Enfermedad de Gaucher

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William Bárcenas, MD
Hematooncólogo pediatra

Yira Bernal Novoa, MD
Residente III pediatría
Universidad del Norte

Introducción
La enfermedad de Gaucher (EG) hace parte
de las enfermedades genéticas debilitantes y
progresivas, llamadas errores innatos del metabolismo. Es la más frecuente de las afecciones
incluidas dentro del grupo de enfermedades de
depósito lisosomal.
La prevalencia de la enfermedad se estima en
1 de cada 40.000 a 60.000 individuos. En 1991,
fue establecido el llamado Grupo Internacional
Cooperativo para la EG (ICGG), el cual reporta
un total de 3.337 pacientes en 44 países, con
un registro de 431 pacientes nuevos durante
dicho año y un total de 150 médicos tratantes
de pacientes con tal enfermedad. El 41% de
estos pacientes son de los Estados Unidos; el
17%, de Israel; el 7%, de Brasil; y el resto, un
bajo porcentaje, de otros países (Colombia con
un 2,5%). En nuestro país, se han reportado
a la fecha 76 casos de EG, de los cuales 55 se
encuentran registrados, 29 son adultos (53%)
y 26 niños (47%).
Según el registro nacional de pacientes
con enfermedades lisosomales, hasta el año
2003, Bogotá ocupaba el primer lugar con 26

casos; luego, Antioquia y Valle con 6 casos; y
en cuarto lugar, Atlántico, junto con el Tolima,
con 4 casos, superando al Eje Cafetero, Meta,
Santander y Boyacá, y demostrando una alta
prevalencia de dicha enfermedad en estas
regiones de Colombia.
Aunque existen casos de presentación tardía,
en general, las primeras manifestaciones de la
EG suelen comenzar en la edad pediátrica. Por
ello, es fundamental ampliar el conocimiento
de la afección en los pediatras, quienes son los
primeros consultados, ya que el diagnóstico
precoz es importante en la prevención de las
complicaciones irreversibles: deformidades
óseas o articulares, retraso en el crecimiento,
y en las implicaciones en cuanto a la calidad
de vida.

Definición
La enfermedad de Gaucher es una condición
panétnica, caracterizada por la acumulación de
glucosilceramida en los macrófagos. La causa
principal de esta condición en algunos países
occidentales, incluida Colombia, es la mutación
N370S, en el gen de la glucocerebrosidasa,
localizado en 1q21.
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Hasta la fecha. aumentan mucho de tamaño. hay un paso metabólico (catabolizado por la enzima involucrada) disminuido (o interrumpido). ubicado en la región q21 del cromosoma 1. un glucolípido proveniente de la membrana de las células rojas y leucocitarias desgastadas. como consecuencia. lo que da como resultado un depósito de sustrato no metabolizado a nivel de los lisosomas de distintas líneas celulares. dentro de los lisosomas de los macrófagos. Etiopatogenia Desde el punto de vista etiopatológico. Se pensó que las células grandes e inusuales observadas en el bazo en la autopsia eran células epiteliales malignas. el déficit de glucocerebrosidasa. En los individuos con EG. ocasionando el almacenamiento de grandes cantidades de sustrato dentro de los monocitos y macrófagos. dentro de los lisosomas de las células del linaje de los monocitos y macrófagos. los pulmones y el sistema nervioso central. este médico francés describió en su tesis doctoral de 1882 el caso de una mujer con una esplenomegalia masiva e inexplicable desde su infancia. cuando hizo el primer diagnóstico premortem de un paciente con este trastorno. son longevas y. Las mutaciones N370S y 84GG representan más del 90% de los alelos causantes de la enfermedad en judíos asquenazí. la GBA descompone el glucocerebrósido (glucosilceramida). Fue Brill quien le puso el nombre de “enfermedad de Gaucher”. Existe en estos casos una deficiencia en la actividad de la GBA. el bazo. los cuales disminuyen parcial o totalmente la actividad catalítica de la enzima y. a menudo. se han identificado más de 100 alelos mutantes. En individuos sanos. la médula ósea. con acúmulo de estas células en una gran variedad de tejidos. Estas células repletas de lípidos se conocen con el nombre de células de Gaucher y tienen una apariencia característica: su citoplasma se asemeja a un “papel fino arrugado”. que lleva al acúmulo de su principal sustrato. produciendo las características células de depósito llamadas células de Gaucher. La EG se transmite en forma autosómica recesiva. Posteriormente. esta descomposición catalítica es insuficiente. especialmente el hígado. el glucocerebrósido. es una enfermedad lisosomal o de depósito lisosomal. el tejido óseo. En Colombia y Argentina. definida por la presencia de dos alelos mutantes en el gen de la GBA. anemia y complicaciones infecciosas. que se convirtió en la base del desarrollo del tratamiento específico mediante sustitución enzimática dirigida a los macrófagos. La frecuencia de N370S en los distintos grupos de pacientes fluctúa entre el 22 y 54%. Otro hito importante en la historia de la enfermedad de Gaucher fue el descubrimiento de un mecanismo del receptor glicoproteico de los macrófagos. y que después presentó sangrado grave. publicado en 1978. que consiste en un desorden multisistémico que resulta de mutaciones autosómicas 22 O Precop SCP recesivas en el gen codificador de la enzima glucocerebrosidasa (GBA). De todas estas enfermedades. la más común es la EG. se descubrieron las características metabólicas y la naturaleza grasa del material (glucocerebrósido) almacenado en esas células esplénicas grandes y alteradas.Enfermedad de Gaucher en pediatría La EG recibe su nombre de Philippe Charles Ernest Gaucher. más del 40% de las mutaciones identificadas en los pacientes . seguida por L444P (23%). En su época de estudiante de medicina. Pero no fue hasta 1965 cuando se demostró el defecto metabólico subyacente. reducen su estabilidad y vida media. posiblemente. inmortales. en tanto que las N370S y L4444P se encuentran comúnmente en europeos no judíos. El esquema general de la enfermedades lisosomales es una mutación genética que hace que una o más enzimas lisosomales sean deficientes (o ausentes).

