Renal  Physiology  

 
 
 
 
 
Dr  Abhay  Umranikar  

 

 

 

 
What  Are  the  Functions  of  the  Kidney?  (BT_PO  1.65)  
 






 

Regulation  of  the  volume,  composition  and  pH  of  body  fluids  
Excretion  of  nitrogenous  /  metabolic  waste    
Excretion  of  drugs  and  toxins    
Metabolic  and  synthetic  -­‐  Endogenous  /  Exogenous  substances  
Endocrine  -­‐  Synthetic  /  Target  organ    
Long  term  regulation  of  arterial  pressure  
 

Functional  Anatomy    (BT_PO  1.61)  
 
 

Renal  anatomy  has  evolved  to  serve  the  kidney’s  functional  obligations  

The  kidneys  are  paired  structures  located  within  the  retroperitoneal  space  
and  protected  by  ribs.    Each  adult  kidney  contains  around  one  million  
nephrons,  and  weighs  around  150g.    The  kidneys  have  a  very  high  blood  flow  
in  relation  to  their  functioning  mass  (see  below).    There  is  abundant  
sympathetic  innervation  to  the  capsule  as  well  as  blood  vessels  and  tubular  
structures.    Perinephric  fat  is  ‘brown’  and  highly  oxidative  

Primary  renal  processes  are  filtration,  secretion,  reabsorption  and  excretion  

Other  important  processes  are  synthetic,  metabolic  and  endocrine;  however  
for  the  purposes  of  this  discussion  there  are  no  specific  anatomical  features  
worthy  of  mention  in  relation  to  these  functions  

Nephrons  are  the  basic  functional  unit  of  the  kidney.    Each  consists  of  a  
glomerulus,  tubules,  and  accompaniying  vasculature  

 
 

 
 

• All  glomeruli  are  located  in  the  cortex.      Most  are  either  subcapsular  or  mid-­‐
cortex,  tend  to  have  shorter  loops,  are  accompanied  by  peri-­‐tubular  
capillaries,  and  are  primarily  concerned  with  filtration  and  reabsorption    

 

Tubules  are  arranged  in  a  double  horse-­‐shoe  manner  and  ultimately  empty  
into  the  renal  calyces  

Renal  microvasculature  comprises  glomerular  capillaries,  peritubular  
capillaries  and  vasa  recta.      Capsular  blood  supply  is  independent  of  these  

 

1

Functional  Anatomy  (ctd)  
 

Filtration  –  important  anatomical  features  which  aid  this  process  are  (1)  very  
high  total  blood  flow  /  100g  tissue  (2)  glomeruli  located  in  the  cortex  (3)  vast  
majority  of  blood  flow  to  the  cortex  (4)  specialised  structure  of  glomerular  
units  (5)  juxtaglomerular  apparatus.    These  are  discussed  further  under  the  
relevant  subsections  

Secretion  and  Reabsorption  –  important  anatomical  features  which  aid  these  
processes  are  (1)  portal  arrangement  of  capillary  beds  (2)  sluggish  medullary  
blood  flow  (3)  juxta-­‐medullary  nephrons  with  long  medullary  loops  for  
concentrating  urine  (4)  counter-­‐current  arrangement  of  loops  and  
accompanying  vasa  recta.    These  are  discussed  further  under  the  relevant  
subsections  

Of  importance,  the  medulla  is  highly  metabolically  active;  yet  it  only  receives  
~  10%  of  total  blood  flow  and  is  poorly  autoregulated.    This  makes  it  
particularly  vulnerable  to  hypoperfusion  and  ischaemia  

Relevant  renal  microanatomy  such  as  mesangial  cells  and  the  juxtaglomerular  
appartus  will  be  discussed  briefly  in  the  subsections  presented  below  

 

 

 
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2

Renal  Blood  Flow    (BT_PO  1.62,  1.68)  
 




20-­‐25%  cardiac  output  for  <1%  of  body  mass  (90%  cortex  /  10%  medulla).  
Cortical  functions  (filtration,  reabsorption)  require  high  plasma  flow.  
Medullary  functions  (concentration)  require  sluggish  plasma  flow  to  minimise  
solute  washout.  
Total  blood  flow  is  very  high  for  the  functional  mass  and  oxygen  consumption  
of  the  kidney.    This  ‘luxury’  perfusion  is  required  for  filtration  +  reabsorption.    
Renal  O2  extraction  ~  1-­‐2ml  O2  /100ml  (myocardium  ~10-­‐12  ml  O2  /100ml).  

 
Why  is  the  blood  flow  so  high?  
 
• The  kidneys  have  an  obligatory  solute  load  to  excrete  per  unit  time  (e.g.  per  
day).    Assuming  complete  filtration,  the  actual  amount  of  a  waste  product  
filtered  during  each  pass  through  the  glomerulus  will  be  determined  by  its  
plasma  concentration,  ‘filterability’  and  the  glomerular  blood  flow.    If  the  
concentration  is  high,  less  glomerular  flow  would  be  needed  to  filter  a  given  
amount,  and  vice  versa.    Concentrations  of  waste  products  and  toxins  in  the  
plasma  must  necessarily  be  low  for  normal  body  function.    Therefore,  by  
definition,  only  small  amounts  will  be  filtered  with  each  pass  and  the  
glomerular  flow  needs  to  be  much  higher  than  the  metabolic  requirements  of  
the  kidney  to  achieve  excretion  of  the  daily  obligatory  solute  load    
 
• In  the  kidney,  O2  consumption  is  determined  by  blood  flow;  in  other  organs  
O2  consumption  determines  blood  flow  
• Renal  plasma  flow  =  600ml/min,  GFR  =  120ml/min  -­‐  therefore  filtration  
fraction  =  20%  (FF  =  GFR  /  RPF).    This  can  increase  or  decrease  depending  on  
circumstances  
• In  cortical  nephrons,  flow  downstream  of  the  efferent  arteriole  around  the  
PCT  needs  to  be  maintained  at  a  relatively  high  rate  to  facilitate  reabsorption  
of  large  amounts  of  filtered  water  and  solutes.    Cortical  PO2  ~  50  mmHg.  
• On  the  other  hand,  medullary  flow  is  much  lower  in  order  to  optimise  
countercurrent  concentrating  mechanisms  
• Pressure  drops  are  as  follows:  Afferent  arteriole  100  →  45mmHg,  Efferent  
arteriole  45  →  20mmHg,  Peri-­‐tubular  capillaries  20  →  5mmHg  (renal  veins)  
• Medullary  PO2  is  ~  15  mmHg  
• Renal  blood  flow  is  an  example  of  a  portal  circulation  -­‐  two  capillary  beds  in  
series  (glomerular  capillaries  →  peri-­‐tubular  capillaries)  
 
• Renal  blood  flow  is  said  to  be  autoregulated  between  MAP    ~  70-­‐180mmHg  
however  there  is  considerable  variation  between  and  within  mammalian  
species.    Clearly  many  humans  function  quite  normally  at  lower  MAPs!  
 
• The  sympathetic  nervous  system  (SNS)  is  important  in  maintaining  sufficient  
MAP  for  autoregulatory  mechanisms  to  be  effective  (i.e.  prevents  MAP  falling  
below  autoregulatory  minimum  for  that  individual)    
3

Renal  Blood  Flow    (ctd)  
 
Postulated  mechanisms  for  autoregulation  of  RBF  include:    
1. Myogenic  
2. Tubulo-­‐glomerular  feedback  (TGF)    
3. A  third  mechanism  independent  of  the  first  two  
 
• All  three  are  intrinsic  to  the  kidney  (i.e.  seen  in  denervated  and  transplanted  
kidneys).    Autoregulation  serves  to  minimise  fluctuations  in  RBF  +  GFR  
secondary  to  changes  in  MAP,  and  is  a  local  mechanism.    It  can  be  modified  
or  overridden  by  extrinsic  factors  such  as  SNS  and  the  renin-­‐angiotensin-­‐
aldosterone  system  (RAAS),  in  response  to  significant  hypotension  or  
hypovolaemia  
• Myogenic  autoregulation  takes  5-­‐10  seconds  and  may  be  important  in  
protecting  the  kidney  against  hypertensive  injury.    Vasoconstriction  occurs  in  
response  to  peak  systolic  stretch  of  the  afferent  arteriolar  smooth  muscle.      It  
accounts  50%  of  total  autoregulation.    The  final  common  pathway  probably  
involves  an  increase  in  cytosolic  Ca2+  concentration,  and  multiple  possible  
mechanisms  have  been  postulated.      These  include  ion  channels  (Ca2+,  Na+,  
K+),  vasoactive  substances  such  as  NO,  angiotensin  2  and  HETE,  and  a  role  for  
the  shear-­‐sensitive  connexion  40  proteins  in  endothelial  gap  junctions    
• TGF  results  in  reduced  glomerular  blood  flow  and  GFR  in  response  to  
increased  solute  delivery  to  the  juxtaglomerular  apparatus.    It  is  primarily  
designed  to  maintain  constant  GFR  rather  than  RBF  per  se,  although  the  two  
are  obviously  interrelated.    It  accounts  for  approximately  35-­‐50%  of  total  
autoregulation  and  takes  30-­‐60  sec.      It  is  discussed  further  in  the  following  
section  describing  glomerular  filtration  
• The  third  process  takes  30-­‐60  seconds,  but  its  exact  mechanism  is  unclear.    It  
appears  to  be  independent  of  NO,  and  conflicting  evidence  exists  for  the  role  
of  A2  

 

These  intra-­‐renal  mechanisms  can  interact  variably  with  extrinsic  
determinants  of  RBF,  particularly  SNS  and  RAAS,  so  that  the  final  value  for  
RBF  and  GFR  depends  on  the  clinical  state  of  the  patient  

SNS  supplies  both  afferent  (AA)  and  efferent  (EA)  arterioles  (AA  >  EA  but  
greater  effect  on  EA),  and  is  activated  by  a  number  of  stimuli,  most  notably  
by  reduced  activity  of  arterial,  venous  and  atrial  stretch  receptors.    In  
addition  to  its  effects  on  the  heart,  vasculature  and  adrenal  medulla,  SNS  
stimulation  in  the  kidney  results  in:    

 

 

1. Constriction  of  both  arterioles  +  renin  release  
2. Decrease  in  both  RBF  and  GFR  (but  ↓RBF  >  ↓GFR)  
3. Increased  Na+  and  water  reabsorption  (integral  with  the  actions  of  A2  
and  aldosterone)  
4. The  role  of  dopamine  is  controversial  and  not  discussed  here  
4

 Ca2+       Systemically  circulating  A2  can  influence  renal  blood  flow  by:       1.    The  antihypertensive  mechanism  of  β-­‐blockers  is  at   least  partially  explained  by  inhibition  of  these)   2.  whilst  (2)  balancing   filtration  /  reabsorption  to  maintain  ECF  volume  /  composition. Reduced  flow  /  solute  transport  at  macula  densa  (MD)   4. Constriction  of  both  EA  and  AA  (EA  >  AA)   3.    Clearance  of  these  is  80-­‐90%  of  RPF  because   (1)  some  RPF  perfuses  non-­‐tubular  components  of  the  kidney  and  (2)  not  all   PAH  in  peri-­‐tubular  capillaries  is  secreted  into  the  tubular  lumen. Direct  SNS  stimulation  (renal  nerves  -­‐  β1  receptors  although  some   sources  state  β2.    The  overall  effect  of  A2  on  RBF  is  similar   to  that  of  the  SNS  –  it  can  dramatically  reduce  RBF  downstream  of  EA. Systemic  vasoconstriction  /  ↑MAP   2.  RBF  =  RPF  /  (1  –  Haematocrit)               Renin  is  released  from  granular  cells  of  the  AA  in  response  to:   5 .Renal  Blood  Flow    (ctd)       • • •   1.  ↓SNS  tone.   • The  overall  aim  is  to  generate  an  integrated  neuro-­‐humoral  response  to   hypovolaemia  and  hypotension  in  order  to  (1)  maintain  a  satisfactory  (but   reduced)  GFR  to  perform  excretory  /  clearance  functions. Locally  released  PGs     • Renin  converts  angiotensinogen  to  angiotensin  1   • ACE  converts  angiotensin  1  to  angiotensin  2  (A2)   • Renin-­‐angiotensin  systems  exist  in  many  organs   • Renin  release  is  inhibited  by  A2  (negative  feedback).   ↑stretch  of  AA.  K+. Constriction  of  mesangial  cells     This  effect  of  systemically  released  A2  in  response  to  hypotension  /   hypovolaemia  is  different  to  the  predominantly  AA  constrictive  effect  of   locally  released  A2  as  a  part  of  TGF. Decreased  stretch  of  AA  smooth  muscle  due  to  hypotension  (intra-­‐ renal  baroreceptor  function)     3.  ↑solute  delivery  to  the  macula  densa.   • RBF  can  be  estimated  by  first  estimating  RPF  via  clearance  of  PAH  or   Diodrast.    This  is  impractical!!   • In  any  case.    RPF  can   only  be  accurately  be  calculated  by  catheterising  the  renal  veins  and   measuring  renal  vein  [PAH].  (an  iodine  contrast).  ADH.

