You are on page 1of 29

SUBIECTE REZOLVATE

1. DEPISTAREA PRECOCE IN CANCER


DEPISTAREA DIAGNOSTIC PRECOCE
Depistarea este descoperirea unui cancer inainte de aparitia semnelor clinice ale bolii.
- Anticipeaza diagnosticul obisnuit printr-un test care separa persoanele aparent sanatoase de
cele care pot suferi de boala.
Diagnosticul precoce este identificarea primelor semne clinice de boala prin autoexamen sau
examen medical
Depistare = screening = triaj
Tipuri de depistare:
Depistare in masa = act de sanatate publica
Se aplica populatiei dintr-o anumita arie geografica
Scop: mpartirea populatiei n 2 grupe
- Grupa cu testul (-)
- Grupa cu testul (+): necesita alte investigatii pentru afirmarea/ infirmarea
dg. de cancer
Depistare individuala (oportunista) - orientata de factori de risc
- se limiteaza la pacientii care se adreseaza medicului pentru alt motiv
- este recomandata de medicul specialist
*Criterii de indeplinit pentru instituirea unui program de depistare:
Boala - grava dar curabila
Prevalenta inalta in stadiu preclinic
Istoria naturala a bolii este cunoscuta
Perioada de timp indelungata intre primele semne de boala si boala declarata
Testul de diagnostic: - sensibil si specific
- simplu si ieftin
- lipsit de risc
- sigur (fiabil)
Diagnostic si tratament:
- Sa existe tratament eficient, acceptabil si lipsit de riscuri
- Tratamentul precoce trebuie sa fie mai eficient in reducerea mortalitatii sau
morbiditatii decat tratamentul inceput dupa manifestarea evidenta a bolii
*Principalele metode de depistare:
Clinice: autoexamen; examenul clinic medical (+ dg. precoce)
Ex.: autoexamenul si ex. clinic al sanului, tuseul rectal pentru cancerul de prostata,
inspectia leziunilor cutanate
Radiologice/imagistice: mamografia, radiografia, CT, PET/CT, RMN
Metode endoscopice: EDS, colonoscopia - eficacitate mare; acceptabilitate mica
Metodele biologice: - interes public mare; interes medical redus
- Markerii biologici nu au nivele crescute paralel cu stadiul evolutiv al bolii
Examenele citologice: - au permis realizarea celui mai fiabil test de depistare: ex. citologic
cervico-vaginal n depistarea cancerului de col uterin

- citologia exfoliativa c. bronsic, vezical


- citologia lichidului pleural, peritoneal.
2. MODALITATI DE SCREENING
Depistare = screening = triaj
Tipuri de depistare:
o Depistare in masa = act de sanatate publica
Se aplica populatiei dintr-o anumita arie geografica
Scop: mpartirea populatiei n 2 grupe:
- Grupa cu testul (-)
- Grupa cu testul (+): necesita alte investigatii pentru afirmarea/ infirmarea
dg. de cancer
o Depistare individuala (oportunista) - orientata de factori de risc
- se limiteaza la pacientii care se adreseaza medicului pentru alt motiv
- este recomandata de medicul specialist
PRINCIPALELE METODE DE SCREENIING:
Clinice: autoexamen; examenul clinic medical (+ dg. precoce)
Ex.: autoexamenul si ex. clinic al sanului, tuseul rectal pentru cancerul de prostata,
inspectia leziunilor cutanate
Radiologice/imagistice: mamografia, radiografia, CT, PET/CT, RMN
Metode endoscopice: EDS, colonoscopia - eficacitate mare; acceptabilitate mica
Metodele biologice - interes public mare; interes medical redus
- Markerii biologici nu au nivele crescute paralel cu stadiul evolutiv al bolii
Examenele citologice: - au permis realizarea celui mai fiabil test de depistare:
examenul citologic cervico-vaginal n depistarea cancerului de col uterin
- citologia exfoliativa c. bronsic, vezical
- citologia lichidului pleural, peritoneal.
3.1. Screening in Cancerul mamar:
Teste de screening pentru cancerul mamar
Teste imagistice:
-recomandate
Mamografie/mamografia digitala/3D
Ecografia (indicata sub 40 de ani)
-alte teste imagistice
RMN mamar
Termografia
CAD (computer aided detection) - util in depistarea DCIS si mai putin a cc invazive
Examen clinic mamar (executat de medic)
Auto-examinarea sanului
Teste genetice-detectia mutatiilor BRCA1 si BRCA2 indicatie- nu trebuie efectuate la toate
pacientele, doar la cele cu istoric familial de cancer mamar.

Pentru toate leziunile suspecte, diagnosticul de certitudine este stabilit numai de examenul
histopatologic, prin urmare se impune efectuarea biopsiei.
Recomandarile actuale de screening in cancerul mamar conform ghidurilor ASC
Debutul screeningului dupa 40 de ani
In absenta factorilor de risc: - autoexaminare lunara
- examen clinic anual
- examen mamografic la 2-3 ani

In prezenta factorilor de risc crescut: - examen clinic anual


- mamografie anual

3.2. Screening in cancerul de col uterin:


Cauze si preventie primara:
- activitate sexuala precoce
- parteneri sexuali multipli (creste riscul de infectie cu virusuri cu transmitere
sexuala)
- virusuri cu transmitere sexuala (HPV- human papillomaviruses, virusul herpetic
genital pot cauza cresterea anormala a celulelor din endocervix; actioneaza impreuna cu alti
factori)
In prezent: depistarea precoce si tratamentul leziunilor precanceroase ramane cel mai
eficient mod de prevenire a cancerului cervical.
Mai nou profilaxia prin vaccinare
Daca toate femeile ar efectua regulat teste Babes-Papanicolaou si control clinic genital,
cele mai multe stari premaligne ar putea fi depistate precoce si vindecate conservator;
Intervalul de screening este de 3 ani
Intervalul de varsta: intervalul de viata sexuala activa
Limita superioara: preferabil nu sub 60 de ani.
Testul Papanicolaou (Pap smears):
- test simplu, nedureros care detecteaza celulele anormale de la nivelul colului si
endocolului uterin
- cu niste periute fine se recolteaza celule de la nivelul colului si fundurilor de sac
- se intind frotiuri care sunt colorate si examinate la microscop pentru detectarea
modificarilor celulare
Senzitivitate: 51%
Specificitate: 98%
Reducerea mortalitatii prin cancer de col uterin cu 90%
Cancerul de col uterin - recomandari actuale de screening conform ASC
Screeningul trebuie sa inceapa imediat dupa varsta de 21 de ani
Testul pap se recomanda la fiecare trei ani intre varsta 21-29 de ani
(testul HPV se recomanda doar in caz de modificari prezente la testul pap)
Test pap plus testul HPV sunt recomandate la fiecare 5 ani intre varsta de 30-65 ani sau
pap la fiecare 3 ani
Nu se preteaza pentru screening:
- femei peste 65 de ani care au avut testari regulate

