You are on page 1of 14

MEMANTIN

A
José Antonio Foix Vidal

.Estructura del compost actiu………………………....Activitat terapeutica………………………………………… ………… 4.Polyamines in Drug Discovery: From the Universal Template Approach to the Multitarget-Directed Ligand Design Strategy……………………………………………… …………… 6. 2.........INDEX Introducció…………………………………………… …………………..Bibliografia………………………………………… ………………………… 1- 3 4 5 6 7 14 2 . 3....Mode d`acció……………………………………………… ……………… 5....

el seu pare treballava com a notari i consultor legal. La fortuna heretada de la seua dona li permetria dedicar-se a la investigació. Fill d’una família catòlica i acomodada. alteracions de la conducta i un greu trastorn del llenguatge. El cervell de la dona va ser estudiat per Alzheimer. amb una tesi doctoral sobre les glàndules de cerumen de les oïdes. Va iniciar els seus estudis de medicina a Berlín en 1883 i va continuar en Tübingen i Wüzburg. La pacient va morir per una infecció deguda a les ferides que li havien aparegut per estar immòbil durant molt de temps en el llit i per una infecció pulmonar. En 1894 es va casar amb una viuda d’origen jueu que posseïa una gran fortuna. Va aconseguir graduar-se quatre anys després. al·lucinacions i finalment mort. Allí va conèixer el patòleg Franz Nissl. desorientació. seguit d’una ràpida pèrdua de memòria acompanyada d’al·lucinacions. El doctor Alois Alzheimer va nàixer en Marktbreit. Kraepelin. amb el que va establir una relació que perduraria tota la vida.1. desorientació . Un any després de la mort de la seua dona. uns filaments 3 . que va trobar un número disminuït de neurones en el còrtex cerebral. Baviera (Alemanya) en 1864. anomenada Augusta D que havia ingressat en 1901 en l’Hospital de Frankfurt a causa d’un quadre clínic caracteritzat per un deliri de zels. paranoia. un conegut psiquiatre alemany va ser anomenat director d’una clínica psiquiàtrica a Munic i li va oferir la plaça de cap de laboratori i d’anatomia patològica. una institució amb prou prestigi en aquell temps per la seua labor investigadora. junt amb cúmuls de proteïnes. Introducció. En 1906 va descriure una nova malaltia que produïa pèrdua de memòria. La malaltia va ser diagnosticada per primera vegada en una dona de 51 anys. En 1888 va començar a treballar com a assistent en el sanatori municipal per a dements de Frankfurt. La col·laboració entre ambdós va ser fructífera i van publicar diversos treballs sobre aterosclerosis cerebral en 1904 i sobre el corea de Huntington en 1911. Van tindre tres fills però ella va morir en 1902.

la causa de la qual no és del tot coneguda. Encara que cada dia se sap més sobre la malaltia. Aquests últims van ser descrits per primera vegada en la història per aquest autor.neurofibrilars en el citoplasma de les neurones. degeneratiu. produït per la pèrdua gradual de neurones cerebrals. es fa necessari la constant investigació de nous fàrmacs per tal de pal·liar els efectes d`aquestes infermetats neurodegeneratives. que han comprovat la presència de lesions cerebrals que consisteixen en ovulets neurofibrilars (un cúmul de fibril·les que substitueixen a les neurones) i les plaques d’amiloide (un altre tipus de lesió que es produeix per acumulació d`altres proteïnes en el cervell). especialment en zones corticals. que es el fàrmac que tractarem en aquest treball. la cerca de nous medicaments. és un trastorn greu. El cervell dels dos primers pacients del doctor Alzheimer van ser estudiats novament a finals dels 90 per un grup d’investigadors alemanys. La Malaltia d’Alzheimer. Es tracta d’una malaltia molt rara en els pacients jovents. Estructura del compost actiu. La malaltia afecta a les parts de cervell que controlen el pensament. encara es desconeix la causa exacta de la mateixa i ara com ara no es disposa d’un tractament eficaç. 2. ocasional en els de mitjana edat i més freqüent a mesura que es compleixen anys. Es va decidir cridar a la nova patologia 'Malaltia d’Alzheimer' en honor al seu 'descobridor' i el terme va ser utilitzat per primera vegada per Kraepelin en l’octava edició del 'Manual de Psiquiatria' en 1910. es la causa més freqüent de demència en els ancians. El que en aquell moment es pensava que era una malaltia rara es va demostrar posteriorment que era la causa més freqüent de demència. Moriria en 1915 a l’edat de 51 anys a causa d’una endocarditis. i l’absència de lesions de tipus aterosclerótico en aquests pacients. La memantina. la memòria i el llenguatge. Un dels medicaments utilitzats en aquesta infermetat es tracta de la memantina. El doctor Alzheimer va ser anomenat en 1912 professor ordinari de psiquiatre i director de la clínica de la Universitat de Breslau. Degut a l`augment d`aquesta malaltia i d`altres similars. te la següent estructura: 4 .

