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Historia de la antibioterapia

Autores:
J.A. Garca-Rodrguez, M. Gomis, J. Gonzlez, J. Prieto
Colaboradores:
M.J. Fresnadillo, A. Orero, C. Ramos, B. Snchez

SUMARIO

Prlogo

Introduccin

Instinto, empirismo, magia y religin.


De la Prehistoria a la Edad Media

11

Empirismo racionalizado y terapia etiolgica.


De Paracelso a Pasteur

29

La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina.


De Ehrlich a Fleming

41

El control de las enfermedades infecciosas.


60 aos de teraputica antimicrobiana

59

La investigacin de hoy para la teraputica del futuro.


Antimicrobianos para un nuevo milenio

75

Bibliografa

93

Agradecimientos

96

PRLOGO

He seguido el texto con creciente inters, evitando las


interrupciones, sintiendo grata la reanudacin de la lectura,
vida en algunos momentos, porque los autores escriben la
historia de los antibiticos en el marco obligado de la enfermedad infecciosa y, de esta forma, hacen mucho ms atractiva la obra. Pronto se comprende que es un ambicioso proyecto, al que con inequvoca modestia se define como un
mero bosquejo histrico, cuyo objetivo es suscitar el inters
del lector por un grupo de frmacos a los que califican como
los mejores amigos del hombre.
En un culto y documentado retorno al pasado nos llevan a
la prehistoria y a los pueblos primitivos, a las culturas arcaicas
y a las clsicas, mostrndonos con estilo directo la evolucin
del pensamiento acerca del enfermar y del curar. No poda faltar el encuentro con la poca medieval, tan castigada por las
grandes epidemias de peste bubnica; las acertadas referencias a los peligros que representaban las alteraciones del
espritu y el desenfreno sexual, que conservan plena vigencia
y adquieren especial significacin en nuestros das.
Destaca por su enorme trascendencia el advenimiento
del mundo moderno, al que dedican dos captulos bajo los
sugestivos epgrafes Empirismo racionalizado y Terapia
etiolgica. De Paracelso a Pasteur y La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming. Con trazos maestros nos permiten contemplar cmo
se ha producido el trnsito del pensamiento mgico a la
bala mgica.

En el captulo El control de las enfermedades infecciosas. 60 aos de teraputica antibitica, revisan el nacimiento de la era antibitica y su evolucin. Como en el resto de
la obra, se ordena el contenido en secciones bien delimitadas, por las que van apareciendo las diferentes familias de
antimicrobianos. Sus expresivos ttulos contribuyen a atraer al lector, plantean interrogantes y contribuyen a ensear.
Puede recordarse uno de ellos: Las quinolonas tambin
son antibiticos?
Finaliza el libro con el captulo La investigacin de hoy
para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo
milenio. Entre los ltimos subcaptulos resaltan por su trascendencia Nuevas dianas, Terapias gnicas y Accin sobre
el husped, de la mxima actualidad.
Los interesados en el mundo de los antibiticos encontrarn en esta obra una valiosa fuente de conocimientos, que
aporta dato y transmite doctrina. En efecto, atesora informacin, contiene numerosos detalles ordenadamente expuestos y, adems, se apoya en el pasado que transforma en
punto de partida, contempla la situacin actual y las tendencias futuras en una visin integradora. Es indudable que la
era antibitica, verdadero tiempo eje de la Medicina, como la
calific hace cuatro dcadas F. Mart-Ibez (Antibiotics
Annual, 1957), puede revisarse en esta original versin, que
constituye un instrumento de consulta merecedor de un lugar
destacado en nuestra biblioteca. Su manejo representar el
ahorro de horas de trabajo, como una buena herencia para
los que hagan de l un libro amigo.
Finaliza 1997, Historia de la antibioterapia est ya a punto
de publicarse, de salir a la luz. Por los mritos que posee me
atrevo a augurarle xitos, que sin duda reflejarn el generoso esfuerzo de los autores, que es muy probable estn ya
pensando en nuevas aportaciones a la Quimioterapia.

RAFAEL GMEZ-LUS
Zaragoza, 7 de Diciembre de 1997

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Historia de la antibioterapia

L leer las galeradas del libro Historia de la Antibioterapia, que amigos de siempre me ofrecieron prologar,
sent de inmediato el deseo de expresar mi favorable
impresin, porque al extraordinario inters del tema se una
la forma tan amena y original de abordarlo. En este caso, me
permitira aadir que siento admiracin por los docentes que
escriben, en especial cuando lo hacen reflejando lo que ha
sido su trayectoria profesional. As, suele suceder que proyectan su estilo, comparten su experiencia y transmiten un
legado a los lectores.

Historia de la antibioterapia

Introduccin. La fascinante historia de los antibiticos

Desde el amanecer de la humanidad, el hombre ha luchado en todas las pocas contra el dolor y la enfermedad para
preservar la vida y la salud e incrementar su bienestar. Cada
civilizacin ha tenido que asumir sus males y ha tratado de
combatirlos aplicando remedios teraputicos, segn sus creencias y los conocimientos adquiridos por la experiencia.
Como describi con gran belleza literaria M. Sendrail:
Desde que el hombre tom conciencia de su humanidad,
desde que su pensamiento aprendi a reflejarse a s mismo,
como su rostro en el agua virgen de los lagos; desde que
levant hacia las primeras auroras sus manos adorantes,
supo tambin que su cuerpo estaba sujeto al mal y que le
incumba, con la ayuda de los dioses, ingenirselas para
curar ese mal.
Histricamente cuatro han sido los medios de lucha contra la enfermedad: el emprico, el mgico, el religioso y el
cientfico. El relato de A. Flexner acerca del progreso de la
medicina puede ser tambin la explicacin de la evolucin de
la teraputica: Desde la ms remota antigedad, la medicina ha sido una extraa mezcla de supersticin, empirismo y
ese tipo de observacin sagaz que es la materia misma de la
que, en definitiva, est hecha la ciencia... El esfuerzo cada
vez ms lcido y decidido, a travs de los tiempos, ha tratado
de eliminar la supersticin, de limitar los alcances del empirismo y de ampliar, perfeccionar y sistematizar el campo de la
observacin.
La primera actitud del hombre primitivo ante la enfermedad debi ser puramente espontnea. De manera semejante
a los animales, el instinto fue quien primero gui al hombre

Ms tarda es la experiencia emprica: ante la repetida


observacin de un hecho frecuente, como la contaminacin
de heridas o la presencia de parsitos, al que habitualmente sigue un cuadro anormal de alteraciones distintas, el
hombre primitivo reaccion sin reflexionar por qu se produca aquel hecho; se limit a constatar lo que su experiencia le mostraba evidente y actu de acuerdo con prcticas
curativas que en ocasiones semejantes haban resultado
eficaces. Por algunos vestigios vegetales hallados en lugares de asentamiento de diversos pueblos primitivos, se ha
podido demostrar el cultivo de diferentes plantas medicinales y el intercambio que de ellas hacan las comunidades
primitivas. Ello pone de manifiesto que el hombre aprendi
poco a poco a utilizar las plantas como medio teraputico,
aunque evidentemente se aplicaban sin fundamento y la
mayor parte de las veces sin comprensin de los efectos. Al
principio, se emplearan tal y como las ofreca la naturaleza,
ms tarde comenzara a reducir su tamao para facilitar su
administracin y aplicacin y a mezclar sustancias medicinales con alimentos como la leche, la miel, la grasa o los
frutos, los cuales serviran de vehculos. Cuando dispuso
del fuego, el hombre ya pudo hacer preparaciones medicamentosas para uso externo o interno, dando lugar a las primeras formas farmacuticas.
Con el paso del tiempo, el hombre se convirti de nmada en sedentario y comenz a pensar en el pasado y en el
futuro, tratando de explicarse los hechos y el por qu de las
enfermedades; entonces surgi el concepto de castigo divino como causa de ellas y la religin y la magia vinieron a
unirse al empirismo en el tratamiento de las enfermedades.
La concepcin mgico-religiosa tampoco se fundamentaba
en el conocimiento de la accin del remedio teraputico utilizado, sino en la fe del enfermo en la virtud mgica del mismo
y en la intervencin de los dioses a travs del sanador. De
esta manera, el medicamento acta segn quin lo aplica (el
hechicero, el mago, el chaman, etc.), cmo se aplica (modo
de aplicar el rito) y dnde se aplica (lugares privilegiados).

Introduccin. La fascinante historia de los antibiticos

La paleopatologa aporta cada da ms datos que confirman el hecho de que las enfermedades infecciosas y su tratamiento han sido siempre fenmenos inseparables de la
vida del hombre, destruyendo el viejo mito de los tiempos
paradisacos libres de las mismas.

para buscar remedios con los que aliviar sus males lamiendo
o limpiando sus heridas, desparasitndose, previniendo ciertos procesos infecciosos y atenuando algunas de sus manifestaciones sintomatolgicas, como la fiebre o el dolor,
mediante la ingestin de plantas.

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Historia de la antibioterapia

UNQUE la identificacin, el conocimiento y la determinacin del papel de los microorganismos como


responsables de las enfermedades infecciosas son
hechos recientes, el inters por conocer las causas de la
infeccin y el modo de combatirla comenzaron, sin embargo,
mucho antes; son tan viejos como el hombre, ya que con la
hominizacin naci tambin la conciencia del mal.

Aunque tiene sus antecedentes en la actitud racional de


los griegos ante la enfermedad (qu es el enfermo, qu es el
remedio, por qu se hace lo que se hace) y en el empirismo
racionalizado de los siglos XVI-XVIII, el verdadero conocimiento cientfico de la enfermedad comienza en la segunda
mitad del siglo XIX, sobre todo a partir del establecimiento por
parte de L. Pasteur y R. Koch del origen microbiano de las
infecciones y del enorme despliegue de la farmacologa, que
trajo consigo una nueva forma de curar basada en una teraputica cientfica.
La mentalidad etiopatolgica, que estaba basada fundamentalmente en la teora del germen de L. Pasteur, en las
famosas reglas que R. Koch estableci para poder afirmar
que tal microbio es el verdadero causante de tal enfermedad y en el aserto de E. Klebs de que la enfermedad es
siempre infeccin dependiendo el cuadro clnico correspondiente del germen infectante provoc un cambio fundamental en la manera de concebir la enfermedad y su tratamiento. A partir de ella, el gran investigador alemn P. Ehrlich pudo abrir un nuevo camino para el desarrollo de la farmacologa con el inicio de la teraputica experimental.
Patogenia y teraputica quedaban as indisolublemente unidas en la historia de la medicina.
La obtencin del salvarsn, potente frmaco arsenical
contra la sfilis, supuso la culminacin de los trabajos de Ehrlich, constituy la primera gran victoria de la quimioterapia y
sent las bases de un nuevo concepto que ms tarde se
desarrollara con la introduccin del prontosil y la utilizacin
clnica de la penicilina: el tratamiento etiolgico de la infeccin, en particular, y de la enfermedad en general.
El desarrollo de la terapia antibitica, tras los descubrimientos de la penicilina y las sulfamidas ha supuesto una
autntica transformacin del tratamiento de las enfermedades infecciosas, que no slo ha cambiado la historia de la farmacologa y la propia historia de la medicina, sino que tambin ha sido uno de los hechos de mayor repercusin en la
vida humana: en la segunda mitad del siglo actual las enfermedades infecciosas han dejado de ser la principal causa
global de mortalidad en los pases desarrollados concretamente en Espaa, la mortalidad por enfermedades infecciosas se redujo en un 70% a partir de los aos 50. En esa
poca todo haca presagiar que el fin de las enfermedades

infecciosas estaba prximo, compartiendo mdicos y profanos el mismo jbilo e idnticas ilusiones.
Sin embargo, nada hay ms lejos de la realidad. Durante
los ltimos treinta aos han surgido una serie de hechos que
no permiten seguir manteniendo el optimismo inicial y la
euforia de haber iniciado la batalla definitiva contra las
bacterias: algunas infecciones extrahospitalarias no slo no
han disminuido, sino que han sufrido una autntica metamorfosis que las hace ms variadas y de diagnstico ms difcil,
ciertas infecciones nosocomiales, producidas por autnticos
acorazados microbianos, estn en aumento y la aparicin
incesante de cepas resistentes, como consecuencia del uso
masivo e indiscriminado de los antibiticos, ha adquirido ya
proporciones alarmantes en muchos casos. La investigacin
farmacutica ha permitido en el ltimo cuarto de siglo disponer de un verdadero arsenal teraputico, pero, paradjicamente, en el momento actual puede resultar insuficiente en
algunos casos concretos. La alarma surgida ante el fenmeno de la resistencia y los microbios emergentes ha trado la
imperiosa necesidad de contar con nuevas alternativas teraputicas en los prximos aos. Las estrategias que las
empresas farmacuticas ya han puesto en marcha son variadas y pasan por el rastreo de nuevas molculas, por la bsqueda de ms dianas, por el desarrollo de terapias gnicas,
por el reciclaje de antibiticos ya conocidos y poco utilizados, incluso por el abordaje de nuevos planteamientos teraputicos basados en la fisiopatologa del proceso infeccioso.
Pero, con ser mucho, esto no basta. La antibioterapia no
puede convertirse en un ciclo sin fin, en una continua generacin de problemas y soluciones. En el momento actual, un
avance sustancial en la lucha contra las bacterias consiste
en el uso racional y responsable de los antibiticos disponibles, y ello pasa por promover la educacin sanitaria, eliminar
la automedicacin y concienciar de la necesidad del estricto
cumplimiento teraputico. Asimismo, es imprescindible vigilar
la evolucin de las resistencias bacterianas y actuar sobre
sus reservorios, as como impulsar la creacin y difusin de
tcnicas de diagnstico rpido, sensibles y especficas, que
puedan ser aplicadas fcilmente no slo a nivel hospitalario
sino tambin en la atencin primaria de salud. nicamente as
podremos seguir confiando en el presagio de Goethe: tengo
yo tambin por cierto que la humanidad acabar venciendo.

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Historia de la antibioterapia

Instinto, empirismo, magia y religin. De la Prehistoria a la Edad Media

En trminos parecidos, aunque con una diferencia de


veinte siglos, se expresaba A.C. Celso en su famoso tratado
Los ocho libros de la Medicina, un inigualable resumen de
cuanto se haba dicho y hecho en medicina hasta la primera
mitad del siglo I a.C.: No es verdad que en su origen la medicina haya sido la consecuencia de cuestiones previamente
planteadas, puesto que ha nacido de la observacin de los
hechos ... Por tanto la medicina no naci del razonamiento,
sino que ste vino despus de la medicina.

A paleopatologa ha proporcionado pruebas evidentes del desarrollo de procesos infecciosos en el hombre desde los tiempos ms remotos y, segn H. E.
Sigerist, uno de los ms importantes historiadores de la medicina de nuestro siglo, la gran mayora de las lesiones encontradas en los huesos de los hombres primitivos son el resultado de procesos inflamatorios, bien de origen traumtico o
bien de origen infeccioso.
Cmo se enfrent el hombre prehistrico con la realidad
de sus enfermedades? De qu manera abandon las tinieblas de sus sentidos y comenz a reflexionar acerca de sus
males? No lo sabemos. La tierra es un celoso guardin de
informaciones pretritas que incrementan el conocimiento y
ayudan a una mejor comprensin del pasado, pero desgraciadamente no podemos encontrar restos fsiles del pensamiento. La falta de documentos no permite otra cosa que
hacer suposiciones y sacar deducciones a partir de la observacin de lo que todava hoy hacen los grupos humanos cuya
vida se aproxima ms a la de las sociedades prehistricas, lo
que los especialistas suelen denominar pueblos primitivos.
Es el nico recurso a veces no vlido para tener una idea
aproximada de lo que debi ser la medicina y la actitud del
hombre ante la enfermedad en aquellas pocas remotas. No
obstante, algunos autores sostienen que la curacin de las
enfermedades habra sido junto con la reduccin de fracturas los primeros tratamientos mdicos.

EL INSTINTO
La primera respuesta del hombre primitivo a la enfermedad debi tener un carcter puramente instintivo y espontneo. De acuerdo con M. Foucault: En el alba de la humanidad, antes de toda vana creencia, antes de todo sistema, la
medicina, en su integridad, resida en una relacin directa del
sufrimiento con lo que lo alivia. Esta relacin era ms intuitiva y de sensibilidad que producto de la experiencia; la estableca el individuo por s mismo y para s mismo... Esta relacin establecida sin mediacin del saber es comprobada por
el hombre sano; y esta observacin misma no es opcin para

Incluso en las primeras actuaciones meramente instintivas del hombre, como es el hecho de lamer las heridas
reproduciendo las conductas seguidas por los animales,
puede observarse ya un principio de terapia antibitica: se
ha podido demostrar que lamer una herida reduce la contaminacin bacteriana y estimula su curacin porque la saliva
contiene sustancias antimicrobianas que incluyen entre
otras tiocinato, nitrato y lisozima.

