UNIVERSIDADE TUIUTI DO PARANÁ

FERNANDA JAMHOUR

GÊNESE DO CÂNCER

CURITIBA
2014

da Universidade Tuiuti do Paraná como requisito avaliativo do 1° Bimestre da disciplina de Citologia Oncótica. Professor Sérgio Bach CURITIBA 2014 .FERNANDA JAMHOUR NOGUEIRA DE SOUZA GÊNESE DO CÂNCER Relatório apresentado a Curso de Biomedicina.

No caso de muitos tipos câncer. ocorrem cerca de 10 16 divisões celulares. Isso mostra que todas são derivadas de uma única célula cancerosa inicial. é o câncer de cólon em mulheres. a dúvida não estaria no motivo da ocorrência do câncer e sim na baixa incidência deste.INTRODUÇÃO Durante a vida de um ser humano normal. esta teriaõ a chance de ocorrer a qualquer momento. podendo concluir-se que o câncer pode ser causado pelo acúmulo lento de um grande número de mutações aleatórias em determinada linhagem celular. . Evidências indicam que a gênese do câncer típico necessita de vários acidentes raros e independentes uns dos outros. mostrando que é necessária mais de uma mutação para desencadear o câncer. fazendo com que elas desobedeçam as restrições normais a proliferação celular. nós não seriamos organismos viáveis. ocorram na linhagem de uma célula. A inativação do cromossomo X pode ser a origem monoclonal do câncer. ocorrem 10-6 mutações por gene em cada divisão celular. isso ocorre devido as limitações intrínsecas da acuidade da replicação e do reparo do DNA. normalmente verifica-se que todas têm o mesmo cromossomo X inativado. pois se apenas uma mutação fosse suficiente. estima-se que um grande número delas tenha mutações deletérias em genes que regulam o crescimento e a divisão celular. e assim a incidência ocorreria independentemente da idade. então mesmo em um ambiente isento de agentes mutagênicos. entre as células mutantes que são produzidas. É evidente que se uma única mutação fosse suficiente para converter uma célula saudável em uma célula cancerosa. a incidência aumenta gradativamente com a idade. O ser humano durante seu tempo de vida terá 10 10 mutações em cada um de seus genes. Se analisarmos por este ponto de vista. Um exemplo de câncer relacionado a idade. que prolifera sem nenhuma restrição. estudos indicaram que quando as células de um câncer foram analisadas quanto á expressão de genes marcadores ligados ao X (uma forma específica da enzima G6PD). Uma das evidências vem de estudos epidemiológicos sobre a incidência do câncer em função da idade.

proporcionando um estado latente na célula. da diferenciação celular. citocinas. Os primeiros oncogênes foram identificados a partir de estudos de um retro vírus. Na maioria das vezes os vírus destroem as células que infectam. os receptores de hormônios e as proteínas G (envolvida nas transdução de sinais celulares). porém alguns tipos de vírus são capazes de estabelecer uma relação duradoura. Um proto-oncogene é um gene normal que codifica uma proteína reguladora do ciclo celular. diferentemente de células normais onde o crescimento depende de fatores de crescimento. todos esses agentes atuam causando alterações no genoma da célula transformada. sugerindo que os vírus são em cerca de 15% os originadores das neoplasias. estes são capazes de causar câncer. através de uma expressão constante de produtos ativos que induzem ao crescimento e diferenciação celulares não reguladas. O tumor é monoclonal ou seja as células cancerosas surgem pelo crescimento de uma única célula. . as células neoplásicas se multiplicam de forma autônoma. A família gênica ras codifica moléculas de transdução de sinais que estão associadas á membrana celular e regulam o crescimento e divisão celular. Eles são mudados em mais de 50% dos tumores humanos. os proto-oncogenes imitam fatores de crescimento. impossibilitando-a de uma autodestruição. estimulando a célula a se dividir em resposta a fatores externos de crescimentos. carcinógenos químicos. caracterizado pela progressão de alterações genéticas que levam as células a responderem cada vez menos aos reguladores do organismo e ainda atribuindo capacidade de invasão de tecidos adjacentes. Células humanas cancerosas são geneticamente instáveis. radiação ionizante e uma variedade de vírus. mas o processo de formação de um tumor envolve inúmeras etapas. que permitem as células expressar seu fenótipo maligno. se alternando entre estados ativos e inativos. forma-se o oncogene. Alguns dos genes mais frequentemente mutados em tumores humanos são os da família gênica Ras. normalmente estas transmitem sinais da membrana para o núcleo.DISCUSSÃO As células denominadas normais podem ser convertidas em células cancerosas pela soma de uma série de fatores como. acumulando alterações genéticas de forma anormalmente rápida. Além das células cancerosas o crescimento das células tumorais é influenciado também por fatores genéticos e epigenéticos. perpetuando a informação viral através da célula. hormônios. Muitas vezes o acúmulo de alterações genéticas é causado por uma mutação em um proto-oncogene. ou de uma via de sinalização celular. Quando um proto-oncogene sofre uma mutação. ligando-se ao GDP e GTP e assim ativando os fatores de transcrição.

