V CONGRESO DE LA SENP

Distrofias musculares por alteración en el espacio extracelular:
distrofia muscular congénita por déficit de merosina
P. Smeyers
MUSCULAR DYSTROPHIES DUE TO ALTERATIONS AT EXTRACELLULAR SPACE LEVEL:
MEROSIN DEFICIENT CONGENITAL MUSCULAR DYSTROPHY
Summary. Objective. This is an up-to-date analysis of congenital muscular dystrophies (CMD), especially merosin-deficientCMD, we also present our center expertise. Development. CMD are skeletal muscle degenerative hereditary diseases caused
by abnormal synthesis of structural or functional muscle proteins. Severe hypotonia, joint deformities and muscle weakness at
birth are the main features of CMD. A especial type of CMD caused by absence of α2 chain (or merosin) of laminin 2, a tissue
specific protein from muscle basement membrane which anchors extracellular matrix to dystrophin, is the paradigm of a
muscular dystrophy produced by extracellular abnormalities. CMD merosin-negative locus was assigned to chromosome 6q2,
where is localized the laminin α2 chain gene (LAMA2). Recently, LAMA2 gene mutations producing the disease have been
described. Floppy infant syndrome is its earliest symptom and CMD merosin-negative represents the most frequent cause of
muscular origin. 40% of our CMD patients are completely merorin-deficient. They had marked delayed motor milestones and never
became ambulant but their intelligence remainded normal. Nowadays we can perform a prenatal diagnosis by immunohistochemical analysis in trophoblast. Conclusion. CMD merosin-deficient represents a subset of patients with a potentially poor prognosis,
thus an early diagnosis is highly convenient in order to establish a correct follow-up [REV NEUROL 1999; 28: 141-9].
Key words. Congenital muscular dystrophy. Extracellular matrix. Laminin. Merosin.

INTRODUCCIÓN
El conocimiento de la estructura de la membrana plasmática de la
fibra muscular o sarcolema ha cambiado radicalmente y a un ritmo
vertiginoso en los últimos diez años. Desde el descubrimiento de
la distrofina, localizada en posición subsarcolémica formando
parte del citoesqueleto de la fibra muscular [1], se ha producido
una auténtica revolución de los conocimientos sobre la estructura
y función del sarcolema y las enfermedades producidas como
consecuencia de su alteración: las distrofias musculares. De forma que podemos hablar de una era predistrofina y de una era
posdistrofina, donde la membrana muscular ha pasado de ser considerada como un mero medio transmisor pasivo del impulso eléctrico nervioso, a ser la protagonista y centro de las investigaciones
encaminadas a dilucidar los mecanismos patogénicos de los diversos tipos de distrofias musculares [2]. Expuesto de una forma
simple, el denominador común de todas las distrofias consiste en
la pérdida de integridad, funcional o estructural del sarcolema que
pone en marcha el proceso de necrosis-regeneración de la fibra
muscular, fenómenos que caracterizan a todas las distrofias musculares [3]. El patrón histológico superponible en muchos casos
imposibilita la diferenciación entre cuadros específicos, por lo
que es necesario contar con técnicas inmunohistoquímicas específicas para determinar la proteína deficitaria. Las distrofias musRecibido: 05.06.98. Aceptado: 14.06.98.
Sección de Neuropediatría. Hospital Infantil. Hospital Universitario La Fe.
Valencia, España.
Correspondencia: Dra. Patricia Smeyers Durá. Sección de Neuropediatría.
Hospital Infantil. Hospital Universitario La Fe. Avda. de Campanar, 21.
E-46009 Valencia. E-mail: patsmeyers@colon.net
Agradecimientos: Las imágenes histológicas han sido cedidas amablemente
por el Dr. Fernando Mayordomo, anatomopatólogo del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario La Fe, quien ha realizado los
estudios inmunohistoquímicos en las muestras de biopsia muscular. Quiero
agradecer igualmente al Dr. Manuel Castro-Gago, catedrático de Pediatría
y jefe del Servicio de Neuropediatría del Hospital General de Galicia, sus
observaciones y consejos basados en la experiencia y buen hacer.
 1998, REVISTA DE NEUROLOGÍA

REV NEUROL 1999; 28 (161): 141-149

culares son, por tanto, enfermedades genéticamente determinadas, con diferentes formas de herencia, provocadas por el déficit
parcial o total de diversas proteínas que se encargan de la integridad estructural o funcional del sarcolema. Clínicamente, estos
cuadros suelen iniciarse en la infancia o en el adulto joven, y se
caracterizan por la instauración de una debilidad muscular progresiva. La edad preferente de inicio, las diversas formas de localización que afectan en mayor o menor grado a ciertos grupos
musculares, la velocidad de progresión, la asociación a alteraciones en otros órganos o tejidos y, por supuesto, la forma de herencia, son los rasgos que proporcionan diferencias, a veces sutiles,
entre las distintas entidades clínicas y definen el fenotipo que
orienta hacia uno u otro tipo de distrofia. No obstante, a veces es
muy difícil saber con exactitud cuál es la proteína primariamente
deficitaria, ya que incluso el análisis inmunohistoquímico no distingue entre un déficit primario o secundario y sólo se llega al
diagnóstico de seguridad si se detectan mutaciones en el gen que
codifica la síntesis de dicha proteína [4]. El sarcolema presenta
una estructura funcional formada por lo que se conoce como el eje
distrofina, un puente de conexión entre los filamentos de actina
intracelulares y la membrana basal muscular extracelular. Este eje
se compone de los filamentos de actina, la distrofina subsarcolémica y el complejo proteico distroglicano, integrado por el
β-distroglicano (43 kDa), proteína transmembrana, y el α-distroglicano (156 kDa) proteína extracelular que actúa de anclaje entre
el eje y la cadena α2 o merosina de la laminina 2. Además de este
grupo de proteínas, otros grupos de DAG (Dystrophin Associated
Glicoproteins) actúan de forma colateral en este complejo funcional. El complejo sarcoglicano, que se compone de proteínas transmembrana (adhalina o α-sarcoglicano de 50 kDa; β-sarcoglicano
de 43 kDa, γ-sarcoglicano de 35 kDa; δ-sarcoglicano de 35 kDa), se
une de forma lateral al eje a través del complejo distroglicano [2,5-8].
