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Orbital: The Electronic Journal of Chemistry
Reação de Mannich: Metodologia Clássica na
Formação de Ligação Carbono-Carbono
Article · July 2013

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Sandro Jose Greco
Universidade Federal do Espírito Santo
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Orbital: The Electronic Journal of Chemistry
journal homepage: www.orbital.ufms.br

ISSN 1984-6428
 Vol 5   No. 2   April-June 2013 

Review

Reação de Mannich: Metodologia Clássica na Formação de
Ligação Carbono-Carbono
João F. Allochio Filho, Rodolfo G. Fiorot, Maicon Delarmelina, Valdemar Lacerda Jr.,
Reginaldo B. dos Santos e Sandro J. Greco*
Departamento de Química, Centro de Ciências Exatas, Universidade Federal do Espírito Santo, Brasil, Avenida
Fernando Ferrari, 514, Goiabeiras, Vitória, Espírito Santo, CEP: 29075-910
Article history: Received: 18 August 2012; revised: 14 April 2013; accepted: 15 May 2013. Available online: 10 July 2013.
Abstract: The Mannich reaction is a classical method for the preparation of -aminoketones and aldeydes
(Mannich bases) and, as such, is one the most important reaction in organic chemistry. The resulting Mannich
bases are of particular interest due to their biological activity, use as synthetic building blocks, and precursors
of valuable pharmaceuticals products. In this context, various elegant stereoselective α-aminoalkylations have
been developed.

Keywords: stereoselective Mannich reactions; Mannich bases; aminoalkylations
1. INTRODUÇÃO

O
 R2

+

R3
4
R1 = H, alquil, aril, OR

R4

R5

+

R6

H
N

6
5
R2,3,4,5 = H, alquil, aril

Corresponding author. E-mail: sandro.greco@ufes.br

2

3

amina terciária
CH3

CH3
CH2 O

N

Mannich

CH3

N
O

N

CH3

N

NH4 Cl

O

3

H2 C

Esquema 1. Primeira publicação da reação de
Mannich.
De uma forma geral, o aduto de Mannich pode
ser preparado através da adição de um carbono
nucleofílico, estabilizado por ressonância, a um
eletrófilo, que pode ser um sal de imínio, uma imina,
um aminal ou um azacetal. O componente enolizável
usualmente é um aldeído ou cetona aromática ou
alifática, mas também podem ser derivados de ácidos
carboxílicos,
compostos
β-dicarbonilados,
nitroalcanos, compostos aromáticos com alta
densidade eletrônica e alquinos terminais (Esquema
3).
O
catálise ácida ou básica
R7

solvente

R6 = H, alquil, OH, NH2

N
3

antipirina

R1
R2

R4

R5

 N
R3
R7

7
R7 = H, alquil

Esquema 2. Metodologia clássica da reação de Mannich.

*

N

NH 4Cl
1
acetofenona

A reação de Mannich tornou-se uma
metodologia clássica para a preparação de compostos
β-aminocarbonilados 7, conhecidos como bases de
Mannich. Essas bases são obtidas através da
condensação de um composto contendo uma ligação
C-H ativada 4 (usualmente aldeídos ou cetonas) com
aminas primárias, secundárias ou amônia 6 e um
aldeído ou cetona não-enolizável 5 (Esquema 2).
O

CH 2 O

CH 3

Tollens e von Marle

As reações de aminoalquilação têm sido
descritas por diversos autores desde o século XIX. Em
1903, Tollens e von Marle observaram que a reação
da acetofenona 1 com formaldeído e cloreto de
amônio levou a formação de uma amina terciária 2
[1]. Contudo, foi em 1917 que Carl Mannich isolou
uma amina terciária através da reação da antipirina 3
nas mesmas condições reacionais [2, 3], interessandose pela generalidade dessa reação sendo, portanto, o
primeiro a dar o devido reconhecimento a este tipo de
reação (Esquema 1).

R1

O

O

R6

Allochio Filho et al.

Review
O
Cl

NH
O

OPMB
H

N

Et

Et

Et

N
H
OPMB
H

1. KHMDS, TMSCl, THF, -78oC

H
H

CH 3

N
H

81%
N
H

O

O

H
H3C
CH3

Cl

TFA:CH 2Cl2 (1:1)
OHC

NHBoc

O

O

Cl

2. Me 2N=CH 2, DMF, 50 o C

CH3

3. CH3 I, Et 2O

OCH 3

O

H
H3C

O
H

CH 3

4. K2 CO 3, H2O, CH 2Cl2

H
66%
OCH 3

H3 C

CO2 H

O

N
N

O

H3C

H

1. POCl3 (1,2 equiv.) DMF

H

H 3C

2.

O

H

O

H3C

TIPSO

31%

O
H
N
H

O

O

O

H 3C
O
H
N

CHO

OH

OH

+

+

O
CH 3CN, p-TsOH

O
OH

t.a., 98%

N

O
O

OH

Esquema 3. Exemplos de reação de Mannich.
Um exemplo interessante é o alcalóide
bicíclico (-)-Epibatidina 11, isolado de uma espécie
de sapo equatoriano da família Epipedobates tricolor.
Este composto possui atividade analgésica
excepcionalmente forte [4]. Segundo a estratégia
O

O
HO 2C
Ácido Levulínico
8

HO2 C

sintética proposta na literatura o alcalóide Epibatidina
11 pode ser preparado a partir do ácido levulínico 8
passando por um intermediário que é uma base de
Mannich 9, que posteriormente irá gerar a estrutura
bicíclica 10 (Esquema 4) [5].
BOC

H
N

N

Cl

N

N

CO 2Me

Bn
9

10

O

(-)-Epibatidina
11

Esquema 4. Síntese da (-)-Epibatidina (11).
A reação de Mannich está envolvida na
biossíntese de vários metabólitos secundários, como
os alcalóides pirrolizidínicos. Um dos compostos
pirrolizidínicos naturais mais conhecidos é a
Retronecina 19. Esta substância pode ser encontrada
em diversas espécies vegetais (principalmente
espécies do gênero Senecio), que são amplamente
distribuídas sobre o globo terrestre, trata-se de uma
substância bastante atrativa, podendo servir de
matéria prima quiral para preparação de outros
alcaloides [6]. A retronecina encontra-se na natureza
sobre a forma dos respectivos ésteres, que tem sua
origem na molécula do 1,4-diaminobutano mais
conhecida como putrescina 12. A condensação de
duas unidades de putrecina leva a formação da
homoespermidina 13, que mediante deaminação
oxidativa
converte-se
no
aminoaldeído
14
correspondente, o qual por sua vez dá origem ao íon

97

imínio 15. Após oxidação do grupo amino
remanescente, a forma enólica 16 do aldeído formado
reage com o íon imínio, dando origem à base de
Mannich 18, que já apresenta o anel pirrolizidínico
característico da retronecina. Finalmente, as etapas de
redução e oxidação são responsáveis pela formação
das demais funções presentes na molécula (Esquema
5).
Os
compostos
-metilenolactonas
são
biologicamente importantes, uma vez que as
substâncias desta classe são produtos naturais que
apresentam atividades antitumorais, e a reação de
Mannich entre enolatos de lactonas e o sal de
eschenmoser 20 é um método importante para a
síntese desse tipo de lactona. Um exemplo é
encontrado na síntese da Vernolepina (21), uma
lactona sesquiterpênica de origem natural presente
como componente principal da espécie vegetal etíope

Orbital: Electron. J. Chem. 5 (2): 96-142, 2013

Allochio Filho et al.

Review
Vernonia hymenolepis. A Vernolepina se destaca
quanto às suas pronunciadas atividades biológicas
como: eficiente atividade antitumoral (in vitro e in

vivo) e potente ação antibiótica, dentre outras
aplicações já descritas na literatura (Esquema 6) [7-9].

NH2
NH 2
NH2

H2 N

Putrescina 12

HO

H

CHO

NH2

H
N

Homoespermidina 13

CHO

N
+
Base de Schiff 15

14

O

OH

CHO

H

NH 2

H
N

H

H
N

N
Base de Mannich 18

Retronecina 19

N
+

N
+

16

17

Esquema 5. Biossíntese da Retronecina 19.

OH

O
O

1. LDA (excesso)
THF, HMPA

H
H

OH

O
O

H

2. (H3 C)2 N CH2 I-

O

Me2 N

20

O

2. CH 3I
NMe2

O

OH

O

1. H3 O

H

H

O

H

3. NaHCO3

O

O

21
O

Vernolepina

Esquema 6. Síntese da Vernolepina (21).
O mecanismo da reação de Mannich tem sido
extensivamente investigado [10]. A reação pode
ocorrer sob condições de catálise ácida (metodologia
tradicional) ou básica. Com catálise ácida a primeira
etapa é a reação da amina 23 com o composto
carbonilado não-enolizável já protonado 22, para
formar um intermediário chamado de hemiaminal.
H

O
R4

H
R5

H

O

R4

Após a etapa de prototropismo, o hemiaminal 24 sofre
uma desidratação para formar o íon imínio 25, que é o
eletrófilo da reação. Posteriormente, o íon imínio
reage com o composto carbonílico enolizável
(nucleófilo) 26, através do seu carbono alfa, em uma
reação do tipo aldol, para formar a base de Mannich
27 (Esquema 7).

O
R5

R4

+
R6

R5

R5

H

prototropismo

H
N

O
H

R7
23

22

R4
24

a

R1
R2
O

R4
a

R1
R2

27

R5

b N
R3
R7

R6

R6

- H 2O

H
O R
4

R7
N

R5

b N
R3
R7

R6

R1

- H
H

O
R1

R5

OH
R2 +
a
26 R
3

R7

R5

N
R4

R7
N

R6

R4

íon aminocarbênio

R6

íon imínio

25

a R2
R3

Esquema 7. Mecanismo da reação de Mannich sob catálise ácida.
Em meio básico, postula-se que o
intermediário reativo é a hidroximetilamina 28 ou,
mais provavelmente, uma metileno-bis-amina 29 que
posteriormente irá reagir com o enolato do composto
carbonilado (Esquema 8) [10c,d].

98

As bases de Mannich são intermediários
sintéticos versáteis que podem ser convertidos
principalmente em aceptor de Michael 30 (via
eliminação da amina HNR2), 1,3-aminoálcool 31
(redução ou adição de organometálicos) e compostos

Orbital: Electron. J. Chem. 5 (2): 96-142, 2013

R2 = Ac Docetaxel . Bases de Mannich como intermediários sintéticos. Boc O NH H3C HO N N H3C Ph H H H3C O O O CO2H (+)-PS-5 Antibiótico Inibidor da DPP-IV.Allochio Filho et al. O O R1 R3 R2 R4 H 2N O R3 H 2N HO R4 O O R3 R1 NR 2 R2 alquil-metal -HNR2 R1 R1 30 R2 NR 2 R2 31 Aminoálcool Aceptor de Michael NuH -HNR 2 O R1 Nu R2 32 Carbonila Funcionalizada Esquema 9. Review carbonilados funcionalizados 32 (substituição de NR2 R3 O R1 R3 R1 NH R2 + R 4 HO 28 por nucleófilos) conforme mostra o Esquema 9 [10c].2. J. Mecanismo da reação de Mannich sob catálise básica. R2 = H F SQ 32547 i-PrO2C F C 3 3 HO O H3C O Bloqueador dos canais de Ca2+ O R1 NH N Diidropirimidona OR2 H3C O N NO2 EtO Ac (+)-Chaenorhina Agente quimioterápico O O H3C N OH (-)-Cytoxazona O H3CO (-)-Swainsonina Modulador da Citoquina Agente imunomodulatório O O H N HO R Inibidor do fluxo de ceramida HN OH HPA-12 Tramadol Analgésico N N H HN OH HO N H NH Nikkomycina Antibiótico O OCH3 OH O CO2 CH3 O S N H3C N HO Castanospermina OBn Ph OBn Tratamento de infecções virais 1.R1 = Boc. Chem.R1 = Bz.4-piperidinas trissubstituída Inibidores do transporte de dopamina Drogas anticâncer Esquema 10. 2013 . 99 Orbital: Electron. 5 (2): 96-142. uma serina protease Tratamento da diabetes tipo 2 NHAc OH NH3 O H3C(H2C)10 CH3 HO NH HO CH3 OCH3 O O N HN OH Ph OH S OCH3 HN N N O Agente anti-hipertensivo CH2OCHPh2 O CH HO OH O O OH H OH H N H BzO AcO Paditaxel . Compostos quirais bioativos provenientes da reação de Mannich. R3 NH R2 + N R3 R4 + H2O R1 R3 N R4 + R2 N R3 R4 R4 NH R4 R3 H 2C N R4 + H 3O R3 H 2C N R4 29 Hidroximetilamina Metileno-bis-amina Esquema 8.