incluso entre individuos con el mismo genotipo. 5GC3. La composición étnica de los pacientes argentinos incluye algunos ancestros judíos asquenazí. D1S2140 más el gen de la enzima piruvatocinasa (PKLR). y. renales. fundamentalmente trombocitopenia.000 individuos. La esplenomegalia (figura 1) es un signo que aparece hasta en el 95% de los casos y suele ser gigante. pero es típica su aparición después de la infancia o inclusive hasta la edad adulta. se han estudiado los alelos que constituyen un haplotipo. cardíacas. El gen GBA. están los marcadores D1S2777. salvo pocas excepciones. Puede ocasionar hiperesplenismo con citopenias. En la exploración. Dentro de este fragmento y ligados al gen GBA. Su incidencia es panétnica.2. Puede detectarse la presencia de macrófagos cargados de glucocerebrósido (células de Gaucher) en el tejido esplénico (figura 2). infiltración de médula ósea con citopenias y enfermedad ósea. células de Gaucher. puede ocasionar manifestaciones pulmonares. Histológicamente. El fundamento teórico de esta conclusión reside en el concepto de desequilibrio de ligamento. Es relativamente frecuente la aparición de nódulos esplénicos en las técnicas de imagen.William Bárcenas . que suele ser moderada y presentarse de forma más tardía que la esplenomegalia.2 Mb. Estos marcadores se han empleado en la construcción y análisis de los haplotipos para las mutaciones N370S y 84GG en judíos asquenazí y europeos no judíos. en estos estudios. así como en su curso. Gracias a esta herramienta. Con una menor frecuencia. pueden aparecer los típicos estigmas de hepatopatía crónica. Esta enfermedad tipo I es muy variable en los signos y síntomas. no refieren tener ancestros judíos o europeos. ITG6. Con base en las frecuencias y la magnitud de las asociaciones de los alelos de los marcadores que constituyen los haplotipos. o levemente sintomático hasta un cuadro grave que puede amenazar la vida del paciente. hay fibrosis hepática. Es frecuente la hepatomegalia (70-80% de los casos). D1S2721. Las manifestaciones fundamentales de la enfermedad incluyen afectación visceral con hepatoesplenomegalia. Manifestaciones clínicas La enfermedad ha sido clasificada en tres tipos con base en la presencia y gravedad del compromiso neurológico: la tipo I no presenta compromiso del SNC y se estima que afecta a 1 de cada 40. que se define como una medida o estimativo de la asociación entre los alelos de loci que están ubicados en el mismo cromosoma. Puede expresarse a cualquier edad. existe hipertensión portal con varices esofágicas. en un 10% de los casos. pero puede llegar a ser de 1 en 450 individuos judíos de origen ashkenazí. pudiendo variar desde un cuadro asintomático Afectación visceral La acumulación progresiva de macrófagos en tejido hepático y esplénico justifica la alta frecuencia de hepatoesplenomegalia de estos pacientes. planteando el diagnóstico diferencial con el linfoma esplénico.000 a 60. los cuales enmarcan un fragmento de aproximadamente 2. La esplenomegalia puede cuantificarse con precisión mediante resonancia magnética volumétrica. Puede cursar de manera asintomática o dar molestias locales en hipocondrio derecho.Yira Bernal Novoa corresponde a N370S. atribuida a la producción de citoquinas por el macrófago.2. y puede haber signos anatomopatológicos de cirrosis. CCAP ■Volumen 11 Número 3 O 23 . mientras que los pacientes colombianos. está localizado entre los marcadores moleculares tipo microsatélite D1S305 y D1S2624. se ha sugerido que la mutación N370S apareció en un cromosoma ancestral común a todos los que actualmente la portan en las comunidades europeas judías y no judías. en la región 1q21. y una mayor incidencia de enfermedades malignas.

Se ha demostrado que la esplenectomía es un factor de riesgo para el desarrollo de osteonecrosis. aunque no siempre simétrica. suele ser leve y puede contribuir al desarrollo de infecciones intercurrentes.Enfermedad de Gaucher en pediatría Afectación hematológica El acúmulo de células de Gaucher en médula ósea provoca desplazamiento del tejido hematopoyético. Los defectos de los factores de la coagulación pueden ser secundarios a disfunción hepática. . las interleucinas IL-6 e IL-10. La anemia y la trombopenia son las citopenias más frecuentes. tienen una acción deletérea sobre el hueso. Se produce por compromiso de la circulación intraósea con isquemia localizada a nivel del hueso subcondral. producidas por los macrófagos. alterando el equilibrio entre la actividad osteclástica y osteoblástica. La coexistencia observada de EG y déficit de factor XI. junto con la presencia de déficit de los factores de la coagulación. para después extenderse a las metáfisis y diáfisis femorales. c) Osteopenia generalizada. contribuye a la diátesis hemorrágica de estos pacientes. dificulta la realización del aspirado medular. que aparece en un 80% de los pacientes. La trombopenia. que también se hereda de forma autonómica recesiva. lo cual contribuiría a la aparición de isquemia e infartos. Otros factores que contribuyen a la mayor frecuencia de infecciones es la afectación de la quimiotaxis de los neutrófilos y la unión de los microorganismos al glucocerebrósido. debido fundamentalmente al dolor óseo. Se localiza de forma simétrica en los extremos distales de fémures y proximales de tibias. Cursa con adelgazamiento de la cortical y pérdida de trabéculas óseas. proceso denominado mieloptisis. Requiere con frecuencia la colocación de prótesis. La enfermedad ósea 24 O Precop SCP tiene gran impacto en la calidad de vida de los pacientes. aunque no es patognomónica de la EG. normalmente se evidencia después de un traumatismo o intervención quirúrgica. y citopenias periféricas. El proceso de infiltración medular se inicia en columna lumbar. suele acompañarse de fibrosis reticulínica. que ocasiona dolor óseo. Los pacientes con EG suelen tener una masa ósea significativamente menor que los sujetos sanos de similar edad y sexo. La leucopenia es menos frecuente. d) Necrosis avascular u osteonecrosis. y. Ello puede ser debido a que la activación del sistema retículo-endotelial constituye un estímulo crónico para la células linfoides B. Es frecuente la presencia de hipergammaglobulinemiapoliclonal y de componentes oligoclonales séricos en estos pacientes. Se cree que la infiltración por células de Gaucher en la médula aumenta la presión mecánica intraósea. Es típica su localización en la cabeza femoral o humeral. que. Aunque en los casos de afectación grave puede presentarse sangrado espontáneo. las fracturas y la necesidad de intervenciones quirúrgicas de tipo ortopédico. al progresar a artrosis de la articulación. Suele ocurrir de forma bilateral. Favorece la aparición de fracturas patológicas tanto en huesos largos como en vértebras. en ocasiones. a las epífisis. a adsorción de estos por los acúmulos de glucocerebrósido o a secuestro esplénico de los factores de la coagulación. Afectación ósea El hueso es la segunda estructura usualmente más afectada en la EG. Es debida a infiltración de la médula ósea por células de Gaucher. b) Remodelación inadecuada. Ocasiona la deformación en matraz de Erlenmeyer (figura 3). Además. finalmente. Las manifestaciones óseas más habituales de la EG tipo 1 incluyen: a) Infiltración de la médula ósea. Histológicamente. probablemente. parece estar relacionada con una alta frecuencia de ambos defectos en la población ashkenazí. Las citopenias en la EG tipo 1 no tratada son casi constantes y están producidas tanto por secuestro de los productos sanguíneos en el bazo agrandado o hiperesplenismo como por la mieloptisis.