El complejo sintrofina (α y β de 59 kDa) de proteínas intracelulares
subsarcolémicas se une al dominio C-terminal de la distrofina (Fig.
1). El déficit específico en la síntesis total o parcial de las proteínas
del eje pone en peligro la integridad funcional de la fibra muscular
[2] y ha llevado a la denominación genérica de los subtipos de

141

142 TRASTORNOS METABÓLICOS Hipofosfatemia Hipomagnesemia Hipercalcemia Figura 2. con cocientes intelectuales que oscilan entre 30-45 y crisis epilépticas presentes hasta en el 50% de los casos que complican todavía más la evolución [17]. intenso retraso del desarrollo motor. la mayoría de los pacientes fallecen antes de los 20 años.000 y una prevalencia en el año 1993 de 6. Pompe tipo I Nervio Neuropatías congénitas N F. La clasificación de las DMC se basa en la alteración clínica concomitante cerebral u ocular. o provienen de la alteración de diferentes genes provocando un mismo defecto molecular. fusión interhemisférica focal e hipoplasia de tractos corticospinales [22]. Se estima que el 70% de las distrofias musculares de inicio en la infancia o edad adulta en el varón son distrofinopatías. Aunque no es lo más frecuente. de una marcada hipotonía. denominada actualmente en la nueva nomenclatura cadena α2 de la laminina 2 [20]. SMEYERS EXTRACELULAR Cadena γ1 Cadena β1 FÁRMACOS Diacepam Litio CEREBRAL Encefalopatía H-I Infecciones Metabolopatías (peroxisomales.65/100. con una incidencia de 7-12/100. dada su similitud clínica y la agrupación en determinadas familias [19]. – Enfermedad músculo-ojo-cerebro (EMOC) o síndrome de Santavuori. Estructura esquemática de la membrana plasmática muscular y del eje distrofina. Los patrones de neuroimagen son bien conocidos y se corresponden con las displasias corticales descritas. sarcoglicanopatías. 28 (161): 141-149 . heterotopía neuroglial leptomeníngea. y hasta ahora se han definido cinco grupos aunque la falta de caracterización molecular completa hace que esta clasificación todavía sea controvertida. ya que existe un marcado solapamiento entre diversas entidades [17]. además de la muscular. Diagnóstico diferencial del síndrome de niño hipotónico. la enfermedad músculo-ojo-cerebro y el síndrome de Walker-Warburg son formas alélicas de la alteración de un mismo gen. Entre las distrofias musculares congénitas. 2). las correspondientes a la REV NEUROL 1999. Se trata de la segunda distrofia muscular infantil más frecuente en este país. Aunque las tasas de incidencia y prevalencia no son bien conocidas. El sistema nervioso central se encuentra malformado. La distrofia muscular congénita por déficit de merosina. La DMC representa la causa más frecuente de hipotonía neonatal grave de origen muscular [13-15]. aunque sólo alcanza el 10% en la mujer [9-11]. descrita por este autor en 1960 en Japón. lo más típico es polimicrogiria en la corteza cerebral y cerebelosa por un defecto en la migración neuronal. donde es muy común [21]. es el paradigma de distrofia muscular producida por alteraciones en la matriz extracelular de la fibra muscular. El Consorcio Internacional sobre la DMC reconoce los siguientes grupos [18]: – DMC clásica o forma occidental o pura con dos subtipos: CMD con déficit de merosina o merosino-negativa y CMD sin déficit de merosina o merosino-positiva. DISTROFIAS MUSCULARES CONGÉNITAS Las distrofias musculares congénitas (DMC) son un grupo heterogéneo de enfermedades de herencia autosómica recesiva caracterizadas por la presentación neonatal. sobre todo. distrofias musculares a que dan lugar como distrofinopatías. y – Síndrome de Walker-Warburg (SWW). En el tronco cerebral existe una notable reducción de neuronas catecolaminérgicas en la formación reticular. El patrón histológico consiste en una gran variabilidad en el tamaño de las fibras musculares. acompañadas con frecuencia de elevaciones relevantes de la enzima CPK [12].12]. Las DMC presentan un curso y características clínicas variables. el núcleo vago y el núcleo del tracto solitario [23]. El inicio precoz y su presentación clínica como un síndrome de niño hipotónico (‘floppy infant’) hacen necesaria la inclusión de las DMC en su diagnóstico diferencial (Fig.8/1. merosinopatías. lo que contribuye al solapamiento con el SWW y la EMOC [24]. Todavía se encuentra sin resolver si la DMC tipo Fukuyama. escasa movilidad espontánea.Actina Unión NM M. el 30-50% son debidas a un déficit de merosina [11. Se caracteriza por una grave distrofia muscular en la que el máximo grado de desarrollo motor alcanzado es la reptación. Asocia importante retraso mental. el curso es fatal. contracturas articulares múltiples (artrogriposis múltiple congénita). Otras alteraciones incluyen hidrocefalia. – DMC tipo Fukuyama (DMCF). o en algunos casos en los primeros meses de vida. pueden existir alteraciones oculares como desprendimiento retiniano congénito. un llamativo aumento del tejido colágeno endomisial [12]. En el cerebro aparecen dos tipos de lesiones. DMC tipo Fukuyama Una de las primeras DMC individualizadas fue la de tipo Fukuyama.000 [16].000.leucodistrofias) Laminina 2 Cadena α2 o Merosina NIÑO HIPOTÓNICO 156K Distroglicanos α α 43K sintrofinas DAP 25K 25K Sarcolema 35K β α β MEDULAR Lesiones γ− β − Sarcoglicanos 35 δ 50K NEUROMUSCULAR 59K Distrofina Motoneurona SMA I (W-H) Poliomielitis neonatal Enf.P. con la localización extracelular de la merosina. Gravis Botulismo tóxico Músculo D Miotónica DM Congénita Miopatía metabólica Miopatías congénitas INTRACELULAR Figura 1. se ha estimado en una región del norte de Italia una incidencia para el período 1979-1993 de 4. escasos focos de fibras necróticas y de fibras en regeneración y. Entre un 5-3% de las distrofias de comienzo infantil en ambos sexos y con distrofina normal son sarcoglicanopatías [10].000 [17].

