TUGAS PATOLOGI ANATOMI

KELOMPOK :
GEDE SATRIA CATUR AGRIPTA

1506122010002

I GST AYU NASTITI WAHYU HANDAYANI

1506122010003

MADE JAAY ARBAWA

1506122010013

SKOLASTIKA PUTU DIANA SARI

1506122010015

I GEDE MADE HADHY NUGRAHA ARISUKRA

1506122010018

WISNU BIRAWA

1506122010022

ADE WIGUNA SASMITA

1506122010026

I GST AYU PUTU ANDYA INDAH PARAMITHA

1506122010033

SATHYA PRABAWA JAGADITHA

1506122010034

LUH MADE SINTA GAYATRI

1506122010035

A.A NGR AGUNG OKA JANARDANA

1506122010038

A.A SG MAS CINTYA YUANDARI

1506122010040

I GST AYU NYOMAN MEGA SINTYA

1506122010041

A.A AYU ANGGARANI KAMALADEWI

1506122010042

A.A NGR CAHYA SATRIA PUTRA

1506122010043

LUH PUTU INTAN SARI PRASANTI

1506122010046

NI KADEK YULIA DWIANA PUTRI

1506122010047

GIFA ALFI SYAHRIN

1506122010053

AGASTYA NARA SANDHY

1506122010055

ADELA CYNTHIA ALTAIRA

1506122010058

ANAK AGUNG BAGUS AGUNG RAHMA WIJAYA

1506122010065

NI LUH PUTU RARA INTAN M

1506122010066

SRI GALUH DEVIARSITA

1506122010067

FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI

UNIVERSITAS MAHASARWATI DENPASAR
A. PENGERTIAN KARSINOGENESIS

Karsinogenesis adalah suatu proses banyak tahap, baik pada tingkat fenotipe maupun
genotype. Suatu neoplasma ganas memiliki beberapa sifat fenotipik, misalnya pertumbuhan
berlebihan, sifat invasi lokal, dan kemampuan metastasis jauh. Sifat ini diperoleh secara
bertahap, suatu fenomena yang disebut tumor progression. Pada tingkat molekular, progresi
ini terjadi akibat akumulasi kelainan genetik yang pada sebagian kasus dipermudah oleh
adanya gangguan pada perbaikan DNA. Perubahan genetik yang mempermudah tumor
progression melibatkan tidak saja gen yang mengendalikan angiogenesis, invasi, dan
metastasis. Sel kanker juga harus melewatkan proses penuaan normal yang membatasi
pembelahan sel
B. TAHAPAN KARSINOGENESIS
1. Tahapan Inisiasi
Pada tahap inisiasi atau tahap terbentuknya sel kanker awal, terjadi perubahan
genetik dalam sel somatik (sel inisisi) normal melalui proses mutasi dan masuk ke
mekanisme perkembangan menjadi sel tidak normal. Mutasi pada tingkat DNA
menyebabkan sel tumbuh lebih cepat dari sel sekitarnya, perubahan ini mengaktivasi gen
pertumbuhan (proto-oncogene) dengan menghambat gen penahan (tumor suppresor gene).
Tahap ini terjadi dalam beberapa hari tetapi sel dapat kembali normal. Senyawa yang terlibat
dalam tahap ini disebut inisiator .
2. Tahapan Promosi
Merupakan perkembangan awal sel yang terinisiasi membentuk klon melalui
pembelahan dan berinteraksi melalui komunikasi antar sel. Menstimulasi sitogenik, faktor
diferensiasi, proses mutasi dan non mutasi (epigenetik) dan merupakan awal pertumbuhan
pra neoplastik. Proses ini membutuhkan waktu lebih lama bahkan beberapa tahun. Senyawa
yang meransang pembelahan sel disebut promotor atau epigenetik karsinogen.
3. Tahapan Progresi
Pada tahap ini, terjadi instabilitas genetik yang menyebabkan perubahan mutagenik dan
epigenetik. Proses ini menghasilkan klon baru sel-sel tumor yang memiliki aktivitas
proliferasi, bersifat invasif menyerang jaringan sekitar dan peningkatan potensi metastasis
atau menyebar ke tempat lain. Jika tidak ada yang menghalangi, sel kanker tumbuh dalam
jumlah banyak dan mempengaruhi fungsi tubuh atau menimbulkan keluhan (gejala klinis).
Tahapan ini berjalan lebih cepat.
4. Metastasis
Metastasis merupakan kemampuan sel untuk menyebar ke organ lain yang jauh dari
tempat asalnya yang dapat terjadi melalui perluasan sel ke jaringan sektiarnya, melakukan
penetrasi kedalam pembuluh darah, melepaskan sel tumor, dan melakukan invasi ke jaringan
sekitar (Ignatavicius & Workman 2006). Proses metastasis ini terjadi melalui tiga tahap
berikut, yaitu:

a) Tahap pertama

Sel neoplasma melakukan invasi terhadap jaringan disekitarnya dan menembus

pembuluh darah dan limfe. Invasi ini dapat terjadi karena bertambahnya ukuran sel
neoplasma sehingga menekan secara mekanis serta akibat kehilangan kohesivitas sel
neoplasma
b) Tahap kedua
Penyebaran sel neoplasma melalui sirkulasi darah dan limfe atau ekspansi langsung.
Sistem limfe merupakan awal jalan penyabaran dari sel kanker. Penyebaran dapat
terjadi pada nodus limfe yang jauh jika terdapat obstruksi di saluran limfe yang
dekat dengan area kanker. Metastasis dapat mencapai organ yang sangat jauh melalui
aliran darah. Ekspansi langsung terjadi dengan pertumbuhan sel baru di atas
permukaan serosa sel lain.
c) Tahap ketiga
Terjadi ketika timbul pertumbuhan sel kanker yang baru di tempat sekunder. Sel
kanker terus tumbuh dengan kemampuannya sendiri dalam vaskularisasinya.
C. TAHAPAN KARSINOGENESIS OLEH BAHAN KIMIA
Dalam perjalanan waktu bare diketahui bahwa bahan kimia dapat memicu
terjadinya suatukeganasan karena dapat menimbulkan mutasi pada DNA. Terjadinya
penyakit keganasandikelompokkan menjadi dua fase, yaitu initiation phase dan
promotion phase. Hal ini dapatdijelaskan apabila bahan yang bersifat karsinogenik masuk
ke dalam tubuh, maka di dalam tubuh bahan ini langsung mengalami proses detoksifikasi
untuk kemudian diekskresi.Selain itu, bahan karsinogenik tersebut terlebih dahulu
dimetabolisme dalam tubuh. Kemudian,hasil metabolismenya didetoksifikasi dan
berikutnya diekskresi. Apabila proses ini ini tidak dapat dilakukan oleh tubuh, maka hasil
metabolit dari bahan karsinogenik ini akan mengadakanikatan dengan rantai DNA,
sehingga DNA menjadi cacat (defect). Sebagai akibat dari adanyakecacatan DNA, tubuh
berusaha untuk melakukan perbaikan DNA yang dikenal dengan DNArepair.
Bila perbaikan DNA ini tidak berhasil, sel yang bersangkutan (sel yang memiliki
DNAabnormal) tersebut akan dieksekusi atau dimusnahkan. Apabila proses eksekusi ini
tidak mampudilakukan oleh tubuh, maka sel tersebut memiliki DNA cacat yang bersifat
permanen. Kondisiini dikenal dengan initiation phase. Selanjutnya, sel yang memiliki
DNA cacat tersebut akanmengalami proliferasi dan diferensiasi, serta berkembang
menjadi malignant (ganas). Kondisi inidikenal dengan promotion phase.