O mesmo princípio se aplica tanto para o início do câncer. Em tecidos adultos normais ocorre o controle homeostático do corpo. um dos fatores essenciais para este balanço homeostático é a ‘morte celular programada’ por apoptose. aumentando o número de células B. o número delas permanecerá estacionário. Uma proteína que normalmente inibe a apoptose. pois estes transportam um ou dois genes que tem propriedades indutoras de câncer específicas. adenovírus e os herpes vírus (contendo DNA). chamada bcl2. poliomavirus. O vírus do sarcoma de Rous é um exemplo. papilomavirus. mas células cancerosas são relativamente resistentes a apoptose o que permite que estas aumentem em número e sobrevivam quando não deveriam. a desregulação dessa proteína acarreta na proliferação descontrolada formando assim o sarcoma. e . Sabe-se que as aves não infectadas continham um gene c-src homólogo a v-src e altamente conservado. isso se deve em parte a um aumento de células no corpo e a taxa pela qual as células se dividem quando sobreestimuladas por fatores de crescimento. ou seja. pessoas com obesidade tem maior risco de desenvolver determinados tipos de câncer em comparação com pessoas de peso normal. pois sua produção é balanceada pela perda celular. este induz a formação de sarcomas em aves. A translocação coloca o gene Bcl2 sob controle de uma sequência reguladora de DNA que dirige a superexpressão de bcl2. os chamados oncogenes virais. foi descoberta e designada porque sua expressão é ativada por uma translocação cromossômica no linfoma de célula B. As células normais cometem suicídio por apoptose quando sentem que alguma coisa drasticamente errada aconteceu. o v-src contêm mutações que alteram a sequência de aminoácidos na proteína.Todos os animais vertebrados incluindo os humanos herdam genes relacionados a genes retrovirais. maior a chance de pelo menos uma das células do clone passar por uma nova mutação ou alteração epigenética. da diferenciação celular. Outro fator importante é reconhecer que o crescimento de um câncer pode ocorrer por uma deficiência no controle da morte celular. Mutações nos genes que controlam a apoptose em geral são os responsáveis por essa resistência. alguns vírus cancerígenos induzem a uma ampla variedade de tumores entre eles estão os retrovírus (contendo RNA). Um aumento na taxa de mutação por célula ou qualquer circunstância que aumente o número de células proliferando capazes de sofrer mutação aumenta consideravelmente a probabilidade de câncer. tornando-o hiperativo e desregulado como uma proteína-cinase tirosina específica. o que permitirá ao câncer progredir. Quanto maior o clone de células alteradas resultantes de uma alteração precoce transmissível. Os maiores indutores de câncer são o retrovírus e poliomavírus. é conhecido que 3 genes são essenciais para replicação viral. a enzima tirosina quinase normalmente tem função na transdução de sinais e regulação da expressão gênica controlando assim o crescimento celular. em passo que o quarto gene é denominado um oncogene indutor de tumor (v-src). quanto para sua progressão. o que permite a sobrevivência de linfócitos B que normalmente morreriam. ou de ambos. por mais que as células se proliferem continuamente. Sugerindo que mutações nos genes que regulam apoptose permitem as células cancerosas sobreviverem quando não deveriam.

contribuindo para o desenvolvimento do câncer de células B. sendo um fator chave no carcinoma da cérvice uterina. entre outros estresses. então basicamente esta proteína governa a resposta celular as lesões do DNA. atuante como fator de transcrição que ativa a expressão de uma proteína (p21) que inibe a quinase dependente de ciclina que move a célula através do ciclo celular. O papilomavírus é umas das maiores causas de verrugas humanas. sequestrando-as e inibindo sua ação e permitindo a célula replicar o DNA viral e dividir-se de maneira descontrolada. onde as proteínas desses genes virais interagem particularmente com duas proteínas supressoras de tumor da célula (Rb e p53). estimulando o crescimento celular quando não deveria. 2. principalmente E6 e E7.mutações em que há perda de função em genes supressores de tumor.Mutações do tipo ganho de função que convertem protooncogenes em oncogenes. O gene supressor de tumor codifica uma proteína sentinela. persistindo na proliferação celular e acumulando defeitos e consequentemente aumentando a malignidade. Como foi visto os genes críticos para o câncer podem ser classificados em: 1. isso ocorre devido um acidente genético onde os genes virais. ocasionando um crescimento célular descontrolado. Mutações em proto-oncogenes e genes supressores de tumor podem desencadear diversos tipos de câncer como está exemplificado na tabela abaixo: . Os genes supressores de tumor tem função de regular o crescimento célular e principalmente ajudar no reparo de DNA. chamada de p53. células geneticamente lesionadas e em divisão não morrem. produzida pelo gene Tp53. se integram ao cromossomo da célula hospedeira. incluindo hipóxia e privação de fatores de crescimento e quando esta proteína está com defeito.

