Robbins Chapter 6: Genetic Disorders

50% of spontaneous abortions during early gestation have a demonstrable 
chromosomal abnormality.
Hereditary, by definition, means familial. Congenital means "born with" and may 
not be genetic (e.g. congenital syphilis).
Mutation def. permanent change in DNA.
Genome mutations def. loss or gain of whole chromosomes.
Chromosome mutations. def. give rise to visible structural changes in the 
chromosomes.
Gene mutations def. partial or complete deletion of a gene.
Point mutations within a coding sequence: missense (alter meaning of code), 
nonsense (stop codon)
Point mutations within noncoding sequences: may interfere with transcription 
factor binding, promoter sequences or lead to defective splicing.
Deletions and Insertions: frameshift mutations.
Trinucleotide repeat mutations: e.g. Fragile X gene FMR­1, normally 29 CGG, 
abnormal 250­400! Amplification during gametogenesis.
Mendelian Disorders def. expressed mutations in single genes of large effect:
It is estimated that each individual carries 5­8 deleterous genes, but most are 
recessive so have no effect. 80­85% familial.
Codominance def. both alleles of a gene pair are fully expressed. e.g. 
histocompatibility or blood group antigens.
Pleiotropism def. a single, mutant gene may lead to many end effects. e.g. Sickle 
cell anemia.
Genetic heterogeneity def. mutations at many different loci may produce the same 
trait. e.g. childhood deafness.
∙ Enzyme defects: leads to accumulation of a substrate (lysosomal storage 
disorders), decreased end product (lack of tyrosinase leads to melanin deficiency &
albinism), failure to inactivate a tissue damaging substrate (a1­AT deficiency)
∙ Membrane receptors and transport systems
∙ Non­enzyme proteins: structure, function or quantity (e.g. globin genes)
∙ Mutations resulting in unusual drug reactions (G6PD deficiency)
Autosomal Dominant Disorders
Some patients do not have affected parents ­ new mutations involving egg or 
sperm.

 e. Autosomal Recessive Disorders One chance in four of being affected.Some inherit the mutant gene but are normal ­ reduced penetrance/variable  expressivity.lbi" Pathophysiology: #EndLibraryItem Abnormal #BeginLibraryItem "/Library/Cytogenetics. all inborn errors of  metabolism. Male is said to be hemizygous.lbi" Clinical: #EndLibraryItem  .g. ∙ Expression of the defect tends to be more uniform. e. Vitamin D­resistant rickets.g.g. ∙ Enzyme proteins are often affected by a loss of function. Defects in Structural Proteins Marfan Syndrome Congenital Contractural Arachnodactyly #BeginLibraryItem "/Library/Clinical. G6PD deficiency X linked dominant are rare e. ∙ Complete penetrance is common.g. All daughters are carriers. X Linked Disorders All sex­linked disorders are X linked and almost all are recessive.lbi" Transmission: #EndLibraryItem AD #BeginLibraryItem "/Library/Pathophysiology. Heterozygous female expresses the disorder partially.lbi" Cytogenetics: #EndLibraryItem FBN2 on 5q3 Ehlers­Danlos Syndromes Defects in Receptor Proteins Familial Hypercholesterolemia #BeginLibraryItem "/Library/Clinical.lbi" Clinical: #EndLibraryItem Skeletal abnormalities #BeginLibraryItem "/Library/Transmission. Huntington's Disease trinucleotide repeat  mutation leads to an abnormal protein which is toxic to neurons.g. AD disorders usually involve: ∙ Nonenzymatic proteins involved in regulation of complex metabolic pathways  that are subject to feedback inhibition e.g. In many conditions age at onset is delayed. ∙ Onset frequently early in life. LDL receptors ∙ Key structural proteins e. collagen  Rare gain of function mutations e.