- femei cu histerectomie si excizia radicala a cervixului


4. FACTORI EPIDEMIOLOGICI
A. Incidena este cea mai bun msur a frecvenei cancerului reprezint numrul cazurilor noi
(incidena) ce survin ntr-o populaie, exprimat ca numr de cazuri la 100.000 de persoane anual.
Incidena reprezint numrul de cazuri noi ce apar ntr-o populaie cu risc de boal ntr-o anumit
perioad de timp (de obicei 1 an), i este exprimat uzual la 100.000 locuitori.
La copii, cancerele fiind foarte rare, incidena se exprim ca numr de cazuri la 1.000.000 locuitori.
Incidena msoar probabilitatea dezvoltrii bolii i compar ratele dezvoltrii bolii ntre populaii.
Ratele de inciden pot fi calculate n funcie de: sex, vrst, profesie, distribuie geografic / temporal
sau ras.
Incidena = nr. de cazuri noi intr-o populatie/populatia totala in acel moment 100.000
B. Prevalena
Prevalena reprezint estimarea numrului total de persoane (cazuri noi i preexistente) cu cancere
care sunt n via la un moment dat (prevalena punctiform) sau dup o perioad definit de
timp (prevalena periodic).
Prevalena reflect rspndirea unei boli ntr-o populaie i este utilizat pentru a planifica distribuia
seviciilor de sntate.
Cancerele cu mortalitate redus prezint o prevalen crescut. De asemenea, cancerele n care
mijloacele terapeutice actuale permit o prelungire important a supravieuirii prezint o prevalen
crescut coresunztor unor costuri de ngrijire crescute.
Prevalena poate fi exprimat ca numr de cazuri la 100.000 de indivizi.
Prevalena crete odat cu incidena (numrul de cazuri) ce survin ntr-o comunitate i cu durata bolii,
descrete cu mortalitatea i cu ratele de vindecare.
Prevalena = nr. de persoane cu cancer intr-un anumit moment/populatia totala in acel moment
100.000
C.Indici de mortalitate
Mortalitatea reprezinta numarul de persoane decedate prin cancer intr-un anumit moment, intr-o
populatie definita raportat la 100000 de locuitori.
Informaiile cu privire la mortalitate sunt obinute n general avnd ca surs certificatele de deces
completate de medici.
Nivelul de mortalitate este definit obinuit pe o perioad de un an.
Acesta este un criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de mortalitate prin cancer depinde de
exactitatea cu care sunt nregistrate decesele.
Ratele de mortalitate sunt exprimate ca numr de decese la 100.000 de locuitori pe an.
Mortalitatea = nr. de decese prin cancer intr-un anumit moment/populatia totala in acel
momentx100000

5. Obiectivele stadializarii TNM + raspunsul obectiv la trat tumorilor


- Selectarea tratamentului adecvat (primar i adjuvant).

- Estimarea prognosticului.
- Evaluarea rspunsului la tratament.
- Faciliteaz schimburile de informaii ntre diverse centre de tratament.
- Contribuie n cercetarea neoplaziilor umane.
Reguli generale de clasificare
Toate cazurile trebuie confirmate histopatologic pentru a fi stadializate TNM. n cazul n care nu
exist biopsie sau citologie, tumora poate fi stadializat, dar trebuie analizat separat i nu
trebuie inclus n analizele statistice de supravietuire.
Se descriu 4 clasificri:
Clinic cTNM / TNM
Patologic pTNM
n cazul recidivei rTNM
La autopsie aTNM

Evaluarea raspunsului obiectiv la chimioterapie


Evaluarea eficientei unui tratament se face in termenii raspunsului la tratament, intervalului liber de boala
si supravietuirii. Aprecierea raspunsului la tratamentul citostatic se face dupa minim 2 serii de tratament.
Raspunsul tumoral poate fi:

RC (raspuns complet) - disparitia completa a tuturor semnelor clinice, imagistice,


biologice, mentinuta cel putin 4 saptamani.
RP (raspuns partial) - reducerea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50% timp de cel
putin 4 saptamani.
BS (boala stationara) - reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor tumorale,
cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente.
BE (boala evolutiva) - cresterea cu peste 25% a leziunilor existente sau aparitia de noi
leziuni.

6. Certitudinea diagnosticului
Diagnosticul de cancer:
sugerat de anamnez precizeaz factorii de risc i manifestrile clinice
susinut de examenul clinic complet (general i locoregional) i de explorrile
paraclinice i de laborator
confirmat de examenul histologic sau citologic.
Diagnosticul de cancer (de certitudine) se stabileste cu ajutorul examenului histopatologic,
malignitatea afirmandu-se pe baza modificarii morfologiei celulare si a arhitecturii tisulare;
esentiala obtinerea corecta a materialului biologic
uneori diagnosticul microscopic este dificil, fiind necesare examene suplimentare
(imunohistochimice)
Nu este permisa inceperea nici unui tratament specific bolii canceroase fara un diagnostic de
certitudine

7. Precocitatea diagnosticului

Precocitatea diagnosticului are repercursiuni asupra evolutiei ulterioare (supravietuire,


eventuale handicapuri)
In clinica se intelege prin diagnostic precoce stabilirea certitudinii de cancer in stadiile
curabile ale acestuia
Diagnosticul precoce poate fi:
infraclinic,
infraclinic, putand fi pus numai prin metode paraclinice si de laborator, de cele mai multe
ori descoperire intamplatoare - stadiul 0 sau in situ
clinic - cuprinzand in general stadiile I si II de boala, se bazeaza pe examinare clinica si
paraclinica
Principalii factori implicati in diagnosticul precoce sunt:
bolnavul - conteaza adresarea precoce la medic, eventual in absenta simptomatologiei
(controale periodice); educatia sanitara are un rol important.
medicul - la examinarea unui pacient trebuie avuta in vedere si posibilitatea existentei
unui cancer; manifestarile precoce trebuie recunoscute; trebuie efectuat examenul clinic
corect si complet.
8. Semne directe/indirecte de cancer
Semne directe de cancer
tumora - aceasta poate fi
tumora primara - in cazul organelor accesibile palparii sau in stadii
avansate
tumora metastatica
adenopatie - cel mai frecvent (in 60 - 70% din cazuri)
ulceratia
Semne indirecte de cancer
scurgeri anormale (seroase, sanguinolente, purulente)
semne de compresiune
la nivel pelvi-abdominal: tulburari de tranzit, icter, dispnee, polakiurie,
nicturie
la nivel mediastinal: disfagie, dispnee, tuse, sughit, sindrom de VCS
la nivel medular: semne neurologice
semne de stenoze sau obstructii: la nivel respirator, digestive, genitor-urinar
sindroame paraneoplazice
manifestari generale: pierdere ponderala, prurit, febra, apetit selectiv, alterarea
starii generale

9. 7 Manifestari de alarma

Diagnosticul clinic
Societatea americana de cancer a elaborat o lista de 7 manifestari precoce sau de alarma:
modificarea tranzitului intestinal, tulburari functionale digestive sau urinare
modificari aparente ale leziunilor cutanate congenitale
plaga care nu se vindeca, tumefactie care nu dispare
hemoragii (digestive, urinare, hemoptizii, metroragii)
nodul palpabil sau induratie (san, parti moi)
tulburari permanente de deglutitie
persistenta disfoniei, tuse iritativa, modificarea caracterului tusei
10. FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TUMORA
Factori anatomopatologici
stadiul histopatologic
tipul histologic
gradul de invazie
gradul de diferentiere
Factori clinici
stadiu clinic (extensie locoregionala, sediu initial, extensie ganglionara, extensie la
distanta)
evolutia preterapeutica
semne si simptome asociate
Factori biologici - markeri tumorali
Factori anatomopatologici
Apreciaza extensia reala anatomica a bolii si agresivitatea tumorii
stadiul anatomopatologic - apreciaza extensia anatomopatologica a bolii, respectand in general
aceleasi criterii ca si la stadializarea clinica
dimensiunile tumorii: diametru, nivel de invazie in profunzime
status-ul ganglionilor regionali: numarul si dimensiunile ganglionilor invadati
diseminarea la distant: tipul si localizarea metastazelor
tipul histologic - unul din cei mai importanti factori prognostici alaturi de stadializare
pentru aceeasi localizare prognosticul difera in functie de tipul histologic;
gradul de invazie - infiltratrea tumorii in tesuturile adiacente = factor prognostic semnificativ
Criteriu pentru unele sisteme de stadializare histologica Dukes(colon), Clark,
Breslow(melanom)
infiltrarea tumorii in tesuturile vecine
invazia intralimfatica si intravasculara
invazia neurala
infiltrarea limfocitara peritumorala (considerata de unii marker de aparare a organismului
gazda)
ruperea capsulei ganglionare
Gradul de diferentiere (G)
pentru unele localizari element prognostic principal, mai important chiar decat tipul
histologic, fiind un factor de agresivitate a tumorii
face parte din stadializarea TNM
se apreciaza in functie de aspectul celulelor tumorale, indice mitotic, prezenta atipiilor