inúmeros compostos foram sintetizados e suas atividades antimalarial e anticâncer foram estudadas. como por exemplo. contendo duas posições enolizáveis leva a formação de bis-base de Mannich 45.d endo:exo = 56:44 N H N+ EtOH t.(HCOH) .e trissubstituídos 43 e 44. Sistemas β-aminocarbonílicos ocorrem em grande número na natureza. pode-se destacar a reação de Mannich na lausona descrita pela primeira vez em 1948 por Leffler [12] e colaboradores. Chem. a reação de Mannich pode apresentar para alguns substratos desvantagens do ponto de vista sintético devido as suas condições reacionais drásticas. uma amina primária ou secundária 37 e um aldeído 38. como por exemplo: a formação da 1. relacionadas com atividades biológicas.Allochio Filho et al.. principalmente na forma de alcalóides cujas estruturas estão. a cocaína 34 e a alaeocarpina 35 (Esquema 11). a mais pungente é a síntese de produtos farmacêuticos.5-dicetonas 41 em meio fortemente básico. A partir daí. respectivamente. Review Os adutos de Mannich e seus derivados possuem um grande número de aplicações em diversas áreas da química. Metodologia clássica da reação de Mannich. a utilização de substratos carbonílicos não simétricos. em decorrência das observações de que certos compostos do tipo 2hidróxi-3-alquil-1. CONDIÇÕES REACIONAIS A reação clássica de Mannich é uma reação multicomponente que geralmente é feita em meio aquoso ou alcoólico. Reações indesejadas podem ocorrer e subprodutos podem ser obtidos (Esquema 14) [13-15]. O N t-Bu substratos sensíveis a estas condições. e. n H HCl. além disso. entretanto. produtos de reações de retro-mannich 42 podem ser favorecidos devido a baixa eletrofilicidade do carbono imínico. apresenta longo tempo reacional. N O H 33 Licopodina Como exemplo. O 34 Cocaína H Ph 35 Elaeocarpina Esquema 11. 24h NO 2 H N N O + N + Esquema 13. Orbital: Electron. Me H CO 2Me H H O O Contudo. a reação da nopinona 40 que apresenta baixo rendimento e pouca diastereosseletividade (Esquema 13). 2. fortemente ácido ou básico. ainda. % = 30%. EtOH. 12 h H O Lausonato 37 NO2 38 O OH H N O NO 2 N N N Rend. a utilização 100 de aminas primárias e amônia promove a formação de compostos carbonílicos di. % = 92% 39 Esquema 12. podendo ser necessário utilizar altas temperaturas. 2013 .a. quase sempre. o que nem sempre é conveniente frente a determinados O O OH N N O 36 Lausona N H N O O Rend. O NH 2 H + O 40 Nopinona H N Cl . Uma pequena seleção de compostos bioativos oriundos de reações de Mannich assimétricas é mostrada no Esquema 10 [11]. Sistemas Biológicos βaminocarbonílicos. em EtOH (Esquema 12). Reação de Mannich na lausona. r. J. isto devido à baixa concentração do sal de imínio formado in situ. como a licopodina 33.4-naftoquinona 39 possuíam atividade antimalarial. Estes compostos formam-se a partir da reação entre a lausona 36. 5 (2): 96-142.

a reprodutibilidade da reação é difícil e o método não é aplicável para cetonas impedidas estericamente 46 (Esquema 15) [14]. diminuindo a formação de subprodutos. minimizando todas as limitações da condição clássica.1. N. os aminais e os N. Esquema 15. Outra metodologia de obtenção desses sais é a clivagem de aminais 49 (em geral usando cloreto de acetila ou iodeto de trimetilsilano). Apesar de serem higroscópicos e sensíveis à hidrólise. Esquema 16.O-acetais. a partir da alquilação de iminas 48 ou podem ser gerados in situ a partir de iminas através da ativação das mesmas pela coordenação de um ácido de Lewis ao par de elétrons livres da imina (nestas condições. Vários nucleófilos (enolatos.O-acetais 50 (em geral com triclorometilsilano).Allochio Filho et al. As versões modernas da reação de Mannich permitem a obtenção estereosseletiva de compostos βaminocarbonilados. Chem. em compostos carbonilados com um grau de complexidade maior. com (CH3)3SiNR2 ou com (CH3)3SiX. o fato de serem mais eletrofílicos do que as iminas. Aldeídos 51 podem ser convertidos a sais de imínio através da reação direta com HNR2. faz com que esses sais proporcionem um efetivo controle da regio. o que garante alta concentração do eletrófilo. Os sais de imínio 47 podem ser obtidos. Subprodutos formados da reação de Mannich clássica. enol éteres e enaminas) também são usados. o controle da estereosseletividade é na maioria das vezes ineficiente e altamente dependente das condições reacionais.HClO4. Estratégias de síntese de sais de imínio. através do uso de diferentes tipos de reagentes de Mannich pré-formados (iminas. 2013 . onde X pode ser CF3SO3 ou Cl (Esquema 16).O-acetais e sais de imínio). a eletrofilicidade do carbono imínico aumenta consideravelmente). a partir de N. 5 (2): 96-142. aminais. justificando a sua utilização como uma das principais ferramentas na construção de intermediários sintéticos na síntese de produtos naturais e de compostos com atividade biológica. Review Esquema 14. por exemplo. propiciando reações mais rápidas e com condições mais brandas. 101 Orbital: Electron. Uso de Sais de Imínio Um grande avanço no escopo e eficiência da reação de Mannich foi alcançado com a utilização de sais de imínio pré-formados. Para cetonas assimétricas. J. 2. Limitação da condição clássica da reação de Mannich.e estereosseletividade da aminoalquilação. Esses eletrófilos de Mannich préformados serão brevemente discutidos a seguir [15].

sendo. o que permite o controle da regioespecificidade da reação. com a utilização de solventes apróticos. faz-se necessária a ativação destas espécies para a geração do íon imínio in situ.[16]. um equivalente sintético pode ser usado [22]. melhores geradas in situ ou alternativamente. Representação de uma Base de Schiff. portanto. Um exemplo interessante de uma reação de aminometilaçao foi descrito recentemente por Greco e colaboradores [19].2. Me NMe2 Me 56 72% Esquema 18. muitas vezes. J. introduzido por Kinast e Tietze [17]. e conseqüentemente tornando o carbono imínico mais eletrofílico (Esquema 20). Este coordena-se ao par de elétrons livres da imina 57 gerando o cátion 58. pois sua utilização permite. Iminas oriundas do formaldeído (R1 = H) geralmente só são estáveis em temperaturas diminutas.Allochio Filho et al. podendo ser armazenados por longos períodos. Esquema 19. o sal de Eschenmoser e seus análogos são preparados separadamente e isolados. a reação com o sal imínio é rápida e pode ser feita sob condições reacionais suaves. sendo importantes intermediários em síntese orgânica (Esquema 19). Em contraste aos extensivos estudos de reatividade dos sistemas carbonílicos. Muitas vezes. O primeiro uso de imínios préformados nas reações de Mannich foi demonstrado através da utilização do sal de Eschenmoser (iodeto de dimetilmetilenoimínio) [16]. aril) são normalmente menos eletrofílicas do que o composto carbonilado correspondente. Diante disso. 2013 . comparáveis as reações de autocondensação do tipo 102 aldol [21]. O uso de iminas enolizáveis permite condições reacionais extremamente suaves. Review O uso preparativo desses sais de imínio tem sido limitado a basicamente três compostos: o sal de Eschenmoser (H2C=NMe2)+ I. e o trifluoroacetato preparado por Potier e colaboradores [18]. Uso de Iminas As bases de Schiff são iminas provenientes da condensação de compostos carbonílicos com aminas primárias. Certos compostos carbonílicos reagem diretamente com sais de imínio sem necessitar ativação ou catálise. Chem. Nesse trabalho foi descrito a reação de Mannich diastereosseletiva do enolato de titânio derivado da 1R-(+)-cânfora 52 com o sal de Eschenmoser 20 na preparação do aduto exo 53 como produto majoritário (Esquema 17). 5 (2): 96-142. Jasor e colaboradores demonstraram que a condensação da cetona 54 com o sal de imínio 55 resulta na β-aminocetona 56 como único regioisômero em bons rendimento (Esquema 18) [20]. Utilização do eletrófilo análogo ao sal de Eschenmoser 55 2. ao cloreto correspondente.a. Ao contrário dos sais típicos (sal de Eschenmoser e cloreto correspondente). que são comercialmente disponíveis. o trifluoroacetato é um líquido destilável. Reação de Mannich estereosseletiva da D-cânfora. O O Me + Me 54 H 2C NMe2 CF3CO2 55 CH3 CN t. a obtenção de Orbital: Electron. em virtude da menor reatividade das iminas. existem relativamente poucos trabalhos sobre os sistemas imínicos análogos. As reações para formação de ligação carbonocarbono catalisadas por ácidos de Lewis têm despertado o interesse dos químicos orgânicos. Esquema 17. Nesta metodologia. Iminas 57 (R1 = alquil. Esta ativação pode ser feita através da ação de um ácido de Lewis.

N OBR*2 O R*2BBr CH 2Ph PhH2C Ph NH O S-t-Bu S-t-Bu Et3N .78ºC. ZnCl2. (Esquema 21) [23-24]. Review melhores rendimentos bem como maior controle estereosseletivo das reações.A. Chem. BF3OEt2 Esquema 20.Allochio Filho et al. estes por sua vez possuem um sítio adicional no nitrogênio permitindo a funcionalização subseqüente nesta posição (Esquema 23).ºC FeI2 CH2Cl2 ZnI2 Et2O TiCl4 CH2Cl2 60 . 27]. 10 min 63 Ph S-t-Bu 64 CF3 Ph R*2BBr = F3C O 2S CF 3 Ph B SO2 74%.anti Catalisador CO2Me Ph Solvente 59 58 NHPh NHPh OSiMe3 Solvente Temp. 5 (2): 96-142. Outros compostos também podem ser utilizados como ativantes das iminas como. como o enolato de boro 63 permite a preparação de compostos β−aminocarbonílicos secundários 64. surpreendentemente existem poucos trabalhos descritos na literatura que empregam o uso de iminas na síntese estereosseletiva de βaminocetonas [26. contudo. Reação da imina 58 com Silil-ceteno-acetal 59. Formação do cátion imínio pela ação do ácido de Lewis. 2013 . Síntese da β-aminocetona 62 a partir da imina 58 e do silil enol éter 61. Iminas 57 e compostos relacionados são usados com grande sucesso na aminoalquilação estereosseletiva de derivados de ácidos carboxílicos. Sn(OTf)2. Esquema 22. N Ph H Catalisador + Ph H CO2Me Ph Me + OMe 60 . Formação do composto β-aminocarbonílico secundário. A reação da imina com nucleófilos. FeI2. 74 54:46 Esquema 21. Há vários exemplos na literatura descrevendo a utilização de ácidos de Lewis como TiCl4. triflato de trimetilsilano (TMSOTf) como na reação da benzilideno anilina (58) com um silil-enoléter 61 (Esquema 22) [28].syn Rend.% Anti:Syn -78 92 82:18 -78 70 73:27 T. J. por exemplo. anti:syn >99:1 CF3 Br Esquema 23. 103 Orbital: Electron.

E ESTEREOSSELETIVIDADE 3.76% OBBU2 N R5 R5 syn O R2 + R' NMe 2 R R' R' syn anti Rend.Allochio Filho et al. 2-furil.e diastereosseletiva de β-aminocetonas mediante a aminometilação de silil enol éteres e enolatos (Esquema 25) [30]. A reação descrita por Badía e colaboradores onde OH N R1 O 67 1) LDA. 3.d. 2013 .O-acetais são as sínteses régio. possuindo uma tendência em se decompor quando submetido ao aquecimento ou sob catálise ácida.a. respectivamente).O-acetais 66 (Esquema 24) assemelham-se com as iminas em termos de eletrofilicidade. na reação com iminas não enolizáveis e enolizáveis 68. Exemplo particularmente interessante da utilização de aminais e N. + R2 N O R3 R4 R5 + R1 R4 + Me 2N O CH2 Cl2 . r.: (1:1) . Pr.3.O-acetais.: 48 . -aminoácidos e lactamas [31]. t. Bz. Existem indicações.: (1:1) . Reação de Mannich assimétrica com derivado da pseudoefedrina. Review 2. Ph. iPr. 20h NMe2 R1 r. THF. várias amidas substituídas derivadas da (+)-(S. entretanto. tBu.O-acetais que são derivados de aldeídos não enolizáveis (geralmente R1= H ou aril) tem sido usado como reagente de Mannich. para formar uma série de amino amidas -substituída 69 com o controle total da estereoquímica é um exemplo dessa metodologia (Esquema 26). permanece sendo uma potente metodologia para formação de compostos opticamente ativos. J. (eliminação de aminas ou álcoois. portanto. muitas vezes. foram empregadas como auxiliares quirais. 5 (2): 96-142.95%. Esses adutos de Mannich foram convertidos em vários synthons sinteticamente importantes como -aminoésteres. r. refluxo .S)pseudoefedrina 67.d. esses reagentes. Chem. são normalmente ativados por ácidos de Lewis. Estruturas de aminais e N. 0 oC H 68 R1 = Me.: 61 . OR 2 NR 2 R1 R1 NR 2 65 NR2 Somente aminais e N. isso se deve a instabilidade dos aldeídos contendo H. -78 oC Ph 2) R2 NPMP . 2-tienil. que esse comportamento. na presença de ácidos de Lewis. não é necessariamente sempre o caso [29].1.d. LiCl. Ph R1 R2 OH N PMPHN Ph O 69 Rend. = 99:1 R2= tBu.(1:17) Esquema 25. Uso de Auxiliares de quiralidade O uso de auxiliares quirais ligados covalentemente tanto a iminas.(3:7) O NMe2 R R R3 anti (Majoritário) Rend. Nesse contexto. 66 Esquema 24. O O MeO R2 R1 N R4 R3 OSiMe3 O CH2 Cl2 . Et. Bu. Síntese diastereosseletiosseletiva via aminometilação de silil enol éter e enolato.% = 5-86%.4(MeO) 2C6 H3 Esquema 26. 3. 104 Orbital: Electron. THF. REAÇÕES DE MANNICH INTERMOLECULARES: CONTROLE DA REGIO. para a formação do intermediário imínio. quanto a enolatos. tem sido postulado uma reação do tipo SN1.O-acetais Aminais 65 e N. Aminais e N.