EMPIRISMO Y MAGIA
Entre los comportamientos ms primitivos que acabamos de exponer y los ms evolucionados del hombre neoltico, en los que se aprecia un fuerte peso religioso, el cazador paleoltico desarroll la magia, formul explicaciones
sobre la vida humana y puso en marcha procedimientos
rituales para curar las enfermedades. Y es que, para sobrevivir, para tener xito en la caza, para no enfermar o morir,
el hombre necesit echar mano de poderes especiales
mgicos, supersticiosos con objeto de controlar las fuerzas naturales o sobrenaturales. Pero, adems, hay que
tener en cuenta, segn la sugerencia de L. Castiglione, que:
La magia, bajo su aspecto teatral, oculta a menudo conocimientos reales, sacados del estudio de la naturaleza y de
una larga experiencia.
Junto a este modo de operar, existi la teraputica emprica, la cual naci, tal y como subraya L. Girod, de comprobaciones ocasionales repetidas y del recuerdo y la conservacin en la memoria colectiva de ciertos resultados afortunados, obtenidos fortuitamente.

Instinto, empirismo, magia y religin. De la Prehistoria a la Edad Media

un conocimiento venidero; no es ni siquiera toma de conciencia; se cumple en el inmediato y a ciegas.

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Historia de la antibioterapia

PREHISTORIA Y PUEBLOS PRIMITIVOS

Mediante el mtodo de ensayo y error el hombre


prehistrico fue encontrando plantas y sustancias minerales
que resultaban eficaces frente a las infecciones y construy
poco a poco una autntica farmacopea para el tratamiento
de los procesos infecciosos basada en conocimientos rudimentarios si se quiere acerca de la desinfeccin. Por otra
parte, parece que la cauterizacin con puntas de fuego estuvo muy extendida en las medicinas primitivas y que la hidroterapia se consideraba en algunos pueblos un medio eficaz
de curacin, adems de ser un rito de purificacin.
Al mismo tiempo, el hombre fue observando que algunas
de las enfermedades infecciosas ms temibles nunca aquejaban dos veces a la misma persona, por lo que desarroll los
medios necesarios para padecerla de una forma atenuada
antes de sufrir sus fatales consecuencias.
Adems de la descritas, ciertas prcticas cotidianas o
rituales de los pueblos primitivos pueden considerarse verdaderas medidas preventivas. El aislamiento de enfermos
para evitar el contagio seguramente estuvo muy extendido
en algunos pueblos, mientras que el enterramiento de excrementos, el mantenimiento de corrientes de agua limpias y
otras medidas higinicas debieron ser prcticas comunes en
las tribus prehistricas, al menos as lo ponen de manifiesto
los estudios antropolgicos realizados en pueblos actuales
que viven todava en condiciones primitivas de vida.
La medicina de los pueblos primitivos es prioritariamente
mgica en el modo de interpretar la enfermedad y empricomgica en la forma de actuar ante ella. El pensamiento mgico del hombre primitivo es fundamentalmente causal: cualquier acontecimiento de su vida, situacin de su entorno o
fenmeno del mundo que le rodea, tiene un por qu, una
causa, nada llega por azar. El primitivo acta frente a la
enfermedad una vez determinado el agente causal y para ello
realiza el diagnstico a travs de la adivinacin y de los
presagios y acta teraputicamente mediante una amplia
gama de remedios desde tratamientos puramente empricos
(hierbas, hidroterapia, etc..) y quirrgicos (fundamentalmente la ciruga traumatolgica) hasta ritos enteramente mgicos con objetos (amuletos, fetiches, talismanes, etc..),
encantos y oraciones, utilizando la mayora de las veces una
mezcla de tales mtodos.

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Junto a las frmulas verbales y la administracin de sustancias variadas, la transferencia de la enfermedad ha ocupado siempre un lugar destacado en la medicina mgica. La
transferencia puede realizarse de hombre a hombre en
muchos de estos casos es el propio mago el que hace de
receptor de la enfermedad del paciente, del enfermo a un
animal o del enfermo a un objeto. La transferencia de las
enfermedades es una prctica muy frecuente para liberar a
una poblacin de un azote epidmico. En algunos casos de
transferencia de hombre a hombre, y en la mayora de las
ocasiones de hombre a animal, la vctima queda cargada
con la enfermedad y sacrificada en ofrenda a la divinidad que
hay que agradar. En la transferencia a objetos, stos suelen
ser abandonados en algn sitio aislado.

Con la aparicin de las civilizaciones urbanas comenzaron a desarrollarse las llamadas culturas arcaicas, y con
ellas, la interpretacin de la enfermedad como castigo divino
fue adquiriendo un carcter ms religioso, transformndose
poco a poco el pensamiento mgico en pensamiento mgicoreligioso. Del mismo modo, a la terapia fundamentada en el
empirismo y la magia se aadi una teraputica empricatergica, al mismo tiempo que se ampli el nmero de remedios teraputicos, se intent racionalizar su utilizacin y
comprender sus efectos teraputicos, dentro todava de una
concepcin pretcnica de la accin medicamentosa. En
otras palabras, los pueblos correspondientes a las culturas
arcaicas plantearon ya los esbozos de la explicacin racional
que caracterizara a la medicina griega.
Las culturas arcaicas plantearon que
algunas enfermedades infecciosas, sobre
todo las epidmicas, podan tener un
origen sobrenatural enviadas por los
dioses como castigo por los pecados
del hombre, y por los dioses eran
curadas y otras, podan ser debidas a causas naturales y, por tanto,
tratadas con remedios naturales.

MESOPOTAMIA
En Mesopotamia la concepcin e interpretacin de la enfermedad era eminentemente religiosa, hasta el punto que la misma
palabra shrtu significaba pecado, clera de los dioses, impureza
moral, castigo y enfermedad; en
ella se resuma toda la causalidad
patolgica. En este contexto, no

Los mesopotmicos tenan profundos conocimientos farmacuticos y disponan de una slida tecnologa qumica, lo
que les permiti elaborar un buen nmero de formas farmacuticas por va oral, rectal o para aplicacin externa. Las
infusiones orales fueron las ms frecuentes, pero hubo una
gran variedad de formas de aplicacin. Una tablilla sumeria
del ao 2150 a.C. muestra como los mdicos mesopotmicos
lavaban las heridas con cerveza y agua caliente, aplicando
cataplasmas y vendajes. La cerveza no slo serva para la
desinfeccin de las heridas sino tambin
como vehculo para la administracin
de drogas. Las enfermedades de
los dientes las cuales se crean debidas a un gusano
se trataban con sustancias que podan utilizarse
directamente
o
en
mechones de lana empapados, para las otitis se
usaban fumigaciones y
ciertas enfermedades
venreas, como la blenorragia, eran tratadas con
instilaciones uretrales.
Estos ejemplos demuestran que, aunque existieran tambin tratamientos inslitos, los
mesopotmicos desarrollaron desde pocas muy tempranas
una teraputica objetiva.

Instinto, empirismo, magia y religin. De la Prehistoria a la Edad Media

CULTURAS ARCAICAS

es de extraar que la idea de contaminacin y la obsesin


por ciertas prcticas mgicas de carcter higinico para evitarla estn presentes constantemente en la vida de los mesopotmicos, como prueban los numerosos interrogatorios
aparecidos en las tablillas de arcilla encontradas en diferentes excavaciones. Las enfermedades fueron descritas siempre por la sintomatologa y tratadas con un amplio abanico de
preparaciones farmacuticas de origen vegetal, animal y
mineral.

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Historia de la antibioterapia

Por otra parte, los objetos mgicos como amuletos, talismanes y fetiches tienen efecto preventivo, bien rechazando o
bien absorbiendo las enfermedades infecciosas.

EGIPTO
Para los pobladores de Egipto la enfermedad es inherente a la condicin humana, pero su etiologa puede ser visible,
es decir, debida a causas externas (entre las que se encuentran los vientos portadores del mal, los patgenos visibles
generalmente gusanos y los agentes invisibles que circulan por el organismo), y oculta (como consecuencia del
castigo de los dioses, la accin malvola de los enemigos o
la venganza de los muertos).
Los egipcios conocieron, casi con toda seguridad, la
transmisin de algunas infecciones y parece que poseyeron
un cierto saber epidemiolgico. El papiro de Hearst muestra
que los egipcios haban descubierto que determinadas enfermedades podan transmitirse por contagio y as cierta enfermedad es designada como la de los asiticos, mientras que
en el papiro de Smith puede encontrarse un encantamiento
para expulsar la peste.
Los egipcios desarrollaron una farmacopea muy rica y de
un elevado nivel tcnico. En los papiros aparecen constantemente instrucciones muy detalladas sobre las tcnicas de preparacin de mltiples y variadas formas farmacuticas, as
como recomendaciones para su aplicacin. Los remedios
vegetales, animales y minerales eran utilizados por los mdicos, los cuales practicaban una medicina deductiva, de cierta
base racional, aunque tambin existan magos que intentaban
curar a los enfermos mediante exorcismos, adivinaciones y
otras tcnicas.
Los mdicos egipcios utilizaron una amplia variedad de
frmacos con fines antiparasitarios y antispticos y las investigaciones realizadas acerca de algunas sustancias o preparaciones descritas en los papiros han permitido descubrir un
cierto conocimiento emprico del fenmeno de la antibiosis.
As lo demuestra la utilizacin en preparados de aplicacin
tpica de levadura de cerveza, la cual contiene principios activos contra el estafilococo dorado, microorganismo involucrado en la forunculosis, el imptigo y otras infecciones dermatolgicas; tambin da prueba de ello el uso de pan fermentado
prescrito en algunas frmulas para el tratamiento de heridas
purulentas, afecciones intestinales y urinarias, cuyo efecto
beneficioso se deba a la presencia de mohos con capacidad
antibitica, o el empleo de rbano, ajo y cebolla, en los cuales

se ha demostrado la presencia de diversas sustancias con


actividad frente a determinados cocos y bacilos. Entre los productos del reino mineral destacan el alumbre, la arcilla y los
preparados de cobre, utilizados para el tratamiento del tracoma, y el antimonio, usado contra la lepra y otras enfermedades
infecciosas dermatolgicas de difcil diferenciacin con aquella. Por otra parte, la prctica de quemar incienso como medida higinica estaba muy extendida en los palacios, templos y
casas seoriales (el incienso provoca al arder la liberacin de
cido fnico, sustancia con la que se inici a mediados del
siglo XIX la moderna era de la antisepsia).

IRN
La etapa de mayor esplendor en la medicina del antiguo
Irn corresponde al perodo zorostrico. La medicina en la
cultura persa fue de carcter mgico-religioso, aunque no
faltaron, lgicamente, conocimientos empricos y el gran
nmero de normas y preceptos elaborados da idea de un
amplio conocimiento aunque rudimentario, eso s acerca
del contagio de algunas enfermedades. De acuerdo con el
Avesta, el principal mtodo de curacin lo constituan las
oraciones y preces con las que trataban de lograr el favor
divino, especialmente en el caso de las enfermedades epid-

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Los mdicos de la antigua China tuvieron una capacidad


de observacin muy aguda. Los chinos conocan ya la prctica de la antibiosis en el tercer milenio antes de Cristo y aplicaban la cscara enmohecida de la soja en el tratamiento
habitual del carbunco, la forunculosis y otras infecciones
dermatolgicas similares. Asimismo, en los primeros siglos
de nuestra era practicaban un tipo de variolizacin preventiva que consista en introducir en las ventanas nasales una
pstula varilica que el paciente deba guardar durante ocho
das. Sorprende la precisa caracterizacin clnica de esta
enfermedad, frecuentemente atribuida al aliento o a la
mala sangre, as como la de la tuberculosis, de la que saban se extenda por contagio y cuya primera descripcin aparece ya en un texto de materia mdica atribuido al emperador Shen Nung, en el que se detallan numerosos remedios
para el tratamiento de la consuncin.
Adems de los citados, en los textos de la medicina china
tambin son descritos con cierta precisin otros cuadros
correspondientes a procesos infecciosos y pautas de trata-

INDIA
La concepcin de la enfermedad, su interpretacin y su
tratamiento en la antigua India tiene dos etapas claramente
definidas. En los textos religiosos contenidos en los Vedas,
llevados a la India por los arios y cuyos fragmentos ms antiguos se remontan al segundo milenio a.C., domina la idea del
castigo divino como causa de la enfermedad considerada al
tiempo como desorden fsico y moral; en el Rg-Veda (1.500
a.C.) aparece descrita la tuberculosis como yaksma, dedicndose a su curacin un himno completo. Los escritos
mdicos posteriores, como el Carakasamhita y el Sucrutasamhita, ofrecen una explicacin ms racional, aunque la
voluntad divina y la intervencin mgica o demonaca tambin son consideradas como causa etiolgica, mientras que
las condiciones climticas y las circunstancias csmicas son
tenidos como factores favorecedores. Es precisamente en
estos textos donde se describen diversas epidemias, se detallan infecciones de tipo dermatolgico, como la lepra a la
cual se atribuye carcter hereditario, se comentan algunos
cuadros de localizacin interna como la tisis y se dan normas
higinicas.
En el entorno popular se consideraba que las divinidades
podan provocar las enfermedades, pero que tambin eran
capaces de acabar con ellas, por lo que el captulo de devociones a las divinidades particulares de cada enfermedad
entre las que se encuentran algunas de carcter infeccio-

Instinto, empirismo, magia y religin. De la Prehistoria a la Edad Media

CHINA

miento, que pudieron haber estado presentes entre los


pobladores chinos desde tiempos remotsimos. As las enfermedades venreas, no siempre bien diferenciadas entre
ellas, fueron tratadas con una gran variedad de remedios,
entre los que destacan los compuestos minerales, principalmente mercurio y arsnico y el aceite de chaulmogra fue un
tratamiento comn de la lepra hasta etapas muy recientes.
Por lo tanto, no parece exagerado pensar que el saber clnico y teraputico estuvo relativamente racionalizado en la
antigua China y que sus habitantes, o al menos sus mdicos,
tenan ciertas nociones sobre las causas productoras de las
infecciones, aunque la idea de que las epidemias estaban
causadas por espritus malignos se ha mantenido prcticamente hasta nuestros das entre los habitantes de China.

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Historia de la antibioterapia

micas, aunque tambin se utilizaban diversos remedios teraputicos de los tres reinos naturales en los tratamientos
antiinfecciosos; algunos de ellos se incorporaron luego a la
medicina rabe medieval.

so, as como el de las supersticiones ante las epidemias, era


bastante amplio entre los hindes. Las plantas eran utilizadas
muchas veces por su carcter mgico de forma profilctica,
aunque ello no impeda que se aprovecharan sus propiedades naturales. La farmacopea de la India fue muy similar a la
de Mesopotamia y Egipto con algunas aportaciones autctonas y desde tiempos antiqusimos se preparaban y utilizaban
ms de una veintena de formas farmacuticas distintas.

ISRAEL
La medicina en el Israel bblico se halla determinada por
dos condiciones: el carcter semita del pueblo judo y su
monotesmo. Para los hebreos Dios es quin concede la
salud o la enfermedad, las cuales son asociadas frecuentemente a la pureza o impureza religiosa, si bien algunas
veces la enfermedad se atribuye ms a una prueba que a un
castigo divino. No obstante, el pueblo israelita tuvo un claro
concepto de la transmisin de las enfermedades por medio

del contagio y dio a la higiene un valor como quizs no se lo


otorg otro pueblo de la Antigedad. As, en Nmeros 5: 13, puede encontrarse el siguiente texto: Habl Yahv a
Moiss diciendo: <<Manda a los hijos de Israel que hagan
salir del campamento a todo leproso, a todo el que padece
flujo y a todo inmundo por un cadver. Hombres o mujeres,
todos los haris salir del campamento para que no contaminen el campamento en que habitan>>; en Deuteronomio
23:13-14, se prescriben normas de carcter higinico y preventivo, ordenando que las deyecciones se lleven a cabo
fuera del campamento, en un hoyo que debe ser tapado
despus de la deposicin; en el captulo 15 del Levtico se
aconsejan los lavados y baos de agua para evitar el contagio de la gonorrea (flujo seminal) tanto en el hombre como
en la mujer. La obsesin de los antiguos hebreos por la limpieza exiga que se lavaran las manos antes de comer y
cada vez que se haba tocado un cadver o alguna sustancia impura. En la parbola del buen samaritano (Lc 10:34)
se puede apreciar el valor del vino como desinfectante:
acercse, le vend las heridas, derramando en ellas aceite y vino, mientras que en 2 Re 20,7; Is 38,21 se describe la
utilizacin de los emplastos de higos para el tratamiento de
las lceras malignas de la piel.
En los textos bblicos se describen diversas enfermedades epidmicas contagiosas, si bien no se llegan a citar los
microbios como seres vivos. Entre ellas merece especial
atencin la peste cuya relacin con los ratones como vehculo de transmisin fue establecida desde pocas muy tempranas y, sobre todo, la lepra, cuyos sntomas cutneos son
descritos con notable precisin, sobre todo en los captulos
13 y 14 de Levtico, los cuales constituyen una verdadera leccin de patologa segn los conocimientos de la poca. Los
hebreos pensaban que la lepra poda contraerse por contacto personal con el enfermo, con sus ropas o por habitar
donde antes hubiera vivido un leproso, y practicaban diversas medidas higinicas, como el aislamiento de los enfermos,
la fumigacin de los locales que haban habitado y la incineracin de los objetos que hubieran usado. Cuando el sacerdote determinaba la curacin de un leproso, ste deba
someterse a ciertos ritos de purificacin, con los que quedaba religiosamente autorizado para entrar de nuevo en la vida
social de la que haba sido segregado.