Sin embargo. que causa estenosis o insuficiencia valvular. Oclusión capilar por células de Gaucher. como en el caso anterior. Liberación de determinados mediadores vasoconstrictores. hipertensión pulmonar. Ello produce miocardiopatía restrictiva con disminución de la distensibilidad ventricular y del gasto cardíaco. la técnica diagnóstica más sensible para la detección de crisis óseas es la resonancia magnética. Restricción pulmonar: en el caso de cifosis dorsal o visceromegalias marcadas. La técnica de elección para la detección de la HP es la ecocardiografía Doppler en reposo o bajo estrés con dobutamina. Clínicamente. que originan. la presencia de mutaciones distintas de la N370S. no se encontraron células de Gaucher en el estudio histológico de las válvulas. El hallazgo más usual es el engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo secundaria a infiltración por células de Gaucher. CCAP ■Volumen 11 Número 3 O 25 . Clínicamente. Se han identificado varios factores predisponentes para la presencia y gravedad de la HP. lo que origina hipertensión pulmonar (HP) y cor pulmonale. 4. depósitos corneales. es habitual encontrar anomalías en los tests de función pulmonar. particularmente en las formas severas de la enfermedad. g) Lesiones osteolíticas y lesiones osteoescleróticas asociadas a infartos óseos con calcificación distrófica de la médula ósea necrótica. Manifestaciones pulmonares En la EG tipo 1. Curiosamente. Manifestaciones cardíacas La afectación cardíaca no es frecuente en la EG. la esplenectomía previa. principalmente en los pacientes esplenectomizados. Las crisis óseas son normalmente difíciles de diferenciar de la osteomielitis aguda. respectivamente. También puede haber depósito de glucosilceramida en las células mesangiales y endoteliales. esclerosis valvular aórtica o mitral. Origina un patrón radiológico en el TC de alta resolución intersticial o alveolar. cursan con fiebre y dolor intenso. f) Retraso del crecimiento en los niños. mínima organomegalia y afección ósea. Estos son el sexo femenino. Los mecanismos fisiopatológicos por los cuales la EG afecta al pulmón son múltiples: 1. 3. intervienen la propia infiltración celular y la liberación de citoquinas que favorecen la resorción osteoclástica. Manifestaciones infrecuentes Afectación renal Se ha observado. La técnica de elección para diferenciar ambas patologías es la gammagrafía.Yira Bernal Novoa e) “Crisis óseas”. Una forma de afectación cardíaca interesante es la presente en los sujetos homocigotos para la mutación D409H. Aparece en un 7% de los pacientes que están en tratamiento y en un 30% de aquellos que no lo reciben. la presencia de infiltrado por células de Gaucher en el intersticio y los glomérulos con esclerosis glomerular secundaria e insuficiencia renal progresiva con proteinuria. Es recomendable practicar un ecocardiograma al menos en la evaluación inicial del paciente y en el seguimiento de aquellos con HP. Infiltración intersticial u ocupación alveolar por células de Gaucher. generalmente a nivel de un hueso largo (porción proximal de la tibia o distal de fémur). cursa como una enfermedad pulmonar intersticial con insuficiencia respiratoria y patrón restrictivo en las pruebas funcionales respiratorias. Otro hallazgo es el engrosamiento del aparato valvular. leucocitosis y elevación de la velocidad de sedimentación globular. que cursa con apraxia oculomotora. 2. En su aparición.William Bárcenas . la historia familiar de HP y el polimorfismo I en el gen de la enzima conversora de angiotensina. que demuestra una zona “fría” en las crisis óseas y una zona “caliente” en el caso de la osteomielitis. aunque las formas sintomáticas son extraordinariamente infrecuentes. Aparecen en un 30-40% de los casos y son más frecuentes en niños. La afectación pulmonar más relevante en la EG es la HP.

aunque otro grupo de pacientes homocigotos para la mutación L444P expresan el tipo 2 de la enfermedad. este genotipo es el que posee mayores variaciones en la expresión clínica. la forma neuronopática aguda (tipo 2) y la forma neuronopática crónica (tipo 3). equimosis. el 47% serían varones y el 53%. La mutación N370S en homocigosis no debe interpretarse como enfermedad leve. son menos frecuentes. Las variantes de la enfermedad de Gaucher con afectación primaria del sistema nervioso central. D Los intentos de establecer correlaciones entre los genotipos y las manifestaciones clínicas han permitido llegar a conclusiones más o menos precisas. de comienzo entre la cuarta y sexta década de la vida. y la mayoría se diagnostican entre los 4 y 30 años. como el mieloma múltiple. La enfermedad tipo 2 y 3: comprometen el SNC y son la variante aguda y subaguda de la enfermedad. enfermedad cardíaca valvular con calcificaciones. son comunes las consideraciones acerca de la clínica. En su etiopatogenia. Sin embargo. desde esta perspectiva. hepatomegalia) o de alteraciones esqueléticas (dolor. astenia. sangrado de mucosas. respectivamente. anorexia. Ambas variantes son raras. presentar una afectación leve o incluso sin síntomas. panétnicas. Debe sospecharse su presencia ante manifestaciones clínicas “de enfermedad general”. más del 90% de los pacientes de Gaucher serían de tipo 1 (no neuronopático). necrosis asépticas. progresivas y potencialmente fatales. bajo rendimiento escolar. y leucemia linfática crónica.Enfermedad de Gaucher en pediatría Enfermedades malignas Los pacientes con EG tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar cáncer. Trastornos neurológicos Aunque casi por definición la EG tipo 1 no presenta afectación neurológica.000. La primera es que la presencia 26 O Precop SCP de al menos una copia de la mutación N370S se asocia con la enfermedad no neuronopática (tipo 1). particularmente de estirpe hematológica. que se acompañan de trastornos hematológicos (anemia. Las manifestaciones generales de la enfermedad de Gaucher tipo 1 en la infancia son prácticamente las mismas que en el adulto y. deformidades óseas. dolor o distensión abdominal. linfomas Hodgkin y no Hodgkin. es muy importante valorar especialmente todas aquellas que son propias o características de las distintas edades del niño. petequias. como se ha sugerido en el pasado. retraso del crecimiento. trombopenia. con una menor frecuencia. como palidez. un pequeño porcentaje de pacientes desarrolla síntomas de tipo parkinsoniano severo y refractario al tratamiento convencional. se ha implicado el estímulo sostenido que el acúmulo de glucocerebrósido produce sobre el sistema inmune y la secreción anormal de interleucina 6. ictericia. en un principio. Durante la infancia. capaz de inducir crecimiento de linfocitos B. Según los últimos datos del registro internacional de Gaucher. Pese a que la gran mayoría de los pacientes con enfermedad de Gaucher identificados como doble portadores de la mutación N370S pueden. mujeres. de las alteraciones viscerales y del proceso diagnóstico de la enfermedad. leucopenia). . siendo la media de edad al diagnóstico de 19 años. y. la segunda es que la mutación L444P generalmente se asocia a un fenotipo intenso neuronopático (tipo 3). fracturas espontáneas). La mutación D409/D409 se asocia a enfermedad tipo 3 con una característica particular de desarrollar todos los pacientes apraxia oculomotora. es decir. de visceromegalias (esplenomegalia. y algunos expresan opacidad corneal con visceromegalias mínimas. afectando a menos de 1 individuo por cada 50.

en forma rutinaria. o de una pubertad retardada. como la leucemia crónica granulocítica. en forma de crecimiento y maduración ósea retardados. en la expresión clínica y en la gravedad de las manifestaciones.William Bárcenas . Por ello. Actualmente. epilepsia. cuanto menor sea la edad del individuo afecto. espasticidad con signos piramidales bilaterales y afectación bulbar con trastornos de la deglución fundamentalmente. en ocasiones. con un grave cuadro de “hydrops fetalis”. o con manifestaciones hematológicas tipo “ictiosis congénita” o “recién nacido tipo colodión”. CCAP ■Volumen 11 Número 3 O 27 . Desde una perspectiva clínica. apraxia oculomotora. Existe una variante letal.Yira Bernal Novoa A partir de la adolescencia. Además. inclusive si el mielograma y/o la biopsia de médula ósea no son característicos de la presencia de células de Gaucher. escasas manifestaciones neurológicas (oftalmoplejía supranuclear horizontal) y una grave afectación ósea y visceral que suele conducir a la muerte por insuficiencia hepática o pulmonar al final de la infancia o adolescencia. espasticidad. la identificación de un paciente como perteneciente a uno u otro subtipo. El deterioro neurológico es muy rápido y la grave afectación del estado general hace que la supervivencia media de los niños afectos sea de dos años aproximadamente. talasemia.). e incluso como perteneciente al tipo 2 o al tipo 3 de la EG. se inicia el desarrollo de una llamativa hepatoesplenomegalia y. con más prudencia deben establecerse el diagnóstico y el pronóstico definitivo. el tipo 3 ha sido subdividido en los tipos 3a y 3b en función del predominio de la afectación neurológica o visceral. se caracteriza por un inicio precoz (neonatal. Alrededor de los tres meses de edad. El examen bioquímico y ultraestructural de la piel pone en evidencia un desequilibrio lipoideo y una alteración de la capa córnea características de esta patología. con fallecimiento hacia la tercera década de la vida. los primeros síntomas de la enfermedad en esta época de la vida pueden ser únicamente expresión de un trastorno en el desarrollo. El tipo 3a tiene un debut tardío (infancia o adolescencia). deterioro intelectual. etc. puede resultar muy difícil. Además de los anteriores. El tipo clínico 3 presenta una gran variabilidad en el momento del inicio de la enfermedad. existe la posibilidad de encontrar células muy similares. conocido como forma neuronopática aguda infantil. lo que dificulta en ocasiones la exacta identificación de estos pacientes. respectivamente. El tipo 2. De cualquier manera. moderada afección visceral y afectación neurológica grave y progresiva (oftalmoplejía. se produce una fibrosis e hipertensión pulmonar que se manifiesta en forma de infiltrado reticular visible al examen radiológico en casi todos los casos en edades muy precoces de la vida. “células pseudo-Gaucher”. debido a la presencia de síntomas comunes y al solapamiento de las edades de presentación. ataxia. en una gran variedad de entidades distintas. El tipo 3b tiene un debut precoz. una evolución rápidamente progresiva y una secuencia de acontecimientos característica. Al realizar un estudio de médula ósea. retroflexión de la cabeza. a todo paciente niño o adulto que curse con estas características se le realiza un estudio de cuantificación de betaglucosidasa y de quitotriosidasa. fetal y neonatal de la enfermedad de Gaucher tipo 2. o en los primeros meses de la vida). aparece un cuadro de regresión psicomotriz. Diagnóstico El diagnóstico de la EG deberá siempre sospecharse en pacientes que cursen con esplenomegalia masiva de origen no determinado. de un modo simultáneo. y como consecuencia de la masiva presencia de células de Gaucher en alveolos y capilares pulmonares.

