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Immunité dans les maladies infectieuses

DFGSM2 Rangueil

2012-2013

Dr Alice Aarnink

Rappel sur ce qu’est une infection

Une infection est une invasion d’un organisme vivant par des micro-organismes pathogènes.

4 grandes catégories de pathogènes :

Rappel sur ce qu’est une infection Une infection est une invasion d’un organisme vivant par des

Bactéries

Rappel sur ce qu’est une infection Une infection est une invasion d’un organisme vivant par des

Virus

Rappel sur ce qu’est une infection Une infection est une invasion d’un organisme vivant par des

Parasites

Rappel sur ce qu’est une infection Une infection est une invasion d’un organisme vivant par des

Champignons

Premières barrières anti-infectieuses

 

Peau

Voie

Voie

Voie

Voie

Yeux

digestive

urinaire

génitale

respiratoire

Barrières

 

mécaniques

 

Cellules épithéliales avec jonctions serrées

 
 

Mucus

 

Flux

Mucus

Mucus, cils,

Larmes

urinaire

toux

Barrières

Lysozyme

Salive

 

pH acide

pH acide

Lysozyme

Larme

chimiques

RNAse

(Urine)

(muqueuse

(lysozyme)

Psoriasine

Défensine

 

vaginale)

Défensine

Sueur

 

Défensine

(Dermcidine)

Suc

 

Lactoferrin

Collectines

Sébum

gastrique

e

(HCL,

Défensines

pepsine)

Micro-

       

respiratoire

 

biologiques

supérieur

(Flore

cutanée

intestinale

vaginale

(rhinopharynx)

commensale)

Autres moyens de défenses anti–infectieuse

la fièvre

L’inflammation

les différentes immunités

Système immunitaire inné

Système immunitaire adaptatif (cellulaire et humoral)

Les différentes immunités

Cellules (Mφ, PN, NK, ) .. Immunité cellulaire Immunité humorale Molécules (Défensines, IFNs, complément, ….) (
Cellules
(Mφ, PN, NK, ) ..
Immunité cellulaire
Immunité humorale
Molécules
(Défensines, IFNs,
complément, ….)
( Lymphocytes T,
Cytokines,
perforine,….)
(Lymphocytes B,
Anticorps)
Immunité innée
(naturelle)
Immunité adaptative
(acquise)

L’immunité anti-bactérienne

L’immunité anti-bactérienne

Les mécanismes de défenses appropriés contre une infection bactérienne dépendent:

- Capacité d’invasion : bactérie intra ou extra cellulaires.

- de la structure de la bactérie :

Structure de la paroi : Gram+ ou Gram-, mycobactéries Présence ou non d’une capsule (perturbe les fonctions des phagocytes et du complément).

  • - de la nature des facteurs de virulences de la bactérie:

Production de toxines et/ou d’enzymes.

Initiation du processus : le recrutement de cellules (par des bactéries proches d’un vaisseaux sanguin)

Initiation du processus : le recrutement de cellules (par des bactéries proches d’un vaisseaux sanguin) Endothélium
Initiation du processus : le recrutement de cellules (par des bactéries proches d’un vaisseaux sanguin) Endothélium

Endothélium vasculaire

Roulement

Attachement

Adhésion

Diapédèse

Vaisseau

sanguin

Sélectines

Intégrines

(VCAM ICAM, ELAM)

CD ou macrophage

8

Les récepteurs des cellules phagocytaires

PN

Monocytes

Macrophages

Les récepteurs des cellules phagocytaires PN Monocytes Macrophages Substances chimiotactiques dérivés protéiques bactériens (N formylés) Leucotriènes

Substances chimiotactiques dérivés protéiques bactériens (N formylés)

Leucotriènes

Anaphylatoxines C3a C5a (du complément)

TLRs (Toll), CLR (C-lectin type receptor), ..

Mannanes (polymannanes) et bien d’autres

La fraction C3 du complément

Le fragment Fc des Ig

9

Bactéries Parois LPS Flagelline
Bactéries
Parois
LPS
Flagelline
T T T T T L L L L L R R R R R 1
T
T
T
T
T
L
L
L
L
L
R
R
R
R
R
1
2
6
4
5
CD
14
Cytokines

inflammatoires

Exemples des TLR

Un macrophage (dans un tissus) et une bactérie

Chimiotactisme = déplacement actif à contre courant du gradient de substance attractive

Un macrophage (dans un tissus) et une bactérie Chimiotactisme = déplacement actif à contre courant du

Opsonisation = adhésion grâce à des récepteurs de membrane

Un macrophage (dans un tissus) et une bactérie Chimiotactisme = déplacement actif à contre courant du

Concentrations de produits attractants

Un macrophage (dans un tissus) et une bactérie Chimiotactisme = déplacement actif à contre courant du
Si la bactérie est recouverte d’anticorps ou de C3b, l’opsonisation est beaucoup plus forte, l’immunité adaptative
Si la bactérie est recouverte d’anticorps ou de C3b,
l’opsonisation est beaucoup plus forte, l’immunité
adaptative aide ainsi l’immunité innée.
La bactérie est attachée aux pseudopodes La bactérie est ingérée dans une vésicule intracytoplasmique appelée «

La bactérie est attachée aux pseudopodes

La bactérie est ingérée dans une vésicule intracytoplasmique appelée « phagosome ».