18

La primera cultura estudiada por los descubridores fue la


de los tanos. Su medicina estaba basada en una concepcin
sobrenatural de las enfermedades, siendo el tratamiento de
las mismas eminentemente mgico, aunque no faltaba un
cierto saber emprico aplicado a la realizacin de ciertas
operaciones farmacuticas, como lo demuestra el cocimiento de virutas de guayaco o palo santo utilizado en el tratamiento de las bubas.
La cultura precolombina ms antigua corresponde a la
civilizacin maya, de cuya medicina han podido ser recopiladas casi medio millar de recetas, muchas de las cuales estaban destinadas al tratamiento de las enfermedades contagiosas, a las que denominaban con el nombre de Kamyaah.
Ello demuestra el conocimiento ciertamente avanzado que

Instinto, empirismo, magia y religin. De la Prehistoria a la Edad Media

Las culturas clsicas de Amrica florecieron durante los


siglos en los que transcurra la Edad Media europea, aunque
su perodo formativo comenz, en algunos casos, varios milenios a.C. A pesar de su diversidad, las medicinas precolombinas participaron de la creencia comn en el origen sobrenatural de la enfermedad y de su presentacin como castigo de
los dioses por faltas cometidas.

tena el pueblo maya acerca de las enfermedades infecciosas, algunas de las cuales fueron claramente caracterizadas
y disponan de nombres propios. En pocas de epidemias,
exista la costumbre entre los mayas de transferir la enfermedad a una persona para su expiacin posterior mediante
el sacrificio.

19

La medicina azteca estaba ya muy evolucionada a la llegada de los descubridores y distintos escritos muestran la
clara conciencia acerca del contagio de algunas enfermedades infecciosas. La teraputica azteca combin elementos
mgicos, religiosos y empricos y, aunque el objetivo principal era echar el pecado de su nima para la salud del cuerpo (J. de Mendieta), se puede afirmar que los aztecas
actuaban frente a la enfermedad con un cierto racionalismo
cientfico; as parecen demostrarlo las medidas de prevencin de las epidemias aislamiento, cuarentenas, los hospitales y los jardines de plantas medicinales que existieron
en las grandes ciudades del imperio. La enfermedad de las
bubas se curaba bebiendo el agua de la hierba nombrada
tletlmaitil, y tomando algunos baos, y echando encima de
ellas polvos de la planta conocida como Tlaquequtzal, o las
limaduras de cobre (B. de Sahagn) y, entre las medidas
higinicas, exista la costumbre de quemar resina de pino.

Historia de la antibioterapia

AMRICA PRECOLOMBINA

los. Sin embargo, se pensaba que todos estos remedios eran


activos ms por su valor mgico que por su virtud farmacolgica y, en ocasiones, tan slo fueron el complemento teraputico de prcticas rituales de carcter expiatorio, en el
transcurso de las cuales tambin se realizaban escarificaciones y sangras con lancetas y obsidiana.

CULTURAS CLSICAS: GRECIA Y ROMA

La cultura incaica tambin nos ha dejado en sus manifestaciones artsticas todo un tratado acerca de las enfermedades que afectaban al peruano de entonces, entre las que
destacan un buen nmero de enfermedades infectocontagiosas. Parece que los incas conocieron incluso el vehculo de
transmisin de algunas de ellas y utilizaron medidas preventivas de tipo colectivo, sobre todo al comienzo de la estacin
lluviosa, que era la poca en la cual solan desatarse las epidemias. Tambin se sabe que utilizaron el azufre para tratar
ciertas infecciones cutneas, la zarzaparrilla para el tratamiento de la sfilis, la quina aunque no hay un acuerdo unnime al respecto como teraputica de las fiebres paldicas
y emplastos de plantas que en ciertos casos se ha comprobado que posean efectos antibacterianos para tratar las
heridas y quemaduras. Como ejemplo de ello, baste citar la
capuchina o mastuerzo de Indias, introducido en Espaa por
los descubridores, y cuyo jugo asimismo la planta machacada aplicado sobre ellas, curaba y cicatrizaba las heridas,
lo cual sera debido, tal y como luego se ha podido demostrar,
a la produccin de una sustancia antibitica que frena o
impide el desarrollo microbiano de diferentes cocos o baci-

El cuadro de los saberes mdicos contenidos en la Iliada y la Odisea es un conjunto de ideas y prcticas en cuyo
seno se mezclan el empirismo y la concepcin mgico-religiosa de la enfermedad que antes hemos situado en el perodo arcaico de todas las culturas, ya que el origen de la
enfermedad sigue siendo divino. Sin embargo, desde el
principio se aprecia una cierta diferencia entre la cultura
griega y sus predecesoras en la interpretacin de la enfermedad infectocontagiosa, la cual se atribuye a una causa
completamente exterior: las flechas que Apolo lanza contra
el ejrcito aqueo Canto I de la Iliada tienen su correspondencia en una impureza fsica, pero no con la somatizacin
de una mancha moral.
El relato homrico tambin deja vislumbrar cul era la
concepcin y el papel de los mdicos entre los griegos ms
antiguos y seala el hecho de que los dos hijos de Asclepio,
Podalirio y Macan, que acompaaron a los ejrcitos de
Agamenn, prestaron grandes servicios a sus compaeros
de armas al tratar las heridas, aliviar o curar enfermedades
que no se ven, y aplicar con pericia drogas que a su padre
haba dado Quirn en prueba de amistad, pero no les atribuye el poder de combatir la pestilencia. Sin duda, la peste era
cosa de dioses, por ellos infligida y por ellos evitada o remitida: Aleja ya de los dnaos la peste! implora Crises a Febo
Apolo, una vez recuperada la hija amada y ofrecidos los
sacrificios para aplacar la clera del dios.
En el captulo XI del mismo libro se puede comprobar
como se trataban las heridas entre los griegos antiguos:
Eurpilo herido pide ayuda a Patroclo, quien, despus de
lavar con agua tibia la negra sangre, espolvore la herida
con una raz amarga y calmante, que previamente haba desmenuzado con la mano. La raz calm el dolor, cerrse la

20

Conforme fueron adquiriendo un conocimiento racional de la vida y del hombre, los griegos perdieron la creencia
en el origen divino de la enfermedad y fueron convirtiendo la
medicina del perodo arcaico en la primera medicina formalmente tcnica y, a la larga, en el origen de la medicina
cientfica moderna. A partir del siglo VIII a. C. comienza a
darse el paso del mitos al logos, y de la mano de ste naci
una nueva visin de las cosas: la interpretacin fisiolgica
de la enfermedad.

LA MEDICINA HIPOCRTICA
La fuente ms valiosa para conocer el pensamiento griego acerca de las enfermedades es el Corpus Hippocraticum.
Esta coleccin contiene varios libros sobre Epidemias de
los que al menos dos son atribuibles a Hipcrates y varios
libros de Aforismos en los que se hace alusin a distintas
enfermedades infecciosas, como la tuberculosis pulmonar
(tisis o consuncin), ttanos y peste bubnica.
Hipcrates reconoci dos factores en el desarrollo de la
enfermedad: uno intrnseco, inherente al paciente, y otro

Los exantemas, pstulas y eczemas que caracterizan a


las infecciones dermatolgicas se crean debidas a la sangre corrompida y a la accin de la naturaleza que los empuja hacia la piel, como hacen con otras secreciones que
estorban.
En cuanto a la teraputica, la casi totalidad de las drogas
citadas en el Corpus Hippocraticum eran ya conocidas por
otras culturas, pero a los griegos se debe un conocimiento
ms profundo de las mismas, habiendo elaborado una verdadera teora farmacutica de acuerdo con su teora fisiolgica. Con los hipocrticos se inicia la teraputica causal, siendo el tratamiento el acto mdico por excelencia y habiendo
perdido definitivamente el phrmakon el significado mgico
de los tiempos homricos.
Generalmente se utilizaban pocos frmacos, ya que la
misin fundamental del mdico deba consistir en ayudar a
las fuerzas naturales del cuerpo para conseguir el equilibrio
y en actuar, salvo excepciones, sin intervenir en el curso nor-

Instinto, empirismo, magia y religin. De la Prehistoria a la Edad Media

Anciana! trae azufre,


medicina contra lo
malo,
y trae tambin fuego,
para azufrar la casa.
Ante todas cosas,
encindase fuego en
esta sala
As dijo y no desobedeci
su ama Eurclea,
pues le trajo fuego y azufre.
Acto seguido, azufr Odiseo la
sala,
las dems habitaciones y el patio.

extrnseco o aire viciado. Para el


sabio de Kos, la salud no dependa de entes espirituales, sino
del equilibrio de los cuatro
elementos bsicos de los
presocrticos: aire, agua,
tierra y fuego, cuyos
equivalentes en el
microcosmos humano
eran los humores: sangre, flema, bilis amarilla
y bilis negra, los cuales
estaban relacionados,
a su vez, con cuatro rganos anatmicos: corazn,
cerebro, hgado y bazo. De
este modo, las epidemias tendran su causa ms inmediata en
una fatalidad climtica, en la corrupcin del aire, elemento susceptible de
alterarse fcilmente por la accin del calor o la
humedad; la accin del aire alterado (hedor pestilente)
en la sangre provocara la peste.

21
Historia de la antibioterapia

herida y la sangre dej de correr.


Por otra parte, en el captulo XXII
de la Odisea, Homero subraya
el carcter purificador del
azufre:

mal de la enfermedad. La teraputica ms habitual se basaba en el empleo de remedios externos, siendo la mayora de
los medicamentos internos utilizados como purgantes para
liberar al cuerpo del exceso de humores.
Mientras que Agamenn prescribe a sus tropas un bao
lustral para limpiarse o purificarse de la peste que padecen,
los mdicos hipocrticos hacen del purgante su principal
remedio catrtico y de la purgacin la principal forma de
purificacin; ste era, junto con la sangre, el principal mecanismo para expulsar el miasma del cuerpo. La administracin
de frmacos se realizaba generalmente mediante preparaciones en suspensin simple, en agua, miel, aceite o vino,

tanto para uso externo como interno. La teraputica hipocrtica estaba basada en la individualizacin y oportunidad del
tratamiento y en la aplicacin de la teora de los contrarios.
Hacia el ao 430 a.C. Hipcrates fue requerido por el
Estado de Atenas para controlar una terrible epidemia de
peste. No se sabe con certeza la naturaleza de tal epidemia y se desconocen los remedios que prescribi as como
los resultados que obtuvo, pero se sabe que Hipcrates preconizaba quemar hierbas aromticas para luchar contra las
epidemias debido al poder que atribua a sus esencias, as
como iniciar el tratamiento lo ms rpido posible.
Aparte de por la corrupcin del aire o por los malos alimentos, se pensaba desde antiguo que la peste se poda
engendrar tambin por la tristeza. De ah que Plutarco, en su
dilogo sobre La Msica, refiera que, merced a ella, los lacedemonios se libraron del azote pestfero que les asolaba.
Las heridas y ulceraciones se recomendaba limpiarlas y
luego espolvorearlas con distintas sustancias minerales o
extractos vegetales, de cuya composicin formaba parte casi
siempre el vino. Por otra parte, Hipcrates preconizaba la
aplicacin de ungentos y lavados de agua caliente para ciertas afecciones dermatolgicas que, por la descripcin que se
hace de las mismas, podan tener un origen infeccioso.
22

GRECIA EN ROMA
La medicina de los romanos se encontraba en un nivel
muy primitivo cuando Roma conquist Egipto, Grecia y los
dems territorios del Mediterrneo a los que se haba extendido el helenismo bajo el imperio de Alejandro Magno. Por
eso, no es de extraar que la superioridad de la medicina
griega no tardara en imponerse y que hasta el final de la Antigedad, la inmensa mayora de los mdicos continuara siendo de procedencia griega. No obstante, la medicina romana
tena un cierto poso procedente de la medicina etrusca, que
si bien era rudimentaria en numerosos aspectos, en otros,
aparece ciertamente experta como es el caso del tratamiento de heridas con jugos de hierbas.
Resulta, pues, lgico que los conocimientos sobre los
microbios y las enfermedades infecciosas adelantaran en el

Instinto, empirismo, magia y religin. De la Prehistoria a la Edad Media

mundo romano gracias a la influencia de la medicina griega.


Existen algunas citas procedentes de aquella poca en las
que se puede apreciar la intuicin de la presencia en el aire
de organismos productores de enfermedades, como la que
hizo Varrn (s. I a.C.) denunciando el peligro de los pantanos
como fuente de contagio de ciertas enfermedades: Engendran pequeos animales imperceptibles que penetran en el
cuerpo por la boca y las narices con el aire que se respira y
provocan enfermedades molestas.
Celso, en su tratado mdico enciclopdico escrito en el
siglo I d. C., expone con gran claridad y hermosos pensamientos diversas descripciones clnicas correspondientes a
enfermedades infecciosas, entre las que destaca la tisis. En
cuanto al tratamiento antiinfeccioso, merece la pena
comentarse la consideracin de este autor de que las
enfermedades que se ulceran y se presentan sin fiebre
deben ser combatidas por cosas fras y astringentes, como
lenteja, hierba sanguinaria y culantro verde. De esta misma
opinin es Aecio, quien para las enfermedades que se ulceran y se presentan con fiebre recomienda suavizar las ulceraciones con lociones de agua y aceite de rosas y espolvorearlas con nitro.

DIOSCRIDES Y LA MATERIA MDICA


Entre los mdicos mas destacados de Imperio Romano es
imprescindible citar a Dioscrides, cuya Materia Mdica
(alrededor del ao 70 d.C.) es una de las obras mdicas de
mayor valor histrico, al menos desde el punto de vista de la
teraputica. El juicio independiente, la exhaustividad y la solidez de la obra, liberada casi totalmente de elementos populares y supersticiones, explican la estima que disfrut no slo
entre los romanos sino tambin durante toda la Edad Media y
el Mundo Moderno, habindose considerado una obra
imprescindible hasta el siglo XVII. A ello contribuyeron decisivamente las diferentes copias realizadas, entre las que
destacan la contenida en el Cdice de Viena, escrito a principios del siglo VI, y el Dioscrides rabe de la Escuela de
Bagdad (S. XIII).

de su propia experiencia personal y del estudio de medicamentos de las ms diversas partes del mundo, a las que viaj
como mdico de los ejrcitos romanos. En los cinco libros en
los que se divide la obra describe y analiza los medicamentos
procedentes de las tres ramas de la naturaleza, estudiando
ms de medio millar de simples vegetales, pero mostrndose
tambin muy entendido en los procedentes de los reinos animal y mineral; de estos ltimos, llega a sealar casi un centenar, algunos de ellos no descritos hasta entonces por ningn
otro autor. En distintas partes de la obra describe diversas
preparaciones medicinales, destacando por su curiosidad la
utilizacin de las cscaras de habas como cpsulas para
administrar medicamentos de sabor desagradable.

Para su redaccin Dioscrides se sirvi de autores anteriores como Teofrasto, Crateavas y Sixto Niger, pero tambin

Dioscrides describe un buen nmero de plantas para el


tratamiento de las enfermedades infecciosas, en algunas de

Historia de la antibioterapia

23

las cuales se han podido caracterizar sustancias con propiedades antimicrobianas; este es el caso de la barba de capuchino o musgo de los rboles (Usnea barbata), que contiene
cido snico, secante y antisptico, que ha demostrado
poseer propiedades antibiticas y cuyo empleo fue recomendado tambin por los mdicos rabes durante la Edad Media.
Segn Dioscrides, el vino de arrayn (mirto) cura las viruelas, las lceras ptridas y los odos que manan materia,
mientras que las preparaciones de Quercus sanan las llagas
malignas y son tiles contra la blenorragia. Por su parte, las
tabletas de tierra sellada, confeccionadas con una cierta
clase de tierra roja que se recoga de un monte de Lemnoo,
parecan ser bastante recomendables en el tratamiento de
las enfermedades epidmicas, mientras que al loe, sobre
todo el procedente de la isla Socotora en la India, se le atribuan ciertas propiedades preventivas.