de próstata. são inativados tanto em cânceres familiares quanto esporádicos. mulheres com mutação no BRCA1 possuem um risco substancialmente maior de ter cânceres epiteliais de ovário e os homens possuem risco levemente aumentado para o câncer de próstata. Porém outros genes supressores de tumor como P53 e APC.} As funções desses genes não estão totalmente elucidadas. Além do câncer de mama. assim como de câncer de ovário. No estudo do câncer de mama hereditário. de pâncreas. tanto em homens quanto em mulheres. são responsáveis por 25 % dos casos de câncer de mama familiar. pois uma simples alteração em qualquer lugar do corpo que elimine ou inative a cópia boa do gene é o suficiente para produzir uma célula totalmente desprovida da função supressora de tumor. e estas são recessivas ou seja indivíduos que herdam uma cópia defectiva e uma cópia funcional de um gene supressor de tumor tem uma predisposição aumentada para desenvolver câncer.Muitas das alterações em genes supressores de tumor foram identificadas em síndromes cancerosas raras e hereditárias. evidências mostram que mutações em dois genes BRCA1 (cromossomo 17q21) e BRCA2 (cromossomo 13q1213). das vesículas biliares. ambas as cópias de BRCA1 e BRCA2 devem ser inativadas para que haja desenvolvimento do câncer. De maneira similar mutações no gene BRCA2 aumento o risco para o câncer de mama. De forma similar a outros genes supressores de tumor. A carcinogênese química envolve função inapropriada de vários mecanismos . do estômago e dos melanócitos. Estes raramente são inativados em casos esporádicos de câncer de mama. o que se sabe é que células com ausência desses genes desenvolvem quebras cromossômicas e intensa aneuploidia.

A lesão celular provoca liberação de fatores de crescimento mitogênicos. e ao que parece tais células tem um papel importante em promover o desenvolvimento do câncer. mutações que aumentam a incidência do câncer quando ocorre a exposição subsequente tanto a mesma substância. radium causando osteossarcoma entre muitos outros. Então uma exposição repetida por um longo período a certas substâncias conhecidas como promotores de tumor. estes são chamados de não genotóxicos ou epigenéticos e causam câncer pela promoção de carcinogênese iniciada por agentes genotóxicos ou por dano espontâneo ao DNA. pode ocorrer um desenvolvimento de um câncer que se origine de uma das células dos bordos da ferida. aumentando-se a taxa de proliferação e consequentemente a probabilidade de maiores mutações. sendo associado a mutações características do p53. resultando em um tumor constituído de células transformadas e com rápida proliferação. Então um carcinógeno que apresente as sementes de um câncer é denominado iniciador de tumor. que apesar de não serem mutagênicas por si mesmas.de reparo incluindo a falha no reparo ao DNA. Alguns carcinógenos conhecidos. estes são perigosos pois embora contribuam para a reparação de DNA. ou seja. Se essas alterações não são reparadas ou se as células lesadas não são eliminadas. então os carcinógenos epigenéticos podem exercer efeito genotóxico mesmo que indiretamente. Outros exemplos são o cloreto de vinila causando angiossarcoma do fígado. e esta ferida for exposta a um desses iniciadores. sobretudo no amendoim. Leucócitos inflamatórios são atraídos até o ferimento. Muitos compostos químicos não alteram o DNA ou induzem mitose. podem causar câncer em peles que previamente tenham sido . quanto a outro tipo de agressão. uma transformação metabólica ativa muitos carcinógenos químicos antes de eles causarem mutações por reagirem com o DNA. falha na apoptose e falha em encerrar a proliferação celular. benzeno causando leucemias agudas. Como foi visto nem todas as substâncias que favorecem o desenvolvimento de um câncer são mutagênicas. ainda que induzam câncer após a administração crônica. uma única aplicação de um carcinógeno entretanto. podem transformar as células afetadas em células neoplásicas. Carcinógênos não genotóxicos aumentam a frequência de mutações espontâneas por meio do efeito mitogênico e inibição de apoptose aumentando assim o número de células com DNA danificado ou mutações. geralmente não dá origem a um tumor ou alguma outra anomalia permanente. de fungos que crescem em grãos. a exposição causa um dano genético latente. Este fungo contribui com as causas de câncer no fígado. Um exemplo é a aflatoxina B1. Mesmo assim. ou mutações na fita filha durante a replicação ou quando genes alterados expressam proteínas mutantes que reprogramam células para a multiplicação. Substâncias químicas que reagem com o DNA podem causar danos por alterações oxidativas e quebras de fitas. Lesões químicas e físicas podem induzir a transformação neoplásica das células por mecanismos genotóxicos (que interagem com o DNA produzindo alterações na estrutura) e não genotóxicos ou epigenéticos. uma lesão na fita de DNA parental pode induzir alterações hereditárias. Então sabe-se que se ocorrer um ferimento na pele do indivíduo.