Va ser sintetitzat per primera vegada per Eli Lilly and Company en 1968. 3. 5 . es situa en el centre actiu del receptor. La Memantina es comercialitza davall les marques Axura i Akatinol per Merz. Amantina Memantina Com s`observa en la imatge. Activitat terapèutica. la memantina que es un antagonista del receptor NMDA. De forma que al quedarse unit el fàrmac al receptor bloqueja l`acció del receptor impedint la seua acció. quedant-se unit aquest. Namenda per Bosc. Aquest medicament sols tracta els símptomes de la infermetat d`Alzheimer i no atura la progressió de la infermetat. Ebixa i Abixa per Lundbeck i Memox per Unipharm. La memantina és un nou fàrmac derivat de l’amantadina que pertany a la família dels antagonistes de receptor de NMDA.

Aquest excés de neurotransmissor. resultant en el dolor neuropàtic. 4. els senyals nociceptives que porten dels nervis perifèrics sobreexciten les neurones de les corresponents àrees cerebrals i espinals. permetent l’entrada de Ca 2+. Encara que no es coneix amb exactitud el mecanisme d’aquets procés es creu que els receptors de NMDA juguen un paper important i que el bloqueig dels mateixos alleuja el dolor. prevé el deteriorament i la mort de les neurones associades a una sèrie de malalties nervioses degeneratives. actuen sobre els receptors NMDA de les membranes de les neurones pròximes. En efecte. la malaltia de Huntington i el dolor neuropàtic. les neurones lesionades o deteriorades alliberen quantitats excessives de l’aminoàcid glutamat. En determinades condicions patològiques. En estes condicions. un dels més importants neurotransmissors excitadors. que romanen oberts massa temps. incloent-hi la malaltia d’Alzheimer. l’esclerosi lateral amiotròfica. el bloqueig de la canal iònic dependent del receptor de NMDA. les neurones lesionades del SNV poden generar senyals de dolor al llarg dels nervis perifèrics. Com a conseqüència de l’augment de calci intracel·lular. En el cas del dolor neuropàtic. A diferència de molts altres fàrmacs que actuen sobre els receptors de NMDA que han sigut assajats clínicament. les cèl·lules s’unflen i esclaten. Mode d`acció. no sols prevé el deteriorament neuronal sinó que també bloqueja les intercomunicacions neuronals provocant en alguns casos al·lucinacions. es creu que la memantina actua modulant l’entrada de calci en la neurona i no bloquejant el canal. El resultat final dels quals és la mort de la neurona en l’àrea afectada. alliberant el glutamat que emmagatzemen. 6 . Aquets efectes psicòtics no han sigut comunicats amb la memantina. psicosi o inclús el coma.Els resultats de les investigacions realitzades amb la memantina han posat de manifest que aquest fàrmac. Aquest glutamat estimula al seu torn els receptors de NMDA tancant un cercle. receptors que al seu torn activen els canals iònics.