GALENO Y LA DOCTRINA HUMORAL


Pero, sin duda, el mdico de mayor relevancia en Roma,
y probablemente el de mayor vigencia en toda la historia de
la medicina, fue Galeno (S. II d.C.). Siguiendo las teoras hipocrticas, Galeno rechaza enrgicamente la intervencin divina en el origen de la enfermedad y se opone abiertamente a
los que proponen el factor sobrenatural en la etiologa de la
enfermedad, cualquiera que sta sea. Para el mdico de Prgamo no es suficiente con conocer la localizacin de la
enfermedad, sino que se necesario llegar hasta la causa que
produce el mal. En Differentis febris, Galeno desarrolla la
ideas hipocrticas acerca de las enfermedades infectocontagiosas contenidas en las Epidemias I y II, o sea, la consideracin de la sangre ptrida originada por la alteracin de
este humor mediante el aire corrompido, como la principal
causa de la misma. Para Galeno, la enfermedad infectocontagiosa tendra su origen en un agente externo, portador de
la accin nociva, que, actuando sobre la naturaleza fsica del
enfermo (el temperamento clido y hmedo est ms
expuesto a las enfermedades de la podredumbre) desencadenara el efecto morboso por corrupcin de los humores.
Por eso, no es de extraar, que se trate de expulsar a los
miasmas mediante sangras y purgaciones. En la doctrina
galnica la enfermedad ha perdido ya todo carcter perso-

24

nal, siendo rehusadas la impureza moral o el pecado como


causa de ella.
En relacin a la teraputica, hay que subrayar que el frmaco se entiende ya en sentido estrictamente teraputico y
diferenciado del concepto de alimento, siendo la racionalizacin llevada a cabo por Galeno un verdadero hito en la historia de la Antigedad, por lo que no es de extraar que la
medicina de los siglos posteriores a Galeno constituya tan
slo una recopilacin. En Galeno la teraputica se convierte
en verdadera tkhne; los frmacos no actan por s solos,
sino que precisan tanto de una indicacin correcta como de
un mtodo para su administracin.
El arsenal teraputico utilizado por Galeno es muy amplio
con una preferencia casi absoluta por los remedios vegeta-

les, los cuales utiliz mayoritariamente como polifarmacia.


Entre los variados remedios utilizados contra la peste significaremos el bolo armnico, el cual se recomendaba beber
con vinagre, pues ste era un alimento que preservaba contra la putrefaccin; asimismo, eran muy valiosos el zumo de
limn y el de cidro; segn Galeno, la mirra impide la putrefaccin y el azafrn repara los humores podridos.
En tiempos de Galeno, ya se haba extendido el uso de la
traca para combatir casi todas las dolencias, sobre todo los
venenos, el aire putrefacto y la peste. El autor del famoso
preparado fue Andrmaco, mdico de cmara de Nern,
quien elabor la receta con ms de cincuenta ingredientes,
entre ellos apio, cebolla, sustancias minerales, carne de
vbora, vino y miel. La traca, que fue ampliamente utilizada
en Occidente hasta bien entrado el siglo XIX, adquiri gran
prestigio popular y su composicin fue modificndose a lo
largo de los siglos, de acuerdo con las variaciones locales
que se fueron introduciendo. Algo parecido, aunque sin
alcanzar la extensin de uso de la traca, ocurri con el mitrdato un preparado compuesto de gran nmero de ingredientes, que se utiliz como remedio contra la peste y las fiebres
malignas entre otras indicaciones.
Las terribles pestes, cuya etiologa y sintomatologa
siguen siendo ignoradas en la mayora de los casos, se presentaron con distinto grado de virulencia en diferentes ocasiones durante el perodo de tiempo que dur el Imperio
Romano, atribuyndose frecuentemente a los cristianos la
responsabilidad de su origen y desencadenamiento. Y es
que, tanto en Roma como anteriormente en Grecia, nunca
dej de existir, junto a la medicina practicada por Hipcrates
y Galeno, una medicina popular basada en la mentalidad
emprica, mgica y tergica de los pueblos primitivos.

LA EDAD MEDIA
Si bien desde una perspectiva histrica general resulta
poco preciso, puede decirse que, desde el punto de vista de
la patologa infecciosa, la Edad Media comienza y finaliza
con dos grandes epidemias de peste bubnica. La primera, la
llamada peste de Constantinopla o peste de Justiniano,
que en los aos 542 y 543 se extendi por todo el Mediterr-

neo bajo el Imperio Bizantino, llegando a hacer, segn Procopio, diez mil vctimas en un da, al tiempo que suma en el
mayor de los terrores a las poblaciones medievales hasta el
punto que los enfermos crean ser espectros que vagaban
alrededor de ellos y emitan voces amenazadoras. La ltima,
la famosa peste o muerte negra, que asol prcticamente
toda Europa y Oriente Prximo y Medio entre 1347 y 1352,
repitindose como un azote infernal en las dos dcadas
siguientes y con alguna menor virulencia hasta mediados del
siglo XV. De su crueldad y fiereza hace una perfecta descripcin Bocaccio en El Decamern: Cuntos valerosos hombres, cuntas hermosas mujeres, cuntos jvenes gallardos

a quienes no otros que Galeno, Hipcrates o Esculapio hubieren juzgado sansimos, desayunaron con sus parientes, compaeros y amigos, y, llegada la tarde, cenaron con sus antepasados en el otro mundo.
Entre ambas, un nmero sin fin de oleadas epidmicas
hicieron de este trgico periodo histrico de la medicina la
poca de las pestes.

EPIDEMIAS Y CONTAGIOS
A pesar de la serie de epidemias devastadoras, la creencia de que la enfermedad infecciosa est causada por un ser
vivo creci con lentitud y las ideas ms destacables propuestas por los mdicos en la Edad Media concernieron a los
medios de transmisin de la enfermedad por contagio, cuya
observacin est ya presente en Evagrio, el otro gran cronista de la peste de Justiniano: El mal se combate de muchos
inexplicables modos: en efecto, unos perecen slo porque
han frecuentado o habitado la misma casa; otros, por haberle tocado solamente, o haber estado en su casa.
Durante toda la Edad Media se mantuvo la diferencia entre
las enfermedades que caen bruscamente sobre todo un pueblo epidemias y las que aisladamente se comunicaban de
un individuo a otro contagios. No obstante, desde antiguo y
as lo pona de manifiesto la afirmacin de Evagrio la experiencia demostraba un factor contagioso en las epidemias.

LA MEDICINA RABE
Sin duda, fue el mundo rabe quien mayor impulso proporcion a la medicina del medievo y al perodo de mximo
esplendor pertenecen las obras de Rhazes (s.X) y, sobre todo,
de Avicena (s.XI), cuyo Canon fue durante ms de cinco
siglos el tratado mdico de mayor autoridad. Avicena no slo
divulg la hiptesis de que los invisibles provocadores de
las enfermedades se transmitan por el agua y el aire, sino
que tambin relacion los brotes de peste con la presencia
excesiva de ratas en las ciudades apestadas, e incluso lleg
a reconocer la eventualidad de una propagacin al feto de
las infecciones maternas, mientras que Ibn Khatima e Ibn AlKhatib, dos mdicos andaluces, reconocieron la contamina-

cin por el contacto con los enfermos y proponan el aislamiento como medida protectora y para impedir que el mal se
transmitiera por las ropas, vajilla y otros objetos. Por eso, no
es de extraar que se desarrollara todo un complejo sistema
para prevenir la peste que inclua la purificacin del aire,
regmenes dietticos especiales y la purgacin de los humores con remedios vegetales o mediante la sangra.
En el terreno de la farmacoterapia, la Materia Mdica de
Dioscrides fue el fundamento de la teraputica rabe, aunque tambin hay que considerar ciertas aportaciones indias
e iranes, constituyendo el tratado farmacolgico de al-Kindi
un intento de racionalizar el uso de los medicamentos simples y compuestos segn su accin. El medicamento ocupa
en la medicina rabe un lugar intermedio entre el alimento y
el veneno, debiendo ser aplicado de acuerdo con la teora
de los contrarios.

LOS TRATADOS DE PESTE


Es en los famosos tratados de peste que siguieron a las
epidemias, especialmente en los aparecidos tras la devastadora muerte negra, donde mejor se puede apreciar la
manera de enfocar el tratamiento de las enfermedades infecciosas epidmicas. En ellos se hace continua mencin a la
autoridad de Hipcrates, Galeno, Rhazes y Avicena a la hora
de recomendar los diferentes remedios a utilizar, unos para
prevenir, otros, para tratar, y algunos, tanto para prevenir
como para tratar. Para darnos una idea de cmo se abordaba en estos tratados o regimientos la lucha contra la peste
vamos a exponer lo que pudo haber sido un caso ms o
menos ejemplar.
En relacin a las medidas preventivas, la primera recomendacin sera la purificacin del aire, ya que la peste no
slo proviene de influencias celestiales, sino tambin de
causa antecedente o de aire corrupto y de causa conjunta
o cercana; para ello, era aconsejable, siguiendo a Avicena,
utilizar mbar, incienso, linloe y semejantes. La segunda
medida sera purgar los humores superfluos mediante sangra (cuando se recelan y se temen estas enfermedades es
recomendable disminuir la sangre ya que con la sangra

cesa la ebullicin de la sangre o la clera en las venas, o


bien se impide dicha ebullicin) o con preparados farmacuticos que provoquen la evacuacin, proponiendo los
autores rabes la receta de pldoras hechas con mirra, azafrn o loe. La tercera medida sera hacer un buen uso,
con la ayuda de Dios de los siguientes remedios teraputicos: las pldoras anteriormente comentadas, ya que adems de ser laxantes, impiden que los humores se corrompan y engendren malos apostemas; el bolo armnico bebido con vinagre, ya recomendado por Galeno; la traca administrada con agua de rosas o acederas, de la cual dice Avicena que el que la toma antes de verse afectado por la
peste, no morir sino que escapar de esta enfermedad; el
mitrdato tomado con zumo de limn; simiente de cidro y
limn, que son cosas contrarias a la ponzoa; raz de tormentilla; alcaparras adobadas con vinagre; piedra bezoar
remedio universal formado por concreciones calcreas en
el estmago de los rumiantes, a la que se puede aadir
unicornio pretendido cuerno de caballo o rinoceronte;
agua de acederas con canela, ya que la acedera es la
mejor de todas las hierbas y la canela es contraria a la
putrefaccin.
Pero stas no deberan ser la nicas medidas preventivas, sino que se habran de acompaar de toda una serie de
ayudas dietticas e higinicas. Los alimentos deban ser los

27
Historia de la antibioterapia

A partir del siglo XIII fue general la decadencia de la


medicina islmica, aunque la traduccin sistemtica del
rabe al latn de las ms importantes obras mdicas conocidas hasta entonces permiti la adquisicin de los saberes de
la ciencia mdica antigua y rabe y proporcion la base para
el desarrollo de la medicina durante la Baja Edad Media
europea. Una de las figuras ms representativas de este perodo fue precisamente el mdico espaol Arnau de Vilanova
(s.XIV), quien realiz una clasificacin de las enfermedades
de carcter epidmico en la que estn incluidas las contagiosas, producidas por la proximidad del sujeto sano al
enfermo, as como las epidmicas, que caen sbitamente
sobre una poblacin a causa de la corrupcin del aire o por
determinadas influencias astrales. El pensamiento de Arnau
refleja ya la concepcin de la enfermedad que en los siglos
siguientes expresara el llamado empirismo racionalizado: el
mdico llega al conocimiento de la enfermedad mediante un
doble instrumento, la experiencia y la razn.

de fcil digestin, no fcilmente corrompibles y resistentes


a la putrefaccin, recomendndose las viandas cidas y
agrias y entre las carnes, eran preferibles las de ave, con
excepcin de las que viven en el agua dado que engendran
humores viscosos y luego corruptibles; de acuerdo con
Rhazes, se deban evitar las frutas y hortalizas que nacen y
crecen en el tiempo en que el aire est podrido y corrupto,
pues participan de la malicia. Adems, el que quisiera librarse de la peste debera hacer poco ejercicio o hacerlo moderadamente, porque el trabajo calienta, hace resollar y atrae
aire corrupto, dormir de noche en habitacin cerrada y perfumada, evitando estar mucho tiempo en vela (debilita la virtud) pero tambin dormir en exceso (humedece los humores). Asimismo se deberan evitar las alteraciones del espritu, como la ira o el gozo excesivo, y el desenfreno sexual
(en tiempo de peste quien hace mucho uso de las relaciones
sexuales, corre peligro de muerte).
Junto a tales socorros, eran remedios convenientes
lavarse las manos con vinagre frecuentemente y oler un
pao mojado en una solucin hecha con flores de nenfar,
sndalo y granos de alcanfor; en caso de no disponer de
ello poda empaparse un pao o una esponja en vinagre o
agua de rosas.
En cuanto al tratamiento de los enfermos que ya estn
aquejados de peste, se recomendaba, siguiendo los principios hipocrticos y galnicos, aplicar lo remedios con prontitud y en cantidad puesto que se trata de una enfermedad
muy rpida, la materia est inquieta y la virtud desfallece muy
rpidamente y se desgasta. Aparte de perfumar y rociar la
casa con sustancias purificantes, se recomienda sangrar y
evacuar aunque no de forma drstica. El romero fue una de
las plantas que ms se utilizaron para purificar la casa del
aire corrupto y de la pestilencia.
Posteriormente se deberan tomar preparaciones a base
de sustancias que enfren y conforten el cuerpo en general o
alguno de sus rganos, como el agua de acederas, de endibia, de verdologa, de rosas, de azcar, etc... Para el tratamiento de la apostema se deberan emplear sustancias que
atrajeran y abrieran los poros, por lo que se utilizara en primer lugar un cocimiento de manzanilla y simiente de eneldo
aplicado tpicamente a lo que seguira la aplicacin de san-

guijuelas vivas y ventosas, stas antes y despus de la escarificacin, con objeto que pudieran salir la sangre y los vapores ponzoosos. Despus, se aplicaran diversos emplastos
de distinta composicin; uno de los preconizados por Avicena contena culantrillo de pozo, raz de malvavisca, hiedra y
armelles, goma de pino, vino y miel; otros, contenan levadura o sal de nitro.

LA TEORA DEL PUS LOABLE


En relacin al tratamiento de las heridas, la doctrina galnica del pus loable, segn la cual se deba provocar la formacin de pus en las heridas para conseguir su curacin,
estuvo muy extendida y ejerci una notable influencia en el
pensamiento medieval, tanto islmico como cristiano, ya que,
a pesar de encontrar la oposicin de grandes mdicos como
Teoderico y Hugo de Lucca, tuvo el apoyo de personalidades
tan eminentes como Guy de Chauliac.
Por cierto que en una de las plantas que ms frecuentemente se emplearon para el tratamiento de las heridas, la
pelosilla o velosilla conocida en aquellos tiempos como
oreja de ratn o filosella, se han descubierto sustancias
antibacterianas.
28

OTROS REMEDIOS MEDIEVALES


Tambin en la gayuba, un desinfectante de las vas urinarias utilizado en los pases del centro de Europa desde tiempos remotos y que aparece mencionado en los libros del siglo
XIII, se han aislado sustancias con accin bactericida.
Por su parte, la pulmonaria era utilizada contra la consuncin y los esputos sanguinolentos en los tuberculosos. La genciana, la calndula, la escabosilla, la parrilla, la salvia, el torongil, la altea fueron, entre otras, algunas de las plantas medicinales utilizadas en diferentes enfermedades infecciosas.
En definitiva, la teraputica medieval aparece como una
mezcla de ciencia emprica y misticismo en la que tuvieron
cabida todo tipo de frmacos, especialmente las sustancias vegetales, ocupando la dieta una parte central del tratamiento.

Historia de la antibioterapia

Empirismo racionalizado y terapia etiolgica. De Paracelso a Pasteur

Adems de la renovacin de la medicina hipocrtica y


galnica, realizada a partir de la traduccin directa de las
obras clsicas y el comentario crtico y sistemtico de las
mismas, el Mundo Moderno se caracteriz tambin por la
rebelin doctrinal de Paracelso, que traera una nueva forma
de entender la enfermedad y su tratamiento, la introduccin
de elementos racionales empirismo racionalizado, en el
conocimiento de la etiologa y el contagio, y la minuciosidad
de las observaciones clnicas realizadas por los mdicos ms
importantes. Todo ello sentara las bases que permitiran
entrar en la etapa cientfica de la medicina.