El cuadro clínico asocia grave retraso psicomotor con pérdida de la visión. atrofia óptica. se caracteriza por su localización. ligamiento al locus DMCF. tanto en el SWW como en la EMOC. y un desarrollo intelectual normal. también denominada occidental. y las correspondientes a lisencefalia tipo II (superficie lisa. es normal [28]. La RMN cerebelosa muestra áreas de desorganización de las folia que representan polimicrogiria y grupos de quistes intraparenquimatosos [25] que se corresponden histológicamente con espacios subaracnoideos dilatados por debajo de la corteza malformada [26]. Las malformaciones cerebrales incluyen agiria difusa. La prevalencia de este síndrome en nuestro país se ha estimado en 0. pero más variable Anomalías cerebrales Áreas alteración señal en RMN constantes Raras CPK Muy elevada en estadios tempranos Muy elevada en estadios tempranos. en todo caso. Síndrome de Walker-Warburg La primera descripción de este síndrome corresponde a Warburg. nodular y lisa [37]. Los tractos corticospinales son inidentificables [41]. de curso habitualmente letal. lisencefalia tipo II. desprendimiento de retina y microftalmia. Estos datos no han sido confirmados por otros autores y. pero fue Dobyns et al [42] quienes informaron sobre la asociación del síndrome con una grave distrofia muscular de herencia autosómica recesiva.000 recién nacidos vivos [45]. La expresión de la merosina en la biopsia muscular. Sin embargo. con trastornos de la migración neuronal del tipo paquigiria-polimicrogiria [37]. en los que aparecen adelgazamiento e interrupciones de la lámina basal [29]. ausencia del septum pellucidum. Diferencias entre la distrofia muscular congénita con déficit de merosina y sin déficit de merosina.V CONGRESO DE LA SENP Tabla I. en principio puramente muscular. ganglios basales y tálamo. con hidrocefalia. menos grave Ligamiento Cromosoma 6q2 Ninguno polimicrogiria (surcos corticales gruesos y poco profundos) con localización frontal y con menos frecuencia parietotemporal. podría tratase de un déficit secundario. degeneración retiniana y ocasionalmente cataratas juveniles [38]. y quienes sistematizaron los criterios diagnósticos. Esta autora publicó en 1978 un caso. Las alteraciones visuales varían desde miopía grave. una corteza grosera. Toda et al localizaron el locus genético de la DMCF en el cromosoma 9q31-33 por análisis de ligamiento genético [30]. No obstante. hidrocefalia. No es extraño observar áreas de alteración de la señal en la sustancia blanca. grosera y nodular) de localización temporoccipital. es decir. Estudios neuropatológicos demuestran una desorganización completa de las cortezas cerebral y cerebelosa con falta de laminación horizontal y disposición neuronal en grupos aislados [37]. Sin embargo. por lo que también fue llamada forma finlandesa de DMC [36]. los estudios de ligamiento han descartado. Actualmente este grupo ha diseñado un YAC de 3.47]. que se acompañan de alteraciones cerebrales muy importantes con retrasos mentales graves. El aspecto macroscópico de la corteza es el llamado en pavimento empedrado (‘cobblestone cortex’) o lisencefalia tipo II. sin embargo. hipoplasia pontocerebelosa y disgenesia de las cámaras anterior y posterior del ojo. se corresponden a los mismos patrones de alteración que la DMCF [24]. y ausencia parcial del vermis cerebeloso. la distrofia muscular congénita pura. por el momento. a veces grave y mortal Infrecuente y raramente grave Desarrollo mental Normal Usualmente normal. DMC clásica o pura A diferencia del resto de DMC. cuerpo calloso. este grupo ha seguido estrechando la región candidata [31] y estudiando si el SWW y la EMOC son o no formas alélicas de la DMCF [32]. Sin em- 143 . que facilita los estudios genéticos de la región y hará muy pronto posible el conocimiento del gen. En 1993. en el cromosoma 9q31-33 [39] o en cualquier otra localización cromosómica [18]. así como si la lisencefalia tipo II aislada es una variante frustrada de este síndrome.28]. La EMOC guarda mayor similitud con el SWW. por ser la forma más frecuente de DMC observada en poblaciones caucásicas [46. La etiología y el mecanismo patogénico de esta enfermedad son desconocidos. y sugirió que podría tratarse de un síndrome distinto de los descritos hasta entonces [40]. Variable. Hayashi et al [27] encontraron una marcada reducción en la expresión de merosina (alrededor del 26% de lo normal). Se encuentra en discusión si el SWW y la EMOC son formas diferentes de la misma enfermedad dada su gran similitud clínica [19].5 Mb de la región candidata [33] incluyendo dos marcadores con fuerte desequilibrio de ligamiento [34. precoces y graves Raramente graves Desarrollo motor Muy retrasado. éstos incluyen. Desde entonces. Este tipo de malformación es común a la DMCF y al SWW. Las alteraciones cerebrales son semejantes a las encontradas en la DMCF. no se puede descartar una alteración primaria de la lámina basal como causa de DMCF [24]. Estas alteraciones lo hacen diferenciable de la DMCF. hasta el punto que ciertos autores la consideran una variante menos grave de este síndrome [32]. si bien. 28 (161): 141-149 graves malformaciones congénitas cerebrales y oculares. la expresión normal de esta proteína en fibras intrafusales hizo dudar de un déficit primario de merosina [27. no adquieren marcha Usualmente retrasado. Enfermedad músculo-ojo-cerebro (EMOC) Fue descrita en Finlandia en 1977 por Santavuori. en una serie de casos en los que la distrofia muscular se acompañaba de REV NEUROL 1999. además de la DMC.21/10. pero hasta la fecha los estudios genéticos de ligamiento han resultado infructuosos [43]. a nivel histológico. CMD merosina negativa CMD merosina positiva Hipotonía Marcada en período neonatal Raramente grave Contracturas Múltiples. mortalidad precoz En general.35]. respiratoria Frecuente. Diversos autores encontraron posteriormente cierta variabilidad en la expresión clínica de esta enfermedad [41]. hijo de padres consanguíneos. pero menos Evolución Grave. Esta hipótesis se apoya en los recientes estudios de microscopía electrónica. con una localización habitual. algunos no andan Insuf. algunos autores detectaron una deficiente expresión de la cadena laminina β2 y de la adhalina en las biopsias de sus pacientes con SWW [44].