 glomerular  filtrate  is  analogous  to  interstitial  fluid  elsewhere  in   the  body   GFR  =  NFP  x  Filtration  Coefficient  (Kf)   NFP  =  net  filtration  pressure  and  is  determined  by  the  balance  of  efferent   (EA)  and  afferent  (AA)  arteriolar  resistances  (approx  15mmHg)     EA  tone  ↑  by  A2  /  sympathetic  stimulation   AA  tone  ↑  by  A2.     Such  activity  directly  influences  capillary  diameter.  1.  they  can  contract  and  relax  in  response  to  a  number  of  stimuli.    When  mesangial  cells  contract.  presumably  this  is  a  form  of  local  negative  feedback.  epithelial  podocytes  separated  by  slits   with  thin  diaphragms  (these  trap  macromolecules)     • The  combination  of  pore  and  slit  size.  some  types  of  glomerulonephritis)   6 .  allows   free  passage  of  small  and  /  or  neutral  molecules.    In  addition  to  a  variety  of  synthetic  and  metabolic   functions. Almost  zero  oncotic  pressure  in  BC     PGC   ~50   ~50mmHg   3.  but  restricts  filtration  of   very  large  or  negatively  charged  molecules   • For  example.  VP.  along  with  the  negative  charge.69.  sympathetic  stimulation.  surface  area.Glomerular  Filtration  (BT_PO  1.  albumin  and  Hb  have  similar  molecular  weights  (~  68Kd).  and   ultimately  filtration  rate   • Mesangial  cells  contract  in  response  to  A2  +  VP  via  PIBP  (↓surface  area  for   filtration)  and  relax  in  response  to  PGs  (via  cAMP  and  cGMP). Much  higher  hydrostatic  pressure  in  GC     AFF   EFF   2.  there  is  simultaneous  synthesis  of   dilating  PGs.  this  promotes  rapid   PBC   ~15   ~15mmHg   and  continuous  ultrafiltration  of  large  volumes  of   πGC   ~20   ~30mmHg   plasma  -­‐  a  fundamental  function  of  the  kidney   πBC        ~  0          ~0     NFP   10-­‐15   0-­‐5mmHg   • Kf  is  determined  by  the  hydraulic  conductivity   and  surface  area  of  the  filtration  barrier.     Proliferation  due  to  inflammation  may  also  restrict  available  surface  area   (e. Along  with  a  very  high  Kf.  negatively   charged  basement  membrane  and.      VP  acts  via  V1   receptors.g.  flow.  1.68.  and  is  ~50x  greater  than  in  non-­‐ glomerular  capillaries   • This  filtration  barrier  consists  of  fenestrated  vascular  endothelium.63.  1.  and  is  therefore  referred  to  as  an  ‘ultrafiltrate’     In  a  sense.77)     • • • • • • • Glomerular  filtration  rate  ~  2ml  /kg  /min   Glomerular  filtrate  contains  minimal  amounts  of  albumin  and  other  plasma   proteins.  ↓↑  by  PGs.  ↓  by  ANP     Compare  the  differences  in  Starling  forces  with  non-­‐glomerular  capillaries  (GC):       1.  yet   negatively  charged  albumin  is  almost  completely  reflected  whilst  relatively   neutral  Hb  readily  appears  in  the  urine  in  the  setting  of  intravascular   haemolysis   • Mesangial  cells  are  modified  smooth  muscle  cells  located  between   glomerular  capillaries.

 A2).  this  form  of  purinergic   transduction  causes  constriction  of  the  afferent  arteriole  and  glomerular   mesangial  cells.  and  accounts  for  their  potent  diuretic  and  natriuretic  effect.       • Blockade  of  adenosine  A1  receptors  altogether  abolishes  TGF.  whilst  the  effects  of  (1)  glomerular-­‐ tubular  balance.       • Note  that  the  action  of  PGs  on  AA  is  biphasic  and  concentration  dependent  –   prostaglandins  can  augment  the  actions  of  both  A2  and  NO.  then  the  amount  filtered  equals   amount  excreted  and  its  clearance  =  GFR   • Inulin  is  one  such  substance.   • Conversely.    Blockade  of   Na-­‐K-­‐2Cl  by  loop  diuretics  uncouples  GFR  from  solute  delivery  to  the  macula   densa.  GFR  and  RPF  will  decline   in  parallel  and  increase  the  risk  of  acute  renal  failure     • Glomerular  filtration  typically  ceases  with  MAP  <  40  –  45  mmHg     Estimation  of  GFR     Useful  for:   1.  (4)  ADH.    This  limits  its  clinical  utility   7 .  will  recover  greater  quantities  of  salt  and  water  to  compensate   for  hypovolaemia  and  hypotension     • BUT  the  cost  is  ↓RPF  and  medullary  hypo-­‐perfusion     • If  these  autoregulatory  mechanisms  fail  altogether. Adjusting  doses  of  drugs  cleared  by  glomerular  filtration     • If  a  substance  is  freely  filtered  at  the  glomerulus.  (5)  reverse  pressure  natriuresis   and  (6)  ↓ANP.  renal  blood  flow  and  renal  perfusion  pressure  will   decrease  both  GFR  and  RPF.  and  is  not  renally  metabolised.    This   small  reduction  in  GFR  will  still  maintain  excretory  function  to  prevent   accumulation  of  toxic  waste  products.  (3)  RAAS.  locally  synthesised  PGE2  /  I2  dilate  the  AA  and  oppose   actions  of  A2  and  SNS  to  maintain  GFR  (hence  the  potentially  dangerous   interaction  between  hypotension.      Under  the  permissive   action  of  locally  released  angiotensin  2  (A2)  and  PGs.  as   long  as  autoregulation  of  RBF  is  maintained  by  SNS   • Further  falls  in  MAP.  and   measurements  cannot  be  made  until  steady  state  plasma  concentration  is   reached.  ACEIs  /  ‘sartans’  and  NSAID’s  on  medullary   blood  flow  and  oxygen  delivery)   • GFR  is  kept  fairly  constant  over  a  wide  range  of  blood  pressures  by  TGF.  is  not  renally  secreted  or   reabsorbed.  if  GFR  falls.  however  Inulin  needs  to  be  injected.Regulation  of  GFR  (TGF)     • Increased  GFR  results  in  increased  solute  delivery  to  the  DCT.    This  in  turn  results  in  decreased  net  filtration  pressure  +   surface  area  available  for  filtration→  ↓GFR.    Compensatory  mechanisms  will  initially  attempt   to  maintain  GFR  >  RPF  by  selectively  constricting  EA  >  AA  (SNS. Following  progression  of  renal  disease     3.    This  is  sensed   by  Na-­‐K-­‐2Cl  contransporters  on  the  luminal  surface  of  macula  densa  cells  and   transduced  by  locally  generated  ATP  or  adenosine.  (2)  SNS. Estimating  functional  renal  mass   2.

 but  with  relatively  low  gain  in  the  face  of  homeostatic   disturbance.     Similarly.  gender.  in  normal  subjects  creatinine  clearance  closely  equates   Inulin  clearance  and  hence  GFR   Theoretically  serum  [Cr]  and  GFR  should  be  inversely  proportional.Uin  /  Pin.  in  practice   as  GFR  decreases.  these  can  be  divided  into  reabsorption  or  secretion   Synthetic  functions  are  mentioned  where  relevant  to  a  particular  function     Movement  of  solutes  and  water  may  be   8 .    Therefore.  Uin  =  urinary  [Inulin].  but  it  is  the  excretion  of  much  smaller  (molar)  amounts  of   titrateable  acid  and  ammonium  distally  that  is  the  dominant  renal   mechanism  in  compensating  acidosis.  Pin  =   steady  state  plasma  [Inulin])     Creatinine  is  an  endogenous  substance  produced  from  muscle   phosphocreatine  and  its  properties  approach  those  of  Inulin.  diffusion  =  solutes)  occurring  down   electrochemical  gradients   o Transcellular  (must  cross  cell  membrane  x2)   o Paracellular  (‘solvent  drag’  –  like  throwing  a  stick  into  a  rushing  river)     • In  general.  however  measured  plasma  [Cr]   also  overestimates  true  plasma  [Cr]  by  ~  10%  and  the  two  errors  tend  to   cancel.  the  proximal  part  of  the  nephron  is  engaged  in  high  capacity.   ‘everyday’  functions.     Basic  tubular  functions  (BT_PO  1.    (V  =  urine  volume.  age.    ATP  dependent   o Passive  (osmosis  =  water.  the  serum  [Cr]  does  not  rise  proportionally  because   increased  secretion  partially  accounts  for  the  reduced  filtration   Creatinine  is  derived  from  muscle.  the  distal  parts  of  the  nephron  are  low  capacity  but   have  significant  gain  in  the  face  of  homeostatic  disturbance.       Fundamentally.  for  example  diet.    Conversely.• • • •   Inulin  clearance  =  V.   • For  example.  and  can  cause   subtle  or  profound  changes  to  the  body’s  electrochemical  environment.  co-­‐  or  counter-­‐transport).  occurs   against  electrochemical  gradients.    filtered  sodium  and  water  are  mostly  reabsorbed  in  the   proximal  nephron  but  it  is  their  aldosterone  /  ADH  dependent  reabsorption   distally  that  dictates  the  final  effect  on  volume  and  tonicity  of  body  fluids.   ~  10%  creatinine  is  secreted  by  the  tubules.63)     • •   • o Active  (primary  or  secondary.    Formulae  exist  to  correct  for  this  (estimated  GFR  or  eGFR).  therefore  when  using  creatinine  based   estimations  of  GFR  one  needs  to  take  into  account  the  factors  influencing   lean  muscle  mass  of  the  individual  concerned.    At  normal  GFR.   race.  large  amounts  of  bicarbonate  are  filtered  and  reabsorbed   proximally.

Secondary  active  (counter)transport  with  Na+  (major  mechanism)   2.    This  creates  the   gradient  for  Na+  to  be  reabsorbed  from  the  tubule  lumen  in  exchange  for   cellular  H+  (NHE3  antiporter).  by  a  process  of  secondary  active  transport     (majority  of  H+  secretion)   • Smaller  amount  of  H+  secretion  occurs  via  luminal  H+  -­‐  ATPase   • In  any  case. Excretion  of  NH4+  (Cl-­‐)     These  evolve  slowly  but  remain  active  until  pH  is  restored     H+  Secretion     1. Primary  active  transport:  H+  -­‐  ATPase     3. Primary  active  (counter)transport  with  K+       Bicarbonate  Reabsorption     • 4-­‐5  moles  of  HCO3-­‐  is  filtered  at  the  glomerulus     • Reabsorption  occurs  throughout  the  kidney  and  is  reliant  upon  H+  secretion   • Majority  occurs  in  the  PCT       (1)  PCT       • 85-­‐90%  filtered  HCO3-­‐  reabsorbed  -­‐  high  capacity  (but  low  gain)   • Basolateral  Na+-­‐  K+-­‐ATPase  actively  pumps  Na+  into  ECF.  it  forms  HCO3-­‐  by  combining  with  the   OH-­‐.  secreted  H+  combines  with  filtered  HCO3-­‐  to  form  H2O  +  CO2.  and  is  catalysed  by  intracellular  CAH  (type  II)   • This  intracellular  HCO3-­‐  is  cotransported  (3:1)  with  Na+  at  the  basolateral   membrane. Reabsorption  of  HCO3-­‐     3.  K+. Secretion  of  H+     2. Excretion  of  titrateable  acidity   4.78)       Regulatory  mechanisms:     1.    This  new  H+  is  again  available  for   exchange  with  filtered  Na+  and  combination  with  filtered  HCO3-­‐.   which  diffuse  back  into  the  cell.    This  is  an  inherently  slow  process  and   therefore  needs  to  be  catalysed  by  carbonic  anhydrase  (CAH  type  IV)  at  the   brush  (luminal)  border   • As  intracellular  H+  is  secreted  into  the  lumen.    The  process  is  therefore  electrogenic  and  enhances  the  electrical   gradient  for  paracellular  absorption  of  filtered  cations  such  as  Na+.  further  dissociation  of  cell   water  results  in  formation  of  H+  and  OH-­‐.  Ca2+   and  Mg2+  from  the  relatively  +ve  luminal  fluid  in  the  S2  and  S3  segments  of   the  PCT   9 .Renal  acid  -­‐  base  regulation  (BT_PO  1.  thus  the   cycle  of  H+  secretion  HCO3-­‐  reabsorption  continues   • As  the  luminal  CO2  diffuses  into  the  cell.