el hallazgo de una actividad por debajo del 15% de la media es diagnóstica de enfermedad. 3) la definición de los marcadores biológicos para seguimiento y control de los pacientes. encontramos una considerable superposición (mayor del 20%) entre los rangos de actividad de los sujetos sin alelos defectuosos y los heterocigotos. los sujetos sanos. la determinación de esta actividad enzimática no solo se lleva a cabo en los leucocitos de la sangre periférica. el diagnóstico se encuentra regido por tres pilares: 1) la demostración del descenso de la actividad de betaglucosidasa ácida en una muestra adecuada (diagnóstico bioquímico). Alrededor de un 30% de pacientes con leucemia mieloide crónica presentan células pseudo-Gaucher en la MO. La utilización del substrato soluble en agua 4-metilumbeliferil-B-D-glucopiranósido (4-MU Glc) ha simplificado el diagnóstico. 2) la determinación de cada uno de los dos alelos responsables de la enfermedad (diagnóstico genético). Diagnóstico genético Dado que la enfermedad de Gaucher es una entidad autonómica recesiva. pero heterocigotos. Esta prueba es rápida y poco traumática y permite el cribado rápido de la EG y de otras enfermedades lisosomales en los niños recién nacidos. como la cuantificación de la enzima convertidora de la angiotensina y/o la fosfatasa ácida tartrato resistente. enfermedad de Hodgkin y linfomas plasmocitoides. vellosidades coriales o en células de líquido ammiótico. presentan alrededor de la mitad de actividad para la betaglucosidasa ácida en los leucocitos de la sangre periférica y los fibroblastos cutáneos cultivados. pero a un pH de 4 la actividad de los leucocitos de los pacientes con EG es únicamente alrededor del 10% de 28 O Precop SCP lo normal. Por lo anterior. El segundo inconveniente es que la determinación in vitro de la actividad de la betaglucosidasa ácida no refleja adecuadamente la capacidad hidrolítica hacia la glucosilceramida y. de esta manera.Enfermedad de Gaucher en pediatría mieloma múltiple. el 4-MU Glc se une prácticamente igual a los leucocitos de los pacientes con EG que a los sujetos sanos controles. . se han descrito cientos de mutaciones en el gen que codifica la GBA. sino también en cultivos de fibroblastos (procedentes de biopsias cutáneas). presumiblemente debido al aumento masivo de la aparición de membranas mieloides (que contienen glucosilceramida) a los macrófagos. En este sentido. el diagnóstico se hará más certero si se documenta en el paciente un mielograma y/o una biopsia de médula ósea con la presencia de las llamadas células histiocíticas de Gaucher. Uno de los principales problemas de esta técnica es que. A un pH de 5. para obtener el rendimiento más óptimo. Diagnóstico bioquímico Para demostrar el déficit enzimático de betaglucosidasa ácida en los leucocitos de la sangre periférica (sp). Básicamente. es necesario procesar las muestras de sangre dentro de las 24 horas siguientes a su extracción.1 y 5. incluso como método para sentar las bases del tratamiento. se ha estandarizado una prueba de búsqueda basada en la actividad de la betaglucosidasa ácida en gotas de sangre colocadas sobre papel secante. Desde hace muy pocos años. se precisa que los dos alelos heredados (tanto el paterno como el materno) sean defectuosos para que se desarrolle la enfermedad. En este sentido. con niveles bajos de betaglucosidasa (niveles normales entre 2. Por último. se utiliza una sustancia fluorada que se genera en una cantidad directamente proporcional a la actividad de la betaglucosidasa. el nivel in vitro de la actividad enzimática no permite distinguir las formas neuropáticas (tipos 2 y 3) de las no neuropáticas. En la actualidad.3 umol/l/h) y elevados de quitotriosidasa u otros marcadores biológicos. debido a esto.

la tromboflebitis o la insuficiencia renal. Se debe monitorizar por ser útil en el seguimiento de la anemia que típicamente se produce en la EG. CCAP ■Volumen 11 Número 3 O 29 . el mieloma múltiple. Sin embargo. la osteopetrosis. Ferritina. a-Hexosaminidasa. llevándose a cabo un análisis de segregación familiar.William Bárcenas . Inmunoglobulinas (Igs). sobre todo cuando la MO comienza a recuperarse. ya que este induce un descenso en su actividad. permitiendo la identificación de portadores y el diagnóstico prenatal o preimplantacional. A pesar de que en otras enfermedades. siendo además muy importante para realizar un buen consejo genético y familiar. ya que existe un incremento del riesgo relativo de mieloma en estos pacientes. un 6% de la población tiene un déficit absoluto o completo de actividad quitotriosidasa. el receptor soluble de IL2 (sILRa).Yira Bernal Novoa Desde un punto de vista práctico. el análisis de las mutaciones en el GBA tiene importancia en los estudios de correlación genotipo/fenotipo. el CD14 soluble y el TGF (factor de crecimiento transformante). se ha visto que se producen sensibles elevaciones de la quitotriosidasa (QT). secretada por los macrófagos activados y. se utiliza como marcador precoz de respuesta al tratamiento. con el desarrollo y uso de los DNA microarrays y las técnicas de cuantificación de RNA mensajero se ha observado que la elevación en plasma de dichas sustancias no se correlaciona con el incremento de la expresión de los genes implicados en su síntesis a nivel de los tejidos diana. La producción de esta enzima se realiza de un modo muy regulado: aparece tras una semana de cultivo celular y se incrementa progresivamente con el tiempo. que se transmite de forma autosómica recesiva. Es poco específica. puesto que se incrementa en otras enfermedades. intentando eliminar el material lipídico acumulado en exceso. como el TNF (factor de necrosis tumoral). el estudio de un paciente con sospecha de EG debe incluir siempre a todos los miembros posibles de la familia. además de un marcador de la proliferación de los macrófagos. En esta enfermedad. Aproximadamente. Fosfatasa ácida tartrato resistente. Las Igs deben monitorizarse en la EG. la enzima procedente del bazo y la que se encuentra en plasma –ambas elevadas– son probablemente la misma. no se conoce exactamente el mecanismo por el cual se producen tanto la hipergammaglobulinemia como la disglobulinemia típicas de esta entidad. que precede a la respuesta clínica en varios meses. como la tuberculosis o la sarcoidosis. siendo la prevalencia de portadores de un 35%. así como tampoco todos los mecanismos que pueden modificar su actividad. no se ha podido demostrar una correlación clara entre la actividad de estas hidrolasas y la gravedad de la enfermedad. Su función todavía no es bien conocida. se interpreta que suele estar elevada como reactante de fase aguda. el cual debe ser siempre bioquímico. el M-CSF (factor estimulante de los macrófagos). posiblemente. se interpreta que esta y otras hidrolasas lisosomales son secretadas por el macrófago en la EG. Sin embargo. Por este motivo. No obstante. Biomarcadores En la EG. también por los neutrófilos. clásicamente se han descrito incrementos en plasma de gran número de citoquinas. En este orden de ideas. se incrementa unas 100-1. podría ser considerada un marcador de inflamación crónica. interleucinas. la detección de los dos alelos responsables de la enfermedad no es estrictamente necesaria para el diagnóstico de EG. el antagonista del receptor soluble de IL1 (IL1Ra).000 veces en los pacientes afectados por la EG. como el Niemann-Pick.