FRACASTORO Y EL TRATAMIENTO DE LA SFILIS


Es una de las figuras ms relevantes del Renacimiento, G.
Fracastoro, quien en el Libro de la peste da una buena idea
del pensamiento de la medicina de la poca acerca de las
enfermedades epidmicas y su tratamiento: causa primera
de ndole csmica; transmisin por partculas invisibles o
seminaria desprendidas del cuerpo del enfermo y transmitidas a travs del aire; accin mediante el principio de simpata, causando en el sujeto infectado una alteracin de la
misma naturaleza que la que exista en el infectante; patogenia humoral, que lleva a ver en las costras y bubas una va de
evacuacin; tratamiento confortante y digestivo para superar
la alteracin de los humores junto con alexifrmacos o antdotos capaces de corregir la furia y actividad de la seminaria
contagiosa y una enrgica poltica de prevencin al contagio,
que resume en el lema oro, fuego y castigo. No obstante,
las discusiones sobre las diferencias entre las enfermedades
epidmicas y las contagiosas seguiran siendo virulentas
polmica del contagio, lo que hizo exclamar a B.
Gracin, a propsito de una de estas disputas, que lo que

En 1530, aparece Syphilis sive morbus gallicus, obra asimismo de G. Fracastoro, dividida en tres libros que contienen
en conjunto ms de 1300 versos. En el primero, trata de glosar la terrible y novedosa enfermedad de aquel tiempo,
haciendo una descripcin del cuadro morboso; en el segundo, aborda el rgimen de vida y la medicacin clsica, alabando las propiedades del mercurio; en el tercer libro, canta
las glorias del amplio y frondoso rbol que vencer la fuerza del veneno, el divino guayaco o palo santo, hecho brotar por la ninfa Amrica y orgullo del Nuevo Mundo.

Empirismo racionalizado y terapia etiolgica. de Paracelso a Pasteur

OS orgenes de la medicina moderna pueden situarse


en el siglo XVI, perodo en el que comenz a manifestarse la crisis del galenismo tradicional y empezaron a
surgir novedades clnicas importantes, entre ellas la aparicin de enfermedades infecciosas nunca vistas, siendo la
primera y principal la sfilis.

diferenciaba la peste de aquel contagio era que mientras los


mdicos andan en su disputas y controversias, se lleva toda
una ciudad y se extiende a todo un reino. En otro texto sobre
el contagio, Fracastoro establecera las tres formas principales de transmisin de la enfermedad: por contacto directo,
por fomites y a distancia.

31
Historia de la antibioterapia

EL MUNDO MODERNO

32

El texto de Fracastoro no es el nico canto a las excelencias del guayaco. Uno de los mdicos espaoles ms estudiosos de la sfilis, Luis de Lobera, tambin se decanta por l,
aunque rene en su obra los distintos modos de curar ensayados por los mdicos europeos: con ungentos o con
sahumerios o con baos o con el agua del palo santo o guayaco. Asimismo, el humanista luterano Ulrich von Hutten se
declara un acrrimo defensor de este tratamiento y revela
entusiasmado los efectos beneficiosos que l mismo haba
experimentado con el frmaco americano despus de diez
aos de tratamientos infructuosos con otros remedios en su
obra De guaici medicina et morbo Gallico (1519), de cuya
extraordinaria acogida son buena muestra sus numerosas
ediciones.
El uso del palo santo estaba generalizado en Europa en
la primera mitad del siglo XVI, pero, tras su triunfo incondi-

cional, tuvo la competencia de otras plantas de origen americano, como la zarzaparrilla, el sasafrs, etc., as como del
impulso en el empleo de los compuestos mercuriales.

PARACELSO Y EL MERCURIO
El tratamiento mercurial consista en la ingestin de pldoras o en la uncin corporal con ungentos hasta provocar la salivacin. Ello originaba toda una amplia gama de
sntomas indeseables, tales como nefritis, estomatitis,
vmitos, diarreas, amnesia, etc., por lo que no es de extraar que durante un buen tiempo muchos pacientes y mdicos prefirieran la ilusin de la eficacia del guayaco a los
riesgos del mercurio y no se resignaran a que una noche
con Venus significaba toda una vida con Mercurio. Sin
embargo, poco a poco, los mdicos aprendieron a utilizar el

mercurio con mayor precisin y ste se revel como el


recurso ms eficaz.

Empirismo racionalizado y terapia etiolgica. de Paracelso a Pasteur

A ello contribuy en gran medida la figura de Paracelso.


Consciente de que las lesiones producidas por las altas dosis
de mercurio eran incluso peores que las de la propia enfermedad, Paracelso recomendaba la terapia mercurial en
pequeas dosis y en preparaciones especiales para reducir
su toxicidad, intuyendo lo que luego sera el concepto de
dosis txica en farmacologa:
Todo es veneno y nada existe sin veneno.
Slo la dosis hace que el veneno sea sensible.

En el esfuerzo por fijar una prudente pauta de dosificacin del mercurio tambin se distinguieron J. de Vigo con
su pomada mercurial aplicada durante ocho das y los monjes del monasterio de Guadalupe, cuyos ungentos de las
bubas preparaban con el mercurio de las cercanas minas
de Almadn y del cual podan disponer mediante privilegios
especiales. Adems, se ensayaron otros remedios, como
las lociones con solucin de sublimado, las fumigaciones
con los vapores que desprende el cinabrio puesto en braseros, dentro de estufas de las que slo emerga la cabeza
del paciente, o la ingestin de pldoras de precipitado rojo
y aun de mercurio metlico. Sin embargo, a diferencia de
Paracelso que reclamaba enrgicamente acabar con la lla-

33

mada dieta del hambre, la mayora de autores planteaba


no descuidar en el paciente sifiltico tratado con mercurio
el tratamiento bsico de toda discrasia: un ajustado rgimen de vida y una compleja medicacin digestiva y evacuativa.
Para terminar el captulo de la terapia mercurial, merece
la pena significar que, como resultado de un programa de
investigacin sistemtico sobre los pacientes sifilticos
ingresados en el hospital de Viena, realizado por G. Von
Swieten a mediados del siglo XVIII, se generaliz en toda
Europa el uso del cloruro mercrico a partir de esa fecha. El
mercurio tuvo uno de sus ms firmes defensores en el eminente cirujano, J. Hunter, quien tras, comprobar el tratamiento en s mismo, proclamaba: he derrumbado a la enfermedad
con mercurio y la he matado.

Historia de la antibioterapia

Alquimista consumado, Paracelso a quien muchos autores consideran como el padre de la farmacologa preconiza la erradicacin de la causa especfica de la enfermedad y, en contra de los procedimientos clsicos basados en
la polifarmacia galnica y dirigidos a tratar el cuerpo como
un conjunto, aboga por la separacin de los ingredientes, el
aislamiento de la semilla eficaz o arcano; de esta manera,
sustituye la cura por los contrarios por la cura por lo
semejante. Segn Paracelso, en lugar de utilizar mezclas
vegetales haba que recurrir a los venenos, los cuales, una
vez extradas sus propiedades txicas, podran lograr la
curacin; as, el mercurio, el arcano por excelencia, deba
ser privado de su aspereza y convertido de veneno en
medicamento mediante operaciones qumicas adecuadas.
Tambin plante el uso de arsnico en la sfilis, adelantndose ms de tres siglos a P. Ehrlich.

EL TRATAMIENTO DE LAS HERIDAS


Uno de los seguidores ms importantes de Paracelso fue
J.B. von Helmont. Junto al uso de frmacos enrgicos, principalmente qumicos, como el azufre, el antimonio o el mercurio, desarroll una curiosa teora para el empleo de remedios empricos o mgicos, como el ungento armorum, que
deca haba que aplicarlo a las armas que ocasionaban las
heridas en lugar de a las heridas en s. Sera A. Par quien
dara un impulso considerable al tratamiento de la heridas
por armas de fuego al acabar con la prctica de verter sobre
ellas aceite caliente y aplicar emplastos para estimular la formacin de pus, que se crea favorable para la depuracin de
los humores. Par introdujo el tratamiento limpio y suave y
sustituy la cauterizacin por las ligaduras para detener la
hemostasia en las amputaciones. A Par tambin se debe la
demostracin de la inutilidad de la piedra bezoar, tenida
hasta entonces como una verdadera panacea, pero una
mente tan racional como la suya tampoco escap de ciertos aspectos mgicos y as se comprende que preconizara
el uso de un ungento hecho a base de aceite de lirios,
cachorros recin nacidos y lombrices de tierra preparado
con trementina veneciana.
El licor de trementina fue uno de los principales blsamos para curar heridas y lceras ptridas hasta el punto que
la ciruga no puede pasar sin l; adems, tena mucho uso
en la gonorrea y diversas afecciones dermatolgicas, no
habiendo linimento, emplasto ungento en el que no entrar a formar parte la trementina.

LA PESTE Y SU TRATAMIENTO
En relacin al tratamiento de la peste, la traca sigui
ocupando un lugar central hasta el punto que se comentaba
que podra curar mejor la sfilis sin leo de guayaco, zarzaparrilla y mercurio, que la peste sin traca, aunque su composicin era muy distinta si se trataba de la traca magna o
fina para ricos, de compleja composicin polifrmica, y la
traca de pobres, a veces reducida a un gramo de ajo y un
poco de sal. Pero la traca no fue el nico remedio contra la
peste. Para ilustrar la diversidad de los tratamientos empleados sirvan algunos ejemplos. El primero de ellos hace alusin

34

a la escorzonera, cuyas propiedades antipestilenciales fueron ensalzadas por numerosos mdicos del siglo XVI, llamndola enemiga capital de la peste, ya que muchos enfermos
prximos a la muerte cobraban la salud con tomar un golpe
de agua de esta yerba. El segundo es el relato de la manera
de tratar la peste, que azot Valencia a mediados del siglo
XVII, realizado por F. Gavald:
Unos tomaban por la maana una nuez, un tallo
de ruda y un higo seco y todo junto lo coman; otros
llevaban sobre el corazn pegada a la camisa una tortilla de arsnico cristalino; otros tomaban al tercer da
triaca magna; otros polvos de granos de yedra seca-

EL TRATAMIENTO PREVENTIVO
El captulo correspondiente al mundo moderno se cierra
con el descubrimiento de la vacunacin antivarilica por
parte de E. Jenner, con la que se inicia el tratamiento preventivo moderno de las enfermedades infectocontagiosas,
que alcanzara su apogeo un siglo despus con los trabajos
de L. Pasteur, R. Koch, J. Ferrn y muchos otros investigadores en la poca correspondiente al triunfo de la microbiologa.

EL SIGLO XIX
A lo largo del siglo XIX se produjeron dos hechos de
importancia capital en el desarrollo cientfico de la teraputica antimicrobiana. En primer lugar, la constitucin de la
microbiologa mdica como disciplina cientfica, que permiti
la construccin de una etiologa de base experimental y,
como consecuencia de ella, la consolidacin de la mentalidad etiopatolgica, cuyo mximo exponente es la teora
microbiana de la enfermedad. En segundo lugar, el nacimiento y la rpida evolucin de la farmacologa cientfica a partir
de los trabajos experimentales de R. Buccheim y O.
Schmmiedeberg, que permitieron reducir la asombrosa com-

LOS ANTECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIA


La culminacin lgica de los resultados de la teraputica
moderna fue la quimioterapia sinttica, es decir, la produccin en el laboratorio no slo de los principios activos de los

Empirismo racionalizado y terapia etiolgica. de Paracelso a Pasteur

El tercer ejemplo hace referencia a las opiata, en cuya


composicin entraba a formar parte la quina, la cual fue muy
utilizada durante los siglos XVII y XVIII no slo para el tratamiento de las fiebres paldicas sino tambin para otras
calenturas ptridas. En opinin del gran C. Mutis, de todas
las mezclas inventadas con la quina, ningunas piden mayor
circunspeccin que las del antimonio y mercurio; ningunas
ms peligrosas, y ningunas tal vez ms eficaces en las epidemias de carcter confuso. La quina fue, junto con el guayaco y los blsamos de Tol y Per, uno de los principales
pilares del comercio internacional espaol durante los siglos
XVI al XVIII.

plejidad del organismo biolgico a sus componentes elementales de carcter fsico-qumico y conocer con rigurosidad la
relacin existente entre la composicin qumica de un frmaco y su accin en el organismo.

35
Historia de la antibioterapia

dos a la sombra y revueltos con vino blanco, o bolillas


de enebro confeccionadas con especies aromticas
para el olfato. Apenas qued ruda en los montes, porque con sta y su agua muchos se defendan.

productos naturales, sino tambin de sustancias qumicas no


existentes de forma espontnea en la naturaleza. De acuerdo con ello, la quimioterapia se orient por una parte, a la sntesis de medicamentos que actuasen regulando los trastornos funcionales del organismo y por otra, se plante como
objetivo encontrar medicamentos especficos para destruir
los grmenes causales de las enfermedades sin perjudicar el
organismo enfermo. Este ideal se concret en la figura de P.
Ehrlich y sus investigaciones para la bsqueda y consecucin de sus famosas balas mgicas (magische Kgeln).
Pero antes de llegar a P. Ehrlich hagamos un pequeo
bosquejo histrico de la microbiologa y teraputica de la
segunda mitad del diecinueve, sin cuyos cimientos no hubiera sido posible el nacimiento de la teraputica antimicrobiana actual. Son los precedentes de una quimioterapia etiolgica y no simplemente sintomatolgica, establecidos por dis-

tintos protagonistas en cuyo pensamiento operaba siendo


conscientes o no de ello sus autores la vieja idea paracelsiana de los arcana y los remedios especficos.
El punto de partida podemos situarlo en J.Henle, quien,
en 1840, defendi desde un punto de vista cientfico el origen
microbiano de las enfermedades contagiosas y la especificidad de los grmenes. En 1855, J. Davaine describe el bacilo
causante del carbunco y poco ms tarde (1860) produce
experimentalmente la enfermedad. Por esas mismas fechas,
L. Pasteur mostr la interaccin entre un Penicillium y algunas bacterias, sealando el hecho de que las bacterias (infusoria) no se desarrollaban en un caldo de cultivo cuando
estaba presente el Penicillium. Sera tambin L. Pasteur
quien descubriera la vida anaerobia, desmintiera mediante
pruebas experimentales la teora de la generacin espontnea, demostrara la teora microbiana de la infeccin y formulara la ley fundamental de la accin antibitica.
Sin embargo, las reticencias a aceptar el papel de los
grmenes patgenos en la infecciones y su transmisin eran
todava muy fuertes y numerosas. Buena prueba de ello fue
lo ocurrido con los trabajos independientes de I. Ph.
Semmelweis (1847) y O.W. Holmes (1843) acerca de la demostracin del carcter infectocontagioso de la fiebre puerperal.
El simple lavado con un desinfectante de las manos de los
mdicos y comadronas que atendan a las parturientas el
primero en emplearse fue el hipoclorito clcico consigui
reducir extraordinariamente (del 10% al 1%) la tasa de mortalidad en las maternidades.
No obstante, la crticas y oposiciones a los trabajos de
ambos investigadores fueron tantas que Semmelweis sufri
graves trastornos psiquitricos, muriendo prematuramente, y
Holmes, que vivi lo suficiente para comprobar que su teora
era acertada, tan slo tuvo el recurso de denunciar la cerrazn de sus eminentes colegas: parece ser que la lgica
mdica ni se ensea ni se prctica en nuestras escuelas.
En 1874, el mdico y darwinista ingls W. Roberts describi las propiedades antibiticas de ciertos cultivos de hongos (Penicillium glaucum) contra las bacterias, introduciendo
en microbiologa el concepto de antagonismo. Poco antes, J.
Lister (1871) y J.G. Polichnov (1872), y poco despus, J.
Tyndall y T. Huxley (1875), publicaron observaciones similares

36

La orina neutra o ligeramente alcalina es un


medio excelente para el bacilo, pero si uno de los
microorganismos aerobios corrientes se siembra al
mismo tiempo, el bacilo del carbunco se desarrolla
slo pobremente y muere ms pronto o ms tarde. Es
un hecho notable que se llegue a observar este
mismo fenmeno en el cuerpo, aun en aquellos animales ms susceptibles al carbunco, lo que conduce
al asombroso resultado de que se pueden introducir
con profusin en un animal los bacilos del carbunco
sin que se desarrolle la enfermedad. Estos hechos
tal vez justifican las ms amplias esperanzas para la
teraputica.
En los aos siguientes a la publicacin de Pasteur y
Joubert aparecieron un gran nmero de artculos que indicaban la capacidad de las bacterias superiores, los mohos y
los hongos para destruir ciertas bacterias, pasando algunos
autores al terreno de la prctica: Cantari (1885) emple un
cultivo de Bacterium thermo para tratar un caso de tuberculosis pulmonar, R. Emmerich y O. Low (1889) utilizaron con
fines teraputicos la piocionasa, una sustancia antibitica
obtenida de P. aeruginosa, que inhiba cocos y bacilos patgenos (difteria, clera, peste, etc.), despert un gran inters
y fue ampliamente utilizada en las dos dcadas siguientes. R.
Koch (1890) introdujo la tuberculina no como prueba de sensibilidad tal y como se la conoce hoy, sino como tratamiento

antituberculoso especfico, consistente en un extracto glicerinado obtenido de cultivos puros del bacilo tuberculoso
(Linfa de Koch), finalmente, Pasteur introdujo la vacunacin una vez descubierto el fenmeno de la atenuacin
microbiana (1879).