a maioria dos papilomas irá regredir. Consequentemente quanto maior for a dosagem do iniciador de tumor maior será o número de papilomas induzidos. mas a probabilidade de ter o câncer irá depender da chance de herança do gene mutado e a penetrância dessa mutação ou seja penetrância é a estimativa da frequência com que certo genótipo produz um fenótipo. Basicamente os promotores de tumor irão tornar os genes já mutados pelos iniciadores de tumor (que eram latentes). ou seja indivíduos com um gene defeituoso e outro funcional terá mais suscetibilidade ao câncer do . este é um dos principais causadores de gastrite ulceras e algumas vezes pode ocasionar o câncer de estômago. Substâncias promotoras de tumor como acetato de tetradecanoilforbol (TPA) só irão causar câncer se aplicadas após o tratamento de um iniciador mutagênico. Quando esta divisão ocorre em uma pele já exposta a um iniciador de tumor. O efeito imediato de um promotor de tumor é induzir uma resposta inflamatória. Infecções crônicas por parasitas e bactérias também podem promover o desenvolvimento de alguns cânceres. O promotor favorece o aparecimento do câncer pela expansão da população celular que comporta uma mutação inicial. Entretanto nos casos que não há essa regressão. todos esses agentes atuam causando alterações no genoma da célula transformada. a proliferação celular resulta no desenvolvimento de pequenas verrugas denominadas papilomas. mesmo após a remoção do promotor. trematódeo hepático. Os fatores hereditários devem ser considerados como fatores de risco em determinados tipos de câncer. que agiriam nas células estimulando a divisão celular. resultantes de mutações germinativas em genes que cuidam da integridade do DNA. produzindo um aglomerado de células com mutações. Um exemplo é a bactéria Helicobacter Pylori. expressos e superativos. ocorrem alterações promovendo um crescimento e divisão celular descontrolados. entre os fatores externos estão carcinógenos químicos. CONCLUSÃO Existem inúmeros fatores responsáveis pela gênese do câncer. ainda existem fatores hereditários. Uma vez que a mutação foi herdada ela pode ser passada para as gerações subsequentes. O composto TPA irá ativar a proteína de sinalização PCK (proteína cinase C). então logicamente que quanto mais células se dividirem. maior será a probabilidade de pelo menos uma delas sofrer uma nova mutação ou alteração epigenética encaminhando-a para a malignidade. radiação ionizante e uma variedade de vírus. onde a expressão desses genes é recessiva. promovendo a secreção de fatores de crescimento e proteases no ambiente local. Um papiloma típico poderá conter cerca de 10 5 células. como por exemplo no câncer de mama. porém se a exposição ao promotor for interrompida.expostas a iniciadores de tumor. O câncer de vesícula biliar está associado á uma infecção crônica pelo parasita schistossoma Haematobium. e a pele volta a ter uma aparência normal.

Bruce Alberts | Alexander Johnson | Julian Lewis . provenientes de mutações somáticas adquiridas. isso ocorre devido as limitações intrínsecas da acuidade da replicação e do reparo do DNA. a mais relevante seria mutações em proto-oncogenes e genes supressores de tumor. REFERÊNCIAS : Fundamentos em Toxicologia de Casarett e Doull (Lange) Biologia Molecular da Celula . Porém de todas as causas citadas.que indivíduos que apresentam os dois genes funcionais.

Robinson .Wanyce M. Borges-Osório.| Martin Raff | Keith Roberts | Peter Walter Genética Humana 3ed Por Maria R.