 β-­‐intercalated  cells  have  the   reverse  effect     Excretion  of  titrateable  acidity  (TA)     • Phosphates  account  for  the  majority  of  urinary  buffering  under  normal   conditions.8  and   50%  of  the  filtered  phosphate  has  now  been  titrated   • In  the  collecting  ducts.  stimulated  by  aldosterone)  and  to  a  lesser  extent  by  H+-­‐K+-­‐ATPase.e.  acclimatisation  to  altitude.     Contrast  this  to  PCT.  and  reabsorption  can  be   saturated  if  the  filtered  HCO3-­‐  load  is  high.    This  brings  the  PCT  pH  down  to  6.  PO4  exists  mainly  (80%)  as  HPO42-­‐.  as  described  previously  (3:1).  they  are  trapped  where  they   are  required  (‘fence  function’)     (2)  Loop  of  Henle     • 10-­‐15%  HCO3-­‐  reabsorbed  here.   PCT  /  bicarbonate  (ctd)   • • • • Net  result  is  that  the  filtered  HCO3-­‐  ion  is  now  back  in  the  ECF   These  processes  are  further  enhanced  by  intracellular  acidosis.  metabolic  alkalosis)   • But.  which  results   in  stimulation  /  activation  of  Na+-­‐  H+  antiporters.    At  pH  7.  acetazolamide  therapy.  high  gain  when  below  saturation  threshold   • Not  particularly  dependent  on  luminal  CAH   • H+  secretion  into  lumen  is  predominantly  via  H+-­‐ATPase  (primary  active   transport.  further  secretion  of  H+(luminal  proton  ATPase)  can   depress  urinary  pH  to  <6.  resulting  in  net  HCO3-­‐  excretion   (e.g.  NHE3  and  Na+-­‐HCO3-­‐   cotransporters   The  Na+-­‐  H+  antiporter  is  also  stimulated  by  high  circulating  levels  of  A2  –  this   contributes  to  the  metabolic  alkalosis  which  can  accompany  hypovolaemia   (‘contraction  alkalosis’)   The  selective  distribution  of  these  transport  proteins  (basal  /  luminal  etc)  is   maintained  by  intercellular  tight  junctions  i.  where  counter  transport  with  Na+  dominates   • HCO3-­‐  transport  at  the  basolateral  membrane  is  via  exchange  with  chloride   rather  than  electrogenic  co-­‐transport  with  sodium   • These  processes  occur  in  α-­‐intercalated  cells.  similar  mechanisms  to  PCT       (3)  DCT  +  CDs     • Capacity  is  limited  (0-­‐5%  reabsorbed  here).4  (initial  filtrate).  is   cotransported  at  the  basal  membrane  with  Na+  (reabsorbed  in  exchange  for   H+).    H+   (dissociated  from  H2O)  is  secreted  into  PCT  lumen  and  combines  with  filtered   HPO42-­‐.  and  all  the  phosphate  is  now  in  the  di-­‐hydrogen   form  H2PO4-­‐         10 .  to  form  H2PO4-­‐       • HCO3-­‐  remaining  intracellularly  from  reaction  of  OH-­‐  and  CO2.

 but  actually  synthesised   in  tubular  epithelial  cells   • The  majority  is  generated  in  PCT  cells  from  glutamine.   in  severe  DKA  the  increased  excretion  of  β-­‐hydroxybutyrate  can  depress   urinary  pH  to  as  low  as  4.    However.  in  the  presence  of   metabolic  acidosis  this  can  increase  to  90%  (TA  has  a  physico-­‐chemical  limit)   • Unlike  most  urinary  solutes.  but  it’s   significance  is  uncertain.  ammonia  is  not  filtered.    In  chronic  acidosis.    Therefore.• Note  that  other  titrateable  acids  such  as  creatinine  +  β-­‐hydroxybutyrate  only   make  meaningful  contributions  to  titrateable  acidity  when  urinary  pH  <  5.  potassium   depletion  and  glucocorticoids.     Rate  of  excretion  of  TA  is  enhanced  in  the  presence  of  acidosis.    A  possible  advantage  of  substituting  H+  with  NH4+  is  (1)  new   bicarbonate  is  formed  in  the  cell  and  (2)  luminal  NH4+  can  dissociate  into  H+   and  this  can  be  used  to  reabsorb  filtered  bicarbonate  as  previously  described   • NH4+  can  also  replace  K+  by  competing  for  the  same  binding  site  on  K+   transporters.  virtually  all  exists  in  the   body  as  NH4+  with  only  tiny  amounts  (<  2%)  of  gaseous  NH3   • Although  NH3  is  uncharged.  NH4+  can  replace  H+  in  the  Na+-­‐H+  antiporter  (NHE3)  described   above.5     Excretion  of  NH4+  (note.  for  example.  renal  ammonium  excretion  accounts  for  50-­‐ 70%  of  net  H+  loss  (the  rest  is  TA.  movement  of  NH3  is  still  quite  dependent  on  specific   membrane  transporters     • Glutamine  enters  PCT  from  peritubular  capillaries  and  filtrate   • In  the  PCT  cell  glutamine  undergoes  mitochondrial  de-­‐amidation   (glutaminase  I)  followed  by  de-­‐amination  (glutamic  dehydrogenase)  to  form   2NH4+  and  1  α-­‐ketoglutarate2-­‐  (αKG)   • The  αKG  is  oxidised  to  2HCO3-­‐  +  4CO2  +  H2O:  new  bicarbonate  is  formed  and   cotransported  with  Na+  at  the  basal  membrane  (3:1)   • These  enzymatic  reactions  are  enhanced  by  acute  acidosis.  it  is  still  polar  and  hence  not  particularly  lipid   soluble.2.    More  important  in  TAL  is  basal  transport  of  NH4+   (NHE4)  into  the  medullary  interstitium     11 .  ammonia  and  ammonium  are  often  referred  to   interchangeably  unless  otherwise  specified)     • Under  physiological  conditions.  additional  synthesis  of   basolateral  and  mitochondrial  glutamine  transporters  also  occurs       • In  the  PCT.    These  are  located  throughout  the  tubular  system  on  the   luminal  surface  and  represent  a  second  important  mechanism  for  NH4+   transport  in  the  PCT     • This  is  also  occurs  in  the  Na-­‐K-­‐2Cl  transporter  in  the  TAL  of  the  LOH.  particularly  in  metabolic  acidosis  as  more  NH4+  is  generated  to  begin   with.  however  all  tubular   segments  are  capable  of  ammonia  synthesis   • The  pKa  of  the  ammonia-­‐ammonium  system  is  ~  9.  above).

 simultaneous  NH3  and  H+  secretion  into  the  lumen  has  to  occur   to  form  luminal  NH4+   This  NH4+  is  trapped  in  the  CDs  and  excreted  in  the  urine  as  NH4Cl  –  this   accounts  for  the  majority  of  urinary  ammonium  (hydrogen)  excretion   Stewart’s  theory  would  alternatively  explain  this  compensation  as  a  net  loss   of  Cl-­‐  rather  than  H+.  with  decreased  dissociation  of  H2O  to  H+   Either  way.   which  in  turn  is  returned  to  the  ECF  for  buffering.  where  it  can  combine  with  secreted  H+   (proton  ATPase)  to  re-­‐form  NH4+.  it  can  diffuse  back  into  the  descending  limb.•   • • • • • • • •   •                     In  the  medullary  interstitium  small  amounts  of  NH4+  dissociate  into  gaseous   NH3  and  H+  due  to  a  rise  in  pH  compared  to  the  tubule     This  NH3  has  two  fates:   Firstly.  H+  activity  in  the  ECF  is  reduced  and  pH  increased     Urinary  NH4+  can  be  estimated  by  the  measured  cation  gap  in  urine:    [Na+]   +[K+]  –  [Cl-­‐]     In  summary.   and  there  is  no  net  H+  loss   12 .e.  countercurrent  recycling  to  generate  a   cortico-­‐medullary  NH3  concentration  gradient  and  maintain  a  relatively   higher  medullary  interstitial  NH3  concentration.  which  is  added  to  the  ECF  for  buffering.  combine  with  secreted  H+   and  be  available  as  NH4+  to  be  once  again  secreted  back  into  the  interstitium   by  the  Na+-­‐K+-­‐2Cl-­‐  cotransporter  i.    This  is  further  enhanced  by   acidic  filtrate       The  second  fate  for  interstitial  NH3  is  to  diffuse  down  its  concentration   gradient  into  the  collecting  ducts.  this  transport  is  still  largely   dependent  on  membrane  transporters  rather  than  simple  passive  diffusion.     In  essence.       Despite  a  large  concentration  gradient.  each  secreted  H+  that  combines  with  one  molecule  of   titrateable  acid  or  ammonia  results  in  the  formation  of  a  new  bicarbonate   ion.    Conversely.  effectively  reabsorbs  this  HCO3-­‐  ion.    In  turn.  one  H+  (Cl-­‐)  is   permanently  removed  and  there  is  net  H+  loss.  no  new  HCO3-­‐  is  formed.  each  secreted  H+   that  combines  with  a  filtered  HCO3-­‐.

 wherever  sodium  goes.  or  redistribution  of  central  blood  volume   with  changes  in  posture  or  mild  blood  loss.70)     • • • • • • •     • • • •   Under  physiological  conditions  ECF  volume  is  determined  by  its  sodium   content.  whilst   release  of  ANP  and  BNP  are  inhibited.    Sodium  is  mostly  confined  to  the  ECF  and  water  exists  with  it  in   osmotic  equilibrium.  and  ‘reverse  pressure-­‐natriuresis’.    That  is  to  say.  resulting  in  sympathetic  stimulation  and  activation  of   numerous  hormone  systems   Target  organs  are  the  heart.g.  Na+  absorption  >  H2O  absorption).g.  LOH  ~20-­‐25%.    This  causes  SNS  activation.  cardiac  preload.    GFR  remains  unaltered   Moderate  reductions  in  ECF  volume  additionally  result  in  a  mild  reduction  in   GFR.  cardiac  output  and  ultimately   mean  arterial  pressure  and  tissue  O2  delivery   Sodium  is  freely  filtered  at  the  glomerulus  and  ~99%  is  reabsorbed:  PCT   ~70%.    Renin  is  released  into  the  systemic  circulation  with   global  activation  of  the  RAAS   Further  reductions  in  ECF  volume  cause  significant  reductions  in  MAP  and   GFR  that  result  in  still  further  SNS  /  RAAS  activation  with  ADH  release  via   baroreceptor  unloading.    Such  decreases  can  occur  with  reductions  in  dietary  Na+  intake.     Defence  of  ECF  volume  is  dependent  upon  voluntary  salt  and  water  intake   coupled  with  involuntary  neuro-­‐humoral  responses.e.   These  responses  are  characterised  by  cooperative  coupling  of  multiple   sensors  and  effectors.  water  will  attempt  to  follow   It  stands  to  reason  that  sodium  balance  will  heavily  influence  ECF  volume  and   therefore  plasma  volume.  adrenals  and  kidney.    Baroreceptor  unloading  causes  further  SNS   activation  and  systemic  vasoconstriction.  MAP  and  ultimately  tissue  O2  delivery   Direct  sensors  of  ECF  volume  change  are:   1.Sodium  +  ECF  volume  regulation  (BT_PO  1.  sweating). Intra-­‐renal  baroreceptors  (AA  granular  cells)     Relatively  small  (e.  the  sodium  content  determines  the  water   volume  of  the  ECF.  10%)  decreases  in  ECF  volume  inhibit  atrial  stretch   receptors.    The  goal  is  to   maintain  ECF  volume.  There  is  near   total  inhibition  of  the  release  of  various  natriuretic  peptides.   excessive  Na+  loss  (e.  vasculature. Atrial  stretch  receptors     2.    Solute  delivery  to  the  macula  densa  is  reduced  due  to  increased   proximal  absorption  of  NaCl.  and  TGF  is   overridden     13 .  but  maintains  AA  calibre  via  TGF   (not  yet  overridden). Arterial  baroreceptors       3.  DCT  /  CDs  –  remainder   Sodium  absorption  generally  occurs  iso-­‐osmotically  with  water  throughout   the  kidney  except  in  the  thick  ascending  limb  of  LOH  where  absorption  is   hypertonic  (i.