G1 = bine diferentiat, G2 = moderat diferentiat, G3 = slab diferentiat, G4 = nediferentiat;


prognosticul este cu atat mai nefavorabil cu cat tumora este mai slab diferentiata
pentru unele localizari exista sisteme particulare de grading: Gleason pentru
adenocarcinomul de prostata, SBR (Scarff, Bloom, Richardson) pentru carcinoamele
mamare

Factori clinici
Se obtin din:
- anamneza,
- examen clinic,
- Ex. paraclinice, imagistice
Stadiu clinic - extensia bolii
Se apreciaza in sistem international T (tumora) N (adenopatii) M (metastaze)
reprezinta cel mai frecvent folosit factor prognostic si cel mai important
apreciaza extensia locoregionala, ganglionara si la distanta
Evolutia preterapeutica - poate sugera si evolutia ulterioara
durata istoriei naturale a bolii in absenta tratamentului (intervalul dintre aparitia primului
semn sau simptom si momentul diagnosticului si tratamentului)
modul de evolutie in timp (timpul de dublare a volumului tumoral)
Semne si simptome asociate
semnele B (febra, transpiratii, scadere ponderala) in limfoame,
scaderea ponderala, febra reprezinta factori de prognostic si in alte localizari (stomac,
rinichi, plaman)
de asemenea pot sugera afectarea altor organe, pot limita aplicarea unor tratamente
Factori biologici
Factori de prognostic de linia a II-a, sunt utili pentru aprecierea agresivitatii tumorale
Principalii factori biologici de prognostic sunt:
markerii tumorali
receptorii hormonali
indici de proliferare
enzime
oncogene, antioncogene, produsii acestora
Markerii tumorali - principalii markeri tumorali cu valoare prognostica sunt:
- imunoglobulinele monoclonale - in mielomul multiplu
- antigene oncofetale
antigen carcinoembrionic (CEA) - in cancere digestive
alfa fetoproteina (AFP) - in hepatoame, tumori disembrioplazice
- alte antigene specifice tumorale
CA 15-3 in cancerul mamar
PSA in cancerul prostatei
- enzime serice
LDH, si corelarea acesteia cu AFP si HCG - in cancere testiculare
gama GT - in localizari hepatice
- hormoni

HCG - in coriocarcinom
tiroglobulina - in cancere tiroidiene
catecolamine - in tumori suprarenaliene
serotonina - in carcinoide
substante hormon-like - in sindroame paraneoplazice
Dozarea receptorilor hormonali
dozarea receptorilor estrogenici, progesteronici, androgenici
- caracterul hormonorezistent (absenta receptorilor hormonali) reprezinta un factor de
prognostic negativ
Citometria de flux - pentru aprecierea capacitatii proliferative a tumorii evaluand procentul de
celule aflate in faza S si continutul celular de ADN (ploidia)
aneuploidia si procentul crescut de celule aflate in faza S reprezinta factori de prognostic
negativ
sunt importante si timpul de dublare al tumorii si durata ciclului celular
Dozarea unor enzime tumorale
catepsina D - in cancerul mamar, orienteaza asupra capacitatii invazive
activator de plasminogen-urokinaza - de asemenea marker de invazivitate
Aprecierea calitativa a modifcarilor de expresie a unor oncogene (erbB, myc, ras, her2neu,
BRCA), antioncogene (p53, RB) sau a produsilor acestora (receptorii factorilor epidermali de
crestere, etc.)

11. Markeri tumorali


Fac parte din principalii factori biologici de prognostic
Markerii tumorali - principalii markeri tumorali cu valoare prognostica sunt:
*imunoglobulinele monoclonale - in mielomul multiplu
*antigene oncofetale:
antigen carcinoembrionic (CEA) - in cancere digestive
alfa fetoproteina (AFP) - in hepatoame, tumori disembrioplazice
*alte antigene specifice tumorale:

CA 15-3 in cancerul mamar

PSA in cancerul prostatei


*enzime serice:

LDH, si corelarea acesteia cu AFP si HCG - in cancere testiculare

gama GT - in localizari hepatice


*hormoni:

HCG - in coriocarcinom

tiroglobulina - in cancere tiroidiene

catecolamine - in tumori suprarenaliene

serotonina - in carcinoide

substante hormon-like - in sindroame paraneoplazice

12. FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE GAZDA

Principalii factori prognostici legati de pacient sunt:


o varsta
o sexul
o sarcina
o starea biologica
o factori psihologici
o factori socio-economici

Varsta
o in unele cancere varsta influenteaza evolutia ulterioara
leucemiile acute sunt mai grave la varstnici
limfoamele au evolutie mai severa la varstnici
cancerele mamare au evolutie mai severa la tinere
o de asemenea varsta influenteaza statusul biologic si starea organismului,
influentand astfel posibilitatile terapeutice si in consecinta evolutia
Sexul
o are un rol prognostic mai redus, dar sunt unele forme de cancere in care
prognosticul depinde de sex (melanomul malign, unele hemopatii maligne au
evolutie mai buna la femei)
Sarcina
o prin deprimarea imunitatii si limitarea posibilitatilor terapeutice sarcina este un
factor de prognostic negativ
o factor de prognostic negativ in melanoame, cancere mamare sau de col uterin
o se recomanda evitarea sarcinii in primii 2-3 ani de la incheierea tratamentului
Factori psihologici
o influenteaza acceptarea tratamentelor
o de asemenea influenteaza calitatea relatiei medic/pacient
Nivel socio-economic
o influenteaza de asemenea acceptarea tratamentului, prezentarea la medic (educatie
sanitara) si starea generala a organismului (nutritie, igiena)
Starea biologica
o se apreciaza dupa criteriul Karnofsky sau dupa scala OMS (ECOG)
o influenteaza semnificativ prognosticul in unele localizari ca de exemplu in
cancerele gastrice, limfoame, cancer pulmonar
o starea de nutritie este un factor general de prognostic
o tarele de etilism sau tabagism influenteaza semnificativ evolutia unor tumori
(cancerele sferei ORL)
o starea functionala a organismului influenteaza posibilitatea aplicarii anumitor
tratamente si deci prognosticul bolii

13. SINDROM DE VCS


- obstructia VCS in traseul sau prin mediastinul superior
- VCS-localizare: dreapta liniei mediane anterior de bronhia primara dreapta, responsabila de
drenajul venos al capului, gatului si bratelor
- obstructia se datoreaza compresiei, invaziei, trombozei