corrige buena parte de las alteraciones fisiopatológicas de la enfermedad. La valoración de la infiltración medular en niños y adolescentes es complicada por la conversión natural de la médula ósea roja en el nacimiento a médula ósea amarilla (con mayor porcentaje de grasa) en el adulto. La RM en secuencia T1 pone de manifiesto las lesiones secundarias a infiltración medular. como osteomalacia o hiperparatiroidismo. paliar las limitaciones producidas por la enfermedad y poco más. de este modo. En el caso de los niños. tiene una baja sensibilidad para detectar signos precoces de infiltración medular u osteopenia. Diagnóstico diferencial Dentro de los diagnósticos diferenciales.Enfermedad de Gaucher en pediatría Diagnóstico de la afectación ósea Las técnicas para el diagnóstico y seguimiento de la EG son: a) Radiografía simple. Se recomienda el estudio a nivel de columna vertebral y fémur. Hay dos tipos de afectación: patrón homogéneo o no homogéneo. No obstante. para medir la densidad mineral ósea y una forma fiable de valorar la osteopenia generalizada. conocida actualmente como terapia de sustitución enzimática (TSE). aunque solo disponible en centros de alta especialización. en Bethesda (Maryland. Para hacer el estadiaje de la patología esquelética. Es el método estándar. estaban condenados de manera irremediable al deterioro progresivo y a la muerte. Empleada por algunos centros para medir los desplazamientos de la médula grasa por células de Gaucher. se utilizan diferentes métodos. que puede ser de tres clases: reticular. Tratamiento Hasta 1991. difuso. Es útil para diferenciar la osteonecrosis de la crisis ósea. lupus eritematoso. Curiosamente. con respecto a este 30 O Precop SCP último. Los adelantos biotecnológicos han permitido entender la patogenia de la enfermedad y brindar tratamiento eficaz a los pacientes. . d) Gammagrafía ósea. así como una mejoría de la calidad de vida. siendo el preferido para evaluar y hacer el seguimiento en adultos la puntuación de carga de médula ósea. dichas lesiones se revierten con tratamiento enzimático sustitutivo. A partir de los trabajos de los investigadores del National Institute of Health (NIH). UU. Es la técnica más sensible para detectar infiltración por células de Gaucher de la cavidad medular. conviene recalcar que cada vez hay más datos que apoyan la idea de que los pacientes de Gaucher tienen mayor probabilidad de sufrir esta patología.). aun no siendo etiológica. patologías óseas metabólicas. encabezados por los doctores Barton y Brady. se incluyen la leucemia. Se inició. corregir quirúrgicamente las fracturas o deformidades articulares. y para valorar el grosor cortical y la edad esquelética. los pacientes han podido beneficiarse de una terapia realmente eficaz que. Puede utilizarse para detectar deformidades. la EG era considerada una rareza clínica. hasta hace pocos años. el linfoma y el mieloma múltiple. lo que podríamos denominar la era terapéutica de la EG. EE. e) Técnica QCSI (quantitative chemical shift imaging). crisis óseas y estadiaje de osteonecrosis. c) Absorciometría de doble energía de rayos X (DEXA). moteado. fracturas. y amiloidosis. b) Resonancia magnética nuclear. enfermedad metastásica. permitiendo una reversión de los síntomas y alteraciones. quienes. puede haber posible confusión diagnóstica con la enfermedad de Legg-Calvé-Perthes cuando en un paciente de Gaucher pediátrico aparece una afectación ósea muy agresiva con necrosis avascular de cadera. Otras afecciones con las que cabría hacer diagnóstico diferencial serían anemia hemolítica. No disponible en Colombia. cuyo tratamiento era exclusivamente sintomático: aliviar el dolor.

y muy resumidamente.).Yira Bernal Novoa La TSE se comenzó en la década de los 90. Consiste en la administración de 60 U/kg/2 semanas. que era la forma semisintética.). como las crisis óseas o la necrosis avascular de las epífisis óseas. ya que ha de acudir al hospital dos horas cada 15 días. se comercializó a partir de 1991. B. en cuanto a la cantidad de enzima que se va a administrar: a) “Dosis intermedias”: se administran 30 U/ kg/15 días. EE. Al comienzo de la era terapéutica de la EG. a su vez. derivando una buena parte de la dosis administrada hacia las vías de degradación proteica. dos opciones. se creía que la historia natural de la enfermedad era limitada y que. El primero y más empleado en el mundo se denomina de “dosis altas y baja frecuencia”. ambas producidas por Genzyme Co (Cambridge. Massachusetts.5 y 2. pueden ser de carácter irreversible aun con TSE. Dentro de este esquema. en la mayoría de los casos. una vez finalizado el desarrollo corporal. Esto conllevaría. en definitiva. Estas circunstancias son muy importantes a la hora de considerar la indicación de la TSE en pacientes asintomáticos. La mayor ventaja de este abordaje es la comodidad para el paciente. incluso. En caso de refractariedad al tratamiento. Sus partidarios sostienen que una administración masiva de la enzima podría saturar los receptores que la introducen en el macrófago. a la pérdida de una buena proporción del fármaco sin llegar a ejercer su efecto terapéutico. b) “Dosis altas” o “muy altas”: este esquema de dosificación es el que se utilizó en los primeros trabajos de Barton y Brady. Ambas son de administración intravenosa (i. se conoce que en la EG pueden sobrevenir complicaciones a lo largo de toda la vida del paciente. la EG se mantenía estable o progresaba lentamente. la dosis se puede incrementar hasta incluso las 120 U/kg/2 semanas. La dosificación original de estas pautas de dosis bajas era de entre 15 y 30 U/kg al mes en dosis fraccionadas que se administraban tres veces por semana. o la emergencia de nuevas complicaciones. UU. mediante la administración de la enzima alglucerasa (Ceredase®). una esperanza de vida normal. pero pueden fallar con las manifestaciones óseas. se deduce que la TSE constituye el pilar del tratamiento y tiene como objetivo la modificación de la mayoría de las CCAP ■Volumen 11 Número 3 O 31 . Existen dos grandes esquemas de dosificación: A. Hoy en día. Sus principales inconvenientes son la obligación que impone al paciente de recibir las infusiones de la enzima tres veces por semana con la consiguiente distorsión de la vida personal y la necesidad de implantar catéteres permanentes de acceso intravenoso con sus inconvenientes. que es la forma recombinante. Una vez establecida la indicación. lo que equivale a una dosis entre 1. puede decirse que todo paciente con EG sintomática es tributario de la TSE. y que. c) Otros esquemas de dosificación: de acuerdo con los datos del registro ICGG. hay pacientes que reciben dosis de alrededor de 40 U/ kg/2 semanas. Este régimen fue popularizado por Gregory Pastores en 1993 y es muy adecuado para pacientes con indicación de tratamiento y formas no agresivas o graves de la enfermedad. que se sustituyó poco después por la imiglucerasa (Cerezyme®). La mayor desventaja es su coste económico más elevado. a partir de la adolescencia. Tiene como ventajas su menor coste y el permitir detectar a los pacientes más sensibles a la acción de la enzima. hay. debe iniciarse sin suspender. El segundo esquema “clásico” por su antigüedad es el denominado de “dosis bajas y alta frecuencia”. Son regímenes menos empleados y no se sabe si aportan alguna ventaja sobre los esquemas anteriores. Estas pautas mejoran la afectación visceral. en los Estados Unidos. y a España llegó en 1994.5 U/kg tres veces por semana.William Bárcenas . v. En general. consistentes en su mayoría en complicaciones óseas. permitiendo. De todo lo anterior.