VACUNAS Y SUEROS
La aplicacin de la vacunacin a algunas enfermedades
caractersticas de los ejrcitos en guerra (fiebres tifoidea y
paratifoidea, ttanos) hizo que, por primera vez, no fueran los
microorganismos patgenos los responsables del mayor
nmero de bajas en los conflictos blicos; asimismo, su utilizacin en enfermedades epidmicas la vacuna anticolrica
de J. Ferrn fue la primera vacuna moderna utilizada para
una enfermedad humana consigui reducir drsticamente
las impresionantes catstrofes demogrficas ocasionadas
por las mismas. La tcnica de la vacunacin se desarroll
mediante la inmunizacin activa con grmenes vivos de virulencia atenuada o pasiva con grmenes muertos. La elabora-

37
Historia de la antibioterapia

En 1877, se produjo un hecho de gran trascendencia para


el desarrollo posterior de la teraputica antimicrobiana por
las implicaciones prcticas que el fenmeno poda tener. L.
Pasteur y J. Joubert notaron que los bacilos del ntrax crecan rpidamente cuando se inoculaban en orina esterilizada,
pero no se multiplicaban y moran pronto si una de las bacterias comunes del aire se introduca al mismo tiempo en la
orina. Este experimento produjo resultados similares en animales y en su trabajo Charbon et septicemie ambos autores
explicaban el antagonismo observado, comentando que la
vida destruye a la vida y declarando que esta observacin
podra significar una gran promesa para la teraputica:

Empirismo racionalizado y terapia etiolgica. de Paracelso a Pasteur

y la idea del antagonismo no slo como fenmeno biolgico


sino tambin como aplicacin a la teraputica fue creciendo
en la literatura cientfica.

cin de vacunas con una finalidad preventiva estimul el


esfuerzo por esclarecer las respuestas inmunitarias del
organismo, labor en la que destacaron E. Metchnikoff y P.
Ehrlich, lo cual, a su vez, tuvo una gran repercusin en la
introduccin de otra clase de agentes teraputicos y profilcticos: las antitoxinas.
La inmunizacin mediante sueros se desarroll en la ltima dcada del siglo a partir de los trabajos de E. Roux, A.
Yersin, E. von Behring y S. Kitasato. Los sueros teraputicos
o antitoxinas contenan los anticuerpos generados por la
sangre de animales, principalmente caballos, en respuesta a
la inyeccin de toxinas. Los dos primeros productos de este
tipo, las antitoxinas diftrica y tetnica comenzaron a producirse comercialmente poco despus de su descubrimiento
(1892). Siguieron a continuacin los sueros para la neumona
neumoccica y la meningitis meningoccica, que se obtenan inyectando la bacteria entera a animales de laboratorio.
Las vacunas y sueros jugaron un papel decisivo en el tratamiento de ciertas enfermedades infecciosas hasta finales
de los aos 30, pero su uso no estuvo exento de problemas, a
veces de consecuencias fatales. La exigencia de establecer
estndares de pureza llev al establecimiento de leyes y
regulaciones que controlaran la produccin de estos compuestos biolgicos y comprobaran la eficacia de los mismos.

LA ANTIBIOSIS
Mientras tanto, en el ao 1889, M. Vuillemin, en un trabajo titulado Antiboise et simboise, cre el trmino antibiosis
para describir la lucha entre los seres vivos para lograr la
supervivencia y, ms tarde, Ward adapt esta palabra para
describir el antagonismo microbiano.
En 1891, E. Klein plante cuatro formas principales que
podan ser utilizadas en la lucha contra las bacterias: antagonismo qumico ofrecido por los tejidos sanos, accin germicida de la sangre y jugos tisulares de animales no susceptibles a la multiplicacin de bacterias patgenas, antagonismo entre las bacterias y sus propios productos qumicos,
antagonismo de una especie y sus productos qumicos frente a otras especies.

En 1895, V. Tiberio observ la accin antibitica de diferentes extractos de mohos (Aspergillus, Mucor, Penicillium)
frente a diversos microbios in vitro (bacteridia, bacilo tfico,
colibacilo, vibrion colrico, estafilococos) e in vivo (ensayos
con conejos inoculados con bacilos tficos colricos), y en
1896, E.A. Duchesne atribuy esta accin a la produccin de
determinadas sustancias txicas. Ese mismo ao, B. Gossio
utiliz, por primera vez, el hongo Penicillium glaucum en un
intento fallido de producir una sustancia antibacteriana y el
propio Duchesne hizo notar que algunos grmenes patgenos, como el bacilo de Eberth, podan ser inhibidos incluso in
vivo por Penicillium.
Paralelamente a las investigaciones sobre el antagonismo y la antibiosis, se produjeron una serie de hechos
relevantes en el abordaje de las infecciones quirrgicas y
en el desarrollo de la teraputica quimioterpica o no
etiolgica.
Hasta finales del siglo XVIII, la ciruga haba sido una
aventura (P. Lan) en la que, a pesar de algunas voces discrepantes que abogaban por la ciruga limpia, como las de
A. Par o B. Hidalgo Agero, se segua manteniendo la teo-

38

Ahora la humanidad te contempla agradecida


por lo que has logrado en la ciruga,
al hacer la muerte ms rara y lejana,
al oler el glorioso antisptico.
En 1878, R. Koch demostraba taxativamente el origen
microbiano de las infecciones de las heridas accidentales o
quirrgicas. Ello condujo a los cirujanos a pensar en evitar la
entrada de los grmenes y no esperar a la desinfeccin una
vez contaminada la herida.
Uno de los ms firmes seguidores de Lister, E. von
Bergman, sera el creador, pocos aos despus, de la asepsia quirrgica, mtodo basado en un planteamiento preventivo, que evita la aparicin de grmenes durante la intervencin quirrgica al operar en un ambiente estril.
El xito de Lister llev a algunos autores, al desarrollo de
nuevos antispticos (iodoformo, cloroformo, solucin de
Dakin) y a la bsqueda de desinfectantes para uso interno y
externo; as el aceite de mentol fue utilizado en inhalacin
para el tratamiento de la tuberculosis, el empleo de inyecciones hipodrmicas de compuestos fenlicos (creosota, guayacol) fue hacindose cada vez ms frecuente, el aceite de
chaulmogra sigui utilizndose contra la lepra, se realizaron
ensayos con el cloruro mercrico uno de los productos,
junto con el sulfato de quinina y el yoduro potsico, que entraba a formar parte de un mayor nmero de recetas se intro-

Empirismo racionalizado y terapia etiolgica. de Paracelso a Pasteur

Despus de varios aos de investigacin, J. Lister rechaz de plano la teora del pus loable, segn la cual la supuracin se consideraba como una parte inevitable de la cicatrizacin de las heridas. Partidario de la teora de los grmenes ambientales como causa de la infeccin y de las
brillantes investigaciones de L. Pasteur acerca de la doctrina microbiana, el planteamiento de Lister era muy simple:
puesto que Pasteur haba demostrado que las sustancias
putrescibles podan preservarse de la putrefaccin evitando
la llegada de grmenes a ellas, se poda impedir la putrefaccin de los tejidos heridos o escindidos quirrgicamente,
destruyendo a los microbios y evitando que entrasen en las
heridas. Lister escogi el cido fnico tras experimentar
otras sustancias como antisptico. Despus de un par de
ensayos fallidos, Lster realiz su primera operacin con
xito en Agosto de 1865. Un ao despus aplic su principio

antisptico al saneamiento de abscesos y tumores malignos.


Los resultados alcanzados con la pulverizacin de cido fnico en la sala de operaciones y la aplicacin de pomada fenicada en las heridas fueron publicadas en The Lancet en 1867,
creando en sus colegas una mezcla de admiracin y desconfianza. A partir del tratamiento de la reina Victoria de
Inglaterra (1870) el procedimiento se populariz y la tcnica
fue rpidamente difundida a pesar de los efectos txicos del
producto empleado, por lo que se propusieron otras sustancias alternativas, como el cido saliclico, el cloruro de cinc
y el alcohol etlico diludo. Mientras Lister agradeca profundamente a Pasteur haberle mostrado la verdad de la teora
de la putrefaccin bacteriana y haberle proporcionado el
sencillo principio que ha convertido en un xito el sistema
antisptico, G.H. Stromeyer le alababa a l dedicndole
estas hermosas palabras:

39
Historia de la antibioterapia

ra miasmtica de la infeccin y la prctica de intervencin


basada en el pus loable. La revolucin quirrgica del siglo
XIX, que derrib las barreras del dolor y la hemorragia, no
pudo vencer la de la infeccin hasta que no se dispuso de
una explicacin cientfica de la misma y ello fue obra del
gran cirujano britnico J. Lister, iniciador de la era de la
antisepsia.

dujo en la teraputica el rojo escarlata y P.G. Unna introdujo el


empleo de ictiol y resorcina en los procesos dermatolgicos.
Otras interesantes experiencias de la teraputica anticausal aunque con una cierta carga emprica todava
que precedieron a las investigaciones de Ehrlich fueron el
uso del pebrazo, un hongo en el que se descubrieron ciertos
principios antibiticos eficaces para combatir la blenorragia
y cuyo uso extendi hasta poco antes de la II Guerra
Mundial; la utilizacin del propoli, obtenido de los panales de
abeja y con diversas propiedades antimicrobianas; distintas
sustancias antiinfecciosas contenidas en el nogal.
A pesar de los pasos en falso y de la mordaz crtica de
G.B. Shaw: este final de siglo apesta a cido fnico, el descubrimiento de la mayora de los agentes productores de las
enfermedades infecciosas y la buena orientacin de las lneas teraputicas provocaron un elevado optimismo y cristali-

zaron con un fundamento cartesiano conocida la causa se


podra eliminar o regular sus efectos en la quimioterapia
antimicrobiana, que, algunas dcadas despus, desembocara en uno de los logros farmacolgicos de mayor transcendencia histrica: los antibiticos.
La ruptura con el pasado y la nueva mentalidad cientfica
quedan bien reflejadas en las palabras del insigne J. Ferrn:
En la lucha contra los microbios, como en la lucha
contra los pueblos, todo es cuestin de tctica y
armamento. La que yo aconsejo es moderna y el
armamento de precisin y de grandes y probados
alcances. La que est ms en uso resulta, por el contrario, falaz, perturbadora y onerossima: no tiene en
su apoyo ms que el peso muerto de la tradicin y de
la historia, las conveniencias personales y los intereses creados a su sombra.

40

Historia de la antibioterapia

La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina.


De Ehrlich a Fleming

Ehrlich, autntico mago, que al igual que el cazador


furtivo trataba de encontrar un dardo mgico, que poseyera una accin selectiva sobre los parsitos, pero fuera
inofensivo para las clulas del husped que los alberga. Un
verdadero agente curativo y no meras sustancias paliativas.
Ehrlich representa el sabio de los albores del siglo XX, el
prototipo del creador. Su obra atrevida, valiente y vanguardista, as como su fuerte e impetuosa personalidad arremetieron con gran dinamismo en la comunidad cientfica,
abriendo todos los caminos hacia el mundo actual. Su contribucin en el campo de las tinciones habra sido suficiente
para concederle todo el reconocimiento, pero su obra va
mucho mas all y aporta numerosos descubrimientos en
reas cientficas diversas, como resultado de una ingente
labor investigadora. Sus aportaciones se pueden sintetizar
en los siguientes aspectos:
Diferenciacin de la inmunidad activa y pasiva.
Estudio de los mecanismos de transmisin de proteccin
de inmunidad de la madre al feto.
Diferenciacin de los linfocitos por estudios morfolgicos.
Estudio de la estructura de la toxina diftrica a partir de
cuya investigacin elabora la teora de las cadenas laterales para explicar la reaccin antgeno-anticuerpo.

Bsqueda de la bala mgica a partir de un planteamiento similar a la reaccin antgeno-anticuerpo: si el frmaco se fija de forma estable y especfica, hay que buscar
un elemento qumico capaz de fijarse sobre el germen
patgeno y no sobre la clula del husped, razona Ehrlich.

PAUL EHRLICH: UNA MENTE PARA LA CIENCIA, UNA


SENSIBILIDAD ARTSTICA
Paul Ehrlich naci en 1854. Desde su juventud fue estimulado por un primo de su madre llamado C. Weigert, un patlogo que introdujo las tcnicas de tincin microscpicas con
anilina en el estudio de las relaciones entre los compuestos
qumicos y las clulas humanas. El hecho de observar que los
rganos posean diferentes afinidades por colorantes diversos produjo en Ehrlich una impresin profunda y constante.
Cuando en 1878 consigue su primer puesto de trabajo en
Berln, tiene oportunidad de continuar sus investigaciones.
Sus primeros hallazgos permitieron conocer que el azul de
metileno tena una especial apetencia por las clulas ganglionares y por los parsitos productores de la malaria. En
1889, sus innovadoras tcnicas de tincin ayudaron a visualizar, con mayor facilidad, las micobacterias tuberculosas.
Con estos conocimientos, en los que se fusionaban la
Qumica y la Biologa, se establecieron algunos de los fundamentos iniciales de la inmunidad y la quimioterapia. Pronto le
vinieron el xito, la fama y el prestigio, y en 1896 fue invitado
a dirigir el Real Instituto para la investigacin y el ensayo de
sueros, sito en las proximidades de Berln.
Enrgico, dotado de un gran entusiasmo a veces con
actitudes juveniles, siempre atrevido, poseedor de un elevado sentido del humor y con un proceder cientfico que
oscilaba entre el mtodo y la anarqua, era la imagen del
genio. Constante fumador de puros habanos, reparta sin
cesar rdenes a sus colaboradores en pequeas tarjetas
coloreadas, con una letra indescifrable, o escriba cientos de
frmulas en los puos recambiables de sus camisas. Las claves del xito las cifraba en las 4 G: Geduld (paciencia),

La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming

ON la llegada de la industrializacin y el incremento


notorio de los centros urbanos, surge la figura del
estudioso al servicio de la comunidad. Contrariamente a los sabios de las centurias anteriores, cuyos conocimientos no cumplan una funcin social y apenas trascenda
a las clases ms humildes, su capacidad de pensar y crear
tiene como misiones principales: fomentar el progreso y
mejorar la calidad de la vida de las personas. Desde Jenner
y hasta las grandes personalidades de Lister, Pasteur o Koch,
todos dirigen su trabajo por el camino de la Razn Cientfica
hacia el descubrimiento de las leyes que rigen la Naturaleza,
tratando de encontrar la mxima aplicabilidad. Entre los pioneros destaca una figura genial: se trata de Paul Ehrlich, un
gigante entre los gigantes.

Desarrollo de la teraputica experimental, con la finalidad


de dar respuesta al principal objetivo de la medicina: la
verdadera curacin del enfermo.

43
Historia de la antibioterapia

LOS INICIOS DEL SIGLO XX

Geskhick (habilidad), Geld (dinero) y Glck (suerte). La mayor


suerte le alcanz cuando en 1906 fue nombrado director del
Instituto Speyer de Quimioterapia, un centro muy bien
financiado y equipado. Entre sus glorias estuvo el compartir
con Metchnikoff, en 1908, el premio Nobel de Medicina. Su
vida finalizara en 1915, con poco ms de 60 aos, legando
una inconmensurable obra y lo que es ms importante, trazando el principal camino hacia la terapia antimicrobiana.