Cauze maligne:
- cancere primare: pulmonare (SCLC si epidermoid - 85% cazurile de VCS)
- limfoame (NHL a II-a cauza), timoame, tumori cu celule germinale
- metastaze limfatice mediastinale (adenopatii): cancere mamare, tumori cu cel germinale,
cancere gastrointestinal
Cauze nemaligne:
- tromboza VCS - utilizarea cateterelor centrale la bolnavii neoplazici
- RARE: gusa retrosternala, sarcoidoza, TBC, fibroza mediastinala postiradiere
Tablou clinic:
La majoritatea pacientilor simptomele apar progresiv, in max 4 saptamani!
- edem progresiv al gatului, ulterior al capului, bratelor, si portiunii superioare a
trunchiului cu aparitia circulatiei colaterale
- facies pletoric
- dispnee, tuse, wheezing in caz de compresie traheala
- modificari ale tensiunii arteriale-HTA
Toate simptomele sunt agravate de coborarea pozitiei capului!
Principalele riscuri sunt sincopa, convulsiile, coma.
DIAGNOSTIC
- radiografia toracica
- RMN/CT
- markeri tumorali: -hcg, -fetoproteina, LDH
Se va incerca obtinerea unui diagnostic histologic prin cea mai putin invaziva tehnica!
- citologia sputei, toracocenteza
- bronhoscopia, biopsia unei adenopatii periferice
- toracotomia minima/ mediastinoscopia
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
- insuficienta cardiaca congestive
TRATAMENT
Scop paliativ
- radioterapia: - in tumorile radiosensibile
- standard in NSCLC
- chimioterapia: - in tumorile chimiosensibile
- cancere pulmonare SCLC (in asociere cu radioterapia)
- limfoame mediastinale
- tumori mediastinale cu celule germinale
- stent endovascular
-corticosteroizi: dexametazona, HHC
-diureticele: furosemid
-terapia anticoagulanta

Scop curativ
- radioterapia: - seminoame mediastinale, limfoame
- chimioterapia: - tumori cu celule germinale, seminoame, limfoame
14. Sindromul de compresiune medulara
- apare la >30% dintre pacientii oncologici cu boala diseminata
- este o reala urgenta: intarzierea terapiei poate duce la instalarea ireversibila a paraliziei
- se datoreaza in 95% din cazuri metastazelor extradurale sau a fragmentelor osoase din fracturi,
care invadeaza coloana vertebrala
- localizare -70% toracica
-20% lombosacrata
-10% cervicala
-10-40% multifocala
- cancerul mamar, pulmonar, prostata, renal, limfoame, melanoame,
- meta osoase cu punct de plecare neprecizat
Presiunea directa pe structurile neurale determina demielinizarea
Aport de sange arterial insuficient cu degenerescenta neurala
Blocaj venos cu edem vasogenic
TABLOU CLINIC
10% din pacientii cu cancer au primul simptom datorita metastazelor vertebrale!
- semne precoce: durere la nivelul coloanei vertebrale-90% (accentuata de miscare, tuse, stranut),
poate precede cu luni de zile instalarea simptomelor neurologice
- semne intermediare: tulburari senzoriale
- semne tardive: - deficit motor (tulburari de mers)
- paralizie definitiva -in cateva ore pana la zile
- glob vezical
- tonus rectal diminuat
- obiectiv: spasticitate, reflexe osteotendinoase modificate, tulburari senzoriale, motorii in aval
de nivelul compresiunii medulare, durere la percutia coloanei vertebrale
DIAGNOSTIC
- radiografia vertebrala
- consult neurologic
- CT/RMN
TRATAMENT
Obiective: - ameliorarea durerii
- mentinerea stabilitatii coloanei vertebrale
- pastrarea functiilor neurologice
- radioterapia =tratamentul standard
- tratamentul corticoid: dexametazona

- chirurgia: - rezectia corpului vertebral pentru tumorile situate anterior de canalul medular
- laminectomie posterioara pentru tumorile localizate posterior de canalul medular/
vertrebroplastie percutana
(indicatie - pacientii cu tumori radiorezistente si cu deficite neurologice severe)
- chimioterapia -rar, doar pt tumori chimiosensibile (in asociere cu radioterapia) ex: sarcom
Ewing, neuroblastom
15. Urgente datorate tratamentelor oncologice
-hematologice: neutropenia febrila, trombopenia
-insuf renala postchimioterapie
-tromboza VCS la pacientii cu catetere centrale
16. SEMNE DE CANCER LA COPIL

Tumora vizibil / palpabil + Adenomegalia + Hepato/ splenomegalia + Cefaleea + Semne


neurologice + Dureri osoase + Sindrom hemoragipar + Semne generale de boala: paloare,
astenie, febra
Cefaleea: tumori cerebrale (fosa posterioara); sd. de HIC (cefalee+varsaturi +/-semne neurologice de
focar); -recurenta matinala; -intensitate mare; -calmata de varsaturi
Semne neurologice: paralizie de n. cranieni, laterocolis, strabism convergent(VI), ptoza
palpebrala(III), paralizie faciala(VII)
Adenopatia: tumori maligne metastazate ganglionar/ boli de sistem (leucemii, limfoame);
-patologic: 10 mm; -generalizata/izolata; +/- hepatosplenomegalie; -caracteristici clinice: dure,
ferme, elastic; -indicatii biopsie ggl
Durerea osoasa: cancere osoase (sarcom Ewing, osteosarcom) -intermitenta; -creste in intensitate cu
timpul; -cedeaza la antalgice uzuale; +T. osoasa impotenta functionala fenomente inflamatorii;
artrita leucemica (aspect radiologice neconcludente + anomalii hematologice); metastaze osoase
(neuroblastom, nefroblastom, retinoblastom, rabdomiosarcom)
Sd. hemoragipar: pancitopenie (leucemii acute), trombopenie (PTI-limfom; CID-rabdomiosarcom,
tum. cerebrale)

17. Indicatiile biopsiei ganglionare la copil:


Indicaiile biopsiei ganglionare:
- adenomegalie care se menine/ crete 12 sptmni
- asociere cu febr i/sau hepatosplenomegalie
- asociere cu anomalii Rx. de mediastin
18. TIPURI DE ADMINISTRARE A CHIMIOTERAPIEI + CHIMIOTERAPIA CA TERAPIE
MULTIMODALA

Chimioterapia reprezinta tratamentul cancerului cu agenti citotoxici cu toxicitate selectiva


cu efect de distrugere a celulelor tumorale prin inhibarea multiplicarii si cresterii acestora.
Citostaticele sunt substante care interfera cu sinteza moleculelor esentiale in diviziunea
celulara - ADN, ARN, proteine implicate in diviziune.
Intramuscular -(ex. Metotrexat).
Intravenos reprezinta calea de administrare a majoritatii citostaticelor (ex. taxanii,
antracicline, saruri de platina). Intravenos perfuzie continua cu durata de 48 pana la 120 de ore,
permite administrarea de doze mai mari cu toxicitati reduse, precum si expunerea prelungita a
celulelor tumorale la agentul citotoxic (ex. 5FU).

Intraperitoneala introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala intraoperator in cazul


