposo, se ha demostrado que la actividad de la lipoprotena lipasa est disminuida despus de un ayuno
de 3 das con un descenso en su expresin importante tanto a nivel de mRNA como de protena.
La regulacin de la lipoprotena lipasa en el tejido adiposo durante el ayuno es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis de los triacilgliceroles. El descenso en la lipoprotena lipasa
se ha demostrado que se puede deber tanto a mecanismos pre como postraduccionales. Como ya
se ha indicado en el apartado 3.2, se ha demostrado que PPAR- y C/EBP controlan la expresin
de la lipoprotena lipasa y que existe un elemento
de respuesta a PPAR- en su gen en el adipocito. El
descenso apreciado del transcrito de la lipoprotena lipasa en el ayuno puede deberse a la disminucin del PPAR- y del C/EBP.
Adems del descenso del transcrito de la lipoprotena lipasa, hay descensos significativos en los
niveles de expresin de otros genes implicados en
el metabolismo energtico de los adipocitos tales
como los de la cido graso-sintasa, el GLUT4, la
leptina y la ap2. Estos cambios parecen involucrar
adaptaciones que estn dirigidas a ajustar el reparto de energa para conservarla y poder enfrentarse as a la privacin de alimento como mecanismo
de supervivencia.

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4.3.3. Protenas desacoplantes


Las protenas desacoplantes (UCP) son transportadores de protones localizados en la membrana interna de la mitocondria que disipan el gradiente de protones en forma de calor y parecen jugar
un papel importante en las adaptaciones metablicas, lo que ha sido demostrado en roedores.
En los ltimos aos se han identificado la UCP-2,
protena expresada en mltiples tejidos, y UCP-3,
protena expresada sobre todo en msculo y tejido adiposo marrn (ver Captulo 1.18). Se ha propuesto que estas protenas puedan participar en el
control del gasto energtico en diversos tipos celulares y en tejidos. En este sentido, se ha descrito
que tanto UCP-2 como UCP-3 aumentan la tasa de
respiracin desacoplada cuando se sobreexpresan
en cultivos celulares, y que la sobreexpresin de
UCP-3 en el msculo esqueltico de ratones transgnicos protege contra el desarrollo de la obesidad. Asimismo, la exposicin de animales al fro, situacin que se caracteriza por un incremento en el
gasto energtico, conduce al aumento en la expresin de UCP-3 tanto en el msculo como en el tejido adiposo marrn.
Puesto que la funcin original de las UCP es solamente la produccin de calor, el incremento en
la expresin de las UCP-2 y/o UCP-3 en el ayuno
representa una interesante paradoja, ya que en el
ayuno se requiere la conservacin de energa ms
que un incremento en la produccin de calor. Esta
paradoja ha llevado a pensar que las UCP, y en especial la UCP-3, tienen otros papeles aparte del de
termognesis.
En efecto, se ha demostrado que la expresin de
la UCP-3 est incrementada en el msculo esqueltico en situaciones en las que los cidos grasos libres estn elevados en el plasma. Estos hechos se
han puesto de manifiesto en cerdos sometidos a
ayuno prolongado y tambin en el msculo esqueltico humano, en el que se ha tratado de emular
la situacin del ayuno, administrando una infusin
de cidos grasos libres. Tambin usando cultivos
primarios de clulas musculares humanas el tratamiento crnico con una mezcla de cidos grasos incrementa tres veces el nivel de mRNA de la
UCP3, pero no el de la UCP2.
Varias lneas de evidencia sugieren que los cidos grasos libres ejercen este efecto a travs de
los PPAR (ver Captulo 1.7), ya que son ligandos para