se publicaron nuevas series que confirmaron la existencia de este subgrupo [54]. Posteriormente. a priori. SMEYERS α2 β1 γ1 Figura 3. la DMC con hiperlaxitud articular distal (enfermedad de Ullrich). Los dominios I y II corresponden a la región plegada en hélice alfa. con resultados poco fructíferos [50. el grupo francés de Tomé et al [52] inició el análisis sistemático de las diferentes cadenas de laminina en sus casos de DMC clásica. La DMC merosino-negativa y la DMC merosino-positiva. con mayor hipotonía neonatal. Clínicamente se han distinguido cuatro formas con expresión normal de la merosina y posible identidad propia: la DMC con hipoplasia cerebelosa. en la nueva nomenclatura) en sus biopsias musculares. fueron estudiados diversos componentes de la misma (colágeno. la DMC con retraso mental y la llamada DMC ‘pura’. con una serie de diferencias clínicas entre ellas (Tabla I). El dominio G contiene 5 repeticiones ricas en cisteína (G1 a G5). Esto llevó a buscar la causa de esta distrofia en la matriz extracelular [49]. A raíz de la observación del déficit parcial de merosina en los pacientes con DMC de tipo Fukuyama [27].51]. mientras que sobreexpresaban cadena A (cadena α1 de la laminina). El grupo británico [53] corroboró la existencia de este subgrupo de pacientes carentes de merosina al describir los casos de otros 12 pacientes con la forma clásica de DMC. y descubrió que 13 pacientes no expresaban cadena M o merosina (cadena α2 de la laminina 2. esta región es la que interacciona con el α-distroglicano. que se describen raramente en los merosino-positivos [18]. se han reconocido dos grupos de DMC clásica según el estado de la merosina en la biopsia muscular. Representación esquemática de las cadenas polipeptídicas de laminina 2. peor pronóstico en los casos en los que no se detecta merosina. bargo. un retraso motor más acusado y una mayor mortalidad. para el anclaje de la fibra muscular a la matriz extracelular. Los círculos indican regiones ricas en cisteína. cierto grupo de pacientes presentan lesiones de sustancia blanca cerebral subclínicas detectadas con las técnicas no invasivas de neuroimagen [48]. Otra diferencia sustancial es el. Niña de 4 años con DMC merosino-negativa.P. fibronectina. No obstante. conformando un grupo más 144 Figura 4. El grupo de Tomé et al se encuentra actualmente investigando otros genes candidatos para la DMC merosino-positivo. Algunos autores han señalado que la deficiencia de α-actinina 3 (ACTN3) encontrada en la biopsia de tres de sus pacientes con cuadros de DMC pura podría corresponder a un subgrupo de pacientes con mutaciones en el gen de la ACTN3 en el cromosoma 11q [56]. todavía no tipificados [55]. Obsérvese la gran hipotonía axial con incapacidad para mantenerse en bipedestación y en sedestación. mayor tendencia a las deformidades articulares. enactina). 28 (161): 141-149 . Sin embargo. hizo pensar en la hipótesis de una alteración de la laminina como causa primaria de esta distrofia por su localización extracelular. Distrofia muscular congénita por déficit de merosina La merosina fue identificada por primera vez como una proteína tejidoespecífica de la membrana basal en la placenta humana mediante el uso de técnicas de anticuerpos monoclonales por el grupo californiano de Engvall [58]. homogéneo. Una de las más constantes es la aparición en el grupo merosino-negativo de lesiones en sustancia blanca detectadas en imagen de RMN. Desde entonces. En un principio. además de la expresión restringida de la merosina en el trofo- REV NEUROL 1999. El marcador más sobresaliente en las biopsias musculares de DMC clásica es el importante aumento del tejido conjuntivo endomisial con la relativa escasez de cambios distróficos de necrosis-regeneración. Estos autores demostraron. en la que la única alteración patológica es una distrofia muscular congénita sin ningún otro signo de afectación. aún no se ha encontrado un marcador molecular para definirlas con exactitud [57]. El descubrimiento del gran complejo oligomérico de proteínas sarcolémicas que forma parte del eje de la distrofina y su unión con la laminina extracelular [5]. el grupo merosino-positivo tiene una dispersión mayor por ser más heterogéneo y poder englobarse dentro del mismo defectos bioquímicos variados. Los números romanos indican dominios.