no debe sobrepasarse una velocidad de 1 U/kg/minuto. No existen contraindicaciones absolutas para el producto. ya que en ocasiones excepcionales podría ser necesaria su supresión. angioedema. Trombocitopenia: UÊ ˜VÀi“i˜Ì>ÀÊiÊÀiVÕi˜ÌœÊ«>µÕiÌ>Àˆœ°Ê UÊ *>Vˆi˜ÌiÃÊVœ˜Êiëi˜iV̜“‰>\ʘœÀ“>ˆâ>Vˆ˜Ê en el primer año. tumefacción o flebitis en la venopunción. flushing.i`ÕVˆÀʏ>Êv>̈}>]ʏ>Ê`ˆÃ˜i>ÊÞʏ>Ê>˜}ˆ˜>° UÊ >˜Ìi˜iÀʏœÃÊÛ>œÀiÃÊ`iʅi“œ}œLˆ˜>Ê>V>˜zados. de la infusión. cianosis o hipotensión. aunque. el pretratamiento con antihistamínicos y/o corticoides. hay suficiente bibliografía y experiencia para considerar la imiglucerasa®. disconfort torácico. reacciones anafilácticas. C. salvo en casos excepcionales. un fármaco seguro durante el embarazo. se han comunicado síntomas de hipersensibilidad durante. junto con una administración más lenta del fármaco. La TSE no debe basarse en un solo parámetro o compromiso de órgano o sistema. debe procederse con cautela en los casos de hipersensibilidad.5% por separado). en viales que contienen 200 o 400 U. dolor de espalda o taquicardia. astenia. dolor abdominal. mareos. Los ajustes de las dosis de la TSE deben realizarse de forma individual y pueden aumentar o disminuir conforme con el logro de los objetivos terapéuticos. o poco después. no requieren una vigilancia especial. Después de estos plazos. En un 6. Objetivos terapéuticos de la TSE Hematológicos O O Anemia. sensación de quemazón. urticaria. el mismo día de la administración. Se almacenan entre 2-8ºC y se reconstituyen con suero salino al 0. . cefalea. en cualquier caso.Trombocitopenia basal moderada: aumentar 1. En los casos más graves. se recogen los siguientes efectos secundarios. prurito. en perfusión durante un plazo de dos horas. Prurito. En la información del producto. Incrementar los niveles de hemoglobina en los primeros 12-24 meses a: UÊ €Ê££]äÊ}É`Ê«>À>ʓՍiÀiÃÊÞʘˆšœÃ° UÊ €Ê£Ó]äÊ}É`Ê«>À>ʅœ“LÀið UÊ ˆ“ˆ˜>Àʏ>ÃÊÌÀ>˜ÃvÕȜ˜iÃÊÃ>˜}Չ˜i>ð UÊ . vómitos. sucesiva. rash. se han comunicado náuseas. v. disnea.Enfermedad de Gaucher en pediatría manifestaciones clínicas. La dosis diluida se administra por vía i.9%. permite continuar el tratamiento en la mayoría de los casos. UÊ *>Vˆi˜ÌiÃÊVœ˜ÊL>âœÊˆ˜Ì>V̜\ . el objetivo fundamental es buscar y mantener la dosis terapéutica que logre beneficios sostenidos para cada paciente. incluyendo la condición funcional del paciente y su calidad de vida. Hay quien prefiere administrar la infusión en períodos más breves. A pesar de que no se ha recogido todavía en las guías de actuación. B. que afectan hasta a un 13% de los pacientes tratados: 32 O Precop SCP A. sino que debe contemplar todos los aspectos biofísicos y sociales del individuo afectado. Cerezyme® se presenta en forma liofilizada. En un 6. En menos del 1% ocurren efectos relacionados con la infusión: disconfort. tos.5% en conjunto (menos del 1. El tratamiento adecuado y la intervención temprana evitarán graves complicaciones futuras y favorecerán una mejoría significativa en la salud general y en la calidad de vida.6% en conjunto (menos del 1. como es lógico. La respuesta al tratamiento requiere una evaluación cualitativa y cuantitativa. Las dosis oscilan entre 30 a 60 unidades por kilogramo de peso cada dos semanas y deben ser individualizadas de acuerdo con el grado de compromiso y la severidad de la enfermedad.5% por separado).5 a 2 veces en el primer año y aproximarse al normal en el segundo año. fiebre. diarrea. El producto disuelto en 100-200 ml de suero es estable durante 12 horas a temperatura ambiente y hasta 24 horas si se conserva entre 2-8ºC. Por lo tanto. periódica y racional de todas las manifestaciones de la enfermedad. aunque. debe desecharse su administración. Las infusiones se toleran bien y.

No esperar la normalización. Mantener estable el recuento plaquetario. UÊ . Visceromegalias O O Hepatomegalia: UÊ .5 veces el primer año y continuar lentamente hasta el quinto año.i`ÕVˆÀÊÞʓ>˜Ìi˜iÀÊiÊۜÕ“i˜Ê…i«?̈VœÊi˜Ê 1 a 1.5 veces de lo normal.William Bárcenas . Evitar la esplenectomía.Yira Bernal Novoa - - Trombocitopenia basal severa: 1.

Esplenomegalia: UÊ .i`ÕVˆÀÊÞʓ>˜Ìi˜iÀÊiÊۜÕ“i˜Êiëj˜ˆVœÊi˜Ê < 2 a 8 veces su tamaño normal.ˆÃ“ˆ˜ÕˆÀÊiÊۜÕ“i˜Ê…i«?̈VœÊi˜Ê՘ÊÓä‡ 30% en el primer y segundo año. y un 3040% en los 3-5 años. UÊ .

Evitar las osteonecrosis y el colapso articular subcondral.ˆÃ“ˆ˜ÕˆÀÊiÊۜÕ“i˜Êiëj˜ˆVœÊi˜Ê՘ÊÎä‡ 50% en el primer año y en un 50-60% en los 2-5 años. Mejorar la densidad mineral ósea: UÊ V>˜â>Àʏ>ʓ>Ã>ÊiõÕij̈V>Ê«ˆVœÊ˜œÀ“>ÊœÊ ideal. Prevenir las crisis óseas. UÊ ˜VÀi“i˜Ì>Àʏ>Ê. nuevo infarto esplénico. UÊ ˆ“ˆ˜>ÀÊiÊ…ˆ«iÀiëi˜ˆÃ“œ° Patología esquelética O O O O Disminuir o eliminar el dolor óseo en los primeros dos años. UÊ ˆÛˆ>ÀÊɘ̜“>ÃÊVœ“œÊ`ˆÃÌi˜Ãˆ˜Ê>L`œ“ˆ˜>]Ê saciedad precoz.