estos factores de transcripcin nucleares. En primer lugar, se ha identificado recientemente un elemento de respuesta a PPAR en el promotor de la
UCP3. En segundo lugar, se ha demostrado un incremento en la expresin del gen de la UCP3 con
fibratos que activan al PPAR- y con tiazolidindionas que activan a PPAR-. Tambin se ha demostrado que la infusin de lpidos incrementa el nivel de
mRNA del PPAR- en el tejido adiposo subcutneo en humanos y en el msculo esqueltico de rata. Los PPAR son un mecanismo de control fino del
metabolismo de cidos grasos, ya que al interaccionar como heterodmero con la secuencia PPRE de
muchos genes implicados en el metabolismo lipdico activan su transcripcin.
Sin embargo, no slo los PPAR estn implicados
en la regulacin de genes del metabolismo lipdico, sino que los lpidos regulan la actividad de los
PPAR. Se ha indicado que miocitos humanos, tratados con cidos grasos libres, incrementan 10 veces el nivel de mRNA de PPAR-, lo que sugiere
que ste podra estar implicado en la sobreexpresin del gen de la UCP3. No est claro, sin embargo, cul de los PPAR media esta regulacin y es posible que est controlada por diferentes PPAR con
distintas especificidades tisulares y de especie.
La UCP3 puede tener un papel importante en
el metabolismo y/o transporte de los cidos grasos, bien facilitando su oxidacin o bien promoviendo la salida de los cidos grasos libres de la
mitocondria para evitar su acumulacin. Se ha
descrito que la funcin de la UCP3 es la de exportar aniones de cidos grasos fuera de la matriz
mitocondrial. Estos aniones de cidos grasos proceden de la hidrlisis de los acil-CoA por una tiolesterasa mitocondrial. Los cidos grasos se intercambian con protones, explicando as su papel
desacoplante, y evitan, adems, su acumulacin en
la matriz mitocondrial.
Adems, la UCP3 puede impedir los efectos
txicos de un metabolismo excesivo de cidos
grasos. Una cantidad excesiva de cidos grasos libres en el msculo esqueltico incrementa su captacin y subsiguiente -oxidacin, con lo que aumenta la relacin ATP/ADP. Un descenso del ADP
puede limitar la -oxidacin y conduce, adems, a
un estado reducido a la cadena respiratoria, lo que
puede llevar a la produccin de especies reactivas
de oxgeno txicas. Por lo tanto, la UCP3 puede
ser considerada como un tampn electroqumico

585

Captulo 1.17.

Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...

Figura 12. Relaciones intertisulares en el ayuno prolongado.

cuya regulacin positiva puede contribuir a mantener la relacin adecuada de ATP/ADP a travs de
un desacoplamiento suave en la mitocondria.
Es posible que exista una regulacin coordinada
de la lipasa sensible a hormonas y de la UCP-3 en el
msculo esqueltico, y tambin parece posible que
los cidos grasos liberados por la actividad lipasa
sensible a hormonas dentro del msculo contribuyan a la induccin de la expresin de la UCP-3.
En cerdos parece existir una evidencia clara de
que la expresin incrementada de la UCP-3 en el
msculo esqueltico es una de las adaptaciones metablicas. Tambin se produce un incremento del
mRNA de la lipasa sensible a hormonas y un descenso de la lipoprotena lipasa en respuesta al ayuno en tejido adiposo y en el msculo esqueltico. Es
probable que la UCP-3 durante el ayuno controle la
utilizacin de cidos grasos como combustibles, posiblemente protegiendo frente a cambios desfavorables en la relacin ATP/ADP que podra derivarse
de la oxidacin excesiva de cidos grasos.

586

4.4. Ayuno prolongado


(a partir del 4 da)
En el ayuno prolongado las concentraciones sanguneas de cuerpos cetnicos que en condiciones
normales son prcticamente indetectables, incluso
con mtodos enzimticos, se elevan y permanecen
constantes hasta alrededor de 8 mM. Este aumento
de hasta 10 veces durante el periodo de entre los
2 y los 24 das, a pesar de que slo hay una elevacin
muy pequea de cidos grasos y de que la glucosa
permanece prcticamente constante, no se debe al
aumento de produccin por el hgado. Este incremento puede deberse a una reduccin gradual de
su utilizacin por el msculo y a un aumento de su
velocidad de reabsorcin glomerular por el rin. El
msculo capta en el tercer da de ayuno suficientes
cuerpos cetnicos para cubrir el 50% de sus necesidades energticas y slo el 10% el da 24. Hay una
menor utilizacin por los tejidos perifricos, con la
excepcin del cerebro (Figura 12).