no se ha identificado ninguna familia consanguínea que no muestre ligamiento al locus 6q22-23.64]. Posteriormente. por lo que éstas se han detectado en una minoría de pacientes. La laminina α2. hacen muy difícil la caracterización de las mutaciones. trofoblasto placentario y riñón [60]. El grupo francés [64] ha descrito 145 . a pesar de disponerse de un modelo animal de ratón distrófico. Estructuralmente se componen de tres cadenas polipeptídicas. Hasta la fecha. Genética de la DMC por déficit de merosina Hillaire et al [72] describieron por primera vez un ligamiento genético por cartografiado de homocigosidad en cuatro familias consanguíneas y definieron la localización del locus DMC merosino-negativa en una región de 16cM en el cromosoma 6q2. El extremo carboxiterminal.V CONGRESO DE LA SENP Tabla II. El extremo aminoterminal de cada cadena está compuesto por una región repetitiva rica en cisteína interrumpida por dominios globulares. El dominio G de la cadena α es un gran dominio globular. Las lami- REV NEUROL 1999. al conectar la matriz extracelular con las células a través de receptores integrina [63]. 3). el ratón dy/ dy [70]. et al). la abundancia de polimorfismos y la frecuencia de errores de la Taq polimerasa durante la PCR en el análisis de este gen [64]. Se han descrito mutaciones de diversos tipos. La falta de laminina α2 produce un déficit en el anclaje de la fibra muscular a la matriz extracelular y como resultado la fibra acaba degenerándose. Las lamininas son una gran familia de proteínas localizadas en la matriz extracelular de las células y forman parte de la membrana basal de los tejidos de todo el organismo. varias isoformas de cadenas α. y. que es la proteína mayoritaria en la membrana basal del músculo esquelético. proliferación y diferenciación celular [60]. se ha descrito ligamiento al locus dy y mutaciones asociadas al gen LAMA2 de ratón [70].66]. y la localización del gen de la LAMA2 en dicha región se confirmó por cartografiado de radiación híbrida [74]. se han identificado diez isoformas de laminina [67. El mapa refinado de la región acotó la localización del locus a 3 cM entre los marcadores D6S407 y D6S1705. se demostró su existencia en la piel. mutaciones sin sentido y mutaciones puntuales que llevan a un cambio clave de un aminoácido [18]. a su vez. incluso familias con déficit parcial de merosina se encuentran ligadas a este locus. y proporcionan anclaje celular. el complejo distrofina-distroglicano sirve de receptor no integrina para conectar el aparato contráctil muscular a la matriz extracelular [69]. El mecanismo por el cual un déficit de cadena α2 provoca una distrofia congénita no está aclarado. promueve el crecimiento dendrítico en cultivos de células neuronales y la migración de las células de Schwann. al sobreexpresarse de forma compensatoria cadena α1. Las deleciones e inserciones llevan a una pérdida en la pauta de lectura produciendo una terminación prematura por codon stop. formado por cinco repeticiones ricas en cisteína (G1 a G5). conformando una molécula heterotrimérica y altamente glicosilada [63. en el modelo animal. Posteriormente. por lo que se postuló que su ausencia podría producir la alteración del normal desarrollo del sistema nervioso [69]. Vistas por el microscopio electrónico tienen una forma en cruz con tres brazos cortos y uno largo [60]. β o γ. deleciones. β y γ. β1 y γ1 (Fig. cardíaco. Secundariamente. Más adelante. Pegoraro et al [4] propusieron un mecanismo inmunitario por el cual el déficit genético de cadena α2 provocaría un ataque autoinmune contra las miofibras debido a la alteración en la membrana basal. además. presentan una estructura doblada sobre sí misma en hélice alfa. puesto que su expresión era tardía y cercana al nacimiento. tanto en músculo como en el nervio periférico. Sin embargo. β1 y γ1). según su secuencia y dominios. Las cadenas polipeptídicas son asignadas al grupo α. Hasta la fecha. la expresión en el músculo estriado y las células de Schwann. pero se desconoce cómo la alteración de la membrana basal lleva a la necrosis de la fibra muscular.62]. De las mutaciones comunicadas hasta ahora. por la carencia de merosina. en concreto en las estructuras nerviosas (nervios cutáneos. el mismo grupo determinó que la merosina formaba parte de una lamina. Mutaciones del gen LAMA2 caracterizadas por el grupo francés (Guicheney. la laminina 2. un pequeño dominio α de la cadena β1 y el dominio G de la cadena α2.59]. promueven la migración. terminaciones nerviosas de los músculos erectores del pelo y el corion) [61. Nombre Tipo de mutación Localización Mecanismo Efecto 4573-2 A >T A aT Splice site Dominio II Deleción de 193 pb Pérdida pauta: stop prematuro Gln 1241X Sin sentido Dominio IV a Sustitución C aT Cambio codon glutamina a stop Glu210X Puntual Dominio IV Cambio base G a A Cambio codon glu a stop (TAA) 2418∆G Deleción Dominio III b Deleción citosina Pérdida pauta y stop prematuro Trp2316X Sin sentido Dominio G (G1) Transición GaA Terminación prematura 6968∆TA Deleción Dominio G (G1) Deleción 2pb Terminación prematura blasto. no existe en el gen LAMA2 ningún punto caliente [4]. entre ellas inserciones. y cada subtipo de cadenas de laminina tiene una estructura de dominios homóloga [65. vasos sanguíneos cerebrales. el ratón distrófico por déficit de merosina dy/dy. Las tres cadenas de laminina se encuentran unidas de forma covalente por puentes disulfuro [60]. La laminina 2 (antes llamada merosina) está formada por las cadenas α2 (ahora llamada merosina). Parece ser que los 25 aminoácidos terminales del dominio I del extremo C-terminal representan la secuencia esencial para la formación y estabilidad del heterotrímero. y murino [71]. sino sólo una de tipo fetal inefectiva. 28 (161): 141-149 ninas son proteínas multifuncionales.68]. Dedujeron que su función debía asociarse con la maduración y la diferenciación celular. las más frecuentes son las deleciones. una cadena pesada – α– y dos cadenas ligeras –β y γ–. En el músculo esquelético. la regeneración de la miofibra se vería frenada al no poder formarse una membrana basal de tipo adulto. sustituyendo a la cadena α1 predominante durante el período fetal [58. el gran tamaño del gen LAMA2 (10 Kb). Estudios anatomopatológicos de microscopía electrónica demuestran interrupciones en la membrana plasmática muscular de los pacientes con déficit de merosina [69]. Este modelo se basa en el hallazgo de un patrón inflamatorio miopático congénito en las biopsias tomadas muy tempranamente de tres pacientes con ausencia completa de merosina. Paralelamente. que contiene los dominios III a VI. cada una compuesta por diferentes combinaciones de. donde había sido asignado el gen de la laminina 2 (LAMA2) [73]. formado por los dominios I y II de las tres cadenas (α2. células de Schwann. por otro lado. codificadas por genes diferentes. el gen LAMA2 fue secuenciado [75] y se describieron las dos primeras mutaciones en dos familias consanguíneas diferentes [76].