Voluntary  –  thirst.  which  aids  salt  and  water   reabsorption  via  glomerular-­‐tubular  feedback     4. 5.  resulting  in  increased  salt  and  water   absorption  in  multiple  segments  of  the  nephron   Stimulation  of  SNS  +  catecholamine  release  is  triggered  by  reduced   baroreceptor  stretch  and  results  in  restoration  of  ECF  volume  +  DO2  by:   1.  acting  on   (a)  AA  and  EA  (EA  >  AA)  and  (b)  increasing  the  activity  of  basolateral   Na+-­‐K+-­‐ATPase  causing  increased  Na+  transport  into  the  interstitium   and  therefore  increased  gradient  for  luminal  Na+  reabsorption     Activation  of  RAAS  is  caused  by  SNS  activation  via  renal  β1  (?  β2)  receptors. ↓RPF  is  associated  with  ↓hydrostatic  pressure  and  ↑oncotic   pressure  in  peritubular  capillaries. Increased  ADH  release     6.  salt  hunger   2. Increased  cardiac  output. 4. 2.   and  decreased  AA  stretch.   which  acts  on:   1.  adrenal)  →  ↑CO. Increased  renin  release  and  RAAS  activation   5.  renal  actions     • ↑RAAS  activity  +  cortisol  (permissive  for  vascular  α1  effects)   • ↑ADH     • Reverse  pressure  natriuresis     • Inhibited  natriuretic  peptide  activity     SNS  and  A2  tend  to  divert  blood  flow  from  shorter  cortical  nephrons  to   longer  juxtamedullary  nephrons.    This  results  in  renin  release  and  increased  A2. Systemic  +  renal  arterioles  (constriction)   Renal  tubules  (see  below)   Adrenal  cortex  (aldosterone  release)   ?ADH  release   A3  is  has  less  vascular  but  same  aldosterone  effect. Increased  EA  and  AA  tone  (EA  >  AA)  in  order  to  maintain  adequate   (but  reduced)  GFR  but  ↓RPF   3.  A4  is  a  brain   neuropeptide   14 .  SVR  and  MAP   2. Increased  catecholamine  release  from  the  adrenal  medulla. 3. Integrated  neuro-­‐humoral  stress  responses  causing…   • ↑Catecholamines  (SNS.   • •   •   •                 The  effectors  of  the  response  to  ↓ECF  volume  change  are:   1.  ↑SVR.

   Basal  renin  release  is  inhibited.    There  is  inhibition  of  sodium  reabsorption  in  the  inner  medullary   collecting  ducts.  the   physiological  role  of  ANP  remains  yet  to  be  firmly  established  –  it  may  have   permissive  rather  than  primary  homeostatic  actions   15 .   increased  platelet  activation.   • •   •   •    The  renal  effects  of  systemically  circulating  A2  are:   ACTH       Moderate  to  severe  hyponatraemia  (independent  of  K+)     Reduced  atrial  (↓  ANP)  and  arterial  stretch  (SNS  +  A2)     Pineal  adrenoglomerulotropin  (?  physiological  significance)   Aldosterone  acts  on  the  DCT  and  CDs  (see  later)  to  increase  Na+  reabsorption   (also  gut. Hyperkalaemia  independent  of  serum  sodium  level     2.   • 1. 6.   and  increased  water  reabsorption  in  the  collecting  ducts     Inhibition  of  pressure  natriuresis  –  this  phenomenon  is  discussed  later  in  the   section  on  long  term  control  of  arterial  pressure. These  two  effects  favour  increased  sodium  reabsorption  (GTB. Via  aldosterone  (see  below)   5. 4.    Its  release  is  stimulated  by:   1.    It  is  evident  that  ECF   volume  and  Na+.  K+  and  H+  balance  are  all  affected  by  aldosterone  activity   Increased  ADH  release  results  in  generalised  arterio-­‐  and  veno-­‐constriction.  as  is  A2   and  K+  dependent  aldosterone  release.    The  response  of  the  CDs  to  ADH  is   likewise  diminished. Increased  activity  of  luminal  sodium  transporters  in  the  PCT.  and  is  at  least  partially  A2   dependent   ANP  has  multiple  renal  and  extra-­‐renal  actions.    This  occurs  at  the  expense  of  K+  and  H+.    GFR  is  increased  without  a   significant  increase  in  renal  blood  flow.    Reduced   renal  plasma  flow  decreases  peri-­‐tubular  capillary  hydrostatic   pressure  and  increases  oncotic  pressure   3.  decreased  GFR  via  mesangial  cell  contraction.  and  possibly  inhibition  of  sodium  reabsorption  in  the  PCT  via   effects  on  sodium  channel  activity.  and:     3.   Aldosterone  also  promotes  cellular  uptake  of  K+. A2    (K+  and  A2  act  synergistically  via  intra-­‐  adrenal  RAAS)     *These  two  are  the  most  potent  stimuli  for  aldosterone  release.    Systemic  vasodilation  also  occurs.  implying  constriction  of  both   arterioles. Contrast  this  to  local  effects  of  A2  in  TGF  as  described  previously     •   Aldosterone  is  a  mineralocorticoid  synthesised  in  the  zona  glomerulosa  of   the  adrenal  cortex.    Despite  this.  see   below)   4. 5.  salivary  and  sweat  glands). Constriction  of  both  AA  and  EA  (EA  >  AA)  to  reduce  renal  plasma  flow   but  maintain  adequate  (but  reduced)  GFR     2.

Further  changes  to  fractional  sodium  reabsorption  will  occur   secondary  to  the  actions  of  A2  and  circulating  catecholamines  (↑   reabsorption).  or  in  the  setting  of  sustained  arterial  hypertension   (pressure  natriuresis.    The  reverse  will  happen  with  ↑MAP. An  increase  in  GFR  causes  an  increase  in  PCT  flow.  basolateral  Na+-­‐K+-­‐ATPase  provides  the  gradient  for   sodium  reabsorption:  33%  is  transcellular  (across  the  apical  and  basolateral   membrane)  and  66%  is  via  paracellular  solvent  drag   • Water  permeability  is  high  (aquaporin  1.  in  turn  resulting  in  more  of  these  substances   being  presented  to  the  S2  and  S3  sections.  in   the  thick  ascending  limb  hypertonic  reabsorption  occurs  due  to  a   combination  of  Na+-­‐K+-­‐2Cl-­‐  cotransport  and  the  impermeability  of  this   segment  to  water       16 . Any  increase  in  EA  resistance.  increased  paracellular   water  reabsorption  into  the  capillary  will  occur.  and  in  turn.72.  a  greater  osmotic  reabsorption  of  water   2.  depending  on  MAP.73)     PCT     • The  energy  dependent.    Some  proposed  explanations  for  this   phenomenon  are:     1.  1. The  fraction  reabsorbed  can  itself  change.    This  reduces  the   reabsorption  of  substances  such  as  HCO3-­‐.  AA   resistance.  ↓AA   resistance  or  ↓oncotic  pressure   4.  ↑AA   resistance  or  ↑plasma  oncotic  pressure  (dehydration  /  hypovolaemia)   will  favour  increased  reabsorption  in  accordance  with  Starling  forces  –   this  is  obviously  beneficial.  which  leads  to  increased  GFR.  also   results  in  a  concomitant  reduction  in  the  hydrostatic  pressure  and   increase  in  oncotic  pressure  of  blood  in  the  peritubular  capillaries   around  the  PCT.  ↓MAP.    For  example.    These  higher   concentrations  result  in  greater  reabsorption  of  sodium  coupled  to   these  solutes.Tubular  processes  in  sodium  reabsorption  (BT_PO  1.  glucose  and  amino  acids  in   the  initial  S1  section.  and  plasma  oncotic  pressure.  ↓  reabsorption)     LOH     • In  the  thin  ascending  segment  reabsorptive  mechanisms  are  similar  to  PCT.    According  to  Starling  forces.  creating  solvent  drag   for  iso-­‐osmotic  sodium  reabsorption   3.  luminal  surface)  and  osmotic   equilibrium  is  rapidly  established  by  trans-­‐  and  paracellular  water   reabsorption  into  the  interstitium   • The  reabsorption  sodium  +  water  in  this  section  is  governed  by  an  intrarenal   process  called  Glomerular-­‐Tubular  Balance  (GTB)   • GTB  results  in  a  constant  fraction  (rather  than  amount)  of  filtered  sodium  and   water  being  reabsorbed  in  the  PCT.

     These  two   hormones  have  equal  affinity  for  the  receptor.  a  lack  of  aldosterone  or  cortisol  results  in  hyperkalaemia.    These  “aldosterone-­‐induced  proteins”  then  act  on  a   variety  of  targets  including  luminal  sodium  (blocked  by  amiloride)  and   potassium  channels.  hypovolaemia.  and  probably  basolateral  Na+-­‐K+-­‐ATPase.    Cortisol  is  normally   present  at  much  higher  concentrations  than  aldosterone.  chronic  licorice  ingestion).    Overproduction  of  aldosterone  has  the  reverse  effects   (Conn’s  syndrome  if  from  adenoma).  a   syndrome  of  apparent  mineralocorticoid  excess  develops   • The  hormone-­‐receptor  complex  acts  in  the  nucleus  to  stimulate  mRNA  and   protein  synthesis.  it  is  the  activity  of  aldosterone  which  can  make  significant   adjustments  to  ECF  volume   • Aldosterone  is  responsible  for  reabsorbing  ~2%  of  filtered  sodium  BUT  this  is   a  significant  amount.  and  shock  (if  sudden  =   Addisonian  crisis).  hyperaldosteronism  is  one  the  most   common  causes  of  secondary  hypertension                                     17 .  hyponatraemia.  but  principal  cells  also  contain   the  enzyme  11ß-­‐hydroxysteroid  dehydrogenase  which  inactivates  cortisol   • If  this  enzyme  is  absent  or  inhibited  (e.  hypotension.   acidosis.5  kg  of  NaCl!!   • Aldosterone  competes  with  cortisol  for  an  intracellular  mineralocorticoid   receptor  in  the  principal  cells  of  the  DCT  and  CDs.g.    Sodium   reabsorption  into  the  interstitium  stimulates  passive  paracellular  chloride   absorption  to  maintain  electroneutrality.DCT  /  CDs     • Although  the  vast  majority  of  filtered  sodium  and  water  have  already  been   reabsorbed.     • Aldosterone  also  stimulates  the  production  of  H+-­‐  ATPases  on  the  luminal   membrane  of  the  α-­‐intercalated  cells  of  the  CDs     • Not  surprisingly.  considering  that  180  l/day  of  GFR  filters  1.

 and  excretion  by  the  kidney   Dietary  intake  in  adults  is  typically  2g  (51  mEq)  per  day   K+  uptake  by  cells  is  stimulated  by  hyperkalaemia.    Therefore  it  is  not  surprising  that  the  resting  membrane  potential   is  very  close  to  the  Nernst  potential  for  K+   K+  therefore  also  plays  a  major  role  in  maintaining  intracellular  volume   Intracellular  enzymes  and  cell  division  +  growth  depend  on  a  realtively   constant  intracellular  [K+]  –  presumably  reflecting  cell  shape  and  volume   Finally.  uptake  /   release  from  cells.  K+  is  secreted  into  tubular  fluid  in  the  descending  limb.    This  uptake  is  further  enhanced  by  aldosterone.  alkalaemia.  insulin  and   catecholamines  –  an  absolute  or  relative  lack  of  these  hormones  significantly   reduces  this  buffering  capability  of  potassium   K+  release  occurs  in  the  reverse  settings  and  with  cell  lysis     Renal  handling  of  K+       • K+  is  filtered  at  the  glomerulus  and  secreted  by  tubular  cells   • At  serum  [K+]  of  4  mmol  /  l  and  GFR  of  125  ml  /min  this  equals  720  mmol  per   day  (about  100  medium  bananas)   • Normally.  and   reabsorbed  in  the  ascending  limb  (Na+-­‐K+-­‐2Cl-­‐).  ~66%  of  filtered  K+  is  reabsorbed  in  the  PCT   • PCT  reabsorption  occurs  by  paracellular  solvent  drag  (water  reabsorption)   and  due  to  the  fact  that  PCT  fluid  (in  S2  and  S3  segments)  is  positively   charged   • Generation  of  NH4+  is  enhanced  by  hypokalaemia.  and  it  is  substituted  by  NH4+  in  the  Na+-­‐K+-­‐2Cl-­‐  cotransporter   of  the  ascending  limb   Serum  [K+]  is  determined  by  the  balance  between  dietary  intake.73)     • • • • • • • • • Only  2%  K+  is  extracellular.  and  hypo-­‐ osmolar  states.  therefore  changes  in  extracellular  [K+]  can  have   marked  effects  membrane  stability  (especially  cardiac  but  also  peripheral    +   central  nervous  system  and  non  cardiac  muscle  membranes)   Due  to  its  relatively  high  membrane  permeability.  pH.  and  serum  [K+]             18 .  K+  is  involved  in  acid-­‐base  balance:  it  is  exchanged  for  H+  across  the   cell  membrane.  resulting  in  net  reabsorption   of  ~25%  of  the  filtered  load   • In  the  DCT  and  CDs.  1.72.Potassium  regulation  (BT_PO  1.  K+  tends  to  leave  the  cell   down  a  huge  concentration  gradient  (overwhelms  the  opposing  electrical   gradient).     This  is  regulated  by  aldosterone.  net  secretion  of  K+  occurs  under  physiological  conditions.  resulting  in  net  H+  loss  at   the  expense  of  K+  loss   • In  LOH.  the  kidney  excretes  approximately  15%  of  the  filtered  K+  load  of  10   mEq  /kg  /day   • Like  Na+.

 and  also  provides  an  increased   gradient  for  cellular  uptake  and  renal  secretion   • Increased  urine  flow  maintains  low  tubular  [K+]  and  increases  Na+  delivery.  thus  reducing  K+-­‐  H+  exchange  in  α   intercalated  cells  (CDs)  →  favours  K+  excretion   • Hyperkalaemia  increases  aldosterone  levels.   thereby  further  enhancing  the  secretory  gradient             19 .Renal  handling  of  K+    (ctd)     • Aldosterone  stimulates  K+  secretion  in  principal  cells  via  stimulation  of   basolateral  Na+-­‐K+-­‐ATPase  (increased  cellular  uptake  from  ECF)  and  luminal  K+   channels  (increased  secretion  into  tubular  fluid)   • Alkalosis  increases  tubular  fluid  pH.