Quan un sol medicament no es suficient. La segona estratègia consisteix en tenir dos o més fàrmacs en una única composició. La investigació en el segle XX. que es com es coneix a la tercera estratègia. però podrien ser inadequades per a malalties amb diversos factors patògens. com pugui ser la malaltia d`Alzheimer. La selecció d`una molècula líder per al desenvolupament és difícil i serà diferent per a cada procés. Des de l`antiguitat els medicaments han sigut una font d`interès ja que han servit per a poder salvar i millorar notablement la vida dels essers humans. Aquest desenvolupament seria més fàcil si hagués una sola molècula capaç d`afectar a qualsevol objectiu. MTDL. ja que aquest seria el responsable únic d`una infermetat. Una qüestió clau en el descobriment de fàrmacs es la selecció d`un cap de sèrie que sigui el principi per al desenvolupament de noves molècules per al tractament d`infermetats. es poden seguir tres estratègies. farmacocinètiques en el metabolisme. Els mètodes empleats per els alquimistes disten molt dels avui en dia utilitzats. els dissenyadors de fàrmacs es troben davant de grans dificultats. A pesar de tot.5. una de les més importants es deguda a que en l`actualitat no es troba un acord de com realitzar la feina correctament. però la tercera estratègia encara està baix un procés de maduració. que suposa la mescla de diversos medicaments. Molts son les avantatges d`aquesta nova estratègia. evita l`administració de diversos fàrmacs que poden tenir diferents biodisponibilitats. ja fos de forma positiva o per el contrari de forma 7 . Aquests tipus de molècules podrien ser de gran d`utilitat en infermetats amb un sol factor patogen. per al desenvolupament de nous fàrmacs. entre d`altres. que consisteix en única molècula que realitza diversos objectius en una malaltia. A més. redueix el risc d`interaccions farmacològiques i a més a més simplifica el règim terapèutic Per tots aquets factors es deriva el fet que el desenvolupament de MTDLs podria conduir a nous tractaments farmacèutics per a diverses patologies amb diversos factors com ara be pugui ser la infermetat d`Alzheimer. Polyamines in Drug Discovery: From the Universal Template Approach to the MultitargetDirected Ligand Design Strategy. Les dues primeres estratègies han sigut de vital importància en moltes infermetats. La primera d`elles. I finalment la tercera estratègia. però la finalitat sempre ha sigut la mateixa. s`ha centrat en el descobriment de medicaments que podrien assolir un únic objectiu.