tumorilor ovariene sau unele cancere digestive cu metastaze peritoneale (ex. cisplatin).
Intrapleural in cazul metastazelor pleurale si pleureziei maligne (ex. Bleomicin).
Oral modalitate comoda de administrare, usor acceptata de pacient care permite expunerea
prelungita a celulelor tumorale la agentul citotoxic (ex. capecitabina, etoposidul).
Intraarterial presupune administrarea citostaticului direct in artera nutritiva a tumorii (ex.
lipiodol in chemoembolizarea tumorilor hepatice).
Intratecal -(ex. metotrexat in metastazele meningeale).
Chimioterapia in tratamentul multimodal:
Initiala (de inductie)
- Se utilizeaza in tumorile inalt chimiosensibile, cum ar fi limfoamele, coriocarcinomul, tumorile
testiculare, cancerele pulmonare cu celula mica, tumori metastatice.
Adjuvanta
- Reprezinta administrarea chimioterapiei ulterior unui tratament initial al tumorii fie chirurgical,
fie radioterapie. Se aplica tumorilor chimiosensibile ca tratament de consolidare a tratamentului
initial, scopul fiind prelungirea intervalului liber de boala si intarzierea aparitiei metastazelor la
distanta. Se administreaza postoperator in cazul cancerelor mamare, de colon, tumorilor
testiculare, sarcoame, cancere ovariene.
Neoadjuvanta
- Se aplica in cazul tumorilor local avansate in scopul convertirii la operabilitate. Reduce riscul
de matastazare la distanta. Se administreaza in cazul cancerelor mamare local avansate, tumorile
sferei ORL, sarcoame, limfoame, cancere bronhopulmonare. Se poate asocia cu radioterapia.
Paliativa
- Reprezinta tratamentul formelor metastatice de boala la bolnavii cu status bun de performanta,
fara alterarea functiei renale, cardiace, hepatice si hematologice, care pot tolera bine tratamentul,
scopul fiind nu unul curative, ci prelungirea supravietuirii cu o calitate corespunzatoare a vietii.
Asocierea chirurgie-chimioterapie
- Presupune introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala intraoperator in cazul tumorilor
ovariene sau unele cancere digestive cu metastaze peritoneale. Citostaticele utilizate sunt
cisplatinul, thiotepa, mitoxantronul.
19. Efectele adverse ale chimioterapiei
Efectele secundare ale chimioterapiei:
Imediate: durerea la locul perfuziei, discomfort, senzatia de rece de-a lungul traiectului
venos, eritem cutanat de-a lungul traiectului venos, eritem facial, hipersalivatie,
hiperlacrimatie, eritem generalizat, hipotensiune, reactii de hipersensibilitate, soc
anafilactic.
Pe termen scurt: anorexie, greata, varsaturi, stomatita, mucozita, senzatie de rau,
supresia maduvei osoase, sindrom gripal incluzand febra, cistita, hematurie, constipatie,
diaree, astenie, artralgii, mialgii.
Pe termen lung: supresia maduvei osoase hematogene
(leucopenie/trombopenie/anemie), alopecie, reactii cutanate (rash, pigmentare),

onicomicoza, fibroza pulmonara, tromboflebita, insuficienta cardiaca congestiva,


disfunctie hepatica, toxicitate renala, disfunctii gonadale (amenoree, sterilitate, posibile
leziuni cromozomiale), tulburari neurologice (neuropatie periferica, ileus paralitic, atonia
vezicii urinare, depresie, cefalee), carcinogeneza a 2-a neoplazie.
20. Contraindicatiile chimioterapiei
boli neoplazice in stadiul terminal cu status de performanta depreciat
gravide (primele 3 luni de sarcina)
bolnavi casectici, comatosi, cu functie renala, hematologica, cardiaca, hepatica deprimata
depresie, lipsa de cooperare
varstnici, persoane debilitate
copii sub 3 luni
coagulopatii, infectii severe.
anemie
insuficienta medulara
21. TIPURI DE RADIOTERAPIE

RADIOTERAPIE EXTERN
(TELEIRADIERE sau TELERADIOTERAPIE) sursa de radiatii este exterioara
corpului; iradiere transcutanata.
Se realizeaza cu acceleratorul de particule sau, din ce in ce mai rar, cu sursa radioactiva
(cobalt 60)
Radioterapia conventionala se efectueaza plecand de la cliseu de radiografie standard.
Radioterapia conformationala se realizeaza cu ajutorul computer tomografului care
permite determinarea volumelor de iradiat si volumelor ce trebuie protejate. Aceste volume
sunt conturate in 3D cu ajutorul unui program dedicat. Incidenta fasciculelor de iradiere este
ulterior fixata in functie de volumul tumoral si organele la risc (ce trebuie protejate).
Radioterapia conformationala cu modularea intensitatii-IMRT ofera posibilitatea unei
precizii superioare -prin modularea intensitatii componentelor fasciculelor de iradiere.
IGRT (Image-guided radiotherapy) directionarea fascicolului de radiatii ioinizante cu
ajutorul imaginilor 2D/3D obtinute la fiecare sedinta.

BRAHITERAPIE (CURIETERAPIE) sursa radioactiv vine n contact direct cu


esutul sau se afla in tesut. Se folosesc surse radioactive ce emit radiatii de energie mai
mica -care iradiaza cativa centimetri.

RADIOTERAPIA METABOLICA (injectarea unui radioelement cu tropism pt. un


anumit tesut tinta - ex iod radioactiv pt tumorile tiroidiene radiocaptante, strontiu 89 sau
samarium 153 pt metastazele osoase)

22. CLASIFICAREA RASPUNSULUI POST RADIOTERAPIE

Post iradiere leziunile ADN sunt prea multe pentru a fi reparate si survine moartea celulei
in mitoza (moarte mitotica).
Este descrisa o moarte imediata a celulei iradiate, la cateva ore de la iradiere, aceasta se
produce la doze extrem de mari, superioare celor utilizate n RT.
O celul lezat prin iradiere i pierde integritatea reproductiv
n timpul diviziunii celula lezat poate urma mai multe ci:
1) poate muri n timpul ncercrilor de diviziune.
2) poate produce forme neobinuite prin ncercrile aberante de divizare.
3) poate rmne incapabil de diviziune, funcional pentru o perioad de timp.
4) se poate divide, dnd natere uneia sau mai multor generaii de celule fiice ce devin sterile.
5) alterri minore.
Celulele cele mai sensibile la radioterapie sunt cele cu rata mare a diviziunii -respectiv
celulele tumorale dar si cele digestive, cutanate, explicand aparitia efectelor secundare
Cei trei parametri determinand radiosensibilitatea sunt:
- oxigenarea: iradierea este mai putin eficace in conditii de hipoxie
- faza ciclului celular: cea mai radiosensibila este faza G2-M, iar faza cea mai rezistenta
este este fasa S (invers chimioterapiei)
- radiosensibilitatea intrinseca a celulei

Rspunsul la iradiere reprezint aparena clinic de regresie tumoral dup o anumit


doz de radiaii.
Radiocurabilitatea se refer la controlul local al tumorii prin iradiere, indiferent de
ritmul ei de regresie
Rspunsul unei tumori la aciunea radiaiilor ionizante este rezultatul interaciunii unui
complex de factori care aparin organismului, tumorii i tehnicii de iradiere.
Dificultatea iradierii consta in echilibrul dintre doza tumoricida (efect antitumoral
maxim) si necesitatea protejarii la cat mai mari a tesuturilor sanatoase din jur (efectul
diferential al iradierii)
Diferenta de reactie a tes bolnav / tesut sanatos depinde de patru parametri: doza totala,
fractionarea, etalarea, volumul tumoral.
o fractionare - nr de sedinte de iradiere in care se elibereaza doza totala;
o etalare - nr de zile dintre debutul si terminarea iradierii.
Doza de toleranta a tesuturilor sanatoase este cunoscuta pentru fiecare tesut (organ) si nu
poate fi depasita. Ex: 45 Gy pentru maduva spinarii, 25 Gy pentru un rinichi.

23. Volumul tinta

Volumul int este mprit n 3 componente:


Volumul tumoral primar (gross tumor volume GTV) masa tumoral, determinat
prin palpare sau tehnici imagistice. Se folosesc noiunile de GTV primar i GTV
ganglionar.
Volumul tumoral clinic (clinical tumor volume CTV) volumul tisular ce conine
GTV i/sau formaiuni maligne microscopice subclinice. n specificarea CTV, se are n
vedere extensia microscopic n vecintatea tumorii i cile naturale de extensie.
Volumul tumoral de plan (planning tumor volume PTV) se specific marginile care
trebuie adugate n jurul volumului int clinic pentru a compensa micrile inerente ale
pacientului, ale organelor i tumorii
GTV constituie extensia tesutului tumoral identificata prin examinarea clinica/imagistica
CTV contine GTV + tesutul inconjurator cu boala subclinica -ariile de extensie locala limfoggl
PTV este volumul ce urmeaza a fi tratat (CTV + margini de siguranta)
24. Realizarea planului de tratament
Etape:
Poziionarea bolnavului (+ realizarea imaginilor CT utiliznd tehnicile moderne, cu
reconstrucie 3D)
Delimitarea tumorii, volumului int i structurilor critice.
Stabilirea dozei.
Stabilirea fascicolelor, formelor i dimensiunilor cmpurilor.
Calcularea dozei.
Optimizarea planului i evaluarea lui.
Verificare.