LA BALA MGICA
Ya en 1891, Romanovski haba comprobado que se podan teir selectivamente las formas eritrocticas de los
Plasmodium vivax. Eran tiempos en los que se trabajaba en
el espinoso campo de la Parasitologa, sin contar con mto-

dos de cultivo in vitro. En 1902, se dio un paso de gigante


con la tcnica de A. Laveran y Mesnil, que permita transmitir a ratas las enfermedades tripanosmicas, manteniendo in vivo a los microorganismos. La enfermedad del sueo
era un terrible problema para el desarrollo del continente
africano. En 1904, Ehrlich realiz un trabajo, en colaboracin con K. Shiga, utilizando tripanosomas, sobre los que
probaron unos colorantes benzopurpurnicos que permitieron demostrar la utilidad y escasa toxicidad del rojo tripn. Posteriormente surgiran el azul tripn y el violeta
afridol, cuya eficacia en ratas y ganado afectados de tripanosomiasis fue comprobada por Mesnil y Ch. Nicolle
(1907). Ehrlich prosigui con el verde malaquita y el tripn-flavina ms conocido como acriflavina, defini las
resistencias y expuso una teora quimiorreceptora en la
accin de los frmacos. Esta ltima se fundamentaba en la
presencia en los compuestos quimioterpicos de dos grupos qumicos, uno fijador o haptforo y otro parasiticida
o toxforo. Ms tarde, Ehrlich se decidi por los compuestos orgnicos arsenicales, descubriendo el atoxil (sal
sdica del cido arsenical), considerada entonces como
una anilida del cido arsenical. De l obtuvo una gran cantidad de sustancias derivadas, que culminaron en 1909, en
colaboracin con S. Hata, con el ensayo que haca el nmero 606. Hata haba desarrollado un mtodo de inoculacin
de treponemas en conejos y en ellos se experiment con un
marcado xito el nuevo preparado, que responda al nombre
cientfico de clorhidrato de para-dioxi-meta-diamino-azobenzol. Ehrlich anunci el descubrimiento de su bala mgica en 1910: Resulta con toda evidencia de estos experimentos que se puede destruir a los espiroquetos absoluta e
inmediatamente con una sola inyeccin. Despus de describir distintos casos de curaciones de personas a las que
la sfilis haba convertido en autnticas piltrafas humanas
y estaban a dos pasos de la muerte, Ehrlich denomin al
preparado recin descubierto salvarsn (el arsnico que
salva) y postul su teora: El compuesto 606 se combina
qumicamente con los espiroquetos y los mata; en cambio,
no reacciona con el cuerpo humano, siendo sta la causa
de su inocuidad. En 1914, incorpor el derivado 914, al que
denomin neosalvarsan, de similar eficacia y menor toxicidad, y que equivala a la condensacin del salvarsan con
el aldedo bisulfito sdico. Si recordamos, por una parte, el

44

La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming

alto porcentaje de la poblacin europea que, a principios de


siglo, padeca directa o indierectamente la sfilis o sus
secuelas y, por otra parte, la mentalidad etiopatolgica
dominante en medicina desde la formulacin de la teora
del germen , se comprende el impacto de los estudios de
Ehrlich en los investigadores de la poca. Sorprende adems que este personaje, con un reducido equipo, fuera
capaz de hacer tantas cosas en tan poco tiempo. Es un
hecho que excepcionalmente se repite en la ciencia, pero
para l slo se trataba de un instante de buena suerte
frente a siete aos de desgracias.
Hasta su muerte en 1915, Paul Ehrlich continu trabajando.
Con l se iniciaba no slo la edad de oro en el tratamiento de
las enfermedades infecciosas, sino tambin una nueva y fructfera etapa en el desarrollo de la farmacologa: el de la teraputica experimental, que vena a resolver la insuficiencia de
la farmacologa experimental de Bucchein y Schmiedeberg.
Frente a la experimentacin con animales sanos, Ehrlich plante la experimentacin con animales que padecan la misma
enfermedad que se trataba de curar en el hombre.

EL MILAGRO DE LA PENICILINA

LA PERSONALIDAD DE FLEMING
La perspectiva histrica pocas veces considera la forma de
ser del protagonista y suelen quedar solo los datos objetivos
de transcendencia posterior. Sin embargo, consideramos til
para conocer su trayectoria resaltar algunos rasgos de la

45

personalidad de Fleming referidos por sus bigrafos. Era un


observador desordenado, con intervenciones estudiadas,
pero desconcertante, muy hbil en manualidades, hasta el
punto de que algunos identificaron esta habilidad con una
vena artstica. Le gustaba sembrar bacterias de diverso
carcter cromognico en placas con diseos elaborados,
que resultaban verdaderos cuadros pictricos de los que
presuma ante los compaeros y, sobre todo, ante los visitantes del laboratorio.
Practicante de deportes como el tiro, lo que influy para
ser fichado por el equipo de A. Wright, ms adelante cambi este deporte o aficin por la pesca y los largos paseos,
que le servan para concentrarse en sus reflexiones. Se refiere que su compaero habitual era un amigo pintor y sordo,
que lgicamente no le interfera en sus pensamientos.

Historia de la antibioterapia

Aunque se fue fraguando con el trabajo de los investigadores de finales del siglo XIX y principios del XX, el comienzo
de la antibioterapia tiene un nombre de importancia capital:
Alexander Fleming. Quien fuera el descubridor de la penicilina haba nacido en Escocia, el 5 de agosto de 1881. Era el
sptimo hijo de Hugh Fleming y el tercero de su segunda
esposa Grace Morton. En el ambiente de la granja arrendada
por su padre ya casi anciano pas Alec la infancia y
parte de la juventud, desarrollndose en l dos facetas que
marcaran su vida: la prctica de los deportes y la capacidad
de observacin.

Era muy discreto en las reuniones, de modales tmidos y


muy poco convincente en sus exposiciones, por lo que el inters que despertaba en el auditorio sola ser decepcionante. Se
refieren ancdotas de l que reflejan una discutible vanidad.

Desarrollo industrial.
Depresin del 29.

LA COMPLEJA HISTORIA DE FLEMING Y DE LA PENICILINA


La irrupcin de la penicilina en la teraputica antiinfecciosa supuso un punto de inflexin histrico al cambiar los
modos teraputicos al uso, resolver espectacularmente
situaciones mortales y evitar complicaciones graves a partir
de accidentes banales, que antes de los aos 40 conferan a
la vida una mayor incertidumbre. La penicilina se convirti en
algo providencial, milagroso en aquella poca, y simboliza el
comienzo de la era antibitica. Fue adems un modelo de planificacin de tcnicas, de ensayos y de errores del que se
aprendi para el desarrollo de las molculas que le siguieron
en una vertiginosa carrera que fue acelerndose hasta llegar
a nuestros das.
El descubrimiento de la penicilina est asumido como un
hecho casual, fortuito, al que se ha rodeado de una romntica y atractiva leyenda. Nada ms lejos de la realidad. Sera
incluso una injusticia cientfica y una agresin a los personajes que han hecho historia, incluidos los cientficos ligados a
la penicilina. No hay un solo descubrimiento en la historia de
la ciencia que no estuviera precedido de la slida formacin
cientfica del investigador o los investigadores, de duros trabajos previos, errores corregidos, sinsabores superados y
xitos parciales no siempre reconocidos. Sern una serie de
acontecimientos no fortuitos sino concatenados los que
expliquen el desarrollo de la penicilina y a ellos nos referiremos en las lneas que siguen.

LA CONCATENACIN DE ACONTECIMIENTOS EN TORNO A


FLEMING
La descripcin del descubrimiento de la penicilina como la
observacin casual por Fleming de un moho contaminante
requiere las siguientes aclaraciones:
No era la primera vez que se observaba e incluso se describa este fenmeno.

Bernard, Pasteur, Koch, Lister,


Ehrlich, Metchnikoff, Wright.

Fleming y su poca

Teora microbiana de la
infeccin.
Desarrollo de sueros y vacunas.
Nacimiento de la quimioterapia.

Convulsiones polticas: I y II Guerra Mundial

Fleming describe el fenmeno tras estudiar todos los cultivos que haba reservado para su observacin durante unas
vacaciones, como haca habitualmente.
La contaminacin es una realidad habitual en cualquier
laboratorio.
Pero muy pocas personas como Fleming tenan los conocimientos necesarios para interpretar la actividad biolgica
del hongo y la curiosidad cientfica e inters prctico en sus
trabajos para profundizar en el tema.
Por tanto, en Fleming coinciden los componentes bsicos
del motor que mueve el progreso cientfico: la preparacin, la
curiosidad y el inters. Si a ello se suma el ambiente de la
poca, tendremos las condiciones que explican el descubrimiento de la penicilina.
Ningn hecho da razn por s solo del descubrimiento de
la penicilina, pero la ausencia de cualquiera de los que a continuacin se refieren seguramente lo hubiera hecho imposible.
El impacto de los trabajos de Ehrlich. El concepto de bala
mgica, asumida como objetivo desde finales del siglo
XIX por todos los cientficos, es la base de la toxicidad
selectiva que define los quimioterpicos antimicrobianos
y antitumorales.

46

El hospital como modelo del avance cientfico: el enfermo


ya no va a morir en l, sino a curarse. El Hospital Sta Mara
es un ejemplo.
Las escuelas que se desarrollaron en torno a un carismtico director, Wrigth, clave en la formacin y decisin
de Fleming para hacer bacteriologa, y personaje de gran
influencia en Florey, que, en Oxford, fue el personaje decisivo para el desarrollo de la penicilina.
Las dos guerras mundiales y la competitividad de Gran
Bretaa con otros pases europeos, especialmente con
Alemania.

EL HOSPITAL STA. MARA, UNA FBRICA DE SALUD Y


CIENCIA
Para entender la importancia que tuvo el hospital Sta.
Mara en el descubrimiento de la penicilina, es preciso resaltar
algunas de sus principales caractersticas. Fundado en 1850,
se trata fundamentalmente de un hospital de beneficencia en
el que se integran prestigiosos mdicos alrededor de 1890,
entre ellos A. Wrigth. Rpidamente se transforma en un hospital semiprivado que aporta pinges beneficios, destacando su
prestigio por encima de otros hospitales, en una poca en la
que los mdicos estn sumamente preocupados por las enfermedades infecciosas del tipo de la fiebre puerperal, la gangrena, la sfilis, la fiebre tifoidea, la tuberculosis, etc. Sin embargo,
la guerra del 14, la postguerra y la Segunda Guerra Mundial
ponen un punto de inflexin en la trayectoria de este hospital.
En este contexto, Fleming estudia la carrera de medicina (19011906) y, al acabarla, trabaja en el hospital, influenciado por el
desarrollo de ciencias modernas como la bacteriologa (anteriormente rama de la botnica), la fisiologa (impulsada por el
francs C. Bernard), la farmacologa y la qumica orgnica.

UN PERSONAJE CLAVE PARA ENTENDER ESTA POCA:


WRIGTH
Se trata de una persona genial, un enamorado de la investigacin experimental, hbil, inmodesto, desordenado, rebelde: un lder. Es discpulo de E. Metchnikoff, el principal impulsor junto con P. Ehrlich de la inmunologa. En 1902, cubre las
plazas de patologa y bacteriologa, pero su vocacin le lleva
a dedicarse casi obsesivamente a la bacteriologa. Aporta
tcnicas como la medida del tiempo de coagulacin, el diagnstico serolgico de la brucelosis o la vacuna antitifoidea. Es
un erudito presumido, que se permite discrepar de Lister, pero
que tiene rotundos fracasos al padecer la brucelosis contra la
que se ha autovacunado o al no conseguir proteger a las tropas britnicas con la vacuna antitifoidea.

La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming

El revolucionario concepto de Pasteur, que asigna a los


microorganismos la causa de la infeccin, y la adopcin de
los postulados de Koch y de sus tcnicas de cultivo.

La investigacin de sustancias naturales, como la lisozima,


o sintticas, como las sulfonamidas, aport una experiencia previa muy importante. Constituyeron una especie de
modelo para estudiar posteriormente la penicilina.

47
Historia de la antibioterapia

La preocupacin mdica y social por enfermedades como


la tuberculosis, la sfilis, la fiebre tifoidea, etc.

Sin embargo, marca toda una poca que habra que


empezar a reconocer, ya que inicia, defiende y exige la medida de los fenmenos biolgicos, lo que permite dar un paso
de gigante en la experimentacin. Es el complemento paradigmtico del mtodo cientfico iniciado por R. Koch.
El influyente Wrigth, profesor de patologa, es decisivo en
la trayectoria de Fleming y del hospital por su empeo en
mantener una particular cruzada contra las bacterias, a
pesar de que es la ciruga la que sigue dando el prestigio
social al mdico.

LAS DUDAS PROFESIONALES DE FLEMING


Es fcil entender la influencia que Wrigth tuvo sobre Fleming,
quien se resista a abandonar su vocacin quirrgica. Fleming era un experto inoculador muy apreciado en la poca,
un manitas que al tener el ttulo de cirujano poda ejercer
como tal. Sin embargo, la personalidad de Wright, la posibilidad de un trabajo remunerado en el Departamento de Inoculaciones del Hospital y la vanidad ante el reconocimiento
cotidiano de sus habilidades le llevaron a decantarse por la
bacteriologa. Especialmente tuvo importancia para l su primera publicacin en el prestigioso The Lancet (1907) y, desde
luego, el impacto del salvarsan, en cuya administracin rpidamente se convirti en un autntico especialista.

UNA UNIDAD MODLICA: EL DEPARTAMENTO DE


INOCULACIONES
Tiene un inters especial en la formacin de Fleming.
Aunque inicialmente acepta el puesto por la necesidad econmica, rpidamente se sumerge en el apasionante trabajo
de preparar vacunas (dosificar, inyectar, comprobar respuestas, investigar), lo que le exige extraer sangre e inocular, de aqu que se hiciera tambin un experto en el manejo
del vidrio bsico en todos estos procesos. Influidos por la
obsesin de valorar los fenmenos biolgicos (Wright), en
su equipo preparan ingeniosos micromtodos en capilar,
estudian e incorporan el ndice fagoctico, describen las
opsoninas y definen el ndice opsnico que es fundamental
para valorar la eficacia de la vacuna y la investigacin. Con-

tando con la publicidad que Wright le da mediante conferencias, artculos etc., a su Departamento afluyen gran
nmero de enfermos de pago, donantes, visitantes, estudiantes etc., lo que adems de comercializar la vacuna les
permite una autonoma financiera envidiable y un gran prestigio para la consulta privada de los miembros del equipo.
Pero esta situacin ha de durar poco por el desencadenamiento de la guerra.
La Primera Guerra Mundial exige insistir en los antispticos y en la inmunoterapia, lo que, unido a la conveniencia
poltica de los aliados de competir y adems evitar las relaciones con Alemania, hace que los cientficos de la poca
olviden parcialmente la quimioterapia de Ehrlich. Esta guerra
supone una experiencia interesante para el equipo de Wright
y le permite a Fleming estudiar la patogenia de la gangrena,
explicando cmo se multiplican los anaerobios en heridas
aireadas. Polemiza sobre el valor de la antisepsia de Lister
en estas heridas, demostrando la accin txica sobre los
fagocitos y disea un modelo in vitro de herida artificial
muy ingenioso como experiencia para otros modelos (es el
signo del triunfador, que incluso convierte en positivo lo
negativo de una guerra).

UNA HISTORIA CALCADA


48

La lisozima es el precedente ms importante del descubrimiento de la penicilina por cuanto constituye el mejor
entrenamiento y deja el camino especialmente preparado.
Se cita la casualidad de un da en que Fleming descubre
el aclaramiento de cultivos bacterianos por la accin de una
gota de fluido nasal. La interpretacin inicial de que estaba
ante un fenmeno descrito previamente por Twort y dHerelle
de aclaramiento por bacterifagos, le despist inicialmente,
pero lanzado a un estudio exhaustivo del fenmeno, llega a
establecer una serie de etapas con las que adquiere una
amplsima experiencia.
Fleming inicia una febril actividad investigadora que pasa
por el estudio del moco de numerosas personas y animales
de las ms variadas especies, y por esa investigacin anecdtica en muchos casos de las lgrimas de los voluntarios
llorones o de la clara de huevos.

El inters cientfico de los estudios de lisozima fue enorme y permiti, entre otras cosas:
Verificar la actividad antibacteriana de la lisozima sobre
numerosas especies, estableciendo el espectro de accin
(utiliza una especie de replicador con el que se adelanta
a los actuales).
Caracterizar el agente como un enzima, denominada por
Wright con el malestar de Fleming como lisozima (activa
sobre el microorganismo lisado Coccus A.F. con el que trabajaba Fleming y que Wright lo denomina Micrococcus
lysodeitkticus, trmino de su invencin que en griego significara indica lisis).
Conocer las caractersticas farmacocinticas tras su
administracin por va general.
Aunque la lisozima se elimina muy rpidamente y da
problemas alrgicos, Fleming toma conciencia de que est
ante el antisptico natural que, administrado por va
general, no daa los tejidos y s las bacterias. Es un paso de
gigante hacia la nueva bala mgica. Sin embargo, l
mismo describe la rpida prdida de actividad o acostumbramiento, premonitorio de lo que ocurrir despus a otra
escala: las resistencias.
Con la lisozima queda expedito el paso a posteriores
estudios de otras sustancias. El screening de muestras, la
definicin de espectro, la caracterizacin de las propiedades farmacocinticas, incluso la resistencia, son prueba de
ello. Fleming es consciente de su importancia, pero la divulgacin de su trabajo resaltando los problemas y las dudas
sobre sus indicaciones y futuro lleva al escepticismo a los
cientficos de la poca. Una situacin idntica le ocurrir
con la penicilina.
En 1927, Fleming recibi el encargo de preparar un captulo entero de los estafilococos para un libro de bacteriologa.
Como ocurra habitualmente, ante un compromiso de este tipo
vuelca toda su actividad en trabajar con este microorganismo
en el laboratorio para obtener experiencia, fotos, esquemas,
etc., antes de irse de vacaciones. En julio de 1928, aparta una
torre de placas de estafilococos para seguir trabajando despus del verano. A su vuelta, el 3 de septiembre, revisando las
placas que haba apartado, observa sus caractersticas como

haca siempre y encuentra el famoso hongo contaminante


inhibidor de los estafilococos: no es, pues, una simple casualidad, ya que, con su experiencia en fenmenos de inhibicin,
se da cuenta de la importancia del hallazgo y toma las
siguientes decisiones:
Toca con un asa el moho y lo enva a su colega La Touche
para que identifique el hongo (el informe sobre P. rubrum
no le llegara hasta febrero del ao siguiente).
Hace pases del hongo para cultivarlo y conservarlo.
Saca fotos y ensea la placa a todos sus compaeros y visitantes del laboratorio, aunque con tan poco entusiasmo que
nadie le dio la mayor importancia (como con la lisozima).
Fija esa misma placa en formol (la muestra se conserva en
el Museo Britnico).
Hace una descripcin por la que se conocen todos los puntos anteriores en su diario con fecha 30 de Octubre de
1928 bajo el ttulo de: hongo inhibidor de estafilococos,
incluyendo ya varios experimentos, por lo que se deduce
que debieron ser dos meses de actividad frentica.