   It  is   predicted  by  ‘adding  up’  the  individual  concentrations  of  all  osmotically  active   substances.Regulation  of  Osmolality  and  Cell  Volume  (BT_PO  1.g.  Osmolarity  +  Tonicity     • •   Osmolality  of  body  fluids  is  inversely  related  to  body  water  concentration.    Glucose  and  urea  become  important   contributors  under  pathological  conditions  but  do  not  dissociate  like  salts   • Under  physiological  conditions.  macromolecules  such  as  albumin  and   synthetic  colloids  contribute  only  1  mOsm  of  the  total  285-­‐290  mOsm  of   plasma.    ECF  tonicity  can  become  pathologically  or   iatrogenically  altered.   and  is  regulated  by  thirst  and  ADH     Osmolarity  =  Number  of  osmotically  active  particles  per  litre  of  solution.    Osmolality  is   measured  e.       Concentrated  sodium  solutions  are  both  hyper-­‐osmolar  and  hypertonic  as   sodium  is  confined  to  the  ECF.  or  be  therapeutically  manipulated.    EMLA  is  another  example)   • In  practice.    On  the  other  hand  concentrated  solutions  of   glucose  or  urea  are  hyper-­‐osmolar  on  administration  but  not  hypertonic  in   effect   20 .  measured  osmolality  tends  to  be  slightly  less  than  predicted   osmolarity.  measured  =  266  mOsm/L     Could  the  slightly  hypo-­‐osmolar  4%  albumin  have  contributed  to  a  poorer   outcome  in  head-­‐injured  patients  compared  to  saline  in  the  SAFE  study?   A  change  in  osmolality  confined  to  one  body  compartment  (e.g.g.saline):    Predicted  =  274.  by  depression  of  saturated  vapour  pressure  or  freezing  point   of  the  solvent  (e.v.  ECF)  is   capable  of  causing  solvent  (water)  movement  across  a  semi-­‐permeable   membrane  to  /  from  an  adjacent  compartment  (e.  will  be  independent  of  temperature  and  pressure.  this  is  overwhelmingly  determined  by  small   ionic  substances  such  as  NaCl.    The  law  of   conservation  of  mass  dictates  that  a  given  mass  of  solution.  and  therefore   osmolality.  and  implies  complete  dissociation  of  the  dissolved  species.     Osmolality  is  one  of  the  colligative  properties  of  water.g  throwing  salt  on  icy  roads.  measured  =  257-­‐260  mOsm/L   Normal  Saline:    Predicted  =  308.  possibly  because  of  incomplete  dissociation  of  NaCl         • • • • Hartmanns:    Predicted  =  270-­‐275.76)       Osmolality.    This  is  referred  to   as  tonicity  (‘effective  osmolality’)     Changes  in  ECF  tonicity  cause  changes  in  cell  volume  and  shape  by  moving   water  into  or  out  of  the  cell.  measured  =  285-­‐290  mOsm/L   4%  Albumin  (in  n.    In   biological  fluids  and  i.    Water  volume  varies  with  both  temperature  and  pressure.  ICF).  solutions.  therefore   osmolarity  will  be  partially  determined  by  these  two  variables   • Osmolality  =  Number  of  osmotically  active  particles  per  kilogram  of  solution.

   This   process  is  stimulated  by  increased  ionic  strength  of  ICF.  and   include  sorbitol.  which  are  cells   in  the  lamina  terminalis.    ACTH  release  is   also  stimulated  by  ADH  (à  cortisol.    ADH  release  is  not  significantly  stimulated  by  normal   fluctuations  or  minor  reductions  in  MAP  (SNS  activity  takes  care  of  these).  due  to  the  effects  of  ADH  and  urea   However  there  are  a  number  of  mechanisms  that  buffer  rapid  changes  in  cell   volume.  allowing  for  rapid  transcellular  water   movement  (otherwise  these  cells  would  repeatedly  enlarge  and  shrink)   Another  important  defence  mechanism  against  exaggerated  fluctuations  in   cell  volume. • • • Increased  tonicity  of  ECF         Reduced  atrial  stretch   Reduced  arterial  stretch  (mainly  carotid  sinus)   Miscellaneous  stimuli  (see  below)     Increasing  ECF  tonicity  above  280  mOsm/kg  progressively  causes  dehydration   and  conformational  change  in  hypothalamic  osmoreceptors.    It  is  synthesised  in  the  hypothalamus  and  released  from  the   posterior  pituitary.  with  actions  on  both  the  kidney  and  vasculature.    Volume  loading  has  the  reverse  effect   Arterial  baroreceptors  send  afferent  impulses  to  the  paraventricular  nuclei   via  IX  and  X.    In  contrast.    These  organic   solutes  may  buffer  cell  volume  by  exerting  a  sustained  osmotic  effect.  aldosterone)   21 .    In  the  collecting  ducts  aquaporin  3  and  4  are   inserted  into  the  basal  membrane. 3.• • • • •   • Cells  in  the  thick  ascending  limb  and  medullary  collecting  ducts  are   particularly  exposed  to  large  shifts  in  interstitial  osmolality  at  the  basal   membrane. 4. 2.    ADH  is  metabolised  in  the  liver  and  kidney.   however  moderate  to  severe  hypotension  causes  large  amounts  of  ADH  to  be   released.    Volume  unloading   of  these  mechanoreceptors  is  conveyed  to  the  hypothalamus  via  vagal   afferents  and  results  in  ↑  synthesis  and  secretion  of  ADH.  is  the  generation  and  /  or  uptake  of  so  called  ‘osmolytes’.  supraoptic  nuclei  are  predominangly  triggered  by   osmotic  disturbances.  secretion  occurs   from  the  hypothalamus.  along  with  actions  at  the  luminal  membrane.  resulting  in   decreased  free  water  clearance.    For  example.  para-­‐ ventricular  hypothalamic  neurones.    If  the  pituitary  is  resected  or  damaged.    The  resultant  depolarisation  of  these  cells   stimulates  synthesis  of  ADH  in  the  supra-­‐optic  and  to  a  lesser  degree.  along  with  increased  ADH  secretion  from   the  nerve  terminals  of  the  posterior  pituitary   Atrial  stretch  receptors  sense  changes  in  venous  return  and  preload.  ADH  has   a  simultaneous  effect  at  the  basal  membrane  of  these  cells   In  the  ascending  limb  ADH  stimulates  an  active  uptake  of  NaCl  from  the   interstitium  that  counteracts  large  transcellular  water  fluxes  (otherwise  these   cells  would  acutely  shrink).   circulation  half  life  is  approximately  20  minutes     Major  stimuli  for  ADH  release  are:       1.  inositol  and  betaine  (there  are  many  others!)   ADH  is  a  nonapeptide  chemically  similar  to  oxytocin  and  is  secreted  into  the   blood  stream.  which   are  assumed  by  the  brain  to  be  surrogates  of  ECF  volume.

 as  well  as  causing  contraction  of  glomerular  mesangial  cells  (↓GFR   +  urine  flow).   CCK  and  possibly  A2.   platelets.  at  high  concentrations  (e.  small  cell  lung   cancers  (SIADH)  and  liver  (releases  clotting  factors  into  blood  stream)     A  rise  in  tonicity  of  as  little  as  1%  (3  mOsm/kg)  if  uncorrected  by  water   intake.  and  ethanol  (ETOH  also  antagonises   ADH  at  the  kidney).  morphine.    Its  release  is  inhibited  by  cold  (contributes  to  ‘cold   diuresis’).    In  conditions  of  chronic   circulating  volume  depletion  (heart  failure.    ADH  activity  is  obviously  relevant  in  patients  with  DI  and   SIADH  (opposite  effects)     Note  that  ADH  is  involved  in  regulation  of  both  osmolality  and  volume  of   body  fluids.  cirrhosis.      High  concentrations  also  stimulate  platelet  V1  receptors     • The  intracellular  effect  of  V2  stimulation  is:  Stimulation→  GS  protein→   adenyl  cyclase→  cAMP→  protein  kinase  A→  cytoplasmic  protein   phosphorylation  +  alteration  of  cytoskeleton→  subapical  aquaporin  vesicles   fuse  with  apical  membrane→  increased  membrane  permeability  to  water.  therapeutic  administration)  it  acts  on  both  V2  and  vascular  V1   receptors.g.    Type  II  is  ADH  sensitive.    However.  other  opioids.  until  tonicity   is  restored     • • • •   Miscellaneous  stimuli  -­‐  ADH  release  is  stimulated  by  pain.    In  the  absence  of  ADH.    Aquaporins  do  not  permit   the  passage  of  charged  species  and  hence  allow  ion-­‐free  water  to  be   reabsorbed.  liver.  hypoxia.  severe   shock.  with   or  without  the  presence  of  an  osmotic  trigger.  CNS  and  uterus)  and  V1B  (anterior  pituitary  +  brain  stimulating   ACTH  release).  glucocorticoids.    V2  receptors  are  also  expressed  in  foetal  lung.     Any  defect  in  this  process  can  lead  to  nephrogenic  diabetes  insipidus  (x-­‐ linked  and  autosomal  forms  are  described)     There  are  at  least  13  known  aquaporin  subtypes  in  mammals.  mesangial  cells   +  platelets   V1  receptors  are  further  subdivided  into  V1A  (vascular  smooth  muscle.• •   • At  physiological  concentrations  ADH  acts  predominantly  on  V2  receptors  of   the  principal  cells  of  renal  collecting  ducts.  can  result  in  ADH  release  sufficient  to  reduce  urine  flow  by  ⅔  and   cause  an  increase  in  urine  osmolality  from  200  to  600  mOsm/kg.  of  which  types   I-­‐VI  are  found  in  throughout  the  kidney  on  both  apical  and  basolateral   surfaces  of  tubular  cells.  defence  of  volume  takes  precedence  over  regulation   of  osmolality  and  ADH  release  can  continue  in  the  face  of  hypovolaemia.  aquaporins  remain  within  the  cell  in   subapical  vesicles  (aggrofores)     The  intracellular  effect  of  V1  stimulation  is:  Stimulation→  Gq  protein→   phospholipase  C→  IP3  +  DAG→  protein  kinase  C  +  ↑  calcium  entry  into  cell→   activation  of  MLCK→  contraction  of  vascular  smooth  muscle.  adrenal  insufficiency)   attendant  hyponatraemia  secondary  to  enhanced  ADH  levels  is  common   22 .