descartando otras causas de hipotonía de origen central o metabolopatías. Habitualmente los niños alcanzan el control de la cabeza muy lentamente. sobre todo. que ocurren en la repetición G1 del dominio globular del extremo carboxiterminal. se recupera ligeramente la movilidad de los miembros. El diagnóstico de sospecha debe hacerse en todo neonato con una hipotonía neonatal intensa y constante a pesar de la corrección de factores metabólicos y de otras patologías concomitantes (infecciosas. El EMG mostrará un patrón miopático. variación en el tamaño de fibras. 6a). que muestra una ausencia de tinción. Los focos de necrosis-regeneración. a estas lamininas les falta el dominio G del extremo carboxiterminal por lo que no pueden formarse las moléculas heterotriméricas. siendo éste el método más sensible para su detección [80]. a pesar del gran esfuerzo que realizan incluso para mantener una posición erguida sin apoyo en su propia silla.000 unidades). sobre todo distales. un marcado aumento del tejido conjuntivo endomisial y una importante sustitución grasa. del brazo corto de laminina α2. Análisis inmunohistoquímico con anticuerpos monoclonales anticadena laminina α2 de merosina de ratón (Novo Castra). Figura 6. la DMC por déficit de merosina se manifiesta desde el nacimiento con una gran hipotonía neonatal e inmovilidad. 28 (161): 141-149 . etc.). En el brote de crecimiento es frecuente la instauración de una escoliosis que requiere vigilancia y. Nótese el marcado aumento de tejido conectivo endomisial y perimisial. prevaleciendo siempre una marcada hipotonía. Las biopsias musculares muestran. 6b). concordante con estado positivo de la merosina. son escasos (Fig. Biopsia muscular de la niña de la figura 4. en el dominio IIIb. Diversos autores la con- REV NEUROL 1999. SMEYERS a Figura 5. insuficiencia respiratoria. con unas cifras de CPK muy elevadas (al menos más de 1. Este mismo grupo [77] describió la primera mutación asociada a un déficit parcial de merosina. a) Caso de la figura 5. con inicio de la movilización de grupos musculares. por lo que forman moléculas heterotriméricas pero de vida media reducida que no pueden asociarse al α-distroglicano y. eventualmente. En nuestra serie. permiten la síntesis de cadenas α2. 5). consistente en la sustitución por arginina de la cisteína en posición 996 de uno de los motivos ricos en cisteína. secundaria a la afectación de la merosina de la membrana basal de la célula de Schwann [78]. indicando el desarrollo de una neuropatía periférica desmielinizante motora. El análisis inmunohistoquímico con anticuerpos antimerosina produce un patrón de ausencia completa de tinción (Fig. impidiendo la función de anclaje y disminuyendo la vida media. llevan a la pérdida completa de la función. y la sedestación con apoyo se retrasa incluso más allá de los dos años. Además de la afectación muscular. al menos en nuestros casos. Gln1241X. pero este número podría ser mayor ya que casos antiguos sin diagnóstico específico podrían presentar déficit de merosina. a diferencia de los controles normales donde cada fibra presenta una marcada tinción alrededor de la misma (Fig. La potencia muscular permanece estable durante el desarrollo. se han comunicado trastornos en la velocidad de conducción nerviosa motora con normalidad de la sensitiva. Después de un período neonatal crítico se produce una mejoría relativa. reducción del número de fibras musculares con variabilidad en su tamaño y sustitución por tejido graso. la detección de esta neuropatía ayudaría a la diferenciación de los casos con déficit total (que la desarrollarían) y con déficit parcial (que no la desarrollarían). debilidad muscular marcada o inmovilidad. Todo ello contrasta con una inteligencia normal y 146 b una ausencia de afectación marcada en la musculatura facial y bulbar. Sin embargo. que muestra una tinción completa alrededor de cada fibra muscular.P. lo cual se está revaluando en la actualidad. aunque la hipotonía persiste. Glu210X y 2418∆G dan lugar a una proteína truncada donde sólo se sintetiza parte del brazo corto de la laminina α2. seis mutaciones en pacientes con déficit completo de merosina (Tabla II). por tanto. aunque en nuestra serie las retracciones articulares no se establecieron en época neonatal. debido a la transición de una timina a una citosina. Rara vez consiguen la marcha en los casos de déficit completo (Fig. 4). Las mutaciones Trp2316X y 6968∆TA. concordante con estado negativo de la merosina. Pero la confirmación diagnóstica pasa por el estudio del estado de la merosina en músculo tras biopsia mediante técnicas inmunohistoquímicas con anticuerpo monoclonal anticadena laminina α2 de merosina o con técnicas de immunoblotting. que orientará hacia el origen muscular de la hipotonía. Según algunos autores [78]. Es frecuente la asociación a un cuadro de artrogriposis múltiple congénita. En este caso se produce una síntesis normal con formación del heterotrímero. Se ha valorado la posibilidad del diagnóstico mediante biopsia de piel. especialmente en casos en los que no es posible obtener una biopsia muscular. tratamiento quirúrgico [57]. b) Control normal. sino más adelante en la evolución. esto no siempre se cumple y se han descrito casos con déficit parcial y neuropatía [79]. Las mutaciones 4573-2A>T. o bien aumentando la sensibilidad a la degradación proteolítica del brazo corto [77]. El mecanismo no es aún conocido pero probablemente se altera la formación de puentes disulfuro con una estructura cuaternaria alterada. si bien faltando las repeticiones G2 a G5. asociándose no obstante un retraso motor muy evidente. la DMC por déficit de merosina representó el 40% de todos los casos con DMC. Características clínicas Clínicamente. Lo que sí representa una constante son las áreas de desmielinización central en sustancia blanca periventricular y subcortical observadas en pacientes de todas las series [18] y detectadas por neuroimagen con RMN.