Le phagosome va fusionner avec le lysosome

Les enzymes lysosomales digèrent la bactérie

Les produits digérés sont évacués à l’extérieur de la cellule

Les autres effecteurs

Le complément (en association avec les Ac):

peut lyser les bactéries Gram-.

Les NK produisent de l’IFN-γ lorsqu’elles sont activés (par des PAMPs, IL-12, TNF-α) et activent ensuite les macrophages.

Immunité spécifique humorale et cellulaire (si nécessaire)

Bactéries intracellulaires:

Réponse T cytotoxique (TH1) qui lyse les cellules infectées.

Bactéries extracellulaires:

Réponse anticorps qui empêche l’adhérence, bloque la prolifération des bactéries, active le complément, facilite la phagocytose (Ac anti-capsule), neutralise les toxines et enzymes.

Mécanismes de résistance à la phagocytose

1) - Présence de capsules (Streptococcus pneumoniae) ou de sucres (Neisseria gonorrhoeae) qui empêchent la fixation de bactéries aux phagocytes.

2) - Secrétions d’enzymes qui inhibent la fusion des lysosomes avec la vacuole de phagocytose (Mycobacterium tuberculosis) ou qui lysent la vacuole de phagocytose (Listera monocytogenes).

3) – Couverture externe extrêmement résistante (Mycobaterium leprae) (glycolipide phénolique).

4) - Production de molécules qui modifient le comportement de la cellule infectée (ex: lipoarabinomannane des Mycobactéries qui empêche les phagocytes de répondre à l’IFN-γ).

Conclusion

Par leur activité fortement bactéricide, les phagocytes constituent la défense principale de l’immunité anti- bactérienne.

Certaines bactéries échappent aux macrophages. Leur élimination nécessite l’intervention de la réponse immunitaire adaptative (principalement humorale).

L’immunité anti-virale

L’immunité adaptative anti-virale

Les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires car ils utilisent la machinerie de leur hôte pour synthétiser des protéines et se répliquer.

Ce sont donc les cellules NK et les CTL (CD8+) qui ont un rôle majeur dans l’élimination des cellules infectées par des virus.

Cytotoxicité T dépendante

peptide HLA classe I TCR T CD8 T CD8 Fas L Fas Adhésion co-signaux Cible Apoptose
peptide
HLA
classe I
TCR
T CD8
T CD8
Fas L
Fas
Adhésion
co-signaux
Cible
Apoptose
Perforine

Granzyme

Cytotoxicité cellulaire NK (pas de TCR)

  • NK

  • Cellule cible Infectée ? stressée

Cytotoxicité cellulaire NK (pas de TCR) NK Cellule cible Infectée ? stressée NK Cellule cancéreuse n’exprimant
Cytotoxicité cellulaire NK (pas de TCR) NK Cellule cible Infectée ? stressée NK Cellule cancéreuse n’exprimant
  • NK

Cellule cancéreuse
n’exprimant pas HLA de classe I (échappe aux T

Cytotoxicité cellulaire NK (pas de TCR) NK Cellule cible Infectée ? stressée NK Cellule cancéreuse n’exprimant

CD8)

  • NK

Cellule cible
revêtue d’anticorps (ADCC)

Cytotoxicité cellulaire NK (pas de TCR) NK Cellule cible Infectée ? stressée NK Cellule cancéreuse n’exprimant
Cytotoxicité cellulaire NK (pas de TCR) NK Cellule cible Infectée ? stressée NK Cellule cancéreuse n’exprimant
Cytotoxicité cellulaire NK (pas de TCR) NK Cellule cible Infectée ? stressée NK Cellule cancéreuse n’exprimant

Mort de

La cellule

Le CD8 et le NK tuent

(avec les mêmes outils) CD8 NK
(avec les mêmes outils)
CD8
NK

Cible

Perforine & granzyme Fas FsL

Les autres systèmes de défenses mis en jeux ...

