Robbins Chapter 4: 

Tissue Repair: Cellular Growth, Fibrosis, and Wound Healing
Repair of tissues involves regeneration (replacement of damaged cells by cells 
of the same type) or fibrosis (replacement by connective tissue).
Cell Cycle and Proliferative Potential
G1 ­ presynthetic
S ­ DNA synthesis
G2 ­ premitotic
M ­ mitotic
Underlying supporting stroma of the parenchymal cells (BM) necessary for 
organized regeneration. 
Nondividing (permanent) cells ­ left the cell cycle and can't undergo mitotic 
division in postnatal life (nerve cells, skeletal and cardiac muscle)
Quiescent (stable) cells ­ low level of replication (most cells of body)
Continuously dividing cells ­ have a population of stem cells (epithelium, 
hematopoietic tissues)
Molecular Events in Cell Growth:
Three signaling methods: autocrine, paracrine and endocrine
Cell Surface Receptors:
∙ Receptors with intrinsic tyrosine kinase activity: EGF, FGF, PDGF. 
Dimerization leads to receptor autophosphorylation and interaction with 
cytolosolic proteins (ras, PI­3 kinase, phospholipase C, src). 
∙ Receptors without intrinsic catalytic activity: cytokine receptor superfamily. 
Activate cytosolic protein tyrosine kinases.
∙ G­protein linked receptors: inflammatory chemokines and hormone receptors 
(epinephrine, glucagon). Have 7 transmembrane loops.
Signal Transduction Systems:
∙ Mitogen activated protein (MAP) kinase system: 
Inactive ras binds GDP/active ras binds GTP: mutant ras binds GTP but can't 
hydrolyze it. Permanently "on."
Ras binds Raf, which phosphorylates MEK (a MAP kinase) 
ERK (a MAP kinase) translocates to the nucleus and phosphorylates c­jun and 
c­fos, activating gene expression
∙ PI­3 kinase
Generates membrane­associated lipid mediators.
Second messengers recruit and activate intracellular kinases, e.g. Akt.

p21 and p27: CDK inhibitors In G1.  membrane ∙ Cyclic adenosine monophosphate (cAMP) Coupled through G proteins and generate second messenger cAMP. Growth Inhibition Contact inhibition TGF­b binds cell­surface receptors with ser/thr kinase activity.  degraded by ubiquitin­proteasome pathway. Activated checkpoints halt the cell cycle.g. p53. cyclin D activates CDKs which hyperphorphorylate Rb. Growth Factors Factor Receptor EGF/TGF­a EGFR (c­erb B1) PDGF 2 cell­ surface receptors a and b FGF VEGF TGF­b receptor tyrosine kinase Characterist 3 isoforms: A Stored in plat Causes migra Acidic (aFGF Associate wit Promote bloo Three major i . After M over. p53 activated by  DNA damage increases expression of p21. which  activates protein kinase A ∙ JAK/STAT Protein kinases in the cytosol (Janus kinases ­ JAK). CDK inhibitor. IP3 diffuses into the cytoplasm and associates with Ca+ challens in e. disrupting  binding to E2F. Rb Cell Cycle Regulation Cyclins interact with cyclin­dependent kinases (CDKs) In G2 cyclin B binds CDK1­ necessary to enter M phase. Transcription Factors: c­myc. DNA repair and chromosome  segregation. Released E2F activates transcription of genes required for S  entry. inhib  progression to S phase. Checkpoints detect problems in DNA replication.r. phosphorylate downstream proteins (signal transducers and activators of transcription ­ STATs). e.∙ Inositol lipid (IP3) Coupled to tyrosine kinase or G protein linked receptors.

 II. tensin and paxillin. I. a­actinin. fibrin. cell surface adhesion receptors responsible for leukocyte  adhesion. 20 types made from14 a  and 8 b chains. angiogenesis inhibitor  ∙ thrombospondins ­ inhibit angiogenesis ∙ osteopontin ­ regulates calcification. 10% hydroxyproline. Lysyl oxidase makes cross­ linkages between collagen a chains. transduce signals to cell interior and form integrin­cytoskeletal  complexes with talin. present in aorta. Matricellular proteins:  ∙ SPARC ­ tissue remodeling. "Tensegrity"  hypothesis: stress to ECM can be transmitted through integrin receptors to the  cell interior. III ­ interstitial or fibrillar (most abundant) IV. Peptidases clip the terminal propeptide chains  creating tropocollagen. 1/3 glycine. cell adhesion  .  proteoglycans) Laminin: most abundant glycoprotein in BMs Integrins: transmembrane glycoproteins. binds to ECM components (collagen.  with proline and alanine.Cytokines Produced by p Growth inhib chemotaxis an Have growth  Extracellular Matrix and Cell­Matrix Interactions Collagen:  Triple helix a chain gly­x­y repeat. heterodimers. leukocyte migration ∙ tenacin ­ morphogenesis. Bone 90% II Fibrillar Cartilage 50% IV Amorphous Basement Membranes VIII Amorphous Descemet membrane IX Cartilage Elastin: 70 kD protein. vinculin. V. VI ­ nonfibrillar or amorphous (in interstitial tissue and BM)  Type Characteristics Distribution I Fibrillar Skin 80%. Failure of aminoprotease to cleave procollagen (because of a collagen mutation) leads to Ehlers­Danlos VII. skin & ligaments. uterus. Fibronectin: 450 kD glycoprotein. inherited defect responsible for Marfan's syndrome. Vitamin C needed for  hydroxylation of procollagen.  Fibrillin: 350 kD.

 circulatory status. TNF­a ∙ ECM ∙ Remodeling: matrix metalloproteases are Zinc containing enzymes that  degrade ECM. neutrophils. IL­1. type of wound. mechanical factors. increased basal cell mitoses epithelial cell migration. glucocorticoids). TGF­a and hypoxia. aggressive fibromatosis (desmoid). angiopoietins (Ang­1 and Ang­2 bind Tie2  receptor).  hormones (esp. regression maximal strength By Second Intention: large tissue defect must be filled Differs from first intention in that: ∙ inflammatory reaction more intense ∙ more granulation tissue ∙ wound contraction (5­10% of original size) from myofibroblasts Wound strength: 10% at one week. TGF­b. depositing BM macrophages. Inhibited by tissue inhibitors (TIMP).  VEGF expression stim by PDGF. location. blanching scar. granulation tissue neovascularization maximal fibroblast proliferation. EGF. R1 stim  formation of capillary tubes). foreign bodies Pathologic Aspects: dehiscence or ulceration. ∙ Fibroblasts: proliferation triggered by TGF­b. chondroitin sulfate. collagen deposition. binds water forming a viscous gel.  exuberant granulation. Wound Healing By First Intention: 24 hours 24­48 hrs Day 3 Day 5 Week 2 Month 1 Many months fibrin. metabolic status. infection. FGF.g. heparan sulfate.  provides resilience and lubrication (cartilage) Fibrosis Four components to this process:  ∙ Angiogenesis: VEGF (binding to R2 induces endoth cell prolif. PDGF. syndecan (modulators of cell growth) Hyaluronan: huge disaccharide repeat. nutrition.Proteoglycans: core protein and glycosaminoglycans e. by third month plateau at 70­80% original  tensile strength Factors affecting wound healing: size. contracture (s/p burn) . hypertrophic scar (keloid).