O uso do acetato quiral 2. está de acordo com a conformação pseudocadeira para o estado de transição onde o substituinte 4-metoxifenil (PMP) da imina deverá ficar em uma posição axial para permitir que somente o par de elétrons não ligantes do átomo de nitrogênio da imina coordene com o átomo de lítio. F.R)-72 Rend. A formação do diastereoisômero anti. i Bu3Al.d.5-dimetilfenol 71. para minimizar a tensão alílica onde a molécula permanece rígida com a adição do solvente em ponte ou da diisopropilamina (DIPA) a partir do diisopropilamideto de lítio (LDA) (Esquema 27) [31]. e. OH N R1 Ph + N R2 R1 Ln O (X)nLi H MeN R2 Ln Li O HN OLi PMPH 2 H PMP H OH R2 Me N PMPHN Ph O R1 70 X = molécula de THF ou de diisopropilamina (DIPA) Esquema 28. Conformação reativa proposta para o enolato da amida pseudoefedrina. com a ligação C-H  ao átomo de nitrogênio estando no plano do átomo de oxigênio da carbonila.5h O NH 2) Ácido de Lewis 3) O O Ph X N Ph X = -OCH3. Dessa forma. 0. 5 (2): 96-142. Me2 Zn. X O 1) BuLi.% = 34-82. Review No modelo proposto para o alto controle diastereofacial o aduto da amida pseudoefedrina na reação de Mannich deverá sofrer o ataque no Zenolato pré-formado pela face si menos impedida estericamente do intermediário em uma conformação aberta e estrelada. Modelo proposto para indução da assimetria. 105 Orbital: Electron. como auxiliar quiral. Et3 Al. J. o substituinte R2 da imina deverá ficar numa posição axial no estado de transição cíclico 70 (Esquema 28) [31]. THF. BF3 . levando a uma configuração E para a ligação C=N da azometina. Esquema 27. Chem.% = 65-94 Esquema 29.Et 2O (R. Yamamoto e colaboradores introduziram uma estratégia efetiva para a adição de enolatos de lítio derivados de acetato à aldiminas.Allochio Filho et al. permitiu o acesso aos adutos de Mannich 72 com excelentes excessos diastereoisoméricos (Esquema 29) [32].R)-71 Ácidos de Lewis = Et 2 Zn. -78 oC. 2013 . Cl (R. Reações de Mannich assimétrica com o auxiliar quiral.6-bis-(2-isopropilfenil)-3.

Particularmente.5R)-8-fenilmentil carbamatos como auxiliares quirais durante a adição de carbonos nucleofílicos em íons N-acilamônio formados in situ a partir das correspondentes 2metoxipirrolidinas e 2-metoxipiperidinas disponíveis através de oxidações anódicas (Esquema 33) [35]. O desenvolvimento de metodologias sintéticas para a preparação de pirrolidinas opticamente ativas e derivadas da piperidina constitui uma área de grande interesse devido à sua presença em muitos compostos naturais biologicamente ativos. 5 (2): 96-142. o -amino-éster 74 opticamente puro (Esquema 32) [33]. 2013 . A diastereosseletividade do processo foi explicada pelo uso de excesso de LDA (2. Esquema 31. Reação de Mannich usando carbamatos quirais. Considerações estéricas da estrutura cristalina do acetato quiral 71 e a grande probabilidade de formação do enolato na forma U fornecem subsídios para a estrutura de transição proposta. Esquema 32.2S. valida o ataque pela face si do enolato quiral. tem sido a principal etapa em várias abordagens para a síntese de aza-heterocilcos. que é acomodado pela forma U e pelo complexo quelado da Z-aldimina com o ácido de Lewis. Obtenção do -amino-éster 74 a partir do acetato de mentila 73. responsável pela indução assimétrica (Esquema 30) [32].25 equivalentes).2S)-transfenilcicloexil carbamatos e (1R. o que levou à formação de um complexo intermediário ternário. Equilíbrio entre as formas U e W do enolato. a adição de carbonos nucleofílicos em íons N-acilimínio. O modelo bote torcido. Esquema 33. Tomioka e colaboradores utilizaram o acetato de mentila 73 como auxiliar de quiralidade obtendo. Repulsões estéricas significativas foram confirmadas pelo modelo da (E)-aldiminas em possível estrutura de transição (Esquema 31) [32]. 106 Orbital: Electron. Pilli e colaboradores utilizaram o (1R.Allochio Filho et al. com o LDA complexando com os dois sítios ligantes do auxiliar de quiralidade [34]. a aldimina sofre um ataque preferencial pela face si. Chem. J. Review Nas reações mostradas anteriormente. após hidrólise do auxiliar e remoção do grupo de proteção do nitrogênio. Ln-1 M O L *RO L Ln-1 M O *RO Forma U Forma W Esquema 30. Estrutura de transição proposta para indução de assimetria. Em uma extensão do trabalho de Yamamoto.

e.d. usando como auxiliar quiral o enolato derivado da ciclopropil carbonila oxazolidinona 80 e iminas protegidas com grupamento sulfonila. Et2O OSiCH3 H 3C OCH3 + N N 79 N Bn O o CH2Cl2. respectivamente. 107 Orbital: Electron. 8h. determinado por análise de RMN.3:1. = 12:1 Ataque preferencial pela face re da imina Esquema 35. foram determinadas por análise CG-MS das correspondentes γ-butirolactamas após a hidrogenação catalítica das butenolidas [35]. determinada por espectroscopia de RMN. . r. Reação do tipo halo-Mannich usando enolato da oxazolidinona quiral. que permite o ataque preferencial pela face re da imina. A excelente diastereosseletividade pode ser explicada pela formação de um complexo estável entre o átomo de zinco e os átomos de nitrogênio e oxigênio do grupo amido pirrolidino.3R)-capreomicidina 78. O aduto de Mannich foi obtido como uma mistura inseparável de dois diastereoisômeros em uma razão de 3.d. ZnCl2. Cromatografia N HN H3C H3C Ph N Bn O H Ph Ph CO2CH3 80%. O dimetilceteno silil acetal reage diastereosseletivamente com a imina quiral formando o aduto de Mannich numa razão diastereoisomérica de 12:1. Reação de Mannich usando uma imina como auxiliar quiral. Os adutos de iodo-Mannich são facilmente ciclizados na presença de trietilamina resultando na formação de pirrolidinas protegidas. Chem. 2013 . . Willians e colaboradores publicaram a síntese Esquema 34. 5 (2): 96-142. mediante integração dos picos correspondentes aos grupamentos metilas do éster. na preparação de pirrolidinas e derivados da β-prolina quirais (Esquema 36) [38]. CH2Cl2 Ph N O Ph 80 Ph NTs N O ou I Ph Ph 82%. Review As razões diastereoisoméricas de 3:1 e 7:1 para os carbamatos quirais 75 e 76. 1eq. assimétrica do aminoácido (2S. A principal etapa dessa síntese total foi a reação de Mannich entre o enolato de alumínio da oxazinona quiral 77 e a benzilimina derivada do 3-terc-butildimetilsiloxipropanaldeído (Esquema 34) [36]. Viallefont e colaboradores descreveram o uso da pirrolidinopiperazinediona 79 como auxiliar de quiralidade na síntese de β-aminoésteres opticamente puros através da reação de Mannich diastereosseletiva (Esquema 35) [37]. Reação de Mannich com o enolato de alumínio da oxazinona quiral.78 C 2. O Ph OH Reação tipo halo-Mannich O TsN O NHTs O Preparação de pirrolidinas quirais O Et2AlI. um pentapeptídeo cíclico contendo guanidina. com propriedades tuberculostática. J. = maior que 95% HN O O N O Ph Derivados da -prolina Esquema 36. A aproximação da imina ocorre preferencial pela face oposta aos grupamentos fenilas.Allochio Filho et al. O O H3C 1. Uma nova reação do tipo halo-Mannich foi reportada por Li e colaboradores.

a imina aproxima-se do complexo pelo lado oposto ao grupo fenila menos impedido estericamente (Esquema 37) [38]. Assim. As melhores condições encontradas estão mostradas no Esquema 40. 3h 2. THF 2. A hidrólise dos adutos de Mannich sob condições ácidas forneceu os ácidos 3-aril-2. THF N O N 83b 82b GPHN R PG = Ts. Chem. Cl-Ph e 2-furil + R OH 1. Enolatos de ésteres são também muito utilizados em reação de Mannich. HCl 6N. Com o auxiliar quiral em uma orientação restrita devido à quelação dos átomos de oxigênio da carbonila e do enolato. 2013 . 5 (2): 96-142. ZnCl 2. CH 3 OPh. que 99:1) como mostrado no Esquema 38. e. -78 C R O Ph I o 82a O O Xu e colaboradores desenvolveram a preparação estereosseletiva de 2.d. Al N N + O N 1. o tratamento da imina 87 com o enolato de lítio derivado do éster 86 gerou a -lactama (S).% = 82-95. enquanto o uso do éster 89 forneceu a lactama (R). N O OH 84a + R R O 1.3S)-85a O N GPHN R 84c O H O + H O N H H R NHPG NH 2 1.3diaminopropanóicos 85 em rendimentos superiores a 85% e com excelentes excessos enantioméricos (99%) (Esquema 39) [39].90 [40]. 84 d) via reação de Mannich usando as iminolactonas 82a e 82b derivadas da cânfora com as iminas N-protegidas 83a e 83b com rendimentos acima de 95% e em alta diastereosseletividade (maior O Et Et N O H H R 84d NHPG Rend. Review A estereoquímica para essa reação pode ser explicada pela formação de um enolato quelado com o metal 81. Me-Ph. 108 Orbital: Electron.88. Fujisawa e colaboradores avaliaram vários ésteres derivados da (R)-cânfora em sínteses estereodivergentes de lactamas. 84b. ZnCl 2. EtOH. HCl 6N. LDA. -78 oC R Ph NHPG 84c H O NHPG 84b O + H R O O H H N H O 84a + N O H Esquema 37. 84c. Reação de Mannich das iminolactonas 84. Obtenção das -lactamas 88 e 90.3R)-85b 84d Esquema 39. Esquema 40. LDA. com o átomo de alumínio. ambos provenientes do auxiliar quiral. Modelo proposto para a indução da assimetria.3-aminoácidos (84a.% = maior 99:1 Esquema 38. óxido de propileno R CO2H NH 2 (2S. óxido de propileno O NHPG NHPG 84b NH 2 H N H CO2H R NH 2 (2R. 45 oC. 3h H 2. 45 oC. além da variação do auxiliar de quiralidade. Neste estudo. PG PG H 81 83a O N TsN 2. R = Ph. J.Allochio Filho et al. Reação com iminolactonas derivadas da cânfora. EtOH. analisaram a influência do solvente e do ácido de Lewis.

Mannich do enolato de Li da cânfora com aminais benzotriazólicos. J. Esses enolatos são normalmente gerados in situ pela reação do trimetilsilil enol éter ou enol carbonatos com metil lítio ou por desprotonação do composto carbonilado. a razão diastereoisomérica apresentada reflete um equilíbrio termodinâmico [44c]. Esquema 41. Chem. Esquema 43. Cabe ressaltar que a reação de aminação redutiva usada por Hine e colaboradores.O-acetais gerados in situ favorece a formação do isômero anti. A aminometilação do enolato de potássio da cânfora 93 com o sal de Eschenmoser 20 levou a uma mistura dos isômeros endo-94 e exo-94 em uma razão diastereoisomérica de 4:1 (Esquema 43) [44]. podem ser aminoalquiladas mais facilmente. em que a 3- 109 (hidroximetileno)-D-cânfora 95 foi tratada com dimetilamina seguida por hidrogenação. A reação do enolato de lítio derivado da cicloexanona aquiral com N.Allochio Filho et al. 2013 . Aminoalquilação com o enolato de lítio quiral da cicloexanona. Segundo Mosher e colaboradores. Aminometilação do enolato de potássio da cânfora. Review 3. Uso de substratos quirais na reação de Mannich Tradicionalmente os sais de metileno imínio são usados para reagir com enolatos de aldeídos e cetonas. os enolatos de cetonas. normalmente com KH ou Li[N(SiCH3)2] [41]. Seebach e colaboradores postularam que a causa da anti-diastrereosseletividade na reação do tipo aldólica entre o imínio inicialmente formado e o enolato de Ti gerado in situ consiste na intermediação do estado de transição 91. leva a Orbital: Electron.2. em uma razão diastereoisomérica anti:syn de aproximadamente 4:1 [42]. contudo os autores não mencionaram as razões exo/endo em ambos os casos (Esquema 42) [43]. Os aminais benzotriazólicos pré-formados também são empregados em aminoalquilações diastereosseletivas de enolatos de cetonas [43]. mesmo as mais impedidas estericamente como a cânfora. que é estabilizado eletrostaticamente (Esquema 41) [42]. Devido à maior nucleofilia. 5 (2): 96-142. Esquema 42. Esta metodologia foi aplicada na reação do enolato de lítio da cânfora 92 com aminais benzotriazólicos para formar uma mistura dos isômeros exo e endo.