La réponse humorale peut neutraliser le pouvoir infectieux

des virus libres :

  • - Empêche la fixation aux cellules cibles

  • - Bloque l’entrée dans la cellule cible

  • - Bloque le

"déshabillage" du virus

des cellules infectées par un virus:

  • - Lyse des cellules infectées (avec le complément)

  • - Aide à la phagocytose (opsonisation)

  • - Cytotoxicité cellulaires dépendante des Ac par les NK (ADCC)

Les TLRs mis en jeu dans les infections virales

Virus

ADN CpG ARN Non Double brin ARN methylé Simple brin T T T T L L
ADN CpG
ARN
Non
Double brin
ARN
methylé
Simple brin
T
T
T
T
L
L
L
L
R
R
R
R
9
7
8
3
Interferon
Cytokines
Etc…
inflammatoires

Les Interférons

Les IFN- α/β sont potentiellement produits par toutes les cellules de l’organisme lorsqu’elles sont infectées par un virus.

Les IFN- α/β induisent un état de "résistance” des cellules aux infections virales.

Les interférons de type 1 (IFN-α/β) sont les éléments « clefs » d’une réponse anti-virale.

Les Interférons Les IFN- α/β sont potentiellement produits par toutes les cellules de l’organisme lorsqu’elles sont

Stratégies d’évasion des virus

  • - Inhibition de l’expression des molécules de CMH de classe I.

  • - Mutation (dérive antigénique):

HIV, Grippe, fièvre aphteuse

-Production de molécules "leurre" (homologue IL-10, IL-6; IFN-γ Receptor; TNF-α Receptor,

...

).

Inhibition de l’expression des molécules de CMH I

Inhibition de l’expression des molécules de CMH I Hansen et Bouvier (2009).

Hansen et Bouvier (2009).

L’immunité anti-parasitaire

En général ....

Protozoaires intracellulaires :

 

Th1

Protozoaires extracellulaires :

Acs

Trématodes (Schistosomes,

)

Nématodes (Ascaris, Oxyures, ...

)

Th2

Cestodes (Ténias,

)

(hyperéosinophilie, IgE)

Exemple de la réponse immunitaire anti palustre

Exemple de la réponse immunitaire anti palustre Diffère selon le stade parasitaire

Diffère selon le stade parasitaire

Implication des éosinophiles et des IgE

Implication des éosinophiles et des IgE Éosinophiles attaquant une larve schistosome

Éosinophiles attaquant une larve schistosome

Mécanismes d’échappement à la réponse immune

Variation antigénique, Polymorphisme

Utilisation des protéines de l’Hôte (ABO, HLA)

Inhibition du phaglysosome

Immunosuppression

Immunomodulation

Plasmodium

Schistosoma

Leishmania

Toxoplasma

Plasmodium

S. mansoni

L’immunité anti-fongique

Intervention immunité innée

Constituants paroi :

les glycanes

les polymannanes

les chitines

le zymozan

Intervention immunité innée Constituants paroi : les glycanes les polymannanes les chitines le zymozan Activation de(s)

Activation de(s) :

épitheliales, endotheliales, PN macrophages cellules dendritiques

voie alterne du complément

C. albicans
C. albicans
C. albicans

Immunité adaptative et implication des Th17

PNN Th17 MR IL17A Augmentation activité anti fongique Dectin-1 TGF-β, IL-1β, IL6, IL23 Peptides anti IL22
PNN
Th17
MR
IL17A
Augmentation
activité anti
fongique
Dectin-1
TGF-β, IL-1β,
IL6, IL23
Peptides anti
IL22
microbiens
Dectin-2
Cell.
dendritique
IL12
Cell.
epithéliale
DC-sign
IFN-γ
Augmentation
activité anti
fongique
Th1
Immunité adaptative et implication des Th17 PNN Th17 MR IL17A Augmentation activité anti fongique Dectin-1 TGF-β,

Phagocytes

La contribution des immunités innée et adaptative dans la défense contre les agents infectieux

 

Germes extra cellulaires

Germes intra cellulaires

parasites

champignons

Barrières physico

+++

++

++

++

chimiques

(Flore

commensale)

complément

++

 

+

+

Molécules bactéricides ou bactériostatiques

++

(interférons)

+

+

PN macrophages

+++

+

 

+

anticorps

+++

+ (phase extra cellulaire)

++ (IgE)

+

Lymphocytes T

 

+++

+

+ (Th17)

(Th1 et CD8)

Pneumocytis

cryptococcus

Lymphocytes NK

 

+++

   

Le risque infectieux suivant le type de déficit de l’immunité

Innée

Adaptative

Infections Immunité cellulaire Ac
Infections
Immunité cellulaire
Ac
Pathogènes extracellulaires
Pathogènes
extracellulaires

Germes

pyogènes

Pathogènes intracellulaires
Pathogènes
intracellulaires
Virus Bactéries intracellulaires
Virus
Bactéries
intracellulaires