Aquest fet es deu a que el receptors de neurotransmissió es pleguen en cadenes de polipèptids. nucleòtids. i per tant son les cadenes laterals dels aminoàcids els encarregats de interactuar amb el fàrmac. en principi seria possible dissenyar una molècula amb una cadena de poliamina. El descobriment d`aquesta poliamida: benextramina disulfur tetraamina. es un antagonista irreversible del α-adrenoreceptor. glutamat. proteïnes quinasa. Aquests aminoàcids es troben enllaçats mitjançant enllaços peptídics (enllaços amida). D`aquestes cadenes. La suposició que una poliamida pot servir com un producte farmacèutic clau es basa en el següent: els receptors encarregats de la neurotransmissió tenen un alt percentatge d`homologia. en principi. ciclases i receptors. aquests enllaços tenen una funció estructural. 8 . Així doncs. però en proporcions diferents i també en seqüències diferents. i els residus aromàtics son particularment importants per a l`unió amb lligams catiònics mitjançant interaccions catió-π. Aquestes poliamines es troben en totes les cèl·lules del organisme on juguen un paper fonamental en la proliferació cel·lular. Resumint el dit anteriorment. No obstant això. aquesta molècula es anomenada “plantilla universal”. La seqüència d`aquestos aminoàcids constitueixen la estructura primària de la proteïna. reconèixer diferents sistemes receptors. Aquesta molècula seria capaç de interactuar amb totes les proteïnes del receptor. Altres poliamines es troben involucrades en rutes de senyalització a traves de l`efecte que tenen sobre les proteïnes G. ja en 1988 es va proposar que l`esquelet d`una poliamida pot servir com a plantilla universal. i aquesta similitud augmenta dins dels subtipus d`una família de receptors. D`aquesta forma es presenta el problema d`aconseguir la selectivitat del fàrmac per a un receptor específic. sempre i quan la distancia entre les funcions amina de la molècula es ajusti a la separació dels carboxilats o dels aromàtics en el receptor. els muscarínics i també en els receptors Y neuropeptídics. la homologia del receptor pot ser explotada per a dissenyar entitats moleculars que poden. En aquest context l`enorme varietat d`origen natural de les poliamines indica que ens troben davant d`unes estructures privilegiades.però poc després també es va veure que actuava en altres receptors com el nicotínics. Les poliamines naturals mes comuns com la putrescina. Una proteïna pot tenir diversos grups carboxilats i/o residus aromàtics en algun lloc de la seua estructura. tenim que una poliamina podria ser considerada un esquelet clau en el procés de reconeixement de un receptor. Aquest assoliment s`ha aconseguit en una molècula. que contenen sempre els mateixos aminoàcids. Per tant.negativa. ja que aquest es pot trobar en conformacions diferents amb la finalitat de poder interactuar amb diferents funcions. espermidina i espermina son molècules alifàtiques amb grups amina al llarg de la seva estructura. aspartat.

amb un gran potencial per a la identificació de noves molècules per a diferents malalties. existeixen uns altres per justificar el transport de les poliamines. la qual cosa suggereix que les polliamines poden estar distribuïdes al llarg del cos per a complir el seu paper. Així doncs. el desenvolupament de les poliamines es un camp per explotar dins del sector farmacològic. també de receptors nicotínics utilitzant la següent molècula com a punt de partida. aquestos transportadors estan accionats per un potencial de membrana i segrestat a les vesícules per intercanvi de protons a través d`un gradient de pH. Per tant la capacitat de les poliamines per interactuar amb anions biològics.De les seves interaccions es pot saber que les poliamines poden tindré una funció com neuromoduladors. Així doncs. Un dels models es basa en que el transport de poliamines a la cèl·lula es fa mitjançant uns transportadors de membrana. S`han identificat múltiples sistemes de transport en diversos tipus de cèl·lules. Es sap que al augmentar el nombre d`interaccions entre un receptor i un lligant. també augmenta les possibilitats del lligant de ser capaç de distingir entre receptors de distints sistemes. així doncs estan implicats en trastorns mentals. mentre que l`adició de substituents podria augmentar l`afinitat.A pesar de aquests dos models. pot estar relacionat amb les seves propietats catiòniques. la distància entre l`àtom de nitrogen d`una poliamina es crític per al reconeixement. Un altre model proposa que son les cadenes laterals del sulfat d`heparina en el transport d`espeminina i assumeix que el reciclatge de GPC1 es la base del transport de la poliamina. però també la selectivitat entre un fàrmac i un receptor. Aquestes dianes tenen diversos lligams que poden interactuar amb diferents dianes biològiques. també es troben moltes poliamines sintètiques amb un esquelet lineal. A més les poliamines poden ser o be endògenes o exògenes. L`aplicació d`el model de plantilla universal es pot exemplificar per el desenvolupament de poliamines com antagonistes selectius d`un subtipus de receptor muscarínic i a més. Per tant una modificació apropiada de la cadena podria augmentar l`afinitat. 9 . D`altra banda. S`ha observat que les poliamines a pH fissiològic es troben altament en la forma protonada. A més a més les poliamines tenen una influència en les propietats de les vies de diversos neorotransmissors.