Aminometilação da cânfora via procedimento de Hine. Reação de Mannich do enolato de Ti da N-propionila 97. Esquema 46. A reatividade e os níveis de diastereosseleção na reação do enolato de titânio da N-propionila 97. Pilli e colaboradores desenvolveram a reação de Mannich do enolato de titânio da N-propionila 97 com N-carbamoila-2-etoxipirrolidina 98 e N- carbamoila-2-etoxipiperidina 99 para formar os diastereoisômeros 100-101 e 102-103 (Esquema 47) [47]. conforme mostrado no Esquema Orbital: Electron. 2013 . sob condições de não equilíbrio. A formação preferencial do aduto exo na reação com o enolato de titânio da D-cânfora. Os boroenolatos sofrem aminoalquilação diastereosseletiva mediante reação com espécies menos eletrofílicas do que os sais de imínio. tais como aminais. pode ser explicado pelo ataque preferencial exo do eletrófilo. J. Review formação dos adutos endo-96 e exo-96 na mesma razão diastereoisomérica (Esquema 44) [44d]. Esquema 47. como o derivado da cânfora. Esquema 44. O assinalamento estereoquímico do aduto principal foi obtido através de experimentos NOE no espectro de RMN 1H. Reação de Mannich estereosseletiva do enolato de Ti da D-cânfora. Esquema 45. Chem. são regulados pela natureza do grupo carbamato. Greco e colaboradores descreveram recentemente a reação de Mannich do enolato de Ti da D-cânfora com diferentes eletrófilos formando o aduto exo estereosseletivamente com rendimentos químicos moderados em um procedimento experimental atrativo (Esquema 46) [46]. Dimetilaminometilação do boroenolato da cânfora. devido às suas propriedades como ácidos de Lewis. o rendimento da dimetilaminometilação é apenas moderado e o isômero exo é o predominante. O caminho estereoquímico está de acordo com o resultado encontrado para a reação de aldol do enolato de lítio da D-cânfora [46a]. 110 mostrada anteriormente.Allochio Filho et al. embora a razão exo/endo não tenha sido descrita (Esquema 45) [45]. 5 (2): 96-142. Para boroenolatos impedidos estericamente.

Uma aplicação dessa reação foi descrita recentemente por Tomioka e colaboradores na semi-síntese dos taxóides anticâncer paclitaxel 104 e o docetaxel 105. Review 48. Para tal. Chem. Esquema 49. Esquema 48. que é parcialmente aliviada na reação envolvendo o íon Nacilimínio mais aplainado derivado de 98a [47]. Olivo e co-autores desenvolveram a adição do enolato de clorotitânio do N-acetil-4-isopropil-1. A preferência pela topologia lk47 observada nas reações envolvendo 98a e a falta de reatividade de 99a foram atribuídas ao impedimento estérico entre o grupo metileno na conformação meia-cadeira do correspondente íon N-acilimínio para 99a e o grupo metil do enolato 97 durante uma aproximação antiperiplanar (ver A no esquema 48). 111 Orbital: Electron.Allochio Filho et al. Diastereosseleção na reação de Mannich de 97 com 98 e 99. porém deve ser considerada na formação do maior estereoisômero na reação das 2etoxipiperidinas 99b e 99c. J. portanto. os autores utilizaram uma reação do tipo Mannich do enolato de lítio derivado do acetato de mentila 106 com arilaldiminas com subseqüente oxidação in situ com oxaziridina para formar os adutos de Mannich syn-3-amino-3-aril-2-hidroxipropanoatos 107-109 com alta syn seletividade e diastereosseletividade em um procedimento reacional único (Esquema 49) [48]. que forma como aduto de Mannich 3-aminoalcanoatos. O decréscimo da necessidade estereoquímica no grupo carbamato em 98b e 98c deve também permitir a participação de uma topologia ul como a descrita em C. Reação de Mannich/oxidação do acetato de L-mentila. impedida nas reações envolvendo 98a e 99b devido às interações estéricas entre o grupo Boc (R) e o anel oxazolidinona.3tiazolidina-2-tiona 110 em íons N-acil imínios cíclicos. de cinco membros N-substituídos com formação dos correspondentes produtos de Mannich em boas diastereosseletividades e em bons rendimentos (Esquema 50) [49]. Reação do enolato de titânio de 110 com íons N-acil imínio cíclico. Esquema 50. A aproximação synclinal como descrito em B é A reação de Mannich assimétrica de enolatos de lítio com iminas é uma reação de formação de ligação carbono-carbono fundamental. levando a uma menor diastereosseleção em suas reações com o enolato de titânio 97 [47]. 5 (2): 96-142. 2013 .

O-acetal. é possível sintetizar β-aminocetonas acíclicas de maneira altamente regio e diastereosseletiva (Esquema 54) [52b]. N. Orbital: Electron. Esquema 55. O produto. Reações de Mannich estereosseletivas com outros enolatos quirais. Isso permite que a reação de Mannich seja realizada sob condições muito mais suaves e também alcance níveis efetivos de estereosseletividade na síntese de compostos βaminocarbonilados [41a. Esquema 53.54]. Silil enol éteres são significativamente melhores nucleófilos do que os correspondentes derivados carbonilados.Allochio Filho et al. é obtida com excesso enantiomérico de 91 a 97%. 52].O-acetais [52b. Um exemplo é mostrado no Esquema 53 [51b]. têm sido descritas somente esporadicamente [51]. A reação do trimetilsilil enol éter da D-cânfora 112 118 [55a]. com o cloreto de dimetilmetilenoamônio [56] forneceu uma mistura entre os isômeros endo/exo numa razão de 15:85 (Esquema 56) [41a]. Alquilação estereosseletiva de silil enol éter com N. Esquema 54. Enders e colaboradores propuseram que a excelente diastereosseletividade da aminometilação poderia ser explicada pelo estado de transição cíclico 116 ou através de um processo acíclico 117. Na presença de ácidos de Lewis. foi posteriormente purificado por recristalização para fornecer o isômero exo com 66% de rendimento. Um excelente exemplo foi descrito por Puchot-Kadouri e colaboradores na síntese de um γ-oxoaminoácido (Esquema 57) [52c. Nos dois casos a face re do silil enol éter é protegida pelo grupo dimetil-t-hexila (Esquema 55) [52b]. Aminoalquilação de um complexo acilferro quiral. Palomo e colaboradores relataram a síntese dos adutos 114 utilizando um enolato quiral derivado da (R). preparado a partir do endo-(+)-3-bromo-Dcânfora [31b]. 2013 . Desse modo. Esquema 51. J. Esquema 52. Após a clivagem do grupo α-silil que ocorre com quase nenhuma racemização.cânfora 112 com os N-(1-aril)-carbamatos 113 (Esquema 52) [50]. Esta mesma reação usando o iodeto de dimetilmetilenoamônio [57] (sal de Eschenmoser) fornece o isômero exo.S-acetais são também apropriados para a aminoalquilação de silil enol éteres. Reação de Mannich com o enolato quiral 112 derivado da cânfora. 58]. com o grupo N-acil antiperiplanar ao enolato 111. silil-enoléteres quirais reagem rapidamente com aminais [53] e com N. contendo menos do que 3% do isômero endo. na forma de cloridrato. Este estado de transição presume a formação preferencial do produto anti [49]. com rendimento bruto de 86%. ET para a reação com Silil enol éter. a base de Mannich 115. como ilustrado no Esquema 51. Estado de transição aberto. Chem. Review O caminho estereoquímico para a formação do estereoisômero majoritário pode ser racionalizado como sendo formado por um estado de transição em que os íons imínios N-acil cíclicos aproximam-se do enolato de titânio pelo lado menos impedido estericamente. 5 (2): 96-142.

5 (2): 96-142.Allochio Filho et al. Estes intermediários são utilizados na síntese de aminoácidos [59]. Esquema 60. ET propostos para a diastereosseleção na formação de 122. O OSi(CH 3)3 + Ph N SPh O ZnBr 2 (H 3 C) 3SiO OSi(CH 3) 3 O O NHCH3 o 22 C. Reação de Mannich do silil enol éter quiral 120 com N. onde tetracloroaluminatos são significativamente menos 113 sensíveis a hidrólise e consequentemente muito mais fáceis de serem manuseados.O-acetais [60. Review Esquema 56. Esquema 59. Agami e colaboradores propuseram que a alta diastereosseletividade deveu-se ao ataque do nucleófilo.S-acetal. 61]. Enders e colaboradores descrevem a obtenção de -dibenzilamino-cetonas 122 a partir da reação de Mannich de Z-silil-enol-éteres quirais 120 e dibenzil-metoximetil-amina 121 com excelentes A diastereosseletividade do processo pode ser explicada através de dois modelos de estado de transição: cíclico (ET1) e aberto (ET2). Reação de Mannich estereosseletiva com N. 2h CH3 Ph CO2H N 37% CH3 75% Diastereoisômero formado exclusivamente Esquema 57. Chem. Rish e Esser mostraram que os sais de metileno imínio.O-acetais como equivalentes sintéticos de iminas. devido a sua maior eletrofilicidade. diastereosseletividades (Esquema 59).O-acetal. Orbital: Electron. reagem levando à síntese estereosseletiva de β-aminocetonas (Esquema 61) [61c]. Ataque pela face menos impedida estericamente do íon imínio. quase que exclusivamente pela face estericamente menos impedida do íon imínio 119 inicialmente formado (Esquema 58) [58]. Reação de Mannich com o silil-enol-éter da D-cânfora. derivada do auxiliar de quiralidade (S). Esquema 58.2metoximetilpirrolidina. 2013 . Ainda utilizando N. Para as reações de Mannich com enaminas quirais. se comparado com os respectivos cloretos [60a] e a enamina quiral 123. Em ambos. se comparados com outros reagentes usados na reação de Mannich como aminais e N. usa-se preferencialmente os sais de imínio. J.ou (R). a estereosseleção é devida ao Z-sili-enol-éter e ao bloqueio da face si pelo grupamento dimetil-t-hexilsilil (Esquema 60) [59].

Este estado de transição é estabilizado por interações eletrostáticas e. 99% ds. O + N H OH 1. HCl/H 2O 3. Esquema 62.39 proposto por Viehe e colaboradores (Esquema 65) [60a. quase que enantiomericamente puras. se obtém β-aminocetonas. Me 3SiCl. Entretanto. 63]. Isso pode ser atribuído às interações de Coulomb entre o átomo de nitrogênio carregado positivamente e o átomo de oxigênio. esses resultados podem ser explicados satisfatoriamente por um mecanismo do tipo cicloadição [2+2]. o sal de imínio ataca preferencialmente a face estericamente mais impedida da enamina. Nesta reação a diastereosseletividade é controlada principalmente pelas interações estéricas dos grupos R2 e R3. 2013 . Esquema 64. com base em um estado de transição do tipo aldol 125 (Esquema 63) [61a]. Em contrapartida. Chem. curiosamente. com a omissão da etapa de isolamento. -80 para -30 oC 2. Enamina quiral na aminoalquilação do sal de imínio. este não é consistente o suficiente para justificar a antidiastereosseletividade nesse tipo de reação e também para explicar a ausência de redução da diastereosseletividade quando se usa misturas dos 114 isômeros E:Z de enaminas ou quando se usa aminas aldeídicas. 5 (2): 96-142. Orbital: Electron. NH3/H2O O N O N Ph + Ph 85%. Outro exemplo de reação de Mannich usando enaminas quirais foi descrito por Arend onde utilizou um sal de imínio ternário como eletrófilo (Esquema 64) [62]. Aminoalquilação de enamina quiral com sal de imínio ternário. Review Esquema 61. J. 2. como mostra a síntese do fungicida (S)-fempripmorfe 124 (Esquema 62) [61c]. PhCH 3. Síntese de β-aminocetonas através da reação de Mannich. tem sido postulado um estado de transição do tipo aldol.e. iPr2NEt. 66% e. Vinkovic e Sunjic explicaram o progresso estereoquímico da aminometilação de enaminas com sais de imínio. Para as reações de aminoalquilações de enaminas com sais de imínio. CH2Cl2.Allochio Filho et al. Desta forma. ET da reação com enaminas. N N 96% OSiMe3 Ph Cl 1. 60 0C Esquema 63. aquec. Resultados recentes indicam que o valor moderado do excesso enantiomérico se deve predominantemente à racemização parcial da base de Mannich durante o procedimento de isolamento [61a].