Clinical and histopathological features of abnormalities 40: 782-91. ya que el análisis de ligamiento permite el diagnóstico del estado de portador asintomático [64]. Kakulas BA. Se ha propuesto como ideal una combinación de ambos métodos. producida por el déficit de una proteína de la membrana basal muscular. No obstante. Mancias P. En general. Neuromuscul DisDystrophin-associated proteins in muscular dystrophy. como fue probado por el grupo francés [85]. sarcoglycanopathies and merosinopathies. Por otro lado. Swerdlow S. Campbell K.V CONGRESO DE LA SENP sideran una alternativa válida [81]. Más adelante. al. Guicheney et al [64] comunicaron el primer diagnóstico prenatal realizado por análisis de mutaciones directas en el gen LAMA2. Yoshida M. molecular pathogenesis of muscular dystrophies. Diferentes grupos han utilizado técnicas inmunohistoquímicas con anticuerpos monoclonales antimerosina. Se especula con la posibilidad de que el estudio innumoquímico de la merosina en LCR pueda representar en el futuro un método sencillo de despistaje y de apoyo diagnóstico. Suzuki A. including dystrophinopathies. 66: 1121-31. es la presencia de lesiones de sustancia blanca que siguen existiendo con independencia de que el déficit de merosina sea parcial o total [83]. Helbling-Leclerc A. 9: 380-8. Hoffman EP. generalmente antes de los 4 años. Manole E. of the dystrophin-based membrane cytoesqueleton. Congenital Muscular Dystrophy with primary laminin α2 (Merosin) deficiency presenting as inflammatory myopathy. 355: 696-702. Tomé FM. que suele correlacionarse con el nivel de expresión de merosina en músculo. REV NEUROL 1999. CONCLUSIONES La DMC por déficit de merosina constituye un subgrupo bien definido dentro de las DMC. Raikow R. 1995. The differential diagnosis of the human dystrophinopa6. Se han descrito fenotipos más leves con mejor evolución. Evangelista T. que consiguen la deambulación independiente con retraso. Curr Opin 4. Nature 1992. Dystrophin: the protein product 7. estimándose su frecuencia en el 50% de éstas. respectivamente. Tomé F. 28 (161): 141-149 147 . secretada por las células de plexos coroideos [82]. Leveille C. ya que la merosina se puede detectar como un componente menor de las proteínas totales. especialmente la de tipo cinturas. Kahl S. phies and the dystrophin membrane cytoskeleton. Fardeau M. K. Curr Opin Neurol 1996. ello nos permitirá ofrecer un diagnóstico prenatal en las familias de riesgo como única vía de prevención en parejas jóvenes y. el abordaje terapéutico mediante nuevas estrategias [88] podría ser más accesible que para otras proteínas intracelulares o de membrana. Ibraghimov O. y que quedaron ambulantes hasta los 38. The role of the dystrophin-glicoprotein complex in the 8. y. Nuestro grupo está realizando actualmente tests inmunohistoquímicos con anticuerpos monoclonales anticadena laminina α2 en placentas normales para la obtención de controles (datos no publicados). Hoffman EP. el pronóstico vital es malo por las frecuentes complicaciones respiratorias. Hyperckemic. 51: 919-28. Membrane organization of the dystrophin-glythies and related disorders. 3. y han demostrado que se trata de un método reproducible y fiable. Pegoraro E. Ohlendieck K. se han descrito otros fenotipos merosino-negativos. Hagiwara Y. Noguchi S. La importancia del reciente descubrimiento de esta distrofia muscular. El hecho de que se cuente con un método diagnóstico confirmatorio mediante biopsia y estudio inmunohistoquímico facilita su diagnóstico precoz ante la sospecha clínica. Brown RH. desarrollando en la edad adulta un cuadro de debilidad muscular progresiva [18]. 338: 259-62. Cuando el déficit es completo se manifiesta como un síndrome de niño hipotónico con aumento marcado de CPK y representa la causa de origen muscular más frecuente. Campbell of the Duchenne muscular dystrophy locus. BIBLIOGRAFÍA 1. este grupo es menos numeroso quizás por su escasa detección clínica ya que el fenotipo es fácilmente confundible con otras distrofias (Emery-Dreyfus o la de tipo cinturas). ya que por el momento esta grave distrofia carece de tratamiento específico. Clemens PR.sobre todo en el primer año de vida [57]. Hoffman EP. Rinsho Shinkeigaku 1994. Sernett S. Por el contrario. Matsumara K. brane glycoprotein. sin embargo. Más sorprendentes resultan los casos de diagnóstico a los 40. Association of dystrophin and an integral mem6: 49-61. La realización de estudios de ligamiento en las muestras de vellosidad corial de placenta concluyen una buena correlación con el análisis inmunohistoquímico. Campbell K. y que se corresponden con un déficit parcial de merosina [79. complicaciones que no hemos encontrado por el momento en nuestros casos. García C. Kunkel L. dada su situación extracelular. 