 DI. Countercurrent  exchange  of  solutes  between.  ADH   insensitive)  but  relatively  impermeable  to  solutes  such  as  NaCl   • The  thick  ascending  limb  of  LOH  is  impermeable  to  water  and  has  a   frusemide  sensitive  Na+-­‐K+-­‐2Cl-­‐  cotransporter  on  the  luminal  membrane  that   actively  pumps  these  ions  into  the  tubule  cell.    In  general.    This  allows  recycling  and  concentration  of  sodium  +  urea  in  the   medullary  interstitium   2. Countercurrent  flow  of  filtrate  in  descending  and  ascending  limbs  of   LOH.   the  limbs  of  vasa  recta  accompanying  the  limbs  of  LOH  to  minimise   solute  washout  from  the  medulla   6.g.  urine  osmolality  ~  50  mOsm  /kg)   The  efficacy  of  aquaporins  is  dependent  on  the  presence  of  (1)  hypo-­‐osmolar   urine  in  the  CDs  and  (2)  hyper-­‐osmolar  ECF  in  the  medullary  interstitium   This  gradient  is  established  and  maintained  by  countercurrent  multiplication   and  exchange  mechanisms  in  the  medullary  loops  of  Henle  (LOH).5  l/day  (under   maximal  ADH  stimulation.  the  range  of  urine  outputs  can  vary  from  as  little  as  0.  and  slow  flow  within.  the  cortico-­‐medullary  osmolar   gradient  will  be  abolished. Urea  accumulation  in  medullary  interstitium  (~50%  of  osmotic  load).  and  their   accompanying  vasa  recta.    ↑NaCl  is  thus  available  for   transport  into  the  interstitium   • The  activity  of  this  cotransporter  is  determined  largely  by  the  Cl-­‐  load   presented  to  it:  the  higher  the  load  the  more  active  the  pump   23 . Progressive  multiplication  of  ‘single  effect’  in  tubular  fluid  as  it   descends  into  the  medulla  (see  below). Continuous  and  constant  filtrate  flow  in  order  to  maintain  solute   delivery  to  Na+-­‐K+-­‐2Cl-­‐  pumps  for  active  transport  into  medullary   interstitium  –  if  urine  flow  ceases.  and  osmotic  equilibrium  will  be  restored   throughout  the  renal  interstitium   5.   which  is  critical  in  generating  and  maintaining  the  cortico-­‐medullary   osmolar  gradient     • The  descending  limb  of  LOH  is  permeable  to  water  (aquaporin  1. Differential  permeability  to  water  and  solute  in  the  descending  and   ascending  limbs  resulting  in  countercurrent  exchange  of  solute   between  these  tubular  segments   3.  promoting  the  establishment   of  a  cortico-­‐medullary  osmolar  gradient   4.  the  longer  the  loop  the  higher  the   osmolality  that  can  be  generated  at  its  tip  (desert  rat  up  to  6000  mOsm/kg)     Establishment  of  cortico-­‐medullary  concentration  gradient  (BT_PO  1.  urine  osmolality  ~  1400  mOsm/kg)  to  >  12  l/day  in   the  total  absence  of  ADH  activity  (e.64)     • This  process  occurs  mainly  in  juxta-­‐medullary  nephrons   • The  aim  is  to  deliver  dilute  filtrate  to  the  collecting  ducts     • It  requires  6  steps:     1.• •   • In  adults.

 more  water  (60-­‐80%)  is  absorbed  from  the  glomerular  filtrate  than  urea   (40%).    In  the   PCT.    This  would  tend  to  dilute  the  medullary  interstitium  and   oppose  further  water  reabsorption.  therefore  the  action  of  the  single  effect  in   countercurrent  tubular  fluid  flow  is  multiplied  by  the  single  effect  of  pumps   located  further  and  further  toward  the  medullary  tip  of  that  loop  –  longer  the   loop.    NaCl  absorption  in  the  thin  (medullary)  ascending  limb  is   additionally  thought  to  have  a  passive  component   The  presence  of  urea  further  concentrates  the  medullary  interstitium.    This  may  be  one  explanation  for  the  term   “multiplier”.  and  why  Mg2+  replacement  may  be   ineffective  unless  normokalaemia  is  restored)   The  process  of  hypertonic  NaCl  accumulation  in  the  medullary  interstitium  is   called  the  ‘single  effect’   An  increase  in  medullary  interstitial  osmolality  causes  movement  of  water   from  the  descending  limb.  allowing  further  urea   accumulation  in  the  interstitium.  however  this  also  effectively  increases  the   concentration  of  solute  available  for  active  transport  back  out  of  the  thick   ascending  limb.3))  and  are  located  in  those  parts  of  the  nephron  where  significant  urea   transport  occurs  (UT-­‐A1  +  3  in  CDs.  greater  the  effect.  a  cortico-­‐medullary  osmolar  gradient  is  established.  and  filtrate   becomes  progressively  more  dilute  as  it  enters  the  DCT  (as  low  as  100   mOsm/kg).    Urea  transporters  allow  the  diffusion  of   urea  in  and  out  of  the  tubules  and  interstitium  (several  subtypes  exist  –  UT-­‐ A1.  whilst   the  osmolality  of  the  ascending  limb  is  ~  200mOsm/l  lower  than  the   interstitium  (the  aim  being  to  deliver  dilute  filtrate  to  the  distal  nephron)   Note  that  the  Na+-­‐K+-­‐2Cl-­‐  pumps  are  distributed  up  and  down  the  length  of   the  thick  ascending  limb.    Relatively  dilute  filtrate  entering  the  CDs  can  now  be  exposed  to   a  hypertonic  interstitium  by  the  actions  of  ADH  (via  aquaporin  II  insertion).  along  with  Ca2+  and  Mg2+  (this  may  explain  why  Mg2+  reabsorption  is   impaired  in  hypokalaemic  patients.    However.• • • • • • • • •     The  absorbed  Na+  is  extruded  into  the  interstitium  in  exchange  for  K+  via   basolateral  Na+-­‐K+  ATPase  and  Cl-­‐  follows  through  chloride  channels   The  K+  is  recycled  back  into  tubular  fluid  via  apical  K+  channels  down  its  [  ]   gradient.    This  results  in  a  net  positive  charge  in  the  tubular  fluid     This  positive  charge  in  turn  drives  passive  paracellular  reabsorption  of  more   Na+.  UT-­‐A2  in  LOH)   • In  summary.  large  amounts  of  wate  are  reabsorbed  from   medullary  CDs.2.      These  pumps  are  particularly  prevalent  in  the  juxtamedullary   nephrons.    At  any  given  level.  ADH  also  facilitates  diffusion   of  urea  out  of  the  CDs  by  stimulating  urea  transporters.    Thus  the  urea  entering  the  LOH  has  a  concentration  2-­‐3x  plasma.  urea  is  re-­‐  concentrated  in   the  DCT  and  connecting  segments  -­‐  once  again  favouring  diffusion  of  urea   into  the  interstitium   Under  the  influence  of  ADH.   facilitating  free  water  reabsorption  from  the  CDs   24 .  and   this  favours  diffusion  of  urea  into  the  interstitium   Due  to  further  differential  absorption  of  water.  the  osmolality  of  the  descending  limb  and   interstitium  are  in  equilibrium  (descending  limb  permeable  to  water).

 there  is  an  initial  non-­‐linear  rise  in   urinary  glucose  concentration  (‘splay’).  glucose   appears  in  the  urine.67)       • Renal  handling  of  glucose.  after  which  the  rate  of  rise  of  urinary   glucose  concentration  parallels  the  rate  of  rise  in  blood  glucose   concentration     Splay  is  said  to  occur  because  (1)  nephrons  are  heterogeneous  i.  Further  worsened  by  underlying  sepsis  /   vomiting  /  diarrhoea  /  renal  dysfunction   2. Hyperkalaemia  (2o  to  acidosis  +  insulin  lack)  despite  total  body  K+   depletion  secondary  to  diuresis.Glucose  handling  (BT_PO  1.  physiological  consequences  of  glycosuria  (SAQ)   • Glucose  is  freely  filtered  and  normally  all  the  filtered  load  is  reabsorbed  in   the  PCT  by  secondary  active  transport  with  Na+   The  energy  for  reabsorption  is  provided  by  the  basolateral      Na+-­‐K+-­‐ATPase   which  pumps  Na+  into  the  interstitium  and  creates  a  gradient  for  Na+   absorption  from  tubular  fluid     Apical  Na+-­‐glucose  cotransporters  are  SGLT-­‐1  and  SGLT-­‐2   Basolateral  glucose  transporters  are  the  high  capacity  /  low  affinity  GLUT  2   •   • • • Transport  of  glucose  out  of  the  PCT  is  saturable. Depressed  conscious  state  /  coma  and  hypothermia  with  further   diuresis  and  K+  depletion   5.    The  renal  threshold  for  glucose  absorption  is  said  to   occur  at  blood  glucose  levels  in  the  range  of  10-­‐11mmol/l  (slightly  higher  in   males)   • As  blood  glucose  rises  above  threshold.  will  have   different  transport  maxima  and  (2)  glucose  concentration  needs  to  exceed   Tmax  before  saturation  of  the  cotransport  process  can  occur  (typical  of   enzymatic  processes)     •     •     Pathophysiological  consequences  of  glycosuria:  consider  effects  of  DKA   versus  hyperosmolar-­‐hyperglycaemic  non-­‐ketotic  coma  (HONK).    When  the  rate  of  glucose  filtration  exceeds  Tmax.  hypokalaemia  when  pH  /  BSL  corrected   4. Shock  2o  to  profound  hypovolaemia  /  hypotension  with  acidosis  (keto   in  DKA. Death  if  uncorrected!!!   25 .e.  and  the   subsequent  effects  of  the  osmotic  diuresis:       1.  lactic  in  both). Cardiac  depressant  and  arrhythmogenic  effects  of  ↓pH  and   hyperkalaemia.  and  displays  a  ‘transport   maximum’  (Tmax).    Factitious  hyponatraemia  2o  to   hyperglycaemia   3.

g. Reduced  activity  of  basolateral  Na+-­‐K+-­‐ATPase     • • All  of  these  processes  tend  to  oppose  the  reabsorption  of  sodium  and  water   after  filtration  has  already  occurred.   occurs  at  a  higher  MAP   In  contrast  to  the  baroreceptor  /  SNS  regulation  of  MAP.  baroreceptors  appear  to  adapt  to  the  new  set  pressure  and  therefore   have  ‘finite  gain’   Conversely  the  kidney.    Proposed  mechanisms:   1.Long-­‐term  control  of  arterial  pressure       • • • •   The  kidney  is  the  principal  long-­‐term  regulator  of  arterial  pressure   Baroreceptors. Translocation  of  luminal  Na+  transporters  and  decreased  paracellular   Na+  and  water  reabsorption  (?due  to  disrupted  architecture  /  fence   function)   6.  and  baroreceptor  activity  tends  to  drift  back  to  baseline. Increased  interstitial  hydrostatic  pressure  in  the  absence  of  significant   increase  in  whole  kidney  blood  flow.    This  is  especially  important  as  it   is  a  physical  phenomenon  and  not  governed  by  the  typical  cycle  of   gain  /  feedback  /  desensitisation  seen  in  neural  and  humoral   processes  (e.  and  is  defined  by  a  given  level  of  Na+  excretion  for  a   given  MAP.    However  with  sustained   changes  in  MAP  it  is  thought  that  progressive  desensitisation  (‘unloading’)   occurs.    In  essential  (primary)  hypertension.    This  set  point  is  different  for   different  individuals.  is  capable  of   returning  MAP  back  to  the  original  set  point.  this  renal   mechanism  is  described  as  having  infinite  gain   Pressure  natriuresis  is  characterised  by  a  modest  rise  in  GFR  but  a   disproportionate  rise  in  Na+  and  H2O  excretion.  the  normal   tubular  reabsorption  of  Na+  and  water  must  somehow  be  impaired  after   filtration  has  taken  place.    Therefore.  are  vital  for  detecting  and  responding  to   rapid. Fall  in  peritubular  capillary  oncotic  pressure     5.  and  that  there  is  almost   certainly  some  role  for  baroreceptors  in  the  long  term  regulation  of  MAP.   however  the  renal  mechanisms  are  supported  by  far  more  published  work  at   present       26 .  and  the  elevated  excretion  of  these   entities  will  continue  until  a  fall  in  ECF  volume  returns  MAP  back  to  the   original  set  point   NB  there  is  a  growing  body  of  evidence  that  long  term  baroreceptor   unloading  is  not  as  complete  as  previously  thought.  that  is  to   say.  baroreceptors)   4. A  rise  in  medullary  blood  flow  and  a  fall  in  renin  release     2.  this  set  point  is  moved  such   that  the  same  level  of  Na+  excretion  compared  to  a  normotensive  subject.  kinin  and  vasodilator  PGE2  activity   3.  by  a  process  of  ‘pressure  natriuresis’.  via  ↑↓  SNS  activity.  short-­‐term  changes  in  arterial  pressure. ↓A2  and  ↑NO.

4.    These  processes  all  promote  natriuresis.       A2  triggered  aldosterone  release.  and   can  therefore  be  loosely  considered  in  this  context     The  kidneys  synthesize  the  following  ‘hormones’:   1.  increasing  net  filtration  pressure  and  GFR. 5.Endocrine  functions  (BT_PO  1. 2.25-­‐dihydrocholecalciferol     Renin  +  local  A2  (TGF)   (Arachidonic  acid  metabolites)   Urodilatin  (similar  actions  to  ANP)     The  kidneys  are  targets  for:   1.66)     • •         • Hormone  =  product  of  one  cell  that  affects  the  function  of  another  cell   Classically. 9. 5. 8. Catecholamines     Local  and  circulating  A2   ADH   Aldosterone   ANP   PTH       (↑Ca2+  /  ↓PO43-­‐  reabsorption)   Vit  D       (↑Ca2+  /  ↑PO43-­‐  reabsorption)   Calcitonin     (↓Ca2+  /  ↓PO43-­‐  reabsorption)   Arachidonic  acid  metabolites     ANP  is  a  vasodilator  released  by  atrial  stretch  and  opposes  the  actions  of  NA   and  A2  on  the  afferent  arteriole. 7. • EPO   1. 3. 4. 6.  B  type  NP  is  one  marker  of  severity   for  long-­‐term  congestive  heart  failure     27 .  targets  are  said  to  be  distant  from  the  site  of  production. 3.    The  actions  of  the   other  hormones  are  detailed  elsewhere. 2.  in  the   kidneys  locally  active  agents  such  as  PGs  behave  as  a  hormone  would.  and  aldosterone  activity  is  also   antagonised.