3-aminoálcoois quirais via reação de Mannich. Esquema 67. J. 2013 . onde a trajetória de formação da ligação carbono-carbono indicada (face re do dienolato versus face si da imina) 115 é preferencial devido a fatores estereoeletrônicos.1-anti) pode ser explicada claramente por um modelo do tipo Felkin. 5 (2): 96-142.Allochio Filho et al. levando a formação da butenolida 130 (Esquema 67) [65]. Review R2 N R3 R'N R1 R2 N R2 N R1 R2 N R2 NR' R2 R1 R3 R3 R2 N R1 R3 R1 R'N R2 R2 N R2 R3 R2 R3 NR' R2 R3 R1 R'N NR2 R1 R3 R1 R2 N O Hidrólise R2 R'N R2 NR2 anti Favorecido R1 R'N R3 R'N R1 R3 R'N R2 R1 R'N R2 N R2 NR2 O NR2 Hidrólise R3 R2 R1 R3 R2 syn Desfavorecido Esquema 65. Chem. Esquema 66. Martens e Kossenjans descreveram a preparação de β-aminocetonas mediante a reação de Mannich em uma metodolgia “um pote” altamente diastereosseletiva e sua subsequente redução. usando iminas quirais. A adição regiosseletiva (ataque na posição C5 do furano 127) e a diastereosseletividade (5. A distereosseleção facial (6. Reação de Mannich com imina quiral. Assim como as enaminas. Síntese de 1. resultando em um ataque preferencial do nucleófilo a face si menos impedida estericamente [65]. existem poucos exemplos da reação de Mannich descritos na literatura. Saidi e colaboradores descreveram a reação de Orbital: Electron.6-anti) da reação de acoplamento do tipo Mannich pode ser explicada pelo estado de transição 129. Casiraghi e colaboradores descrevem a reação de Mannich regio e diastereosseletiva do 2-(tercbutildimetilsililoxi)furano 127 com a D-gliceraldeído-N-benzilimina 128 na presença do ácido de Lewis terc-butildimetilsilil trifluorometanosulfonato (TBSOTf) como catalisador. fornecendo os respectivos 1.3-aminoálcoois estericamente impedidos e enantiomericamente puros 126 (Esquema 66) [64]. Controle da seletividade na reação de Mannich de enaminas.

Obtenção de -aminocetonas a partir da imina quiral 135. Chem. Review naftois com iminas quirais preparadas in situ. enquanto a adição de ácido clorídrico gera deidropiperidonas 138 (reação de Michael intramolecular e saída de metanol) [69c]. H e H H O (R.a. THF-Et2O. 2013 . Adição de uma metaloenamina em uma imina. 116 Orbital: Electron. ZnCl2.a. em diferentes solvemtes e bases para formar como aduto βaminoiminas 133 em altas diastereosseletividades (Esquema 69) [67]. com silil-enol-éteres na presença de ácidos de Lewis [68. Esquema 69. . Merece destaque o fato de que o método de isolamento leva a produtos diferentes: O tratamento com cloreto de amônia aquoso gera a amino-cetona 137. Uma reação do tipo Mannich assimétrica interessante foi realizada por Chen. 99:1 Esquema 68. NH4Cl. Reação de Mannich de iminas quirais com naftol. . 69]. 1. O grande potencial deste método foi demonstrado por Kunz e Pfrengle na aminoalquilação do dieno de Danishefsky 136 com iminas opticamente puras derivadas da L-galactose 135 e dois equivalentes de cloreto de zinco.3diaminas syn ou anti quirais com altos excessos diastereoisoméricos por hidrólise ou redução. H2O OMe O N PivO PivO OPiv O N OPiv 138 O Esquema 71. Esquema 70. t. J. para fornecer a correspondente CHO H2 N + Ph LiClO4 / éter Cl N TMSCl. Wang e colaboradores onde foi usado metaloenaminas derivadas do (R)-N-(terc-butilsulfinil)cetimina 131 com várias N-tosiliminas 132.20 oC 135 137 2. THF-Et2O. 5 (2): 96-142. A alta diastereosseletividade dessa reação do tipo Mannich se deve provavelmente a forte coordenação do íon lítio proveniente da base LDA com o átomo de nitrogênio da imina 133 tornando o estado de transição 134 mais estável (Esquema 70) [67]. ZnCl2. Reação do tipo Mannich assimétrica de cetiminas com iminas.20 oC PivO 2. H2O PivO OMe OPiv O N H N OPiv 1. Essas β-aminoiminas são synthons quirais versáteis e podem ser transformados enantiomericamente em β-aminocetonas e 1. intermediários importantes na síntese de alcalóides piperidinicos (Esquema 71) [70]. (R)-1-feniletilamina Cl base de Mannich em bons rendimentos diastereosseletividades (Esquema 68) [66].R) .78%.Allochio Filho et al. em uma única etapa reacional. Ph + Cl OH LiClO / éter 4 Ph N t. respectivamente [67].  PivO OPiv O PivO N Me3SiO + N 136 OPiv -Amino-cetonas podem ser obtidas por reação de iminas pré-formadas. HCl. ou formadas in situ.

obrigando a aproximação do nucleófilo pela face re deste complexo. J. a reação das N-benzidril- 117 iminas 145 com o silil-ceteno-acetal 146 gera os adutos correspondentes com ótimas enantiosseletividades (Esquema 75) [73]. Como extensão deste trabalho. 141. -78 oC Ph CO2Me + NH Ph Ph OH Nu CO2Me OH 144 (anti:syn = 99:1) d.Allochio Filho et al. Assim.2S) [72]. Ph OSiMe3 2. CH2Cl2. Neste Esquema 72. Mannich com imina quiral para obter as bases tetracíclicas 140. TBAF 96% 143 142 NH 1. 2013 . enquanto o segundo ativa a ligação C=N por quelação com o nitrogênio da imina e com o oxigênio do grupo pivaloíla. = 96:4 O O O B OPh B O O (R)-141 N CH3 PhH Esquema 74. caso. Review O curso estereoquímico desta reação pode ser explicado considerando-se o estado de transição 139 (Esquema 72): Um equivalente do cloreto de zinco coordena-se com o nitrogênio do anel piridinico. Yamamoto e colaboradores descreveram a síntese estereosseletiva da N-benzoil-3-fenil-isoserina 144 através da reação da imina quiral 142 e do E-sililcetenoacetal 143 na presença do catalisador de boro (R)-141 (Esquema 74) [72]. foi utilizado um ácido de Lewis quiral 141. A utilização do catalisador (S) e do Z-ceteno-silil-acetal leva a obtenção do produto syn em uma relação 1:99 (anti:syn) e um excesso enantiomérico de 98% para o enantiômero (1R. tendo em vista que o uso de cloreto de zinco não causou boa diastereosseleção (Esquema 73) [71].r. Ataque do nucleófilo pela face re do complexo imina-catalisador 141. A estereosseletividade do processo é explicada por uma interação “matched” entre o complexo da imina 142 com o catalisador (R)CH3 Ph N ButMe2SiO Ph + OMe 141. Orbital: Electron. os mesmos autores relatam o uso do catalisador 147 frente a iminas pró-quirais. Esquema 73. intermediários importantes para a síntese de alcalóides da classe das reserpinas e ioimbinas. obrigando que o ataque do silil-enol-éter ocorra pela face si da imina. 5 (2): 96-142. Chem. Estereosseleção na formação das amino-dicetonas 137 e 138. Este grupo bloqueia a face re. Esta abordagem foi aplicada posteriormente na obtenção de bases indólicas tetracíclicas 140.

Review Esquema 75.Allochio Filho et al. Sulfiniminas também são utilizadas como equivalentes sintéticos de iminas [75]. Chem. Reação de Mannich de sulfiminas quirais com silil ceteno acetais. Skrydstrup e Jacobsen fizeram a reação de sulfiminas quirais com silil ceteno acetais. 118 Orbital: Electron. Os -aminoésteres 149 foram obtidos em bons rendimentos estereosseletividades (Esquema 76) [74]. Esquema 77. J. Os resultados alcançados mostraram que tanto o rendimento. 5 (2): 96-142. Enantiosseleção na formação dos -aminoésteres 149. O ataque pela face si no ET1 é mais favorável. O curso estereoquímico da reação pode ser explicado pelas interações do confôrmero mais estável termodinamicamente 148 com o enolato de titânio. Esquema 78. Reação de Mannich entre iminas quirais e enolatos de Ti. pois o grupo volumoso (fenila) está posicionado o mais afastado possível da ligação C-C que está se formando (Esquema 77) [74]. O grupo de Periasamy utilizou enolatos de titânio em uma reação com iminas quirais derivadas da -metil-benzil-amina 148. Reação de Mannich com iminas pró-quirais e o catalisador quiral 147. na presença de ácido de Lewis na síntese de derivados do ácido aspártico 150 e 151 (Esquema 78). e Esquema 76. quanto a diastereosseletividade são dependentes do ácido de Lewis utilizado [76]. 2013 .

onde a quiralidade do carbono assimétrico foi definida na reação de Mannich entre a sulfinimina 153 e o éster 152 (Esquema 80) [77]. foram geradas a partir de uma reação de Mannich entre as sulfiniminas quirais 160 e os imino-ésteres 159 (Esquema 83) [79]. A utilização da sulfinimina enantiomérica levou à obtenção do ácido (S)--trifluoro-aspártico [78]. Zanda e colaboradores descreveram a síntese do ácido (R)--trifluoro-aspártico 158 através da adição de um enolato de titânio à sulfinimina derivada do ácido trifluoropirúvico 155. Diastereosseletividade na formação do aduto de Mannich derivado da sulfonimina 153. Chem. Um estado de transição tipo ZimmermanTraxler onde o ataque do enolato ocorre pela face si da imina explica a enantiosseletividade do processo (Esquema 81) [77]. Neste sentido. Modelo para a diastereosseletividade da reação com sulfiminas quirais. enquanto o segundo coordena com o nitrogênio imínico ativando-o para o ataque do nucleófilo. Reação de Mannich usando a sulfonimina 153. Ellmann e Tang descreveram a síntese do dipeptídeo 154. 2013 . Esquema 82.S)-157 com ótima enantiosseletividade. A hidrólise de 157 forneceu 158 (Esquema 82). J. Esquema 83. Este protocolo sintético foi aplicado para a síntese de vários -diaminoácidos não proteinogênicos [80] e na síntese de alcalóides marinhos [81]. Obtenção de -diaminoésteres syn. Nu CO2 Et H Ácido de Lewis O N Ácido de Lewis Esquema 79. O S O Ti N H MeO N Esquema 81. 5 (2): 96-142. a reação da (S)-sulfinimina 156 com o éster 155 gerou o aduto (S.Allochio Filho et al. por sua vez. 119 Orbital: Electron. Review O ataque do nucleófilo pela face re da ligação C=N pode ser explicada pela dupla coordenação do ácido de Lewis (Esquema 79): um equivalente do ácido complexa com o oxigênio sulfinilico bloqueando a face si. gerando o produto de seletividade Cram. Viso e colaboradores relataram a obtenção de -diaminoésteres syn opticamente puros 162 a partir de N-sulfinilimidazolidinas 161 que. Síntese do ácido (S)--trifluoro-aspártico 158. Esquema 80.

120 Orbital: Electron. Os cursos estereoquímicos destes processos foram explicados pelos ataques nas faces re dos enolatos nos modelos de estado de transição tipo cadeira (ET1 e ET2). após várias etapas. que é função do grupo de proteção do átomo de nitrogênio. que foi facilmente convertida a 172 opticamente puro. Uma versão intermolecular desta autocondensação é executada em 173. Ellman e Schenkel descreveram a síntese do ácido trans-2-amino-ciclopentano carboxílico 172 e do SC-53116 175. enquanto a utilização das iminas de glicinatos forneceu o aminoácido anti. Obtenção dos -diaminoéster syn e anti via sulfinimina quiral 163. Diastereosseleção na formação de 165 e 167. J. Este aduto foi transformado. é devida a geometria E do enolato 168 no ET1 e Z 169 em ET2. Review Davis e Deng ampliaram esta abordagem mostrando que a utilização de enolatos de ésteres da glicina levou ao -diaminoéster syn. Neste sentido. em 175 na forma de um único enantiômero (Esquema 86) [83]. Esquema 84. enquanto o uso da imina 166 forneceu o produto anti 167 (Esquema 84) [82]. Chem. 5 (2): 96-142. Esta geometria preferencial Z é explicada através da quelação interna (Esquema 85) [82]. utilizando como etapas-chaves reações de autocondensação de sulfiminas. A diastereosseletividade syn/anti ao nível do C-2. Auto-condensação de sulfiniminas quirais 170 e 173.Allochio Filho et al. 2013 . Esquema 86. Esquema 85. um agonista do receptor 5-HT4 da serotonina. a reação da sulfinimina (S)-163 com o acetato 164 gerou o aduto syn 165. O tratamento de 170 com base leva a formação preferencial da dissulfinimina trans 171. gerando o aduto 174.