25. Asocieri terapeutice


Chirurgie + RADIOTERAPIA PREOPERATORIE
Scop elimin boala microscopic de la marginile tumorii, scade potenialul de
diseminare n momentul interveniei chirurgicale, diminu volumul tumoral rat mai
mare de rezecabilitate.
Dezavantaje poate interfera cu procesele normale de vindecare i cicatrizare
postoperatorii.
Chirurgie + RADIOTERAPIA POSTOPERATORIE
Scop elimin tumora rezidual, distruge focarele subclinice.
Dezavantaje ntrziere n inceperea iradierii pn la vindecarea complet
postoperatorie; modificri vasculare postoperatorii pot influena efectul iradierii.
RADIOTERAPIA I CHIMIOTERAPIA
naintea iradierii reduce volumul tumoral.
Concomitent cu iradierea interfer cu tratamentul local efect aditiv i chiar
supraaditiv + cu efect pe boala subclinic metastatic.
Asocierea chimio-radioterapie:

Scopul acestei asocieri este actiunea simultana locala si sistemica prin reducerea
volumului tumoral si prevenirea metastazarii la distanta. Chimioterapia potenteaza
efectele radioterapiei prin radiosensibilizarea celulelor tumorale si prin impiedicarea
repararii leziunilor celulare induse de radioterapie.
Administrarea concomitenta CHT-RT
Chimioterapia este administrata in acelasi timp cu radioterapia, dozele fiind limitate de
toxicitati. Scopul este radiosensibilizarea tumorii: - prin administrarea seriei de
chimioterapie in saptamanile 1,5 de radioterapie (tumori de sfera ORL, rect, pancreatice,
bronhopulmonare, esofagiene) sau - administrarea se poate face saptamanal
(radiosensibilizarea tumorilor colului uterin sau tumorilor de sfera ORL, prin
administrarea saptamanala a sarurilor de platina). De asemenea, radioterapia se poate
administra concomitent cu chimioterapie in perfuzie continua (administrarea de 5FU pe
toata perioda RT in cancerul rectal cu rezultate superioare radioterapiei singure).
Administrarea secventiala
Radioterapia si chimioterapia se administreaza succesiv la interval mici, de obicei
chimioterapia se administreza anterior radioterapiei, avantajul fiind toxicitati reduse fata
de administrarea concomitenta. Se poate aplica cancerelor pulmonare sau limfoamelor.
26. Contraindicatiile radioterapiei
leziune infectata
bolnav febril
iradiere cardiaca dupa un infarct recent (sub 6 luni)
iradierea stomacului intr-un ulcer evolutiv
iradierea unei fistule digestive sau urologice
27. Raspunsul imun
Componenta aferenta
limfocitele T si B care recunosc anumite antigene caracteristice celulelor maligne
Centrul imun
organele limfoide
Componenta eferenta
celule efectoare: limfocite T helper, T citotoxice, celule NK, limfocite killer activate, limfocite
infiltrative tumorale, macrofage
anticorpi produsi de limfocitele B
citokine sintetizate de limfocite si monocite

28. IMUNOTERAPIA
Imunoterapia
- activa

specifica

nespecifica (locala sau sistemica)


- pasiva

anticorpi

celule efectoare
- indirecta
Terapia genica

Imunoterapia activa:
- Se refera la imunizarea organismului afectat de boala maligna, determinand in final o
reactie imuna capabila sa elimine sau sa incetineasca cresterea tumorii
- Rezultatele depind de volumul si imunogenitatea tumorii si de imunocompetenta gazdei
Imunoterapia activa nespecifica:
a. Locala:
- urmareste inducerea unui raspuns imun celular imediat sub actiunea unor substante diverse
- cel mai frecvent utilizate sunt bacteriile si produsii bacterieni numiti adjuvanti imuni care
sunt mai eficienti in contact direct cu tumora (BCG, C. parvum)
- alti modificatori ai raspunsului biologic utilizati sunt citokinele
b. Sistemica:
- stimulari sistemice cu adjuvanti imuni
Imunoterapia activa specifica:
- Vaccinuri preparate din celule tumorale autologe sau heterologe asociate de obicei cu
adjuvanti imuni cu rolul de a creste capacitatea macrofagelor de a recunoaste antigenele
tumorale si de a declansa raspunsul imun
- Antigenicitatea celulelor tumorale este foarte importanta pentru acest tip de imunoterapie
- Primele experimente in cazul cancerelor cu etiopatogenie virala
Imunoterapia pasiva:
- Administrare de anticorpi sau celule cu actiune antitumorala
- Administrarea de celule imunocompetente capabile sa medieze un raspuns antitumoral se
mai numeste si imunoterapie adoptive
Imunoterapia pasiva-anticorpi:
- Se folosesc anticorpi monoclonali sau policlonali
- Reprezinta o modalitate de terapie tintita
- Celulele tumorale cuplate cu anticorpi sunt distruse apoi prin sistemul complementului sau
prin citotoxicitate celulara anticorp-dependenta
- Anticorpii pot fi cuplati cu citostatice, toxine sau radioizotopi
Imunoterapia celulara adoptiva:
- Se folosesc celule efectoare
- Initial s-au utilizat limfocite killer activate, recoltate de la pacient prin afereza, crescute in
culturi stimulate cu interleukine si apoi reintroduse pacientului
- In prezent sunt studii si cu limfocite infiltrative tumorale, care ar fi atrase specific de catre
celulele tumorale
Imunoterapia indirecta:
- Cresterea gradului de imunocompetenta prin indepartarea factorilor supresori

29. Durerea
30 40% la pacientii cu cancer la diagnostic
65 85% la cei cu boala avansata
Unul din cele mai frecvente si de temut simptome
Definitie = experienta senzoriala si emotionala neplacuta, insotita de leziuni tisulare actuale /
potentiale sau descrisa in astfel de termeni.
Este prin definitie subiectiva. Este ceea ce pacientul spune ca este.
Durere totala
simptome fizice +
psihologic-emotionale +
social +
cultural +
spiritual.
Etiologie:
Invazie tumorala (70%)
- Invazie osoasa
- Obstructii de organ sau ducte
- Ulceratii ale mucoaselor
- Obstructie sau invazie vasculara
- invazie sau compresie neurala
Asociata tratamentului (20%)
- Proceduri de diagnostic si stadializare
- Chirurgie
- Radioterapie (mucozita, enterita, nevrita)
- Chimioterapie (mucozita, nevrita)
Sindroame datorate cancerului (<10%)
- Debilitate (constipatie, tenesme rectale sau vezicale)
Nelegate de boala sau tratament (<10%)
Caracter temporal:
Debut
Cauza
Management
Administrare
Efecte adverse

Acuta
bine definit
determinabila
tratament
parenterala
acceptabile

Cronica
insidios
indeterminabila
preventie
oral/transdermal
inacceptabile

Fiziopatologie:
Durere nociceptiva: excitarea nociceptorilor
- Durere somatica
- Durere viscerala