5. 2. 7. 3.73)     • Ionised  Ca2+  is  filtered  at  the  glomerulus   Ca2+  reabsorption  is  mediated  by  both  active  and  passive  processes     In  PCT  and  LOH.  calcitonin  and  Vit  D  (~  9%  filtered  load)   About  1%  of  filtered  Ca2+  is  excreted  under  normal  conditions   • Ca2+  reabsorption  is  favoured  by:   • • • •     1. 3.   facilitating  Ca2+  reabsorption  down  its  electrochemical  gradient  (~  90%   filtered  load).72.         • PTH     Vit  D     Alkalosis   Thiazide  diuretics   Ca2+  reabsorption  is  inhibited  by:   1.  or  (2)  be  reabsorbed  independently  of  Na+  under  the  influence   of  PTH.    This  is  enhanced  by  relatively  +ve  tubular  fluid  due  to   electrogenic  reabsorption  of  HCO3-­‐  (3:1  across  the  basolateral  membrane   with  Na+)  and  recycling  of  absorbed  K+  back  into  tubular  fluid   In  the  DCT  Ca2+  may  be  (1)  exchanged  for  Na+  via  thiazide  sensitive  Na+   transporters. 2.  1.Renal  handling  of  calcium  (BT_PO  1. 4. 4. Calcitonin     GH     Thyroid  hormone     Insulin  +  glucose     Acidosis   Chronic  gluco-­‐  and  mineralo-­‐corticoid  therapy   Acetazolamide  /  frusemide  /  mannitol     28 .  reabsorption  of  Na+  causes  paracellular  solvent  drag. 6.

 diuretics.  CO.  CCF   Physiological.  one  needs  to   think  about   • Anaesthetic  effects  on  renal  function:   1. Acute  or  chronic  renal  failure?   Aetiology  of  renal  failure?   Does  the  patient  make  urine?   What  is  the  eGFR?   Comorbidities?   What  medications  does  the  patient  take?   Consider  the  effects  on  pharmacokinetics  and  dynamics  of:     • • • • •   Cause  of  renal  failure  e.↑BSL   Co  administration  of  NSAIDs.  ↑K+. 6.  fever. 4. 7.  cooling  (none  proven. The  effect  of  anaesthesia  on  renal  function   2. 2. 3. Effect  on  MAP.  biochemical  +  end  organ  derangements  associated   with  such  precipitating  diseases   Physiological  derangements  from  renal  failure  itself  e.  i.  ↑volume. 3.  ADH.  pre-­‐existing  hypovolaemia.  minimise   warm  ischaemia  time  –  fast  surgeon!!). 5.  gentamicin.  clinical   significance  of  compound  A  uncertain)   7. The  effect  of  renal  (dys)function  on  anaesthesia  management       When  considering  general  anaesthesia  and  renal  (dys)function. 5.  contrast   Fluoride  toxicity  (only  significant  with  methoxyflurane. 6. 2.  ACEIs  +  sartans. 4.g.  sepsis   Stress  response  –  SNS.  N-­‐acetylcysteine.GA  /  Renal  Function  (BT_PO  1.  RAAS. Nephro-­‐protective  measures  especially  with  aortic  clamping:   dopamine.  ↓platelet  +  immune  function   Impaired  elimination  of  renally  cleared  drugs   A-­‐V  fistulae:  i.    Infra-­‐renal  clamping  can  also   worsen  renal  function     8.  avoid  cephalic  veins  on   contralateral  side  as  these  may  be  required  for  A-­‐V  fistulae  in  the   future   29 .71)     •   1. **  KIDNEYS  ARE  BLOOD  PRESSURE  DEPENDENT  **       •   Implications  of  renal  dysfunction  for  anaesthesia  management:   1.v.g.  access.   ↑BP.v.  BP  cuffs.  and  RBF  (+/-­‐  aortic  clamp)   Disturbance  of  renal  autoregulation  by  vasodilators   Fasting.  DM  /  HPT  /  pre-­‐eclampsia  /   rhabdomyolysis  /  nephrotic  syndrome.

Reduction   3.  Acetylation   • Glutathione  conjugation     Fluoride  Toxicity     • • •   The  nephrotoxic  plasma  level  of  fluoride  has  historically  been  described  as   being  ~  50  μMol/L.  Methylation  (COMT). Hydrolysis  (ester.  intra-­‐renal  fluoride  concentrations  may  be  more  relevant  than   total  plasma  levels       30 .    This  concern  is  now  also  historic.  amide)   4.Renal  Metabolic  Processes     • Many  of  the  metabolic  processes  occurring  in  the  liver  also  occur  in  the   kidney.  The  toxic  effect  is   classically  described  as  a  polyuric.    This  may  be  because  methoxyflurane  is  significantly  more   metabolised  in  the  kidney  (via  2E1.  yet  significant  sevoflurane  fluoride  toxicity  has  not  been   reported.    They  become  particularly  important  as  liver  function  worsens     1.  MAO  A/B)   2.  vasopressin-­‐resistant  renal  failure   Methoxyflurane  and  sevoflurane  anaesthesia  can  both  generate  ‘toxic”   blood  levels. Conjugation     • Glucuronidation  (propofol. Oxidation  (CP  450  –  fluoride  liberation.  morphine)   • Sulfation.  2A6  and  3A  isoforms  of  CP450)  whereas   sevoflurane  is  predominantly  (93%)  metabolised  in  the  liver   In  summary.

All  these  mechanisms  manipulate  afferent  arteriolar  tone  via  SNS. Of  these.  number  of  active  glomeruli   6. Blood  flow  greatly  in  excess  of  metabolic  needs   2. Medulla  needs  sluggish  blood  flow  to  minimize  solute  washout   5.  mesangial  cells  make  the  greatest  dynamic  contribution   7. Active  /  Passive  transport   3. Proximal  nephron  =  high  capacity  /  low  gain  =  everyday  housekeeping   5. NFP  largely  determined  by  balance  between  AA  and  EA  calibre   5. Unusual  Starling  Forces  –  very  high  capillary  hydrostatic  pressure  (filtration). GFR  may  be  estimated  by  Inulin  or  creatinine  clearance  (eGFR)     Basic  Tubular  Mechanisms  -­‐  Summary  Points     1. Transcellular  /  Paracellular  routes   4. Note  that  TGF  principally  regulates  GFR.  charge. SNS  keeps  renal  perfusion  within  autoregulatory  range  (MAP  ?70-­‐180)   6. RBF  =  RPF  /  (1  –  Hct)     Glomerular  Filtration  -­‐  Summary  Points     1. Mesangial  cells  contract  via  A2  /  VP. Glomerular  blood  flow  also  affected  by  activity  of  mesangial  cells   11.  portal  arrangement   3.  intrinsic  to   kidney   7. Kf  determined  by  surface  area. GFR  =  NFP  x  Kf.  GFR  is  kept  at  the   lower  end  of  the  safe  range  but  peritubular  flow  is  dramatically  reduced   9. Distal  nephron  =  low  capacity  /  high  gain  =  response  to  disturbance       31 .  thickness. Changes  to  efferent  arteriolar  tone  influence  (1)  NFP  (2)  peritubular  blood   flow   12. GFR  all  but  ceases  when  MAP  <  40-­‐45  mmHg   10. Significantly  biased  toward  cortex. Secretion  /  Reabsorption   2. Cortex  needs  high  blood  flow  to  effectively  filter  low  [    ]  toxins   4.  A2  and  PGs   to  control  inflow  of  blood  into  glomerular  capillaries   10.  it  does  so  by  manipulating  RBF   8.  NFP  =  10-­‐15  mmHg   3. GFR  =  2ml  /  kg  /  min.   minimal  interstitial  oncotic  pressure   4.Summaries  of  Important  Concepts     Renal  Blood  Flow  -­‐  Summary  Points     1. Local  regulatory  mechanisms  are  overridden  in  times  of  significant   hypovolaemia  /  hypotension  by  activity  of  SNS  and  RAAS. A  3rd  mechanism  exists  but  is  less  well  understood   9.  relax  via  PGs   8.  normally  20%  of  RPF   2. RBF  autoregulated  mainly  by  (1)  Myogenic  (2)  TGF  mechanisms.

 further  acid  can  be  titrated  down  to  a   minimum  urinary  pH  of  ~  4. In  the  setting  of  metabolic  acidosis. ECF  /  Na+  regulation   3. 4-­‐5  moles  of  HCO3-­‐  is  filtered  at  the  glomerulus     2. K+  regulation   5.  tubular  cells  are  intimately  involved  in:     1. Therefore  this  process  maintains  pre-­‐existing  ECF  buffering  by   bicarbonate       Excretion  of  Titrateable  Acids  (TA)  -­‐  Summary  Points     1. Secretion  of  H+     2. Excretion  of  NH4+  (Cl-­‐)     H+  Secretion  -­‐  Summary  Points     1. Reabsorption  occurs  throughout  the  kidney  and  is  reliant  upon  H+   secretion   3. Renal  metabolic  processes   Renal  Acid-­‐Base  Regulation  -­‐  Summary  Points     1. Excretion  of  titrateable  acidity   4.  Ca2+  regulation   6. PCT  reabsorption  reliant  upon  processes  active  in  (1)  luminal  border  –   CAH  (2)  the  PCT  cell  -­‐  dissociation  of  cell  water  and  (3)  basolateral   membrane  –  electrogenic  cotransport  with  sodium  [3:1]   5. Majority  (85-­‐90%)  occurs  in  the  PCT     4. Secondary  active  (counter)transport  with  Na+  (major  mechanism)   2.Of  importance  to  anaesthetists. Reabsorption  of  HCO3-­‐     3. Under  physiologic  conditions  phosphates  account  for  the  majority  of  TA   2. Primary  active  (counter)transport  with  K+       Bicarbonate  Reabsorption  -­‐  Summary  Points     1. Water  /  Osmolality  regulation   4. Primary  active  transport:  H+  -­‐  ATPase     3. Acid-­‐Base  regulation   2. Bicarbonate  reabsorption  results  in  NO  net  H+  loss  –  this  occurs  via   excretion  of  titrateable  acids  and  ammonium  chloride   6.5  –  an  example  is  ketoacidosis   3. There  is  net  H+  loss           32 . Glucose.

Most  reabsorption  in  the  PCT  via  solvent  drag  and  electrical  gradient   4.  rate  of  filtrate  (urine)  flow  and  pH  changes     33 .  hyperkalaemia  +  ACTH     Renal  Potassium  Regulation  -­‐  Summary  Points     1.  aldosterone  driven   sodium  reabsorption. On  the  other  hand.  85%  reabsorbed   3.   uncorrected  acute  renal  failure  =  death  form  hyperkalaemia   2.  ADH  and   ‘reverse’  pressure  natriuresis. Aldosterone  acts  on  the  DCT  and  proximal  CDs  to  make  final  adjustments  to   ECF  volume   9.e. Net  loss  of  H+  or  Cl-­‐  results  in  increased  pH     Sodium  /  ECF  Regulation  -­‐  Summary  Points     1.  and  suppression  of  ANP  /  BNP   8.  potassium  is  transported  in  the  opposite  direction  to  sodium   6.            Excretion  of  Ammonium  (NH4+)  -­‐  Summary  Points     1. Aldosterone  release  is  principally  stimulated  by  A2.    Mainly  isotonic  except  thick  limb  LOH   5.     ECF  volume  is  in  equilibrium  with  plasma  volume  and  hence  cardiac  preload.  sodium  concentration  (osmolality  and  tonicity  of  ECF)  is   inversely  proportional  to  ECF  water  concentration  under  normal  conditions. There  is  a  subtle  difference  between  sodium  content  and  concentration!!   2. Renal  potassium  excretion  is  influenced  by  ECF  [K+].     Factors  that  affect  water  concentration  (thirst. ECF  volume  change  is  sensed  by  low  and  high  pressure  receptors  in  the  CVS     7. The  rectifying  effector  responses  involve  activation  of  SNS.     As  such. Ammonium  recycled  within  the  loop  of  Henle   5. Synthesis  enhanced  in  the  setting  of  acidosis  and  stress  (usually   concomitant)   4.  BP  and  tissue  oxygenation   3.  ECF  volume.    Because  water  equilibrates  freely  across  the  cell   membrane. The  kidney  overwhelmingly  dominates  potassium  removal  from  the  body. Most  exists  as  NH3  due  to  high  pKa   2.  RAAS. Amall  amounts  of  gaseous  NH3  is  concentrated  in  the  medulla  and  is   transported  into  CDs  via  active  and  passive  mechanisms   6. Sodium  is  confined  to  ECF  and  is  a  strong  ion. In  general. Formed  from  glutamine  which  enters  PCT  from  filtrate  and  blood   3. Most  sodium  is  reabsorbed  in  the  PCT  and  LOH  by  active  transcellular  and   passive  paracellular  transport. About  700  mmol  of  potassium  is  filtered  daily.  it  is  a  key  determinant  of  CO.  ECF  sodium  concentration  is  actually  a  reflection  of  total  body   water  volume  (ICF  and  ECF)   4.  ADH)  will  directly  influence   sodium  concentration.   combined  with  Cl-­‐  and  excreted   7. In  the  CDs  secretion  of  H+  creates  NH4+  and  it  is  ionically  trapped.    Therefore  the  amount  of   sodium  in  ECF  will  determine  the  amount  of  water  in  ECF  i.