Et2O levou a obtenção diastereosseletiva das isoxazolidin-5-onas 182. estes autores aplicaram esse protocolo na síntese da Manzacidina C 179. Baseado nisto. que foi. Chem. porém agora utilizando o E-2-sililoxi-sililceteno-acetal 185. 5 (2): 96-142. convertido a 179 (Esquema 87) [84]. 2013 . Em uma extensão desse trabalho. à medida que o oxigênio atua como um novo sítio de coordenação. J. Síntese dos nucleosídeos 183 e 184 com nitronas quirais. a reação da enolato de lítio da sulfinimina 176 com a ENsulfonil-imina 177 gerou o aduto 178 opticamente puro. Assim. o que permite a formação de dois centros quirais adjacentes. Estas. pela primeira vez. Merino e colaboradores descreveu a síntese enantiodivergente de D e L-eritro-esfingosinas (186 e 187. quanto os da série D são accessíveis a partir da nitrona 180. as nitronas têm a vantagem de permitir um maior controle da estereosseletividade. Esquema 88. e. o tratamento das nitronas quirais derivadas do D-2. tanto os nucleosídeos da série L. por sua vez.Allochio Filho et al.3-di-O-isopropilidenogliceraldeído 180 com o silil ceteno acetal 181 na presença de BF3. Review Lanter e colaboradores relataram. (Esquema 88) [85]. então. uma metodologia de Mannich utilizando ânions de sulfiniminas quirais como nucleófilos e Nsulfonil-iminas como o componente eletrofílico. daí. A diastereosseleção pode ser correlacionada com o tipo de ácido de Lewis utilizado (Esquema 89) [87]. respectivamente). Merino e colaboradores descreveram a síntese de isoxazolidin-5-onas quirais com estereosseletividades anti. 121 Orbital: Electron. Após estudos com vários destes substratos. um alcalóide marinho. Síntese do alcalóide 179 via sulfinimina quiral. Síntese do D e L-eritro-esfingosinas via nitrona quiral. Dentre as funções orgânicas que possuem ligação C=N passíveis de serem utilizadas nas reações de Mannich. Assim. Assim. Esquema 87. Esquema 89. foram convertidas nos nucleosídeos 183 e 184. o acesso a nucleosídeos isoxazolidinicos da série L [85]. Deve-se destacar que os nucleosídeos isoxazolidinicos da série L já foram descritos por esse mesmo grupo de pesquisas através da reação de Manich desta mesma nitrona com enolatos de sódio e de lítio [86].

3. O grupo de pesquisas de Yu [89] apresentou a síntese assimétrica de tetraidropiridinas 192 organocatalisada por L-prolina 191. A seguir. A enamina formada ataca a imina formada in situ pela condensação da p-metoxianilina 190 e o formaldeído em uma reação de Mannich para a formação enantiosseletiva do novo estereocentro. diversos trabalhos foram publicados na comunidade científica. L-prolina foi empregada como catalisador (Esquema 92). Schulz e colaboradores [90] realizaram a reação de Mannich assimétrica com cetonas 196 e iminas cíclicas 195. Review 3. A primeira reação de Mannich organocatalítica foi publicada em 2000 por List [88a]. O mecanismo proposto para esta reação ocorre incialmente pela formação de um aceptor de Michael 190 através da reação de Knoevenagel entre o acetoacetato de etila 188 e o formaldeído 189. a L-prolina 191 condensa-se com o aceptor de Michael para formar o íon imínio 193 que sofre adição de Michael pelo -cetoester 188. essa reação é um bom método para formação de tetraidropirinas funcionalizadas [89]. estão apresentados alguns dos principais estudos a partir de 2011 [88b]. O aduto de Mannich 194 formado passa por uma condensação intramolecular para a formação de um intermediário que conduz à tetraidropiridina 192 (Esquema 91). Para isso.Allochio Filho et al. Apesar da baixa enantiosseletividade. Síntese enantiosseletiva de tetraidropiridinas organocatalisada por L-prolina. A partir de então. 122 Orbital: Electron. Mecanismo para a formação da tetraidropiridina 192. J. 5 (2): 96-142. Esquema 91. Reação de Mannich enantiosseletiva utilizando L-Prolina. fornecendo adutos de Mannich com altos rendimentos e altas enantiosseletividades. formaldeído aquoso 189 e 4metoxianilina 190 onde uma das etapas é a reação de Mannich (Esquema 90). visto que o problema de toxicidade pelos metais é eliminado. Chem. Uso de organocatalisadores Organocatalisadores estão sendo cada vez mais utilizados em síntese orgânica assimétrica. Esquema 90. 2013 . em uma reação multicomponente e em cascata utilizando acetoacetato de etila 188. Esquema 92. Em seguida. Evitar o uso de metais nos catalisadores é uma vantagem notável da organocatálise.

Wu e colaboradores [93] mostraram que derivados da treonina 205 promovem a organocatálise da reação multicomponente assimétrica de Mannich com seletividade anti entre uma -hidroxiacetona 205. Esquema 95. Esquema 93. Reação multicomponente assimétrica catalisada por derivado da treonina. respectivamente) e aldeídos enolizáveis 202 organogacalisada por L-prolina para formar o aduto de Mannich estereosseletivamente. As reações forneceram adutos de Mannich com alta razão diastereoisomérica anti:syn e bons excessos enantioméricos.2. Formação enantiosseletiva de azetidinas. A metodologia parte de uma reação multicomponente entre anilinas e benzaldeídos substituídos (200 e 201.9 g). os bons resultados obtidos para a diastereosseletividade e a enantiosseletividade foram mantidas (Esquema 96) [93]. 123 Esquema 96. Em seguida. aminas e aldeídos aromáticos com alta enantiosseletividade sem necessidade da inserção de um grupo protetor. Chem. A síntese estereosseletiva de azetidinas 1. Review O grupo de pesquisas de Kumar [91] mostrou a síntese assimétrica de pirrolidinas 2. Orbital: Electron. o aduto foi reduzido a um -aminoálcool 203 e por fim realizou-se uma ciclização intramolecular para se chegar à molécula-alvo 204 (Esquema 94). O Esquema 93 mostra alguns resultados obtidos por Kumar e colaboradores. Esta reação também foi feita em larga escala utilizando 110 mmol de p-nitrobenzaldeído. A principal desvantagem em se realizar essa reação é a grande quantidade do catalisador gasto (4. J. 5 (2): 96-142.3trissubstituídas 204 opticamente ativas foi publicada recentemente por Amongero e Kaufman [92]. Síntese assimétrica de pirrolidinas 2. (Esquema 95). 100 mmol da 4-metoxianilina e 300 mmol da hidroxiacetona.3dissubstituídas 199.3-dissubstituídas 199 através de N-PMP aldiminas 197 e succinaldeído 198 via uma reação de Mannich catalisada por Lprolina seguida por uma ciclização redutiva catalisada em meio ácido fornecendo altos rendimentos e excelentes enantiosseletividades. 2013 . Esquema 94. Reação catalisada por derivado da treonina em larga-escala.Allochio Filho et al. Entretanto.

Um exemplo é mostrado no Esquema 100. devido à formação das ligações de hidrogênio e do arcabouço quiral presente na molécula do catalisador. diversas metodologias da reação de Mannich neste solvente vêm sendo desenvolvida. 5 (2): 96-142. 3. Orbital: Electron. Possível mecanismo para a reação de Mannich assimétrica descarboxilativa.Allochio Filho et al. Utilização de derivado da cinchona e tioureia na reação de Mannich. Jiang e colaboradores [96] mostraram pela primeira vez a reação de Mannich organocatalítica descarboxilativa empregando -cetoácidos e diversas iminas com excelentes rendimentos e boa enantiosseletividade. ARCABOUÇO QUIRAL S N N ARCABOUÇO QUIRAL S H O O H H O N N R'' Ar PG N R' R H O O H O * Ar * R -CO2 R N H R' O Ar NHGP * R NHGP N Esquema 99. 2013 . Li e colaboradores [94] desenvolveram a reação de Mannich assimétrica utilizando 3-bromo-oxindol 207 e N-tosiliminas 208 catalisada por derivados bifuncionais da tioureia e cinchona 209 (Esquema 97). O mecanismo proposto para a reação de Mannich assimétrica descarboxilativa para formação de -cetoaminas protegidas de Jiang foi proposto no mesmo artigo [96] (Esquema 99). Chem. mas também pelo fato de a água ser um solvente barato e ambientalmente amigável. Neste contexto. Esquema 100. reagindo-se [(1-cicloexan1-il)oxi]dimetilsilano 211 com 4-metil-N(fenilmetileno)benzenossulfonamida 212 para obter o aduto de Mannich 213 com altos rendimentos (91%) e o produto majoritariamente anti (99%) [97]. Reação de Mannich anti-seletiva em diisopropilamina e água. Reação assimétrica de Mannich organocatalisada por derivados da cinchona. Miura e colaboradores mostraram que dimetilsilil enolatos podem ser ativados por diisopropilamina em água para atuar em uma reação 124 do tipo Mannich com N-tosil iminas. J. como os descritos pelos grupos de pesquisas de Li [95] e Jiang [96] foram desenvolvidos. Reação de Mannich em meio aquoso Recentemente. Review Derivados do alcaloide cinchona também são amplamente utilizados como organocatalisador na reação de Mannich. não somente devido as suas reatividades e seletividades diferenciadas em água. Esquema 98. O mesmo ajuda a explicar a formação preferencial de um enantiômero em relação ao outro.4. A seguir será mostrada uma pequena revisão destes métodos descritos na literatura. a síntese orgânica em água tem recebido uma grande atenção. O Esquema 98 a seguir exibe os resultados obtidos. Esquema 97. Outros trabalhos envolvendo a reação de Mannich assimétrica utilizando organocatalisadores contendo a tioureia e derivados da cinchona em sua estrutura.

Review Akiyama e colaboradores investigaram a estereosseletividade da reação de Mannich com silil acetal cetonas 214 e aldiminas 215 catalisada por HBF4 em meio aquoso. respectivamente. Chem. Esquema 103. 5 (2): 96-142. para reações de Mannich em água onde a enantiosseletividade e diastereosseletividade fossem potencializadas. J. Reação do tipo Mannich com aldimina e silil acetal cetona catalisada por HBF4. Quando uma combinação de ZnF2 e uma diamina foi utilizada na reação entre o éster acilidrazona 221 com (Z)-silil enol éter ou (E)-silil enol éter obteve-se o produto β-aminocarbonilado 222 com alta diastereosseletividade syn (86 – 96%) ou anti (88 – 92%). 2013 . o aduto syn 217 foi o produto majoritário (Esquema 101) [98]. Hamada e colaboradores estudaram sistemas Entrada R1 R2 R3 R4 1 Ph H H Me 2 Ph H H Et 3 Ph Me H Et 4 Ph H H Ph 5 Ph Me Me 6 Ph H H 7 H H Ph 8 H H Ph 9 H H Ph Me Me H 10 Ph Esquema 102. Ranu mostrou em seu trabalho a utilização de tetrafluoroborato de zinco como catalisador em reações do tipo Mannich onde se reagiu silil enol éter 218 com aldiminas 219 usando como solvente uma mistura água-THF (1:1). 125 Orbital: Electron. Esquema 101. Reação do tipo Mannich diastereosseletiva com o éster acilidrazona. Já quando se utilizou um surfactante – dodecil sulfato de sódio (SDS) – em meio aquoso. Os compostos βaminocarbonilados 220 foram obtidos com altos rendimentos (86 – 98%) e boa diastereosseletividade syn (84 – 90%) (Esquema 102) [99]. o produto anti 216 foi preferencialmente formado. Quando a reação foi realizada em propanol aquoso. Reação do tipo Mannich com tetrafluoroborato de zinco como catalisador.Allochio Filho et al. com rendimentos bons na maioria dos casos (< 94%) (Esquema 103) [100].

e o produto apresentou uma estereoquímica majoritariamente anti (19:1. aldeídos e aminas aromáticas. Aldeídos aromáticos e alifáticos foram utilizados e ótimos rendimentos e enantiosseletividade foram observados.e enantiosseletividade. syn:anti) e excesso enantiomérico de 99% (Esquema 106) [103]. Review Ollevier e colaboradores utilizaram triflato de bismuto como catalisador da reação de Mannich em água com a cicloexanona. Em seu trabalho. obtendo-se alta diastereo.Allochio Filho et al. Reação de Mannich empregando organocatalisador derivado da treonina. J. Quando utilizou-se a (S)-β-Homovalina com catalisador. R1 R2 1 C6H4 H 2 4-CH3C6H4 4-Cl 3 4-OCH3C6H4 4-MeO 4 2-OCH3C6H4 H 5 3-OCH3C6H4 4-Cl 6 4-ClC6H4 H 7 2-FC6H4 H 8 3-OCH3C6H4 H 9 4-ClC6H4 H 10 2-FC6H4 H 11 4-NO2C6H4 H 12 H 13 C6H11 H Esquema 104. como mostrado no Esquema 105 [102]. Dziedzic e colaboradores mostraram a catálise assimétrica direta anti-seletiva em reações do tipo Mannich utilizando cetonas como nucleófilos. 5 (2): 96-142. Reação de Mannich catalisada por triflato de bismuto em água. 2013 . Chem. α-imínio glioxilato protegido com Npara-metoxifenil (PMP) 224 e β-aminoácidos acíclicos como catalisadores. Orbital: Electron. Entrada Cheng em seu trabalho descreveu pela primeira vez uma reação de Mannich multicomponente anti-seletiva em água promovida por um organocatalisador derivado da treonina 223. a metodologia alcançou 92% de rendimento. Além disso. foi observado que a utilização de uma pequena porção de 126 água do mar sintética ASTM D665 (Aldrich) aumentou a enantiosseletividade e acelerou as reações catalisadas pelos β-aminoácidos. As β-aminocetonas formadas foram obtidas em sua maioria com rendimentos de moderados a bons (35 – 95%) e seletividade anti (60 – 94%) (Esquema 104) [101]. Esquema 105.