D. CONTOH BAHAN KIMIA KARSINOGENIK

Beberapa contoh dari bahan kimia yang kerjanya langsung memicu terjadinya
kanker (Direct-Acting Carcinogenesis) adalah sebagai berikut :
1. Alkylating Agent
a. Dimethyl Sulfate
b. B-Propiolactotte
c. Ethylmethane sulfonate (EMS)
2. Polycyclic dan Heterocyclic Aromatic Hydrocarbons
a. Benz(a)anthracene
b. Benzo(a)pyrene
c. Dibenz(a,h)anthracerie
3. Aromatic Amines
a. 2-Naphtylamine (p-naphthylanzine)
b. Benzidine
c. Dimethylaminoazobenzene

E. CONTOH AGEN KIMIA KARSINOGENESIS DAN MEKANISMENYA DALAM

MENGINDUKSI KANKER
Pada dasarnya mayoritas bahan kimia yang bersifat karsinogenik memiliki sifat
yang sarna, yaitumemicu terjadinya suatu mutasi gen.Bahan kimia yang bersifat sebagai
alkylating agents, artinya bila individu terpapar oleh bahan kimia tersebut, maka DNA
pada sel dart individu yang bersangkutan akan mengalami Alkylation di mana terjadi
metilasi pada pasangan basa nukleotidanya yaitu Guanin mengalami metilasi menjadi 06methyl guanine atau menjadi bulkygroup addition.

Beberapa contoh agen kimia karsinogenik beserta mekanisme menginduksi

kankernya adalah sebagai berikut.
1. Benzo[a]piren
Sebenarnya, benzo[a]piren tidak toksik pada tubuh tetapi metabolitnya yang
berupa hasil epoksidasi dan oksidasi dapat menyebabkan tumorogenesis hingga
karsinogenesis.

Benzo[a]piren diol eposida ((+)-7R 8 S-dihidroksi-9S, 10R-epokso-7,8,9,10tetrahidrobenzo[a]piren) adalah produk karsinogenik dari tiga reaksi enzimatik.
Benzo[a]piren pertama diaktivasi oleh sitokrom P4501A1 untuk membentuk (+)benzo[a]piren 7,8-oksida diantara produk yang lain. Kemudian, (+)-benzo[a]piren
7,8-oksida dimetabolisme oleh epoksida hidrolase untuk menghasilkan (-)benzo[a]piren-7,8,dihidrodiol. Lalu senyawa ini membentuk karsinogen yang utama
setelah bereaksi dengan sitokrom P4501A1 untuk menghasilkan benzopiren diol
epoksida ((+)-7R,8S-dihidroksi-9S,10R-epoksi-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[a]piren). Dua
karbon dari epoksida bersifat hidrofilik karena ketidakseimbangan pembagian
elektron dengan oksigen. Hasilnya molekul ini berinterkalasi dalam DNA dengan
berikatan kovalen dengan nukleofilik guanin nukleobasa pada posisi N2. Pada
penyinaran dengan sinar X dapat diketahui perubahan pada DNA. Hal ini dapat
mengganggu proses normal pengkopian DNA dan mungkin dapat menyebabkan
kanker. Mekanisme aksi ini sama pada aflatoksin dengan berikatan pada posisi N7
pada guanin.
2. Benzidine
Benzidine akan terurai melalui proses pemanasan dan jika dibakaar aakan
menghasilkan asap yang bersifat toksik yaitu nitrogen oksida. Benzidine dapat
bereaksi dengan oksidan kuat, secara khusus dengan asam nitrat. Contoh produk dari
benzidine adalah Direct Blue 6, Direct Black 38, dan Direct Brown 95.
Di udara benzidine ditemukan melekat pada partikel atau sebagai uap. Dahulu
benzidine digunakan oleh industry dalam jumlah besar sebagai bahan celup untuk
memproduksi baju, kertas atau bahan dari kulit. Namun saat ini benzidine tidak lagi
digunakan lagi sebagai bahan celup dalam industry karena telah terbukti dapat
menyebabkan kanker pada manusia. Benzidine saat ini hanya digunakan sebagai
bahan penelitian.
3. Safrol
Safrole (5-(2-propenyl)-1,3-benzodioxole) adalah senyawa fenil propana salah
satu golongan dari senyawa aromatik fenilpropanoid. Untuk itu Safrole mempunyai
cincin benzena yang diapit oleh cincin dioxolane dan gugus metilen terminal yang
sangat reaktif.
Biomarker Safrole dapat berupa 1-hidroxysafrole. Biomarker ini dapat di ambil
dari contoh hati dan urin tikus percobaan ditreatment oleh safrole. Selain itu
biomarker dan hasil metabolisme safrole dapat berupa dihydrosafrole (p-n-propilmethylenedioxybenzene), isosafrol (1-propenil-3,4methylene dioxy benzene), dan
eugenol (4-alil-2-metoksifenol) (Heikes 1994).. Tes genotosisitas konvensional,
termasuk pertukaran kromatit dan tes mikronukleus, menyatakan toksisitas safrol
positif in vitro, dan dalam tes in vivo safrole sudah dapat ditetapkan dosis
karsinogeniknya, baik melalui menggabungkan safrol ke diet dan injeksi (Jin et al.,
2011; SCF 2002). Safrole diserap secara pasif dari saluran pencernaan, tetapi
diperkirakan bahwa safrole tidak beracun dalam bentuk tetapnya. Aktivitas metabolik