O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega

Este hecho se ha demostrado tambin en el ayuno muy prolongado en pacientes obesos. Despus
de 6 semanas cambia el patrn de utilizacin de
cuerpos cetnicos, de manera que slo contribuyen a un 10% de la energa requerida por los msculos esqueltico y cardiaco, obteniendo la energa
restante de los cidos grasos libres. Esto tiende a
conservar los cuerpos cetnicos para el cerebro y
el rin, que para entonces son altamente dependientes de ellos. Adems, la concentracin incrementada de cuerpos cetnicos inhibe la protelisis
muscular, posiblemente al inhibir la oxidacin de la
leucina. Est claramente demostrado que el cerebro, al cabo de 1 semana de ayuno, puede obtener
sus tres cuartas partes de energa de la oxidacin
de los cuerpos cetnicos.
Incluso desde la primera semana de ayuno se ha
demostrado que la excrecin de nitrgeno alcanza un nivel bajo prximo a 5 g diarios, y la gluconeognesis produce del orden de 74 g de glucosa
por da. Unos 39 g derivan del lactato, 19 g de glicerol y 16 g de aminocidos, principalmente glutamina, en el rin. Esta disminucin en la degradacin
de la protena muscular permite que la masa muscular se mantenga y que el ayuno se pueda prolongar por ms tiempo, hasta que los triacilgliceroles
del tejido adiposo se agoten.
Durante esta etapa del ayuno se puede producir
una disminucin del pH sanguneo, debido a la elevacin en los niveles de compuestos cidos tales
como los cidos grasos y los cuerpos cetnicos. En
esta situacin, la glutamina procedente del msculo participa en el rin en la regulacin del pH, eliminando los H+ como NH4+ (sales amnicas) y su
esqueleto carbonado se utiliza como sustrato gluconeognico.
El control endocrino del metabolismo energtico en los estados avanzados de ayuno es bastante complicado. Aunque el glucagn y la insulina son
todava importantes, otras hormonas adquieren un
papel prominente. Durante el ayuno prolongado se
produce una disminucin en el consumo de oxgeno y menor gasto energtico. ste disminuye progresivamente durante el ayuno y se ha demostrado
que lleva consigo una disminucin de la conversin
de T4 en T3 y una elevacin de la forma inactiva rT3.
La hormona tiroidea T3 estimula la degradacin de
protenas. El descenso en su concentracin en sangre durante el ayuno prolongado puede ayudar a
reducir la protelisis.

4.5. Realimentacin
Es necesario distinguir si la realimentacin se
produce tras un ayuno nocturno o si se trata de un
ayuno prolongado, la situacin de las rutas metablicas no es la misma y, por lo tanto, tampoco lo es
la adaptacin a la nueva situacin.

4.5.1. Realimentacin
tras el ayuno nocturno
Despus del ayuno nocturno, ayuno de unas
12 horas, con el desayuno, que debe ser rico en
hidratos de carbono, se incrementa la liberacin
de insulina. Esto origina unos cambios en el organismo para adaptarse a esta nueva situacin. Entre los cambios ms rpidos del metabolismo tras
la ingestin de comida, despus del ayuno, est la
supresin de la movilizacin de los combustibles
endgenos.
Se frena la produccin de glucosa por el hgado
y la liberacin de cidos grasos del tejido adiposo,
con lo que se preservan los almacenes endgenos
de nutrientes y se cambia la utilizacin de los nutrientes de la dieta y se almacena su exceso.
La presencia de hidratos de carbono en el duodeno estimula la liberacin de hormonas intestinales que hacen que las clulas -pancreticas sean
ms sensibles a la glucosa y hacen que se libere insulina. As, un pequeo aumento en la concentracin de glucosa portal aumenta mucho la secrecin
de insulina. A pesar de la gran capacidad del hgado
para captar glucosa, parte de ella pasa a la circulacin sistmica para ser utilizada por la mayora de
los tejidos que consumen glucosa tras una comida
rica en hidratos de carbono.
Dentro del hgado, la elevacin de la relacin
insulina/glucagn desactiva la gluconeognesis y la
glucogenlisis y activa la sntesis de glucgeno. Si
la concentracin de glucosa es muy alta en sangre
portal, el hgado podr almacenarla. La elevacin de
la concentracin de glucosa en vena porta inhibe la
fosforilasa heptica al hacerle mejor sustrato de la
protena fosfatasa; de esa forma se inhibe la glucogenlisis y aumenta la glucgeno-sntesis.
En el msculo esqueltico se capta gran cantidad de glucosa, porque la insulina activa al GLUT4
y tambin a las enzimas implicadas en la sntesis de glucgeno y en la gluclisis. Como la lip-

587

Captulo 1.17.

Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...

lisis en tejido adiposo se inhibe, los cidos grasos


descienden en el plasma y su efecto inhibidor sobre el consumo de glucosa disminuye en los tejidos perifricos, lo que facilitar la captacin de
glucosa.
La liberacin de cidos grasos libres no esterificados del tejido adiposo se suprime por la insulina y se rellenan cuando se incrementa el aporte de
nutrientes. La supresin de la liplisis se produce
por la desfosforilacin de la lipasa sensible a hormonas. La disminucin del aporte de cidos grasos
libres al hgado suprime la secrecin de VLDL.
Si la comida contiene lpidos, la llegada de los
mismos a la circulacin ser ms lenta. Los triacilgliceroles de la dieta se convierten en quilomicrones en los enterocitos y tras su paso por la linfa
salen a la circulacin sangunea por el conducto torcico. La insulina, liberada en repuesta a la comida, incrementa la actividad de la lipoprotena lipasa
del tejido adiposo, con lo que aumenta la captacin
de cidos grasos de los quilomicrones por el tejido
adiposo; tambin el msculo esqueltico participa
en este proceso. Estos cidos grasos, procedentes
de los quilomicrones, esterifican el glicerol-fosfato
obtenido a partir de glucosa, dando lugar a triacilgliceroles que se almacenan.
Los aminocidos procedentes de la dieta son
utilizados en parte por los enterocitos, especialmente la glutamina que se utiliza como combustible. El resto de aminocidos llega al hgado, el cual
retira parte de ellos, y a la circulacin sistmica pasa un conjunto de aminocidos con un contenido
elevado de los ramificados y un bajo contenido de
glutamina. Estos aminocidos son retirados por el
msculo para ser oxidados.
La velocidad de la sntesis de protenas en el
msculo est regulada por hormonas y por el ejercicio fsico. La insulina, que se encuentra elevada,
activa la entrada de los aminocidos al msculo, en
especial los ramificados.

588

4.5.2. Realimentacin
tras el ayuno prolongado
Tras un periodo prolongado de ayuno se produce una alteracin grave de la morfologa del intestino delgado, as como una alteracin de la funcin digestiva. El ayuno provoca una atrofia de las
vellosidades intestinales y la reduccin drstica de
actividades de las enzimas en borde en cepillo intestinales tales como sacarasa, maltasa y aminopeptidasas. La atrofia de la mucosa es consecuencia
de la falta de sustratos proteicos y la disminucin
de las actividades enzimticas de la falta de sustratos especficos (hidratos de carbono para las oligosacaridasas y protenas para las aminopeptidasas).
Por ello, es muy importante tener en cuenta esta situacin en la realimentacin tras un periodo
prolongado de ayuno. En estos casos, se debe comenzar con la alimentacin por va parenteral para regenerar el epitelio intestinal y recuperar la actividad de las enzimas digestivas.
La respuesta metablica a la realimentacin despus de un periodo largo de ayuno es semejante a
la del ayuno corto con relacin a los lpidos de la
dieta. Sin embargo, hay diferencia respecto a los hidratos de carbono y los aminocidos.
Durante el ayuno prolongado hay una reduccin
muy marcada en la degradacin de protenas musculares y de otros tejidos y en la actividad mxima de
las enzimas del metabolismo de aminocidos en hgado y otros tejidos. Esto ha llevado a plantear cul
debe ser la alimentacin razonable en sujetos que
estn recuperndose de un ayuno prolongado.
Una ingesta rica en protenas, unida a la baja capacidad del metabolismo de aminocidos, podra
llevar a un aumento notable de su concentracin
en sangre y tejidos, haciendo que la velocidad de
desaminacin exceda a la del ciclo de la urea, con
lo que la concentracin de amoniaco podra alcanzar niveles txicos.

O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega

5. Resumen
En este Captulo se ha tratado de dar una visin
general del metabolismo de los diferentes tejidos, destacando las peculiaridades metablicas
de cada uno de ellos, as como sus funciones
especficas. Se han incluido tanto los que tienen
una funcin importante en la regulacin del metabolismo como tejidos que no participan en la
regulacin y que requieren un aporte continuo
de glucosa. Hay que destacar, en especial, el papel
del hgado como rgano central en el control del
metabolismo y tambin el del tejido adiposo y el
del msculo esqueltico.
En primer lugar, se ha abordado el estudio de
la regulacin de la glucemia por las hormonas:
glucagn, adrenalina y glucocorticoides, que son
hiperglucemiantes, y por la insulina, que es la nica hormona hipoglucemiante.

con preferencia cuerpos cetnicos y ya no se


necesita degradar de forma tan activa la protena
muscular. Los dems tejidos frenan el consumo
de cueros cetnicos para preservarlos para el
cerebro.
En la realimentacin tras el ayuno nocturno se
produce una situacin semejante a la posprandial. Sin embargo, en la realimentacin tras el
ayuno, temprano o prolongado, hay que considerar que en la situacin de la que se parte las enzimas estn alteradas en su actividad y/o cantidad
y es necesario tener precaucin para no llegar a
producir una situacin patolgica.