GPT/ALT. b) Serología a hepatitis viral antes de comenzar el tratamiento. bilirrubina total y directa. Las exploraciones recomendadas son: a) Análisis de sangre y orina que incluyan hemograma con las tres series. columna vertebral y cráneo al inicio. extensión de sangre periférica (en casos seleccionados). analítica elemental de orina. enzimas hepáticas (GOT/AST. Salud funcional y bienestar O O Mejorar o restaurar la función física para que los pacientes cumplan sus roles y actividades cotidianas de manera normal. ácido úrico. f) Ecocardiograma transtorácico. colesterol total y fracciones. para estimar presión sistólica pulmonar y aparato valvular. según el impacto de la enfermedad. triglicéridos. e) Radiografía esquelética. si existe diátesis hemorrágica o trombofilia. CCAP ■Volumen 11 Número 3 O 33 . Prevenir la enfermedad pulmonar iniciando a tiempo la TRE y evitar la esplenectomía. pueden incluirse. calcio y fósforo. Seguimiento El seguimiento debe combinar la anamnesis precisa. por debajo de los 50 años. fosfatasa alcalina). junto con una serie de revisiones complementarias."ÊVœÀ̈V>ÊÞÊÌÀ>LiVՏ>ÀÊ>Ê segundo año. metabolismo del hierro (al menos inicialmente y en todos los casos en que no se corrija la serie roja). proteinograma para la detección de bandas monoclonales. Compromiso pulmonar O O O O O Revertir el síndrome hepatopulmonar y la dependencia de oxígeno. creatinina. aunque su valor es relativo frente a otros marcadores evolutivos. Prevenir el rápido deterioro pulmonar y la muerte súbita. estudio elemental de coagulación. Atenuar la HTP. con una exploración física meticulosa. la determinación de TRAP (fosfatasa ácida tartrato resistente) y de ECA (enzima de conversión de angiotensina). anualmente a partir de esta edad. d) Radiografía de tórax al inicio. Optimizar los puntajes de calidad de vida de un instrumento validado dentro de 2-3 años o menos. ionograma. Mejorar la CF y la calidad de vida. vitamina B12 y ácido fólico. c) En casos seleccionados. entre la que deben estar urea. bioquímica elemental. se deberá ampliar el estudio con técnicas de hemostasia más sofisticadas. que incluya huesos largos. GGT. que deben repetirse periódica y regularmente. dosificación de inmunoglobulinas cada dos años.

no ha sido 34 O Precop SCP así y. obliga a modificar la dieta. pelvis y huesos largos. de este grupo fue el iminoalcohol miglustat (Zavesca®). haciendo que su uso también esté restringido en tales pacientes. Debido a ambas circunstancias.Enfermedad de Gaucher en pediatría g) Resonancia nuclear magnética ósea. Primero. produce pérdida de peso. se necesitan aún muchos ensayos clínicos. el 100% de los pacientes tratados sufren diarrea. Los primeros ensayos clínicos con miglustat en la EG tipo 1 demostraron que el fármaco es eficaz. de modo que. el segundo aspecto era que. mediante técnicas de imagen. se estudiaron fármacos capaces de inhibir la actividad de la glucosilmetiltransferasa. por lo que no debe emplearse en varones en edad fértil. se recomienda la medida de los volúmenes viscerales (mejor que la superficie) por medio de estudio ecográfico. Perpectivas terapéuticas Gracias a los conocimientos actuales de la EG y al avance tecnológico. menor eficacia y más efectos secundarios. El atractivo de esta novedosa alternativa terapéutica radicaba en dos circunstancias. estos residuos enzimáticos serían capaces de degradar cantidades menores de glucocerebrósido de las necesarias para mantener un equilibrio metabólico fisiológico. y mejoran los recuentos hematológicos de serie roja y plaquetaria. lo que conduciría a la acumulación de este y al consiguiente desarrollo de la enfermedad. y no se ha testado en niños. la enzima que regula el paso de cerebrósido a glucocerebrósido. se presumía que atravesarían la barrera hematoencefálica (BHE) y podrían tener algún efecto beneficioso sobre las formas de EG con afectación neurológica (tipos 2 y 3). pero con una actividad residual significativa. en estos casos. debilidad muscular. el perfil de efectos secundarios es más acusado que con la TSE. Para evitar la exposición repetida a la radiación X que supone el TC. debe ser supervisado por médicos con experiencia en la EG”. especialmente en la mejoría de recuentos hematológicos. el fármaco interfiere la espermatogénesis. embarazadas y lactantes. Dentro de estos. Sobre esta base teórica. Teóricamente. El primer fármaco. h) Determinación del volumen visceral (hígado y bazo). para concluir su eficacia y seguridad. pérdida de memoria. los resultados comunicados no permiten hacerse muchas esperanzas. Por otra parte. Por otra parte. no obstante. siempre que sea posible. las autoridades sanitarias consideran que la TRS con miglustat debe reservarse para “pacientes con EG leve o moderada en los que no se pueda administrar o no acepten la TSE. en una proporción importante de los casos. que. (ficha técnica del producto). donde la respuesta es menos consistente. Algunas de las mutaciones que produce la EG ocasionan una proteína menos eficiente en la degradación del sustrato. podrían tener una consecuencia favorable sobre otras enfermedades de depósito lisosomal distintas de la EG. para valorar columna vertebral (generalmente lumbar). etc. y. hasta ahora único disponible en la clínica. Alternativas a la TSE El concepto de TRS es muy interesante. El tratamiento. también temblor. Desafortunadamente. al actuar sobre un paso metabólico precoz. Todas tienen ventajas e inconvenientes. prácticamente. aunque el fármaco atraviesa la BHE. se encuentran actualmente en estudio varias opciones alternas al tratamiento. es menos eficaz que la TSE. debería hacerlo el mismo radiólogo. pese a que mejora al cabo de los meses de tratamiento. Para soslayar la subjetividad de este y reducir las imprecisiones de medida. se encuentran los siguientes: . Sin embargo. al tratarse de moléculas de pequeño tamaño. Consigue una reducción del tamaño de hígado y bazo.