safrole untuk turunan karsinogenik yang dapat disederhanakan menjadi empat

transformasi yang berbeda.
Transformasi yang pertama, melibatkan oksidasi rantai samping alil dalam
sitokrom P450 oleh enzim CYP2A6 untuk membentuk 1'-hydroxysafrole. Senyawa
ini dapat menjalani sulfasi untuk membentuk 1'-hydroxysafrole sulfat (Daimon et al,
1997/8,. De Vries 1997; Jeurissen et al, 2004;.. Zhou et al, 2007). Reaksi elektrofilik,
ester asam sulfat membentuk DNA adduct safrole pada sel hepatoma manusia
(HepG2) dan menginduksi formasi kanker (Liu et al, 1999;. Miller et al, 1983;.. Zhou
et al, 2007). DNA adduct safrole menyebabkan induksi pertukaran kromatid dan
penyimpangan kromosom, yang menyebabkan kesalahan dalam replikasi DNA dan
mutasi yang memiliki kemungkinan karsinogenesis, serta sitotoksisitas (Daimon et
al., 1997).
Transformasi yang kedua, berada dalam jalur yang berbeda dengan bahan kimia
karsinogenesis yaitu stres oksidatif, yang menyebabkan penggabungan selama
replikasi DNA. Safrol dapat menjalani pembelahan cincin dioxolane untuk
membentuk hydroxychavicol (4-alil-1,2-Dihydroxybenzene), yang ditunjukkan dalam
studi Benedetti terdapat pada metabolit tikus dan manusia.
Benedetti et al, meneliti efek safrole pada manusia dengan paparan oral.
Hydroxychavicol, dideteksi ada pada saat menyirih, memiliki potensi untuk
mengubah ke elecrophiles reaktif orto-kuinon atau para-kuinon methide. Metabolit ini
lebih lanjut dapat bertransformasi menjadi spesies oksigen reaktif yang dapat
menyebabkan kerusakan oksidatif. Hydroxychavicol lebih beracun dari safrol dan
telah terkait dengan disfungsi mitokondria. Kerusakan diprakarsai oleh
hydroxychavicol juga dapat dicegah secara in vivo dengan antioksidan seperti vitamin
E (Liu et al., 1999).
Transformasi ketiga melibatkan epoksidasi safrole dengan ikatan rangkap dari
kelompok propenil untuk membentuk safrol-2 ', 3'-epoksida (de Vries 1997).
Transformasi keempat adalah oksidasi gamma dari rantai samping alil mengarah
ke asam karboksilat, yang dapat konjugasi dengan glisin. DNA adduct safrole yang
berikatan dengan glisin ini adalah N 2-(trans-isosafrol-3'-il) 2'-deoxyguanosine dan N
2-(safrol-1'-il) 2'-deoxyguanosine (Gupta et al., 1993).
Safrol dan isosafrol bersifat karsinogenik pada mencit dan tikus, mereka
menghasilkan tumor hati setelah pemberian oral. Safrol juga menghasilkan tumor hati
dan paru- paru pada bayi mencit jantan setelah penyuntikan. Dihydrosafrole diberikan
secara oral bersifat karsinogenik pada tikus, di mana ia menghasilkan tumor esofagus.
Karsinogenitas safrole dimediasi melalui pembentukan 1 -hidroxysafrole, dan
diikuti oleh sulfonasi pada ester asam sulfat yang tidak stabil yang bereaksi dan
menjadi DNA adduct Safrole yang lebih stabil. 1-Hidroxysafrole, dideteksi pada hati,
urine dan cairan empedu dari hewan yang diberikan safrole. Namun, 1Hidroxysafrole tidak dideteksi pada manusia dengan 1,66 mg Safrole. Teknik yang