De tal forma es van realitzar uns canvis en la molècula 1. Apart de la substitució del pont disulfur per dos metilens. encara que ho fa amb una modesta afinitat.La molècula 1 inhibeix covalentment els receptors α-adrenergics a través de la formació d`enllaços entre un tiol i el pont disulfur. La molècula 1 també antagonitza competitivament alguns subtipus de recpetors muscarínics. L`altra modificació va consistir en la incorporació de substituents en els quatre àtoms de nitrogen. 10 . es van realitzar altres modificacions que van ser: modificació de la llargària de la cadena entre el àtoms de nitrogen interior. I l`ultima modificació va consistir en la variació en el nombre de nitrògens.

Aquesta molècula es capaç de distingir entre els diversos receptors muscarínics.4-dioxa-8-aza-spiro[4. A més. que actua com antagonista del receptor muscarínic. Per dur a terme aquest fet. es va veure que eren necessàries per a l`afinitat i la selectivitat de la molècula. ARN i també proteïnes amb una afinitat i selectivitat que no es tindrà amb allò que no sigui un objectiu. Degut a que els quatre àtoms de nitrogen de la molècula 2 es troben protonats a pH fisiològic. Les investigacions van portar a que tant les distàncies m i n son importants per a l`activitat. Aquest estudi va permetre descobrir la molècula 2. que es un membre prototípic de la superfamília de canals iònics activats per lligant. encara que fos amb una baixa afinitat. La columna vertebral de la molècula 2 ha estat modificada de forma simètrica i asimètrica donant afinitats per el receptors nicotínics de tipus muscular.4]benzodiazepine-6-one va portar a la molècula 3. corroborant que el nombre de nitrògens es fonamental per a discriminar entre receptors muscarínics M2 i altres tipus de receptors. porten a la molécula 4. si els nitrògens tenien 3.5]decan-2-ona . es a dir es capaç de diferenciar el receptors M2 i M3 muscarínics.3-b][1. La suposició de que una poliamina pot servir com a esquelet es deu a que les poliamines mitjançant interaccions amb llocs aniònic o aromàtics es asseguraran el reconeixement de macromolècules com les del ADN. molts objectius diferents. degut a que presenta una major afinitat per el receptor M1 i una menor afinitat per el receptor que es volia investigar. es va deduir que aquests podrien interactuar amb quatre llocs aniònics.11-dihydro-6H-pyrido[2. En principi.3-diphenyl-1. es poden 11 . En canvi. Aquesta modificació del nitrogens amb11-acetyl5. que en aquest cas te una selectivitat inversa pel que fa a les molècules 2 i 3. Curiosament es va observar que la interacció entre els receptors diana i la molècula 2 amb els seus derivats corresponents eren apreciables a concentracions nanomolar. Cal dir que l`us de plantilla universal no sols s`ha aplicat a proteïnes com s`ha comentat anteriorment. i una no selectivitat per als no objectius. En quant al paper del nitrògens en les molècules 2 i 3. que va resultar ser un dels antagonistes competitius més potents i selectius de M2. depenen amb que estiguin units aquets nitrògens el perfil biològic es pot veure seriosament modificat. que es un prototip d`una tetraamina polimetilenada. Llavors el pas crucial es aconseguir la selectivitat per als objectius corresponents en una malaltia amb diversos factors. Per a poder dur endavant el concepte de plantilla universal. Al llevar un o dos àtoms de nitrogen de la cadena principal. va provocar el descens de l`afinitat pels receptors muscarínics M2. es fonamental la capacitat de la cadena principal de la poliamina d`assolir qualsevol objectiu. sinó que també s`ha utilitzat en el receptor muscular de tipus nicotínic.En la imatge anterior es veu l`estratègia de disseny. una plantilla universal deuria de reconèixer. mentre que la citotoxicitat es podia observar ja en el rang micromolar.