Se han analizado las relaciones entre los tejidos


en diferentes situaciones metablicas. En el periodo posprandial el organismo absorbe los diferentes componentes de la dieta y, de acuerdo
con su naturaleza, son distribuidos y utilizados
por los distintos tejidos. stos los utilizan como
combustibles energticos y si llegan en exceso,
en algunos casos, se almacenan. En esta etapa se
rellenan las reservas de glucgeno en el hgado y
en el msculo esqueltico y se almacenan triacilgliceroles en el tejido adiposo.
Durante el ayuno nocturno, se degrada el glucgeno heptico para mantener la glucemia y se
comienza a sintetizar glucosa a partir de lactato
y alanina procedente del msculo esqueltico.
Hacia el final de este periodo comienza la degradacin de triacilgliceroles para suministrar
cidos grasos al msculo. Ya en el ayuno temprano, la gluconeognesis adquiere un papel
preponderante, se sigue degradando protena
muscular y la degradacin de triacilgliceroles
por el tejido adiposo para liberar cidos grasos
como combustibles para los tejidos perifricos
se hace ms patente. As, el msculo esqueltico,
la corteza renal y el corazn los utilizan de forma
importante, y el hgado comienza la sntesis de
cuerpos cetnicos.
En el ayuno prolongado, se reduce la velocidad
de la degradacin de la protena muscular y la
gluconeognesis, el cerebro ha pasado a utilizar

589

Captulo 1.17.

Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...

6. Bibliografa
Murria RK, Granner Dk, Mayes PA, Rodwell VW. Harpers Illustrated Biochemistry, 26th ed. Lang Medical Books/McGraw-Hill.
New York, 2003.
Libro muy completo y muy actualizado, que relaciona la Bioqumica humana con las alteraciones patolgicas y la medicina
molecular.

Devlin TM. Bioqumica, 3 ed. Revert. Barcelona, 1999.


Es un libro de Bioqumica bastante completo, en el que se pueden
encontrar aspectos de regulacin metablica, caractersticas especficas de tejidos y relaciones con la patologa.
Gibney MJ, McDonald I, Roche H. Nutrition and Metabolism.
Nutrition Society. Blackwell Publishing. Oxfordshire, 2003.
Es un libro muy til para revisar temas tanto desde el punto de
vista del metabolismo como de aspectos de nutricin.
Kinney JM, Jeejeebhoy KN, Hill GL, Owen OE. Nutrition and
Metabolism. Saunders Company. Philadelphia,1988.
Es un libro muy til para revisar temas tanto desde el punto de
vista del metabolismo como de aspectos de nutricin.
Mathews CK, Van Holde, Ahern KE. Bioqumica, 3 ed. Addison
Wesley. Madrid, 2002.
Manual de Bioqumica muy completo y actualizado, con un enfoque muy adecuado para hacer fcil su utilizacin.

Nelson DL, Cox MM, Lehninger AL. Principios de Bioqumica,


3 ed. Omega. Barcelona, 2001.
Manual clsico de Bioqumica que proporciona unos conceptos
muy claros en las rutas metablicas y las interrelaciones entre los
distintos tejidos y rganos.
Newsholme EA, Leech AR. Bioqumica mdica. Interamericana.
Madrid, 1986.
Es ste un texto de Bioqumica que presenta aspectos muy tiles
acerca del metabolismo de los tejidos y de las interrelaciones
entre los mismos en distintas situaciones.
Salway JG. Una ojeada al metabolismo, 2 ed. Omega. Barcelona,
2002.
Proporciona una visin del metabolismo muy amplia, as como
aspectos de algunas patologas.
Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL. Bioqumica, 5 ed. Revert. Barcelona, 2003.
Manual clsico de Bioqumica que proporciona unos conceptos
muy claros en las rutas metablicas, su regulacin y las interrelaciones metablicas entre los distintos tejidos.

7. Enlaces web
meds.queensu.ca/medicine/biochem/courses/MetabolismStarvationDiabetes
www.bi.umist.ac.uk/users/mjfasja/2MCD/default.asp
www.unu.edu/unupress/food2/UID07E/uid07e0r.htm

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