Durere neuropatica: lezarea tesutului nervos


30. Scara OMS de terapia durerii
treapta I pana la VAS 4 durere usoara; tratament cu aspirina, paracetamol, AINS;
+/- adjuvante
treapta II pana la VAS 7 durere moderata; se poate adauga la tratamentul de
treapta I; opioid minor: codeina, dihidrocodeina, tramadolul; +/- adjuvante
treapta III peste VAS 7 durere severa; se inlocuieste opioidul de treapta II; opioid
major: morfina, hidromorfon, metadona, fentanyl; +/- adjuvante
31. Efecte adverse opioizi
Frecvente:
- constipatia
- greata si varsaturile
- sedarea si ameteala
Ocazionale:
- sindrom confuzional
- mioclonii
- xerostomia
- colici biliare
- retentie acuta de urina
- transpiratii
- prurit
- depresie respiratorie.
Strategii de reducere a efectelor adverse:
supraveghere pana la aparitia tolerantei la efectul secundar respectiv
tratarea efectelor secundare
schimbarea cu alt opioid
reducerea dozelor prin asocierea unei alte medicatii sau tratament non-farmacologic
Dependenta fizica = aparitia sindromului de sevraj la reducerea brusca a dozei sau la
administrarea unui antagonist.
Clinic debuteaza cu anxietate, iritabilitate, frisoane alternand cu bufeuri, hipersecretie
lacrimala, salivara, sudorala; simtomele apar la 612 ore de la intreruperea medicatiei sau
mai repede la administrarea unui antagonist.
La apogeu apar greturi, varsaturi, crampe abdominale, insomnii, la 2472 ore de la
intrerupere.
Dependenta psihologica = sindrom psihologic si comportamental caracterizat prin dorinta
necontrolata de a avea un opioid pentru inducerea unui efect psihic cum este cel euforizant, cat si
comportamentul aberant legat de medicament: cautarea nestapanita a acestuia, utilizarea
necontrolata, utilizarea lui in ciuda unor efecte negative.

Toleranta = pierderea efectului farmacologic in utilizarea indelungata (cresterea progresiva a


dozelor pentru obtinerea aceluiasi efect). In cancer dozele de morfina cresc de obicei datorita
progresiei bolii. Poate fi un efect pozitiv de adaptare la efectele adverse.
Mituri:
Depresia respiratorie
Adictie
Toleranta
Moarte
32. MODIFICARILE CELULEI MALIGNE

Celula canceroasa caracteristici generale


o Hipercromatism
o Modificari de forma si volum ale diverselor componente celulare
o Mai multe mitoze, indici mitotici anormali
o Independenta fata de factorii de crestere, cu proliferare anarhica
o Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii
Celula normala se multiplica ca urmare a unor factori ai proliferarii, unii stimulatori
(TGF alfa), altii inhibitori (TGF beta), aflati in echilibru: endocrin (emitere la distanta),
paracrin (emitere in jurul celulelor secretante), apocrin (emitere in propria celula)
o Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziune asimetrica
(permite selectia clonelor celor mai agresive)
o Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor limfatice si
in cavitati naturale si de a metastaza la distanta
Particularitati :
1. Transformarea: modificare fenotipica celulara obligatorie, transmisibila celulelor
descendente (progeni), tradusa prin modificari morfologice si capacitatea de a
produce noi tumori daca celulele respective sunt transplantate la un primitor singenic.
2. Alterarea inhibitiei de contact:
Alterarea inhibitiei de contact a miscarii celulele canceroase nu se opresc la contactul
cu alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si se suprapun.
Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii la celulele normale diviziunea se opreste
cand se ajunge la o anumita densitate celulara, la cele canceroase cresterea este nelimitata;
Celulele normale cresc numai in mediu solid, cele canceroase si in mediu lichid.
3. Modificari ale membranei celulare: Cancerul = boala a mb. celulare
o modificari functionale
o alterari ale permeabilitatii si transportului membranar
o alterarile jonctiunilor intercelulare,
o alterarea sarcinilor electrice ale suprafatei celulare,
o alterari ale enzimelor membranei celulare
o alterari compozitiei membranelor

4. Modificari genice:
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala,
protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea
maligna a celulelor suse)
Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se impart in
trei categorii:
gene de reparare a ADN-ului
gene propriuzise ale cancerului oncogene
gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni
5. Modificari cromozomiale:
de numar: aneuploida (numar diferit de cromozomi care nu este multiplu de N)
de structura:
Deletia
Aparitia cromozomilor inelari
Inversiile
Amplificarea genica
Translocatiile implica participarea a doi cromozomi neomologi, pot
fi:
translocatii reciproce
translocatii nereciproce
6. Modificari biochimice:
Celulele maligne au un metabolism glicolitic si anaerob (cresterea glicolizei este
consecinta cresterii ratei diviziunii celulare).
Exista in celula canceroasa o rata crescuta a sintezei de proteine, de ADN si ARN.
De asemenea exista un catabolism viciat al ARN, cu eliberarea de proteine si acizi
nucleici in spatiul extracelular.
7. Modificari antigenice:
Antigene recunoscute la aceleasi specii celulare = aloantigene
Antigene care nu sunt recunoscute decat la alte specii de celule = antigene heterologe
Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele normale
Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale dar cu expresie
redusa
=> Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor monoclonali si pot fi folosite ca
markeri tumorali care concura la depistare, diagnostic, monitorizare postterapeutica.
(Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)
Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se gasesc in viata embrionara, dupa nastere
exprimarea lor fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina, antigenul
carcinoembrionic)
Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri
33. MODIFICARI CELULA CANCEROASA CONCLUZII

- Remanieri genomice (pierderi de alele, modificari ale hartii cromozomiale)

- Activarea unor oncogene si represarea unor antioncogene


- Instabilitate cariotipica, genomica si fenotipica
- Proliferare necontrolata
- Capacitate metastatica cu achizitionarea unor fenotipuri noi (pierderea adeziunii, achizitionarea
de rezistente noi)

34. Evolutia temporala a cancerului:


Initierea determina modificari ireversibile in celulele normale, de obicei in celulele
stem
Promotia determina transformarea celului normale in celula maligna
Proliferarea (progresia) da nastere unui anumit tip de cancer
Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau progresia biologica a cancerului

Faza preclinica perioada de latenta sau de inductie tumorala au loc fenomene


moleculare si celulare intr-o ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici
imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.
Faza clinica 25% din durata; cancer clinic manifest, ce poate fi detectat prin metode
specifice.
- Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila detectarea unor anomalii moleculare sau
celulare sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30 dedublari.
- La 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice si se poate evidentia imagistic.
- Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot produce micrometastaze.
35. Etape in evolutia cancerului:
Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia sa distingandu-se mai multe stadii de
dezvoltare determinate de modificari genetice si epigenetice:
Initierea
Cresterea
Promotia (promovarea)
Conversia (preschimbarea)
Propagarea
Progresia
Invazie
Metastazare

INITIEREA
Eveniment pur genetic
Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere la un agent carcinogen
incomplet (initiator): fizic, chimic, viral
De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt ireversibile
Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin repararea ADN (excizia si reinlocuirea
nucleotidelor alterate)

Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna (se transmite celulelor fiice)
Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori
CRESTEREA
Mai putin studiata, informatii limitate
Expansiune clonala selectiva a celulelor initiate, favorizata de agenti fizici, chimici,
microbieni, virali
PROMOTIA
Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiate
Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinitiata
Este un fenomen epigenetic
Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale ADN-ului, cu proliferarea
celulelor initiate si selectarea clonala a acestora
Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila
Are evolutie lunga, poate evolua in trepte
Depinde de doza prag a agentului promotor
Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in celula maligna
- Aceste prime 3 etape au durata variabila, 15-30 ani pentru anumite tumori (epiteliale) si mult
mai scurta pentru alte tumori (tesut conjunctiv, hematopoetic)
- Pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau mai multe evenimente mutationale independente
- Initierea si promotia sunt dependente una de alta si complementare. Initierea trebuie sa
preceada promotia
CONVERSIA
Informatii limitate
Se presupune ca exista 10 1000 celule maligne care ar putea avea o evolutie reversibila;
prin factori ce tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer manifest.
Nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa
Este putin dependenta de factori externi
PROPAGAREA (etapa de carcinom in situ)
Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine
Factorii externi au o influenta mica
Este conditionata de factori interni (ex. hormonali san, prostata)
Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
Numarul celulelor creste de la 103 la 105
Fara semne sau simptome de boala
Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala
Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba)
La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic
PROGRESIA
Modificari masurabile ale cariotipului, care concura la:
o Dezvoltarea masei celulare neoplazice
o Cresterea autonomiei celulare
o Cresterea capacitatii invazive si de metastazare
Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica

Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest exista faza de microcancer cu


diagnostic de certitudine numai histologic (de la 105 la 109 celule)
Cuprinde:
o Invazia locala
o Metastazarea

36. INVAZIA LOCALA

= Depirea de ctre celulele maligne a mebranei bazale, cu infiltrarea structurilor subiacente (n


carcinoame) sau distrugerea stromei interstiiale (la sarcoame). Are loc multiplicarea celulelor
maligne, infiltrarea i distrucia esutului normal, fenomene datorate extensiei locale din aproape
n aproape (contiguitate) prin permeaie i embolizare. Tumora poate nlocui organul n totalitate
i se poate extinde n esuturile vecine prin acelai mecanism.
Dezvoltarea local depinde de:
- Timpul de dublare caracteristic tumorii
- Agresivitatea celular
- Capacitatea de aprare a gazdei
- Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule n repaus G0, celule n diviziune G1,
S, G2, M i celule care mor datorit inegalitii de vascularizaie).
ETAPELE INVAZIEI LOCALE:
- Scderea adezivitii celulelor maligne
- Ataarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazal i degradarea acesteia
- Locomoia celulelor maligne
- Interacia dintre celulele maligne i esutul gazd
- Dezvoltarea local a tumorii - factor angiogenic (TAF) Volkman care stimuleaz
neoangiogeneza tumoral.

Complicatii ale invaziei locale:


Complicaii directe
Hemoragia
Obstrucia
Fistulizare

Compresiune de vecintate
Complicaii indirecte
Infecii
Modificri de coagulabilitate
Paraneoplazii
37. Matastazarea
Procesul de rspndire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primar n alte
compartimente (organe, esuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un
organ la alt organ sau esut cu care nu este n raport anatomic. Reprezint migrarea celulelor
maligne de la nivelul tumorii primare la distan unde se fizeaz i se dezvolt pe cont propriu.
38. ETAPE METASTAZARE
- Desprinderea celulelor maligne din masa tumoral primar
- Ptrunderea n vase sanguine sau/i limfatice
- Vehicularea n torentul circulator
- Oprirea n microcirculaia organelor sau esuturilor
- Extravazarea din microcirculaie
- Nidarea celulelor maligne n esutul respectiv
- Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale n noua locaie
Invazia matricei extracelulare -> Intravazarea -> Supravituirea in torentul sanguine ->
Extravazarea -> Formarea de micrometastaze -> Colonizarea si formarea de
macrometastaze
39. Caile de metastazare
Calea vascular Calea limfatic Calea peritoneal Calea tubar Calea bronhogen
Calea lichidului cefalo-rahidian
Extensia de-a lungul tecii nervilor i a rdcinilor nervoase

40. Oncogene, protooncogene


Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se
transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse)
Oncogene:
Oncogenele au in general caracter dominant favorizand proliferarea celulara. Sunt forme
aberante structural sau functional ale proto-oncogenelor.

Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica proteine cu rol in cresterea,


proliferarea si diferentierea celulara normala.
Sunt necesare mai multe mutatii (6-7 evenimente genice) pentru aparitia fenotipului
canceros
De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura mai multe oncogene
Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:
o Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)
o Translocatie
o Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)
o Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex. cromozomul Philadelphia
din leucemia mieloida cronica fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl)
o Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei proto-oncogene, activand.o)
41. PRINCIPII ETICE
Principiile etice de baza care trebuiesc respectate in studiile biomedicale sau
comportamentale pe subiecti umani sunt:
Respectul persoanei respect pentru autonomia pacientului si asigurarea
protectiei persoanelor cu autonomie diminuata
Beneficienta asigurarea binelui persoanei, fara sa faci rau, maximizand
posibilele beneficii si minimizand posibilele inconveniente
Justitia corectitudine in distribuirea beneficiilor sau inconvenientelor in randul
subiectilor inclusi in studiu.
Drepturile pacientului sunt protejate prin doua prevederi importante.
In primul rand, studiul trebuie sa obtina aprobarea unui Comitet Institutional de
Etica,
In al doilea rand, subiectul participant la studiu trebuie sa isi dea acordul prin
semnarea Consimtamantului informat
Criteriile esentiale pe baza carora comitetul institutional de etica aproba desfasurarea
studiilor clinice au la baza principiile etice:
Risc minim pentru subiectii studiului
Risc acceptabil in comparatie cu posibilele beneficii
Selectie echitabila
Semnarea consimtamantului informat de catre subiectii studiului sau de catre
reprezentantii lor legal autorizati
Monitorizare pentru asigurarea confidentialitatii datelor, siguranta subiectilor,
protectia drepturilor pacientilor, mai ales in cazul categoriilor vulnerabile

42. TRIALURI DE FAZA 1,2,3


Termenul de trial clinic, sinonim cu cel de studiu clinic, defineste orice investigatie
facuta asupra unui subiect uman cu intentia de a descoperi sau verifica efectele clinice,
farmacologice si/sau farmacodinamice ale unui produs de investigat si/sau de a constata
reactiile adverse ale unui astfel de produs si/sau de a studia absorbtia, distributia,

metabolismul si excretia produsului de investigat cu scopul constatarii sigurantei si/sau


eficacitatii acestuia.
Trial de faza 1
Obiectivul principal este de a determina:
doza maxima tolerata MTD si/sau
doza minima eficienta;
Se studiaza profilul farmacologic al produsului (absorbtia, distributia, metabolizarea,
excretia si durata de actiune)
- Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe loturi mici de pacienti (de obicei sub
10), pana cand toxicitatea ajunge la un nivel predeterminat sau pana cand apare toxicitate
neasteptata.
- Tipuri diferite de tumori
- Parametrii cheie ai unui trial de faza I:
Criteriile de includere
Doza de start si schema de crestere a dozei
Marimea loturilor la fiecare nivel de doza
Toxicitatea estimata la care se considera MTD
Trial de faza 2
- Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200)
- Scopul principal este de a determina eficienta produsului (rata de raspuns a unei
anumite conditii patologice la adminstrarea terapiei citostatice, a radioterapiei sau a
tratamentului combinat) si de a depista efectele adverse.
- Tipuri tumorale mai omogene
- Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral, durata raspunsului, controlul locoregional si toxicitatea.
- Supravietuirea este un obiectiv secundar.
Trial de faza 3
- Un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau mii de subiecti), ce isi
propune sa evalueze o interventie experimentala in comparatie cu una standard sau de
control, sau sa compare doua sau mai multe tratamente existente.
- Criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se apropia de practica curenta (de populatia
generala de bolnavi)
- Confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse (inclusiv cele tardive)
- Obiective principale: supravietuirea fara semne de boala si supravietuirea globala
- Doua sau mai multe brate sau loturi de tratament, pacientii fiind repartizati in loturi in
mod randomizat (aleator - de catre computer, nu la alegerea acestora sau a
investigatorului).