lbi" Cytogenetics: #EndLibraryItem Chromosome 19. skeletal deformities.. HSM. ∙ Defects in post­translational processing of the enzymes (e.Heterozygotes have 2­3x elevation in plasma cholesterol. cerebral and peripheral vascular atherosclerosis at an ear #BeginLibraryItem "/Library/Pathophysiology.lbi" Pathophysiology: #EndLibraryItem Mutation  #BeginLibraryItem "/Library/Cytogenetics. spleen. joint stiffness  and mental retardation. Defects in Enzymes Lysosomal Storage Diseases Lysosomal enzymes catalyze the breakdown of complex macromolecules. Class V: acid­dependent dissociation of receptor and bound LDL fails to occur #BeginLibraryItem "/Library/Treatment. All except Hunter's are AR. .  Class I: null allele (complete failure of synthesis) Class II: proteins accumulate in e. Class III: LDL binding domain affected Class IV: LDL receptors fail to localize in coated pits. coronary. phagocytosis ∙ Synthesis of a catalytcally inactive enzyme but that cross­reacts with  immunoassays so normal levels of enzyme are detected. Homozygotes have 5­6 x. can't get to Golgi. clouding of the cornea. Heterozygotes: tendinous xanthomas and premature atherosclerosis Homozygotes: skin xanthomas. addition of mannose­ 6­phosphate "marker": enzyme secreted instead of ending in lysosome) ∙ Lack of an enzyme activator or protector protein ∙ Lack of a substrate activator protein ∙ Lack of a transport protein required for egress of digested material out of  lysosome Tay­Sachs Disease Niemann­Pick Disease Gaucher Disease Mucopolysaccharidoses: Hunter Syndrome. breakdown of intracellular organelles Heterophagy: def. MI impt cause of  death.lbi" Treatment: #EndLibraryItem Statins suppress intrac LDL receptors. Hurler Syndrome  Long­chain complex proteoglycans abundant in ground substance of connective  tissue.  Most associated with coarse facial features. particularly in coronary arteries. Autophagy: def. heart and blood vessels.r. valvular lesions and  subendothelial arterial deposits.g. Progressive disorders characterized by  involvement of multiple organs including liver.

The risk of inheriting a multifactorial disorder is greater in sibs of pts. gout. 46.XY male. def. Euploid. Hepatic forms: Von Gierke Disease Myopathic forms: McArdle Disease. height and intelligence.2. obesity. any exact multiple of haploid.XX female. congenital heart disease. chromosome # is not an exact multiple of 23. Alkaptonuria (Ochronosis) Defects in Proteins that Regulate Cell Growth Neurofibromatosis I  Neurofibromatosis II Multifactorial Inheritance Hair color. coronary  heart disease. p: short arm (petit). skin color. eye color. This results in one normal cell and in one  cell with monosomy. having  severe expression of the disorder. Nondisjunction def. FISH: flouresence labelled probes recognize chromosome­specific sequences. homologous pairs of chromosomes fail to disjoin at first  meiotic division or the two chromatids fail to separate at either the second meiotic  division or at somatic mitotic divisions. Giemsa stain:  G banding. 46. cleft lip or palate. q: long arm. 7% risk for next child.  Anaphase lag def. hypertension. muscle phosphofructokinase (Type VII) Deficiency of a­glucosidase (acid maltase): Pompe Disease Brancher glycogenosis: (Type IV) lack of branching enzyme with widespread  deposition of abnormal glycogen in brain. heart. skeletal muscle and liver. if two. 9%. Normal Karyotype 46 chromosomes. . or  demonstarte subtle microdeletions. Resolution improved by getting cells in prophase.Glycogenoses:  Hereditary deficiency of one of the enzymes involved in the synthesis or  degradation of glycogen. Limits to karyotyping: applicable only to cells that are dividing. Diabetes Mellitus. Aneuploid def. Regions numbered 1. Arrest mitosis in metaphase with colchicine and stain chromosomes. one homologous chromosome is left behind and is excluded  from cell nucleus in meiosis or mitosis. This results in two aneuploid cells.3 from centromere outward. pyloric stenosis. Concordance for identical twins is 20­40% If one child is affected.

 two or more populations of cells in the same individual.g.Mosaicism def. e. 45X/47. Mosaicism affected the sex chromosomes is fairly common. Bloom Syndrome.g. Ataxia­Telangiectasia) .XXX  mosaic (phenotype: Turner Syndrome) Chromosomal breakage: structural change in chromosomes followed by loss or  rearrangement of material:  (e. Fanconi anemia.