These  are  saturable  and  saturation  occurs  initially  in  a  non-­‐linear  manner   (splay)   5. The  renal  actions  of  ADH  include  those  on  mesangial  cells. Differential  permeability  to  water  +  solute  in  the  limbs  of  LOH   3. Slow  countercurrent  flow  in  the  vasa  recta   6.    Under  these  conditions.  urea  transport  and   medullary  CDs.  chiefly  stress  and  particularly   hypovolaemia  /  hypotension.    Aquaporins  exist  in  CD  cells. Daily  urine  output  can  be  0.    Therefore  hypovolaemia. Countercurrent  flow  of  filtrate  in  LOH   2. Most  of  the  filtered  water  is  isotonically  recovered  in  PCT  and  LOH  (except   thick  limb). Glycosuria  results  in  diuresis.Renal  Regulation  of  Osmolality  and  Body  Water  -­‐  Summary  Points     1. Dedicated  enzymatic  transporters  are  required  at  the  apical  and  basal   membrane   4.  release  continues   even  if  body  fluids  are  hypotonic  –  volume  overrides  content!     Renal  Glucose  Handling  -­‐  Summary  Points     1.  hypokalaemia  and   hyponatraemia  may  all  occur   6. In  response  to  osmotic  disturbance.  this  affects  the  reabsorption  of  sodium. Normally  all  filtered  glucose  is  reabsorbed  in  the  PCT  with  sodium   2.   potassium  and  water. ADH  can  be  released  by  non-­‐osmotic  triggers. Descending  multiplication  of  ‘single  effect’  along  limbs  of  LOH   4. Tubular  Tmax  is  exceeded  around  BSLs  >  11mmol  /l   3. Osmolality  is  inversely  proportional  to  the  water  concentration  of  body  fluids   2. Urea  accumulation  in  the  medullary  interstitium  (critical)     7.  dilute  filtrate  in  the  CDs  must  be  exposed  to   hypertonic  medullary  interstitium     6. Osmolality  is  controlled  by  regulating  water  flux  rather  than  solute  flux   3. Continuous  and  stable  filtrate  flow   5. Six  key  components  are  required  to  generate  the  corticomedullary  gradient:   1.  but  only  fuse  with  the  luminal   membrane  under  the  action  of  ADH   8. For  effective  water  reabsorption.5  –  12  l/day  depending  on  level  of  ADH  activity   9.  water  flux  is  principally  controlled  by   thirst  and  ADH   4.  therefore  osmotic  disturbance  can  only  be  corrected  distally  by   the  action  of  ADH  on  V2  receptors  in  the  medullary  collecting  ducts   5. Severe  acute  hyperglycaemia  may  lead  to  life-­‐threatening  ketoacidosis  and  or   HONK           34 .

 (6)   prostaglandins  E  and  I2       Suggested  Approach  to  an  “electrolyte”  question     • Brief  introduction  including  charge.  some  fundamental  disturbance  of  this  process   Suggested  Approach  to  a  “hormone”  question     • Brief  introduction  including  structure  and  important  functions   • Synthesis  –  where  relevant   • Storage  –  where  relevant   • Release  –  where  relevant   • Transport  in  blood  –  where  relevant   • Target  organ(s)   • Mechanism  of  action   • Clinical  response(s)   • Regulation  of  activity  (feedback)   • Metabolism  –  where  relevant   • Consequences  of  increased  /  decreased  activity  (hint:  go  here  first  if  you’re   struggling  for  an  answer  in  the  exam)   • Use  this  as  a  template  for  (1)  important  anterior  and  posterior  pituitary   hormones.  NO. The  key  point  is  that  in  the  setting  of  elevated  MAP.  essential  hypertension  (particularly  resistant  hypertension)   probably  has  as  its  basis.  (2)  hormones  secreted  by  the  thyroid  and  parathyroid  glands.  (4)  cortisol.  Ca2+. This  predominantly  physical  phenomenon  therefore  has  ‘infinite  gain’   4.  a  modest  rise  in   medullary  blood  flow  leads  to  a  disproportionate  excretion  of  sodium  until   set-­‐point  is  restored   6.  Mg2+  (?Cl-­‐)   35 . No  single  mechanism  explains  pressure  natriuresis.    If  this  set  point  is  disturbed  by   an  increase  or  decrease  in  arterial  pressure.  valency  and  important  functions   • Normal  concentrations  in  ECF  v  ICF   • Detailed  explanation  of  each  important  function  from  introduction   • Regulation  of  normal  concentrations   • Consequences  of  increased  /  decreased  concentrations  (hint:  go  here  first  if   you’re  struggling  for  an  answer  in  the  exam)   • Use  this  as  a  template  for  Na+. The  kidney  is  the  principal  long-­‐term  regulator  of  arterial  pressure.  PGs  and  kinins   5.  K+.  continuous  stimulation  or   inhibition  of  pressure  natriuresis  occurs  until  the  set  point  is  restored   3.  (5)  renin  and  angiotensin  2.  aldosterone  and  adrenaline.  and   although  technically  not  hormones. A  set  point  is  thought  to  exist  for  a  given  individual  which  balances  a  given   daily  sodium  excretion  with  arterial  pressure.         (3)  pancreatic  hormones.  but  probably  involves   interactions  between  medullary  blood  flow  +  interstitial  hydrostatic  pressure   and  the  actions  of  A2. Unsurprisingly.   baroreceptors  make  a  modest  contribution  at  best   2.Long  Term  Control  of  MAP  -­‐  Summary  Points     1.

 Jan  2011.References  /  Bibliography     • Vander’s  Renal  Physiology  7th  Edition   • Weiner.  2009   • http://www.acbrown.com/_MM_Book/Ch.  Electrolyte  Blood  Press  7:9-­‐13.studyblue.com                                                                       36 .htm   • http://bentollenaar.31.htm#ch31   • Several  slide  images  from  www.  300(1):  F11-­‐F23   • Hye-­‐Young  Kim.    Am  J  Physiology.  D.com/kidney/MarioOutline/mario.

 this  pump  establishes  a  200-­‐ mOsm/L  concentration  gradient  between  the  tubular  fluid  and  the  interstitial  fluid                       37 .  How  is   this  gradient  established? Steps  Involved  in  Causing  Hyperosmotic  Renal  Medullary  Interstitium Step-­‐1   First.  The  osmolarity  gradually   increases  from  300  mOsm/L  in  the  outer  medulla  to  about  1200  mOsm/L  in  the  inner  medulla.Appendix  1       Counter-­‐current  multiplication  in  Loop  of  Henle     Osmotic  gradient  in  the  medulla  is  useful  in  producing  concentrated  urine.  assume  that  the  loop  of  Henle  is  filled  with  fluid  with  a  concentration  of  300  mOsm/L.  reducing  the   concentration  inside  the  tubule  and  raising  the  interstitial  concentration.  the  same   as  that  leaving  the  proximal  tubule       Step-­‐2     The  active  pump  of  the  thick  ascending  limb  on  the  loop  of  Henle  is  turned  on.

 The  interstitial   osmolarity  is  maintained  at  400  mOsm/L  because  of  continued  transport  of  ions  out  of  the  thick   ascending  loop  of  Henle                   Step-­‐4       Additional  flow  of  fluid  into  the  loop  of  Henle  from  the  proximal  tubule  causes  the  hyperosmotic  fluid   previously  formed  in  the  descending  limb  to  flow  into  the  ascending  limb                             38 .Step-­‐3       The  tubular  fluid  in  the  descending  limb  of  the  loop  of  Henle  and  the  interstitial  fluid  quickly  reach   osmotic  equilibrium  because  of  osmosis  of  water  out  of  the  descending  limb.

Step-­‐5       Once  this  fluid  is  in  the  ascending  limb.  until  a  200-­‐mOsm/L  osmotic  gradient  is  established.  still  more  solute  is  continuously  pumped  out  of  the   tubules  and  deposited  into  the  medullary  interstitium                                     39 .  with  the  interstitial  fluid   osmolarity  rising  to  500  mOsm/L           Step-­‐6       Then.  once  again.  with  water   remaining  behind.  and  as  the  hyperosmotic  tubular  fluid  from  the  descending  limb  of  the   loop  of  Henle  flows  into  the  ascending  limb.  the  fluid  in  the  descending  limb  reaches  equilibrium  with  the  hyperosmotic   medullary  interstitial  fluid.  additional  ions  are  pumped  into  the  interstitium.

 this  process  gradually  traps  solutes  in  the  medulla   and  multiplies  the  concentration  gradient  established  by  the  active  pumping  of  ions  out  of  the  thick   ascending  loop  of  Henle.  Special  features  of  the  blood  flow  in  vasa  recta  that  contribute  to  the  preservation   of  the  high  solute  concentrations     Countercurrent  Exchange  in  the  Vasa  Recta  Preserves  Hyperosmolarity  of  the  Renal  Medulla       Blood  flow  must  be  provided  to  the  renal  medulla  to  supply  the  metabolic  needs  of  the  cells  in  this   part  of  the  kidney.  the  solutes  pumped  into  the  renal   medulla  by  the  countercurrent  multiplier  system  would  be  rapidly  dissipated.  Thus.  The  vasa  recta  serve  as  countercurrent  exchangers.  minimizing  washout  of  solutes  from  the   medullary  interstitium.  the  repetitive  reabsorption  of  sodium  chloride  by  the  thick  ascending  loop  of   Henle  and  continued  inflow  of  new  sodium  chloride  from  the  proximal  tubule  into  the  loop  of  Henle  is   called  the  countercurrent  multiplier.  with  sufficient  time.  with  the  net  effect  of  adding  more  and  more  solute  to  the   medulla  in  excess  of  water.     2.                       40 .  Without  a  special  medullary  blood  flow  system.  eventually  raising  the  interstitial  fluid  osmolarity  to  1200  to  1400  mOsm/L  as   shown  in  step  7.Step-­‐7       These  steps  are  repeated  over  and  over.  The  sluggish  blood  flow  (accounting  for  less  than  5  per  cent  of  the  total  renal  blood  flow)  is   sufficient  to  supply  the  metabolic  needs  of  the  tissues  but  helps  to  minimize  solute  loss  from  the   medullary  interstitium.     Special  features  of  the  renal  medullary  blood  flow  that  contribute  to  the  preservation  of  the  high   solute  concentrations:     1.  The  sodium  chloride  reabsorbed  from  the  ascending  loop  of   Henle  keeps  adding  to  the  newly  arrived  sodium  chloride.  thus  “multiplying”  its  concentration  in  the   medullary  interstitium                 Blood  flow  must  be  provided  to  the  renal  medulla  to  supply  the  metabolic  needs  of  the  cells  in  this   part  of  the  kidney.

Appendix  2     Counter-­‐current  exchange  in  Vasa  Recta         The  countercurrent  exchange  mechanism       As  blood  descends  into  the  medulla  toward  the  papillae.     As  blood  ascends  back  toward  the  cortex.  there  is   little  net  dilution  of  the  concentration  of  the  interstitial  fluid  at  each  level  of  the  renal  medulla   because  of  the  U  shape  of  the  vasa  recta  capillaries.  2008       41 .  the  same  as  that  of  the  medullary  interstitium.  although  there  is  a  large  amount  of  fluid  and  solute  exchange  across  the  vasa  recta.  which  act  as  countercurrent  exchangers.  but  they  do  prevent  it  from  being   dissipated     Source  for  both  Appendices:     http://eamcetzoology.  it  has  a  concentration  of  about  1200   mOsm/L.   the  vasa  recta  do  not  create  the  medullary  hyperosmolarity.     By  the  time  the  blood  reaches  the  tips  of  the  vasa  recta.com       New  Post  August  10.worldpress.  Thus.     *  Thus.   partly  by  solute  entry  from  the  interstitium  and  partly  by  loss  of  water  into  the  interstitium.  it  becomes  progressively  more  concentrated.  it  becomes  progressively  less  concentrated  as  solutes   diffuse  back  out  into  the  medullary  interstitium  and  as  water  moves  into  the  vasa  recta.