com altos rendimentos (71 . Empregando inicialmente triptofano 230 como catalisador da reação e monitorando o seu progresso em função do tempo.86%) (Esquema 108) [105]. Chem. syn:anti) e enantiosseletividade (83 – 97% de excesso enantiomérico) (Esquema 107) [104]. Reação de Mannich syn-seletiva autocatalisada em água.e. foram observados excelente rendimentos (58 – 93%). Orbital: Electron. onde o próprio produto atua como catalisador para a reação assimétrica syn-seletiva. Review Esquema 106. Reação do tipo Mannich utilizando (S)-β-Homovalina como catalisador. 2013 . 81 . mostrando uma reação de alta diastereo (2. usando um sistema bifásico.e. que foi preparado com 98% de excesso enantiomérico (Esquema 109) [106]. sendo o produto syn 227 formado majoritariamente.81%) e com alta enantiosseletividade (e. Entrada R 1 4-NO2C6H4 2 4-BrC6H4 3 4-CNC6H4 4 CO2Et Esquema 108. Isso foi confirmado utilizando como catalisador para a reação o próprio 127 produto desejado. o produto anti foi o majoritário. Já utilizando o-benzilhidroxiacetona.92%).Allochio Filho et al. Amedjkouh e colaboradores mostraram uma reação enantiosseletivia tipo Mannich autocatalítica utilizando apenas cicloexanona e aldimina 231 na presença de água. p-anisidina 227 e uma série de aldeídos foram empregados. Reação de Mannich multicomponente catalisada por TBDPS-L-Serina em água.86 %) e enantiosseletividades (e. um composto β-cetoéster 232. panisidina 227 e cetonas cíclicas em água. também em ótimos rendimentos (64 . este comportamento sugere que um processo de autocatálise. o processo catalítico forneceu os produtos syn majoritariamente. juntamente com o dimetoxiacetaldeído 226. Quando a cicloexanona. Reação de Mannich Syn-seletiva catalisada por siloxitetrazol. Esquema 109. J. foi observado um aumento gradativo na velocidade reacional. 5 (2): 96-142. = 74 . Segundo os autores. Hayashi e colaboradores estudaram o comportamento da reação de Mannich quando o catalisador híbrido siloxitetrazol 225 foi utilizado Esquema 107. Teo e colaboradores propuseram uma metodologia multicomponente para reação de Mannich altamente enantiosseletiva organocatalisada por um derivado da serina 229 protegido na presença de água. Nas condições otimizadas.9:1 até >20:1.

Entrada R1 R2 1 H H 2 4-OCH3 H 3 4-NO2 H 4 H 4-OCH3 5 H 4-NO2 6 4-Cl 4-CH3 7 Furfuril H Esquema 111. Reação de Mannich anti-seletiva em solução aquosa de SDS. Reação de Mannich syn-seletiva catalisado por poliamidoamina (PAMAM). Esquema 110. Reação de Mannich Syn-seletiva organocatalisada por um derivado da prolina. 128 Orbital: Electron. Entrada R1 R2 1 H H 2 2-NO2 H 3 4-CH3 H 4 H 4-Cl 5 4-OCH3 4-Cl Esquema 112. diversos aldeídos aromáticos e derivados da anilina em água. 5 (2): 96-142. o produto da reação foi obtido em bons rendimentos (75 – 92%) e seletividade para a formação do aduto syn 234 (67 – 90%) (Esquema 111) ]108]. Chem. Review Yang e colaboradores desenvolveram em seu trabalho um protocolo syn-seletivo para a reação de Mannich em água utilizando um catalisador derivado da prolina contendo o grupo pdodecilfenilsulfonamida 233 (Esquema 110) [107]. 2013 . Jafari e colaboradores realizam reações de Mannich com diversos aldeídos e aminas aromáticas. Utilizando um dendrímero de poli(amidoamina) (PAMAM). onde os adutos anti 235 (58 – 100%) foram obtidos preferencialmente (Esquema 112) [109]. J.Allochio Filho et al. Krishnan e colaboradores realizaram a reação multicomponente de Mannich entre a cicloexanona. Em seu trabalho. Os produtos foram obtidos em rendimentos elevados (90 – 94%) e com diastereosseletividade que variaram de moderada a excelente. e cetonas enolizáveis em água na presença de dodecil sulfato de sódio (SDS) como catalisador/surfactante.

J. Reação de Mannich anti-seletiva utilizando micro-ondas. e aldeídos aromáticos 239. I. 2013 . R1 R2 1 C6H5 C6H5 2 2-BrC6H5 C6H5 3 3-NO2C6H5 C6H5 4 2-ClC6H5 C6H5 Esquema 113. Esquema 114. e Entrada cicloexanona. com até 100% de adutos syn no produto formado (Esquema 116) [113]. Goswami e Das estudaram em seu trabalho o comportamento da reação de Mannich em uma mistura de etanol-água (4:1) utilizando adenina com catalisador. cujo estereoisômero obtido majoritariamente foi o anti (75 – 99%) (Esquema 113) [110]. ambos aromáticos. Mukhopadhyay e colaboradores mostraram reações multicomponentes de Mannich em água com aminas. Foram observados bons rendimentos (80 – 98%) e alta diastereosseletividade. 5 (2): 96-142. aldeídos aromáticos e cetonas cíclicas formando produtos majoritariamente syn. Reação de Mannich anti-seletiva organocatalisada por uma base de Tröger. 129 ácido bórico e glicerol foram utilizados como catalisadores. 2aminopiridina ou 2aminopirimidina 238. Para isso.Allochio Filho et al. Nessas condições. Os derivados de aldeídos testados não mostraram influência significativa na diastereosseletividade do produto (Esquema 115) [112]. R1 O R1 + R1 NH2 CHO Adenina/H2O2 O HN O + + Etanol/Água (4:1) 242 HN Ph Ph 243 241 244 R1= H. na configuração apresentada pelo aduto formado. já com grupos doadores de elétrons o efeito é contrário.2-difeniletanona 237. Review Em seus estudos. o grupo de pesquisa de Wu utilizou derivados da base de Tröger 236 como um eficiente catalisador para a reação multicomponente de Mannich com aldeídos e aminas aromáticas. Reação de Mannich catalisada por adenina/H2O2 em etanol-água (4:1). Orbital: Electron. fornecendo rendimentos de até 95%. NO2 Syn Majoritário Esquema 115. Chem. Hao e colaboradores utilizaram em seu trabalho aquecimento por microondas para realizar uma reação de Mannich multicomponente catalisada por K2CO3 em água com a 1. Nessas reações foram observados ótimos rendimentos (71 – 88%) e formação exclusiva do produto anti 240 (Esquema 114) [111]. foram observadas a influência de grupos substituintes doadores e retiradores de elétrons na amina 241 e no aldeído 242. OCH3 Anti Majoritário R1= Br. Grupos retiradores de elétrons nas aminas levaram a formação majoritária do produto syn 243. CH3.

Reação de Mannich syn-seletiva catalisada por ácido bórico e glicerol. 2013 . T. Review O CHO NH2 O Ácido bórico (10 mol%) + HN HN R2 + glicerol R2 R1 O R2 + H 2 O. Organocatálise usando complexo catiônico bismuto-orgânico com perclorato. 130 Orbital: Electron. aminas e cicloexanona em água obtendo bons rendimentos O CHO NH2 (78 – 98%) e alta estereosseletividade.Allochio Filho et al. O HN + R2 H 2 O. estável ao ar. Reação de Mannich anti-seletiva catalisada amido ácido sulfônico em água. Majoritário Entrada HN R2 + + R1 O R2 SSA R1 R1 R2 1 H H 2 2-OCH3 H 3 4-NO2 H 4 H 3-CH3 5 H 3-Cl-4-F 6 H 3-Cl-4-CH3 R1 Esquema 117. Qiu mostrou pela primeira vez a síntese de um complexo catiônico bismuto-ligante orgânico com perclorato como contra-íon 245. Entrada R1 R2 1 H H 2 4-OCH3 H 3 4-CF3 H 4 H 2-CH3 5 H 4-NO2 Esquema 118. Chem. A. 45 oC R1 R1 Entrada R1 Majoritário R2 1 H H 2 4-Br 6-Cl 3 2-NO2 6-Cl 4 4-OH-3-OCH3 6-Cl 5 4-OCH3 5-NO2 Esquema 116. 5 (2): 96-142. O aduto anti foi formado preferencialmente (Esquema 117) (70 – 99%) [114]. que foi utilizado como catalisador em reações de Mannich fornecendo produtos com altos rendimentos (98%) e diastereosseletividade (anti:syn = 96:4) (Esquema 118) [115]. J. Wan e colaboradores utilizaram o ácido amidossulfônico (SSA) como catalisador em reações multicomponentes de Mannich com aldeídos.

Allochio Filho et al. anilina e cicloexanona foi realizada. Esquema 120: Reação catalisada por um complexo de antimônio-orgânico em água. A. Quando surfactantes foram empregados a fim de aumentar a solubilidade dos reagentes e do catalisador no solvente da reação. Reação catalisada com o sal heteropolare de Keggin Cs2. Rafiee e colaboradores buscaram em seu trabalho uma série de sais heteropolares de Keggin que pudessem atuar como catalisadores em reações de Mannich multicomponente em água. R3 R4 Entrada R1 R2 1 C6H5 C6H5 -(CH2)4- 2 C6H5 4-Cl-C6H5 -(CH2)4- 3 4-NO2-C6H5 4-Cl-C6H5 -(CH2)4- 4 3-NO2-C6H5 C6H5 -(CH2)4- 5 2-Furil C6H5 -(CH2)4- Esquema 121.5H0. arilaminas e cetonas cíclicas em água sob irradiação de untrassom para formar compostos β-amino O CHO carbonílicos com ótimos rendimentos (75 – 95%) e alta estereosseletividade. Além disso. J. T. NH2 O HN + R2 HN R2 + + R1 O R2 Ga(OTf)3 H 2 O. aldeídos e cetonas foram testados.5PW12O40. O grupo de pesquisa de Xia mostrou a síntese de complexos de antimônio-ligante orgânico 246 e sua utilização como catalisador de alta eficiência em reações de multicomponentes de Mannich em água fornecendo o aduto de Mannich com alta diastereosseletividade. 2013 . alcançou-se um rendimento de 98% com um produto de composição anti:syn = 99:1 (Esquema 120) [117]. e estereoquímica anti majoritariamente (54 – 67%). observou-se um aumento muito pequeno na eficiência da reação (Esquema 121) [118]. Entre os catalisadores utilizados. obtendo-se majoritariamente produtos de configuração anti (61 – 91%) (Esquema 119) [116]. Reação de Mannich anti-seletiva catalisada por Ga(OTf)3 em água. Ultrassom Entrada Majoritário R1 R2 1 H H 2 4-CH3 H 3 R1 R1 H 4 H 4-F 5 4-CH3 2-Cl-3-F Esquema 119. Review Zhang e colaboradores utilizaram Ga(OTf)3 como um eficiente catalisador para a reação multicomponente de Mannich com arilaldeídos. 131 Orbital: Electron.5PW12O40. Diversas aminas.5H0. a utilização de surfactantes também foi avaliada nesse sistema. Chem. fornecendo o aduto de Mannich com rendimentos de até 94%. o que apresentou melhor resultado foi o Cs2. 5 (2): 96-142. Quando a reação entre benzaldeído.