que apuntan a un hipotético efecto chaperón de miglustat sobre algunos de los residuos enzimáticos responsables de la EG. en la que se producen alteraciones generales y neurológicas intermedias en gravedad entre el tipo 1 y el 2. Chaperones Los “chaperones” son pequeñas moléculas que acompañan a algunas proteínas a lo largo de su migración desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi y a los lisosomas. En otras ocasiones. permitirán obtener mayores cantidades de enzima. y solo el seguimiento durante un tiempo suficiente será capaz de aclararlo. En teoría. se manifiesta a edades tan tempranas que se duda entre el diagnóstico de un tipo 1 y un tipo 3. todavía no sustanciados en estudios clínicos. Pronóstico Como anteriormente se expuso. Ya están en fase de ensayo clínico algunos de los productos de este grupo. pero todavía hay que esperar a más publicaciones. la forma infantojuvenil. de aparición precoz. se ha demostrado. Esta es la más común. y afecta al 80% de los casos. lo común es que lo haga en la primera o segunda décadas de la vida. la enfermedad debuta incluso en la vejez de modo casual. igualmente segura y eficaz. Los primeros resultados comunicados parecen alentadores. pero no es posible hacer aproximaciones con relación a plazos en su aplicabilidad clínica. El pronóstico de una enfermedad se ve condicionado por su morbilidad y su mortalidad. No obstante. Se va avanzando en este terreno. por graves alteraciones neurológicas. La EG tipo 1 es muy variable en la expresión clínica o fenotípica. en un estudio experimental sobre un modelo celular. De este modo. pero respetando en cualquier caso al sistema nervioso. Finalmente. De acuerdo con el ICGG. en lugar de glucídica. CCAP ■Volumen 11 Número 3 O 35 . Existen indicios. se trata de un inhibidor enzimático de base lipídica. siendo común el fallecimiento en la tercera década de la vida. Pequeñas moléculas Están en fase de ensayo clínico (fase 2) algunos preparados que inhiben la glucosil-ceramidasintetasa distintos de miglustat. ya que ocasiona la muerte en los primeros dos años de vida. o por alguna complicación médica.Yira Bernal Novoa Fármacos bioequivalentes Se trata de fuentes alternativas en el modo de producción industrial de la enzima. o tipo 3. la EG se expresa fenotípicamente en tres formas principales: la enfermedad infantil o tipo 2. la forma más común. y de ello tienen experiencia todas las clínicas especializadas en EG. Modificaciones del tráfico celular En el caso de la mutación L444P. con un patrón clínico bastante uniforme. y que acorta la esperanza de vida. incrementando su estabilidad y previniendo la degradación proteosómica. En el caso concreto del producto más desarrollado. LAMP) permite incrementar la actividad de la GBA en los lisosomas. se estima que la esperanza de vida está acortada en unos 10 años en la EG tipo 1 no tratada. que el aumento de expresión de una proteína de membrana (lysosomal acid membrane protein. Terapia génica Todavía existen problemas en la expresión a largo plazo del gen de la glucocerebrosidasa ácida (GBA) después de una transfección eficiente.William Bárcenas . la del adulto o tipo 1. enzimas inestables por su constitución podrían alcanzar el lisosoma y ejercer ahí su acción. En ocasiones. que aparece de modo muy variable desde la infancia hasta la vejez y cursa con una afectación general más o menos acusada. de muy mal pronóstico. pero con menor coste. una de las más graves en la EG.

Challenging symptoms in children with rare life-limiting conditions: findings from a prospective diary and interview study with families. 6. las mismas que en la población general y. Emre S.Enfermedad de Gaucher en pediatría La morbilidad y las limitaciones más graves en los pacientes con EG tipo 1 se derivan de las alteraciones óseas. Longterm bone mineral density response to enzyme replacement therapy in a retrospective pediatric cohort of Gaucher patients. et ál. Lozano JE. Franzil AM. Anderson G. Gürakan F. Cabrera-Salazar MA. Barrera LA. Una segunda fuente de complicaciones es la derivada de la deficiencia de elementos sanguíneos. Wolf DA. Am J Hematol 2011. Vega H. 9. Baysoy G.26(3). Fernández de la Puebla R. Forbat L. Frey WH 2nd. Nan Z. Lukina E. Finalmente. Biomédica 2006. Saltik-Temizel IN. Yüce A.53(5):499-507. Acta Médica Colombiana 2006. Baldellou A. cuando afectan a superficies articulares. Acta Paediatr 2012. Wilches R. de modo específicamente dependiente de la EG. Ciana G. Las causas de muerte más frecuentes en el paciente con EG son. 2008. Enfermedad de Gaucher. Mol Genet Metab 2012. Olivera S.86(4):466-72. Gibson F. Lecturas recomendadas 1. et al. Outcome of enzyme replacement therapy in Turkish patients with Gaucher disease: does late intervention affect the response? Turk J Pediatr 2011. Dardis A.87(4):377-83. Mol Genet Metab 2005. Aronovich EL. especialmente de las crisis óseas. Casuística del Tolima. que condiciona la posibilidad de aparición de fenómenos hemorrágicos por disminución y/o alteración de la función plaquetaria. Hain R. Adams A. por una parte. Echeverri OY. Bembi B. 2. Pompinio RJ. Genome-wide association study of N370S homozygous Gaucher disease reveals the candidacy of CLN8 gene as a genetic modifier contributing to extreme phenotypic variation. serían la mieloptisis por agotamiento de la médula ósea (hoy excepcional gracias al tratamiento). la hipertensión pulmonar. pueden ocasionar la pérdida de la función de estas y requerir su sustitución protésica. es también muy grave. Miller G. Mach Pascual S. El desarrollo de un síndrome hepatopulmonar. puesto que. Am J Hematol 2012. Ozsan H. et al. 7. Actualización en enfermedad de Gaucher. 5. Hanson LR. Los haplotipos colombianos de la mutación N370S pueden provenir de un haplotipo ancestral común. Torralba MA. Lysosomal enzyme can bypass the blood-brain barrier and reach the CNS following intranasal administration.106(1):131-4.31(4):416-21. Arikan-Ayyildiz Z. Rosenbaum H. Zhang CK. Yang R. 36 O Precop SCP . Deroma L. Cho JH. Barrera L. Cappellini MD. 4. el síndrome hepatopulmonar. Low WC. Wang Z. Stein PB. aunque rara. Echeverri O. Mistry PK. puede desarrollarse en pacientes con EG tipo 1. J Inher Metab Dis 2012. Liu J.86(1):110-5. et al. Matía M. Saned. Gaucher disease in Colombia: mutation identification and comparasion to other Hispanic populations. 3. Malcolm C. 8. Pérez JI.101(9):985-92. aunque poco frecuente. A reappraisal of Gaucher diseasediagnosis and disease management algorithms. la derivada de la hipertensión pulmonar y la posible aparición de malignidad (mayor riesgo de desarrollar neoplasias hematológicas comparado con la población general). 10.

cuál de los anteriores no hace parte de la enfermedad: A. ácidos grasos a nivel hepático E. glutamato 8. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Gaucher permiten agruparla en: A. La enfermedad de Gaucher hace parte del grupo de enfermedades conocidas como errores innatos del metabolismo. músculo liso D. Dentro de los órganos usualmente comprometidos en la EG. n-acetilcisteína B.examen consultado William Bárcenas . dentro de la clasificación: A. tipo 1. enfermedades de depósito del glucógeno E. mucopolisacaridosis 7. glucosilceramida en los macrófagos C. afectación pulmonar C. afectación ósea CCAP ■Volumen 11 Número 3 O 37 .Yira Bernal Novoa 6. afectación visceral: hepatoesplenomegalia B. afectación neurológica E. enfermedades ultrahuérfanas C. La característica histopatológica de la enfermedad de Gaucher se produce por la acumulación de: A. visceral exclusiva 9. enfermedades de depósito lisosomal B. tipo infantil precoz y tardía E. esfingolipidosis D. tipo 2 y tipo 3 D. neuronopática infantil y de adultos C. células de Kupffer D. neuropática exclusiva B.

crisis óseas D. 120 U/kg/dosis tres veces por semana en pacientes pediátricos E. esplenectomía C. hierro en infusión para el tratamiento de la anemia B. se incluyen los siguientes.examen consultado Enfermedad de Gaucher en pediatría 10. o. mieloma múltiple D. 45 U/kg/dosis i. cada dos semanas C. TSE con imiglucerasa E. v. 30-60 U/kg/dosis v. falla de medro E. 10 mg/kg/dosis cada dos semanas B. cuál no es una complicación de la enfermedad: A. linfoma C. v. leucemia B. cada dos semanas D. biopsias hepáticas seriadas 13. hiperparatiroidismo E. El tratamiento actual de la enfermedad consta de lo siguiente (solo una es verdadera): A. dosis única al mes 38 O Precop SCP . remodelación inadecuada C. retinoblastoma 12. excepto: A. En las manifestaciones óseas. 30-60 U/kg/dosis i. mieloma múltiple 11. necrosis avascular u osteonecrosis B. trasplante de médula ósea D. Dentro de los diagnósticos diferenciales de la EG. La dosis adecuada de TSE es la siguiente: A.