comercialment les úniques opcions terapèutiques son: l'acetilcolinesterasa. Així doncs. A pesar dels seus devastadors efectes. La inhibició de la Ache augmentaria la concentració d`acetilcolina. El desenvolupament del memoquin. Així com amb aquest disseny poden colpejar més d`un objectiu presenten un millor perfil farmacològic en la infermetat d`AD. rivastigmina. es dedueix. que la mateixa molècula líder podria conduir a modificar entitats que modifiquen simultàniament diversos factors en una infermetat com ara la d`Alzheimer. on intervenen diversos factors. El disseny de poliamines com a molècules contra la infermetat d`AD es basa en la molècula 1. galantamina. Per tant deuria de ser factible la inserció de farmacofors en els àtoms de nitrogen o en la separació d`aquests àtoms en l`esquelet de una poliamina.utilitzar els coneixements disponibles per colpejar els objectius individuals involucrats en una malaltia amb diversos factors. i per factors endògens com el mal plegament d`algunes proteïnes. la investigació en aquesta infermetat es una necessitat clínica excepcional. Ningun d`aquests medicaments pot impedir l`avanç de la malaltia. Després el grup del requadre de la molècula 7 va ser reemplaçat per el radical 1. Una modificació de la molècula 1 ens portaria a la molècula 7: Aquesta modificació de la molècula 1 va resultar ser per les seues millores una nova molècula líder per poder desenvolupar millors poliamines anti-AD. serveix d`exemple de l`estratègia de disseny MTDL. dos objectius més en la patogènesis de l`AD. si una poliamina pot ser modificada per aconseguir la selectivitat d`un objectiu específic. En altres paraules. estrés oxidatiu i la formació de radicals lliures. i aquest fet es degut a que els medicaments estan dirigits a un únic objectiu. Aquesta modificació estructural ha provocat un augment global del nombre de contactes amb els objectius seleccionats. Avui en dia l`infermetat d`Alzheimer en una infermetat devastadora. que es un eliminador de radicals del coenzim Q. a més a més. donepezil. La modificació de la molècula 7 va portar a la molècula 8: 12 . causada pel medi ambient genètic. tacrina i la mematina.4-benzoquinona. ja que pot colpejar el receptor musarànic M2 Ache i. que es un fàrmac per al tractament de AD.

13 . Finalment per demostra l`eficàcia de la molècula 8. A més a més la molècula 8 també impedeix l`acumulació de la proteïna tau. Aqueta molècula va resultar deu voltes més efectiva que el donepezil. mentre que altres molècules com la galantamina i la tacrina no ho van mostrar. aquesta s`ha comparat amb la galantamina i la també amb la caproctamina.4-benzoquinona es va introduir en la molècula 8 amb l`objecte de retenir les propietats antioxidants de la CoQ. El perfil biològic de la molècula 8 ha estat avaluada in vivo en ratolins. la resta de 1. una altra característica fonamental de l`infermetat d`Alzheimer. Degut a aquets fets la molècula 8 es una ferm candidat com a fàrmac. Finalment la molècula 8 va resultar que inhibeix l`enzim β-secretasa que amb l`enzim γsecretasa és responsable de la formació de Aß. A més. Els resultats mostren una disminució de plaques Aß.Aquesta molècula ha estat estudiada tant in vitro com in vivo per poder observar la potencialitat com a fàrmac en la infermetat d`Alzheimer. Curiosament l`efecte inhibitori de la molècula 8 va mostrar una forta dependència de la dosi. En conclusió. la molècula 8 recolza l`opinió de que una cadena principal de una poliamina pot servir com a punt de partida per al desenvolupament de noves entitats químiques (MTDLs) capaços de colpejar múltiples objectius biològics.

6.  Polyamines in Drug Discovery: From the Universal Template Approach to the Multitarget-Directed Ligand Design Strategy.wikipedia.es/cbasicas/farma/farma04/indicem.. Bibliografia./alzheimer  http://www.elmundo.iqb.es/elmundosalud/. 14 ..org  www.  www.htm  Apunts de química bioorgànica.