28 y 29 años. que eventualmente producen el fallecimiento. 34: 1279-81. 4: 1711-6. ya que el déficit parcial de merosina se confunde con otras distrofias. 11. Ozawa E. Hum Mol Genet ord 1993. se realizó el primer diagnóstico prenatal por técnicas inmunohistoquímicas en la segunda gestación de una madre cuyo primer hijo era portador de DMC merosino-negativa [86]. Ervasti J. coprotein complex. existe cierta variabilidad clínica. Lo más constante en el diagnóstico. variantes más graves [84]. Ionasescu VV. se obtendría una vía para modificar el grave curso de esta invalidante enfermedad. Cell 1987. no obstante. con nula clínica neonatal. deseosas de aumentar su descendencia.83]. Se han hecho intentos terapéuticos en el ratón distrófico merosino-negativo dy/dy mediante trasplante de células musculares en cultivo. 2. 29 y 28 años. 10. Ann Neurol 1996. de forma que la presencia de merosina normal en el trofoblasto de fetos con riesgo excluye el estado de afectado [87]. Mizuno Y. habiéndose conseguido una restauración parcial de la cadena α2 [88]. que proporciona una herramienta de prevención de nuevos casos. La familia era portadora de una mutación conocida (2418DC). Cell 1991. 3: 533-5. 8: 528-38. Nature 1989. polimicrogiria y laceraciones de sustancia blanca cerebral. Brain Pathol 1996. quizá. 12. Evrasti J. Nonaka I. Muscle pathologic diagnosis mechanism in muscle fiber 9. proximal muscular dystrodegeneration. Slaughter C. pese a que se ha estimado que la epilepsia puede aparecer en el 30% de los pacientes [57] Diagnóstico prenatal La merosina humana se expresa en las muestras de vellosidad corial de placenta humana de fetos desde la octava semana. Burghes AH. en el trofoblasto de un feto con riesgo por ser la tercera gestación de una familia consanguínea con dos hijos previos afectados. 5. con extensas malformaciones cerebrales. se cuenta con la posibilidad de realizar diagnósticos prenatales por estudios inmunohistoquímicos en vellosidad corial de un feto con riesgo. Marks H. y otros no tan graves asociados a displasias corticales focales y epilepsia o bien a epilepsia sin displasia cortical [18]. Primary structure of dystrophin-associated glycoproteins linking dystrophin to the extracellular matrix. de función clave en el anclaje de la célula muscular radica en que. No hay que olvidar que este trastorno podría ser más frecuente. historia de retraso de la marcha en el primero. et Rheumatol 1996. muy a menudo. Nonaka I.

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DISTROFIAS MUSCULARES POR ALTERACIÓN EN EL ESPACIO EXTRACELULAR: DISTROFIA MUSCULAR CONGÉNITA POR DÉFICIT DE MEROSINA Resumen. Merosina. O locus DMC merosina negativa foi atribuído ao cromossoma 6q2. Demielinating peripheral neuropathy in merosin-deficient congenital muscular dystrophy. definiramse várias mutações neste gene que provocam a doença. Engvall E. associa-se a grande atraso motor. Tryggvason K. Muntoni F. Sasaki M. Airenne T. 318: 1245-52. 69. J Cell Biol 1994. para fazer um seguimento atento destes doentes [REV NEUROL 1999. Philpot J. Secretion of laminin alpha2 chain in cerebrospinal fluid. 6: 377-81. 12: 527. As distrofias musculares são doenças hereditárias degenerativas do músculo esquelético. Neuromuscul Disord 1997. Actualmente. 85. deformidades articulares y debilidad muscular. Readjusting the localization of merosin (laminin α2-chain) deficient congenital muscular dystrophy locus of chromosome 6q2. Merosina. 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El locus DMC merosina negativa fue asignado al cromosoma 6q2. 7: 176-9. 91: 5572-6. et al. produzidas pela alteração das proteínas estruturais ou funcionais do mesmo. Localization of merosin-negative congenital muscular dystrophy to chromosome 6q2 by homozygosity mapping. In Ekblom P. Triggvason K. Neuromuscul Disord 1997. 87. 72. Voit T. α5. Yamada Y. Helbling-Leclerc A. 65. 61: 493-501. 88. Fardeau M. 73. Prenatal Detection of merosin expression in human placenta. Naom I. 76. sem atingir a marcha e é cognitivamente normal. producidas por la alteración de las proteínas estructurales o funcionales del mismo. Evangelista T. podemos ofrecer un diagnóstico prenatal fiable con técnicas inmunohistoquímicas en vellosidad corial. se han definido varias mutaciones en este gen causantes de la enfermedad. et al. Nissinen M. Fukuta-Ohi H. Sunada Y. Zhang X. Roy B. et al. Farina L. Yamashita Y. Objectivo. Wilson LA. 270: 28523-6. Cruaud C. Lancet 1996. p. 84. Brambati B. Timpl R. Xu H.