dapat digunakan adalah teknik 32P-post-labeling, dengan teknik ini dapat ditentukan
adanya DNA adduct safrole pada jaringan oral pengguna daun sirih.
4. Aflatoxin
Aflatoxin merupakan senyawa yang diproduksi oleh jamur dari genus Aspergillus.
Makanan yang mengandung Aflatoxin dapat menyebabkan Sirosis hati dan bahkan
kanker hati. Secara alamiah, Aflatoxin terdiri dari 4 komponen induk yaitu aflatoxin
B1 (AFB1), aflatoxin B2 (AFB2), aflatoxin G1 (AFG1) dan aflatoxin G2 (AFG2).
A.flavus sebagai penghasil utama aflatoksin umumnya hanya memproduksi
aflatoksin B 1 dan B2 (AFB1 dan AFB2) sedangkan A. parasiticus menghasilkan
AFB 1, AFB 2, AFG 1, dan AFG 2. A. flavus dan A. parasiticus ini tumbuh pada suhu
yang berkisar dari 10-120oC sampai 42-43 0C dengan suhu optimum 320-330oC dan
pH optimum 6.
Residu aflatoksin dan metabolitnya juga ditemukan pada produk peternak seperti
susu, telur, dan daging ayam. Diperkirakan 80 diantara 81 orang yang menderita
kanker hati (66 orang pria dan 15 orang wanita) karena mengkonsumsi oncom, tempe,
kacang goreng, bumbu kacang, kecap dan ikan asin.
Perubahan patologi anatomi yang dapat diakibatkan oleh aflatoksin adalah: hati
dan limpa membesar, radang dan bengkak pada duodenum (usus kecil). Hati kelihatan
pucat akibat penimbunan lemak dan perdarahan berbentuk titik-titik. Jaringan limfoid
mengecil. Ginjal dan kantung empedu biasanya membesar dan terjadi pendarahan
usus. Lemak pada ampela dan lemak tubuh yang lain berlebihan. Pada kasus kronis,
hati mengecil, mengeras dan terdapat nodula berisi getah empedu.

DAFTAR PUSTAKA

http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/16397/4/Chapter%20II.pdf

http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/25632/4/Chapter%20II.pdf
http://sarmoko.blog.unsoed.ac.id/2012/01/06/metabolisme-benzoapiren/
https://analisd3kesehatan.wordpress.com/2015/08/01/mekanisme-karsinogenesis/
http://ypkai.or.id/968/kenali-tahapan-terjadinya-kanker-karsinogenesis-dan-resiko-penyebabkanker-sejak-dini
https://www.scribd.com/document/287264681/Mekanisme-Neoplaia-Dan-Agen-KarsinogenikBanyak