Utilizando cetonas. Kidwai e colaboradores relataram pela primeira vez o uso Zn[(L)-prolina]2 como catalisador para a reação multicomponente de Mannich. Azizi e Davoudpour realizaram a reação multicomponente de Mannich empregando o ácido quadrático 254 como catalisador em água. Reação catalisada por um complexo contendo prolina e zinco. Esquema 122. Palaniappana e colaboradores desenvolveram um catalisador. como mostrado no Esquema 122 [119]. Esquema 124. Utilizando salmoura como solvente. além disso. que consiste num sal de polianilina dopado com nitrato de prata e ácido ptoluenossulfônico (PANI-AgNO3-PTSA) 247. Esquema 123. o produto obtido majoritariamente foi o anti 253 (71 – 95%) (Esquema 124) [121]. aminas e aldeídos aromáticos. o produto βaminocarbonilado foi obtido em ótimos rendimentos (74 . Review Em seu trabalho. 60 C. Magee e colaboradores empregaram nanopartículas de ZnO com catalisador da reação multicomponente de Mannich. a partir da cicloexanona. Reação de Mannich anti-seletiva catalisada por (PANI-AgNO3-PTSA). Reação de Mannich anti-seletiva catalisada por nanopartículas de ZnO. Os rendimentos observados foram bons (85-98%) com produto majoritário contendo uma estereoquímica anti (90-99%) (Esquema 125) [122]. Reação catalisada por diarilprolinol silil éter em salmoura. Utilizando aldeídos e aminas aromáticas. 132 Orbital: Electron.Allochio Filho et al. e cetonas cíclicas. a reação atingiu em alguns casos bons rendimentos (9 – 88%). o aduto da reação foi obtido com altos rendimentos (60 . benzaldeído 249 e ciclohexanona formou o produto com rendimento de 96% e estereoquímica exclusivamente anti. a reação multicomponente de Mannich com anilina 248. J. R2 Majoritário R1 Entrada R1 R2 1 H H 2 H 3-CH3 3 4-Cl C6H5 4 4-CH3 H 5 H 4-OCH3 6 Furil H R1 Esquema 125. seguido por uma dessulfonilação numa reação dominó. Utilizando esse catalisador. em meio aquoso contendo ácido acético. Chem. Urushima e colaboradores investigaram a reação de Mannich enantiosseletiva quando N-Ts CHO O + NH 2 O HN Zn[(L)-Prolina] 2 + O R2 HN R2 + o R1 H2 O.93%) e com moderada seletividade para a formação do produto anti (Esquema 123) [120]. 5 (2): 96-142. derivados da anilina e benzaldeído.95%) e seletividade anti variando de 50 – 95% (Esquema 126) [123]. 2013 . iminas 250 e propanal 251 são utilizados com diarilprolinol silil éter contendo substituintes trifluorometil 252 como catalisador e NaHCO3 em diversos solventes.

Entrada R1 R2 1 H H 2 4-Cl H 3 4-CH3 H 4 H 3-OCH3 5 H 4-OH 6 2-Cl H Esquema 128. Utilizando ultrassom. 2013 . Gao e colaboradores propuseram a síntese enantiosseletiva de compostos β-aminocetonas fluorados 256 catalisada por derivados da prolina contendo substituintes na posição 4 255 fornecendo as respectivas bases de Mannich em rendimentos variando de 53 a 88% e alta enantiosseletividade (94 – 99%) (Esquema 127) [124]. Esquema 127.Allochio Filho et al. 5 (2): 96-142. Chem. Kamble e colaboradores sintetizaram β-aminocarbonilas em meio hidrotrópico aquoso em curtos tempos reacionais.4-diCl2 CH2 7 4-Piridil 4-OCH3 CH2 8 3-Br H CH2-CH2 9 H H O 10 4-CH3 H O 11 4-Piridil H O 12 H H S 13 4-Cl H S Esquema 126. empregando o NaPTS como hidrótropo em uma concentração de 50%. Review Entrada R1 R2 Z 1 H 4-Bu CH2 2 4-Cl H CH2 3 3-NO2 H CH2 4 4-NO2 H CH2 5 4-Cl 4-Cl CH2 6 4-CH3 3. Reação promovida em meio hidrotrópico aquoso com ultrassom. Reação de Mannich anti-seletiva catalisada pelo ácido quadrático. J. 133 Orbital: Electron. Reação de Mannich estereosseletiva catalisada por derivados da prolina. A reação formou majoritariamente o produto com estereoquímica anti (65 – 96%) em altos rendimentos (82 – 91%) (Esquema 128) [125].

J. Ultrassom R1 O HN + HN R Majoritário Entrada R1 R2 1 4-BrC6H5 CH3 2 4-BrC6H5 CH2CN 3 4-NO2C6H5 CH3 4 2-Tienil CH3 5 2-Tienil CH2CN 6 3-Tienil CH3 Esquema 130.6-disubstituidos enantiomericamente puros com rendimentos entre 60-96% através de uma síntese assimétrica utilizando a reação de Mannich Orbital: Electron. Os adutos foram obtidos em bons rendimentos (67 – 91%) quando comparados aos métodos tradicionais. Canet e colaboradores obtiveram compostos piperidínicos 2. Reação de Mannich anti-seletiva catalisada por Bi(OTf)3 utilizando ultrassom. Review Reações multicomponentes de Mannich assimétricas foram realizadas por An e colaboradores empregando organocatalisadores anfifílicos. Ozturkcan e colaboradores estudaram o comportamento da reação de Mannich catalisada por triflato de bismuto (III) em água. Entrada R1 R2 1 4-NO2 H 2 2-NO2 H 3 4-NO2 4-Cl 4 4-NO2 3-Br 5 4-NO2 3-CH3 Esquema 129. 4. A regio e estereosseletividade são atrativos de grande 134 valor que tornam essa reação uma ferramenta indispensável no planejamento sintético de compostos heterocíclicos em geral [15]. enantiosseletividade (excesso enantiomérico maior que 99%) e rendimentos de moderados a excelentes (38-98%) (Esquema 129) [126]. anilina e aldeídos aromáticos foi obtido o aduto syn com excelente diastereosseletividade (maior que 98%). Chem. Reação de Mannich syn-seletiva catalisada por Isosteviol-prolina. a reação com a cicloexanona. utilizando ultrassom.A. T. em tempos reacionais curtos (1 – 2h) e apresentaram alta seletividade anti (69 – 99%) (Esquema 130) [127]. 5 (2): 96-142. 2013 . R1 R1 NH 2 O O O + R Bi(OTf )3. Quando o derivado Isosteviol-prolina 257 foi empregado na catálise.4H2 O H + R H2 O.Allochio Filho et al. REAÇÃO INTRAMOLECULAR DE MANNICH A reação de Mannich intramolecular é uma ótima via experimental para a preparação de compostos azacíclicos e uma alternativa eficiente na obtenção de diversos alcalóides e produtos naturais.

aldeídos e cetonas obtendo os cicloadutos Orbital: Electron. Davis e colaboradores sintetizaram derivados piperidínicos polissubstituídos 264 mediante 135 ciclização intramolecular entre δ-amino-β-ceto ésteres. utilizando a mesma metodologia descrita anteriormente. Síntese do alcaloide 241D (262) e seu epímero (263).6-disubstituídos.Allochio Filho et al. Esta reação usando a amina quiral 258 e aldeídos aquirais variados formou o isômero cis 259 preferencialmente. fato explicado pelo estado de transição favorecido energicamente em comparação ao estado de transição do isômero trans 260. Esquema 131. sintetizaram o alcaloide 241D (262). Esquema 132. J.3-diaxial (Esquema 131) [128]. Compostos piperidínicos 2. menos estável devido à interação 1. Review intramolecular como etapa diastereosseletiva. 2013 . Chem. Canet e colaboradores. 5 (2): 96-142. composto encontrado em anfíbios (principalmente da espécie Dendrobates) e seu epímero no carbono C-4 (263) mediante o intermediário (261) obtido em 90% de rendimento e excesso diastereomérico de 95% através da ciclização via reação de Mannich intramolecular (Esquema 132) [129].

trifluorometilindolizidínicos 274 e trifluorometil-indolizidinonas 275 (Esquema 137) [134]. Chem.β’-cetoamino esteres na obtenção do alcalóide (+)-Calvino. benzilamina e formaldeído em etanol sob refluxo. Esquema 136. obtendo o produto desejado como uma mistura racêmica em 30% de rendimento (Esquema 136) [133]. Orbital: Electron.6-disubstituídos 268 obtidos via reação de Mannich intramolecular (Esquema 135). Síntese de piperidinas polisubstituídas a partir de δ-amino-β-ceto éster. Esquema 135. enzimas participantes de diversos processos biológicos. Síntese de β. Esquema 134. Troin e colaboradores sintetizaram ésteres β. Troin e colaboradores utilizaram a mesma metodologia anterior na preparação de compostos indolizidínicos poliidroxilados 267 a partir de derivados piperidínicos 2. Compostos indolizidínicos poliidroxilados representam uma classe de substâncias com potencial atividade inibitória de glicosidases. Síntese de Indolizidinas poliidroxiladas. Esquema 133. Síntese da estrutura base de alcalóides C19-diterpenóides. Canet e colaboradores utilizaram a reação de Mannich intramolecular entre o trifluorometilaminocetal 271 enantiomericamente puro e o aldeído etiloxobutenoato 272 como etapa estereosselitiva na preparação de compostos γ-aminoácidos- 136 trifluorometil-piperidínicos 273. como por exemplo. 2013 .Allochio Filho et al. Review com rendimentos entre 70-84% (Esquema 133 [130].β’-cetoamino-homopipecólicos cetoprotegidos 265 com 59-80% de rendimento mediante reação de Mannich intramolecular como etapa estereosseletiva na construção do esqueleto básico do alcalóide (+)Calvino 266. Wang e colaboradores sintetizaram a estrutura base dos alcalóides C19-diterpenóides 270 mediante reação de Mannich intramolecular entre a lactona 269. no desenvolvimento de doenças como a diabetes [132]. uma cis-lactona piperidínica encontrada em besouros da família dos Conccinellidae (Esquema 134) [131]. J. 5 (2): 96-142.

Esquema 139. indolizidínicos e indolizidinonas. Review Esquema 137. 5 (2): 96-142. Síntese de oxabispidinas quirais 279. importante esqueleto estrutural presente no alcalóide lupínico (-)-esparteína. A etapa de ciclização e formação do anel piperidínico envolve uma reação de Mannich intramolecular diastereosseletiva com rendimentos variáveis entre 31-92% (Esquema 140) [137]. que por sua vez. Esquema 138. reagiu com o ácido trifluorometanossulfônico ou ácido ptoluenossulfônico em metanol para formar os respectivos biciclos bipiperidínicos substituídos (Esquema 139) [136]. Chalard e colabradores sintetizaram diastereosseletivamente piperidinas trissubstituídas 277 como compostos base na preparação de poliaza- heterociclos mediante reação de Mannich intramolecular entre a diamina 276 e aldeídos (Esquema 138) [135].Allochio Filho et al. utilizando BF3-SiO2 como catalisador e metanol como 137 solvente. Síntese de derivados piperidínicos. J. As oxabispidinas foram obtidas reagindo a amina quiral 278 com aldeídos. Orbital: Electron. Síntese de poliazaheterociclos a partir de piperidinas trissubstituídas. formando como intermediário uma E-imina predominantemente. Kerr e colaboradores utilizaram a reação de Mannich intramolecular como etapa estereossseletiva chave na preparação de oxabispidinas bicíclicas quirais 279. Chem. Jeong e colaboradores obtiveram tetraidropiperidinas 280 a partir da condensação do entre aldeídos e aminas aromáticos e β-cetoesteres. 2013 .

Review Esquema 140. CONCLUSÃO A reação de Mannich tanto nas suas versões intermolecular e intramolecular é uma das principais reações de formação carbono-carbono descrita na literatura e talvez. Chem. Orbital: Electron. Abstracts 1917.Allochio Filho et al. onde destaca-se a aplicação de 138 diversos organocatalisadores. 2013 . principalmente na área meidicnal. Ber. Síntese do esqueleto tricíclico A-E-F de alcalóides C19-diterprnóides. BIBLIOGRAFIA [1] Tollens.. Pharm. Lat. 1903. Utilizando a amina protegida 281. Soc. 5 (2): 96-142. o principal método de escolha para a introdução de nitrogênio em moléculas orgânicas. Síntese de azaciclos análogos de alcalóides Delphinium e Aconitum. [3] Mannich. A. Esquema 142. 1917. 261. Diversas metodologias vêm sendo desenvolvidas par obter adutos de Mannich em altos rendimentos e estereosseletivades. 112. 255. P. 5. . C. [CrossRef] [4] Falkenberg. Marle. 2007. C. 614. Chem. Xu e colaboradores utilizaram a reação de Mannich intramolecular como etapa chave na preparação da estrutura base A-E-F 282 de alcalóides C19-diterpenóides funcionalizados nos carbonos C1 e C6. 6. B. 36. B. Am. J.. os autores observaram que a reação de Mannich ocorria simultaneamente à remoção do grupamento BOC. Síntese de tetrahidropiperidinas substituídas. 26. 1351. seja ela multicomponente ou indireta. obtendo a amina tricíclica com rendimento de 73% (Esquema 141) [138]. J. Barker e colaboradores sintetizaram análogos dos alcalóides Delphinium e Aconitum a partir de uma síntese linear utilizando como esqueleto base os compostos azabiciclononanos 282 e azatriciclotridecanos 283 preparados mediante uma reação do tipo dominó Diels-Alder/Mannich intramolecular entre α-cianoaminoacrilatos e sililoxidienos (Esquema 142) [139]. Arch Pharm. Esquema 141. Pereira. M. 634. J. V. que apresenta diversas e importantes atividades. [2] Mannich. Outra vertente importante é a reação de Mannich em meio aquoso.

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