ALGUNAS FECHAS CLAVE EN EL DESCUBRIMIENTO DE LA PENICILINA


Ao 1927. Fleming acepta el encargo de preparar un captulo acerca de Staplylococcus.
Prepara fotos, esquemas, cultivos, etc.
Julio 1928. Selecciona diversas placas de estafilococos para trabajar con ellas despus de las
vacaciones de verano.
Septiembre 1928. Revisa los cultivos, observando el fenmeno y advirtiendo su importancia.
Obtiene una rplica del cultivo y enva una muestra a La Touche. Exhibe la placa a sus colegas, la fotografa y la fija en formol.
Octubre 1928. Hace la primera descripcin del fenmeno y de varios experimentos ms en
su diario. Disea experimentos de rastreo y estudia el espectro antibacteriano, observando
que el jugo inhibe selectivamente Staphylococcus. Valora el grado de sensibilidad. Analiza la
ausencia de accin sobre los fagocitos. Resalta la prdida de actividad en presencia de suero
y su lenta accin en relacin con los antispticos. Lo identifica de entrada con una enzima
parecida a la lisozima.
Febrero 1929. La Touche informa que se trata de Penicilium rubrum.
Marzo 1929. Publica su trabajo sobre la accin antibacteriana de cultivos de la penicilina
con especial referencia a su uso en el aislamiento de B. influenzae en el British Journal
Experimental Pathology, Vol. X, n. 3.

En el nmero 3, vol X (1929), del British Journal Experimental Pathology, publica su trabajo sobre la accin antibacteriana de cultivos de la penicilina con especial referencia a su utilidad en el aislamiento de B. influenzae. Aunque
alabada, la calidad de la publicacin es discutible y actualmente no resistira la crtica de un comit de redaccin, ya
que se trata de un trabajo irreproducible debido a que el
hongo esta mal identificado, no se describen las condiciones
de trabajo y es original slo en algunas aspectos, como veremos ms adelante.

Los trabajos con la penicilina siguen un modelo similar al


de la lisozima. Fleming disea experimentos de rastreo de
hongos y estudia el espectro antibacteriano. Supera la dificultad de la diferente temperatura del crecimiento del hongo
con la de las bacterias. Mide el grado de sensibilidad del
estafilococo segn la longitud de inhibicin de las estras.
Estudia la ausencia de accin sobre fagocitos y, como es
habitual en Fleming, resalta los efectos decepcionantes
como la prdida de actividad en presencia de suero y la lenta
accin en relacin con los antispticos conocidos (lo define
inicialmente como antisptico de accin lenta). Sin embargo,
le da especial importancia por el inters que para l tiene en
la elaboracin de vacunas a la falta de actividad frente al B.
influenzae, aspecto que se recoge en el ttulo del trabajo.
Fleming identifica de entrada este jugo de hongo con una
enzima parecida a la lisozima, mientras que le falt tiempo a
Wright para bautizarla como penicilima. Fleming, molesto por
esta iniciativa, le comenta, para llevarle la contraria, que se
parece ms a la tripsina, por lo que procede denominarla
penicilina. Es sorprendente que todas estas propiedades
citadas las define en menos de un ao de trabajo, por lo que
se deduce fcilmente la intensidad y la pasin que debi
poner en su investigacin.

Con la finalidad de disponer de suficiente cantidad de


penicilina para sus propsitos en el campo de las vacunas,
encarga a dos colaboradores, Riddley y Craddorck, la produccin y purificacin del jugo. Estos investigadores establecen un programa modlico en diferentes etapas para la
produccin en grandes frascos, en el medio idneo y la temperatura ptima, as como para la posterior filtracin, concentracin, identificacin y estudios de estabilidad. A pesar
de ello, finalizan el proyecto superando enormes dificultades
y el desinters de Fleming en dotarles de medios y otros
incentivos. Consiguen la caracterizacin aproximada de la
sustancia pero sin lograr estabilizar el jugo abandonan la
lnea de investigacin.
Fleming, obsesionado con la utilizacin de penicilina en
vacunas, no hace alusin en sus notas ni trabajos a la amplia
bibliografa existente sobre antibiosis, efecto antibacteriano
de hongos, etc., lo cual resulta sorprendente, ya que precisamente en su hospital haban tenido gran transcendencia las
anotaciones de Burdon desde 1870 sobre hongos antibacterianos y en 1871 Lster haba dado cuenta del tratamiento con
Penicilinum glaucum de heridas infectadas. Una serie de trabajos se suceden hasta la publicacin en 1928 de una amplsima revisin sobre hongos antibacterianos de Papacosta y
Gat que, disponible en la biblioteca del Sta. Mara hospital
es muy consultado. Es poco probable probable que Fleming
desconociera este tratado.
Parece como si Fleming quisiera reservarse la penicilina
para su uso en el laboratorio, porque no se explica muy bien
cmo resalta los aspectos ms decepcionantes. Refiere que
no se conoce la accin frente a anaerobios y bacilos tuberculosos, que, adems, es inactiva en presencia de suero, no
logra ninguna actividad en conejos por va intravenosa y en

50

La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming

ratones por va peritoneal. En rganos ex vivo de conejos


demuestra que no penetra en el espesor de los tejidos y la
nica ventaja demostrada es que no es txica en animales.
Como era de esperar, su divulgacin, en conferencias sobre
todo, no despert el ms mnimo inters.

A pesar de las objeciones que puedan plantersele, Fleming consigui mostrar al mundo cmo la inteligencia, la
observacin e incluso la modestia ante los hechos que son
observados por un hombre de ciencia, pueden lograr lo que
algunas veces no se consigue con grandes recursos tcnicos (P. Lan).

UN PERIODO MUDO?
Durante ms de diez aos (1929-1940) prcticamente no
hay noticias, lo que no quiere decir que no siga preocupando
la terapia por va sistmica y el posible uso de la penicilina. Un
estudioso de pigmentos y productos de hongos, Raistrick, se
interesa por el hongo de Fleming y descubre que no es P.
rubrum, sospechando que se trata de P. notatum. Le interesan
los productos descritos e intenta purificar la penicilina. Sorprendentemente tiene que partir de cero porque Fleming no le
informa de los estudios de sus colaboradores y se fracasa en
la purificacin al utilizar ter en fro, en el que de forma incomprensible desaparece la penicilina. Incapaz de explicar este
misterio, abandona la investigacin.

ANTIBITICOS O QUIMIOTERPICOS?
UN INCISO TRASCENDENTE
Frente a la antibioterapia y siguiendo la estela de Ehrlich,
emerge en 1935, tambin en Alemania, la quimioterapia, de
la mano de Gerhard Domagk. Sin embargo, el principio de
esta pequea gran historia se inici bastantes aos atrs.
P. Gelmo haba sintetizado la sulfanilamida un par de aos
antes de que Paul Ehrlich anunciara el descubrimiento del
salvarsn, aunque durante ms de dos dcadas esta sustancia slo se emple en tcnicas de tincin, sin conocer sus
propiedades antibacterianas. Varios aos despus, se estableci en Alemania un programa de deteccin de colorantes
con esta aplicacin, valorando la eficacia in vitro y posteriormente in vivo. En el I. G. Farben Industrie de WupperthalElberfeld se llev a cabo una larga investigacin, que se inici en 1913 con la crisoidina. Luego, aparecieron una serie
de derivados de la hidrocuprena, entre ellos la para-amino-

51
Historia de la antibioterapia

La presin de su propio grupo le llev a valorar el uso de


penicilina en cuatro enfermos. En el primero de ellos, afecto
de gastroenteritis, intent el tratamiento administrando una
suspensin de hongos en leche tres veces al da; aunque fracas, lo ms interesante fue la ausencia de toxicidad. El
segundo caso correspondi al tratamiento de una sinusitis
rebelde de su colaborador Craddorck que, en enero de 1929,
inicio el uso tpico con extractos del hongo, fracasando a
pesar de la insistencia. El tercer tratamiento consisti en la
administracin tpica del producto en un mun infectado
con sepsis anotando el fracaso teraputico. El cuarto paciente fue tratado por una conjuntivitis neumoccica, que cur
tras el lavado con penicilina. Este ltimo caso sirvi para que
los oftalmlogos de su hospital siguieran utilizando la penicilina en otros pacientes, obtenindose resultados.

benceno-sulfonamido-hidrocuprena. A G. Domagk, director


de este Instituto, se le ocurri modificar la crisoidina con
diferentes radicales, entre otros la para-aminobenceno-sulfonamida. A la vez, con este producto inici en 1932 un estudio en ratas, infectadas con un estreptococo hemoltico.
Este frmaco fue ensayado por dos qumicos del centro: F.
Mietszche y J. Klarer y se patent con el nombre de prontosil. Por aquellas fechas ocurri un hecho inslito: la hija
de Domagk enferm gravemente, con una infeccin estreptoccica. Ante la desesperacin, por la inutilidad de otros
tratamientos, Domagk emple el prontosil, consiguiendo una
rpida recuperacin. Un ao ms tarde, se publicaba el primer trabajo (Foerster, 1933) sobre la eficacia clnica de este
frmaco en un nio de 10 meses con una septicemia estafiloccica grave. En 1935, Domagk present su famoso artculo Ein Beitreg zur Chemotherapie der Bakterice Infectionen.
El prontosil fue la primera sulfonamida. Domagk obtuvo en
1939 el Premio Nobel.
No obstante, haba algo que llamaba la atencin de
muchos investigadores. Su accin in vivo era muy potente,
pero careca de actividad in vitro. La preocupacin lleg al

Instituto Pasteur de Pars. Aqu, los esposos Trfoul demostraron (1935) que los seres vivos escindan el prontosil en dos
componentes: uno activo, la paraamino-bencenosulfonamida
(sulfanilamida); otro inactivo, la crisoidina. En 1936, los investigadores franceses D.l Bovet, F. Nitti y E. Fourneau probaron,
en infecciones experimentales, que la sulfanilamida era tan
efectiva como el prontosil. Por las mismas fechas, un grupo
de investigadores ingleses del Queen Charlottes Hospital,
entre los que se encontraban L. Colebrook y M. Kenny, confirmaron los hallazgos franceses en ensayos con animales.
Sus estudios los ampliaron en embarazadas con fiebre puerperal, pertenecientes a la maternidad de su hospital, reduciendo la mortalidad del 26 % al 8 %. En 1937, en los EE.UU.,
P. H. Long y E. A. Bliss publicaron su experiencia en el tratamiento de infecciones por estreptococos beta-hemolticos,
realizada un ao antes. Pronto se obtuvieron una gran cantidad de derivados. En 1938 se conoci la sulfapiridina, con un
mayor espectro e indicaciones en neumonas, meningitis,
gonococias e infecciones estafiloccicas, pero tuvo graves
efectos adversos y fue rpidamente rechazada. Desde 1938 y
hasta 1942 surgieron nuevos frmacos: sulfatiazol, sulfacetamida, sulfadiazina o sulfametazina. Muchos aparecieron ante
la necesidad de salvar vidas durante la Segunda Guerra
Mundial. La sulfadiazina, introducida en 1941, fue ampliamente utilizada por su escasa toxicidad. La sulfaguanidina se
emple en las disenteras bacilares, durante las campaas
del Oriente Medio y Lejano. En los aos anteriores a la generalizacin del uso de la penicilina, las sulfonamidas fueron los
agentes fundamentales de la quimioterapia antibacteriana y
evitaron millones de muertes. En 1949 se dispona de ms de
cincuenta formas orales y de uso tpico y aunque el advenimiento de los antibiticos redujo considerablemente su
campo de aplicacin, las sulfamidas han seguido ocupando
un lugar destacado en el arsenal teraputico del mdico para
el tratamiento de algunas infecciones especficas. Adems,
la observacin de otros efectos distintos al antimicrobiano ha
permitido el desarrollo de compuestos sulfamdicos para su
uso en otras reas teraputicas.
En 1940, gracias a los trabajos de dos investigadores
ingleses, Woods y Fildes, se conoci el mecanismo de
accin. Entonces se supo que el PABA (cido para-aminobenzoico) y la sulfonamida eran antagonistas competitivos.

52

La sulfonamida impeda la normal utilizacin del PABA por las


bacterias. Tambin se constat que el cido flico, esencial
para el crecimiento bacteriano, contena en su molcula al
PABA. Las bacterias que no utilizan el cido flico ya formado y deben sintetizarlo de nuevo seran, por tanto, sensibles
a las sulfamidas. Todos estos descubrimientos supusieron la
culminacin de la bsqueda de la famosa bala mgica iniciada por Ehrlich a finales del siglo XIX.
Esta lnea era tan conocida por los ingleses que, en 1936,
Fleming trata a un colaborador (Hare), que se haba infectado
un dedo con estreptococos, con prontosil, logrado a travs de
amigos alemanes de Wright; el resultado fue tan espectacular y el entusiasmo de Fleming de tal grado que ste traslad
sus experiencias con penicilina a ensayos con prontosil. Quizs lo lgico hubiera sido el inicio de lneas de investigacin
en torno a las sulfamidas cuya eficacia ya estaba reconocida
y su investigacin inicial relativamente resuelta.

Pero volvamos con la penicilina. Aunque Fleming prcticamente se ha desentendido de la penicilina coincidiendo
con mudanzas en su Departamento, algn equipo, como el de
Hold, sigue intentando en los aos 1934-35 la purificacin de
la penicilina con un ingenioso mtodo de recuperacin en
agitacin con agua alcalina.

LA CULMINACIN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE


MUCHOS
El hecho crucial que abri la nueva era de los antibiticos
en medicina fue la decisin de H. Florey y E. Chain, en 1938,
de investigar sistemticamente la actividad antibacteriana
de una serie de sustancias producidas por microorganismos,
eligiendo en primer lugar la lisozima obtenida por Chain el
ao anterior, la piocianina y, afortunadamente, la penicilina.

En un principio, el inters, era puramente cientfico, pero, una


vez iniciada la guerra, se organiza en Oxford un equipo de
trabajo en el que, adems de Florey y Chain, intervienen N.
Heatley y E. Abraham, y cuyo objetivo concreto es la obtencin de un tratamiento clnicamente eficaz para las infecciones bacterianas, seleccionndose casi al azar la penicilina
como la molcula con la cual comenzar los ensayos.
Por su parte, Fleming viaja a EE.UU. en agosto de 1939 con
motivo del III Congreso Internacional de Microbiologa e
intenta, sin xito, interesar en sus investigaciones a algunos
de los cientficos norteamericanos ms relevantes. No obstante, el inters de Fleming estaba en la utilizacin de la penicilina como medio de aislamiento de ciertos organismos en
cultivos mixtos, en virtud de su accin antibacteriana selectiva, pero no valoraba la magnitud clnica de su descubrimiento y, si bien la haba utilizado como antisptico local, pensaba
que su utilidad no justificaba el trabajo de prepararla.
Los trabajos del equipo de Oxford se inician en 1940 con
un proyecto perfectamente elaborado modlico incluso
hoy da, donde se fijan antecedentes, importancia, objetivos, material y mtodos, etc., se plantea la financiacin y se
decide centrar toda la atencin en la penicilina. Los estudios

53
Historia de la antibioterapia

Slo la competencia comercial, los celos de los investigadores ingleses con sus colegas alemanes y la situacin
poltica del momento pueden explicar el empeo en desarrollar una lnea de investigacin propia con unas nuevas molculas. El desencadenamiento de la II Guerra Mundial confirma estos hechos. El liderazgo de los pases anglosajones en
antibiticos durante muchos aos dan pie a curiosas competencias conceptuales, terminolgicas, comerciales...

previos exigen todo el ingenio de Heatley, quien, con un sistema de cilindros en placa, hace la primera valoracin de la
penicilina fijando la Unidad Oxford. Sin conocer los trabajos
de Riddley y Craddorck, disea la obtencin de la penicilina
por un mtodo complejo pero ingenioso que radica en la
retroextraccin en agua alcalina. Parece que la obtencin y
purificacin se convierte en el verdadero caballo de batalla
de la carrera de la penicilina. En 1940 Chain haba logrado
almacenar un verdadero tesoro de 100 mg de penicilina
estable y se inician los estudios de farmacocintica en animales tras la administracin oral, intramuscular e intravenosa observndose que se destruye en el estmago cuando se
usa la va oral.
El 25 de mayo, tras inocular ratones con neumococo, los
investigadores observan que la penicilina sin purificar es
txica para los ratones, al revs que la purificada (lo que
demuestra que han logrado eliminar la fraccin txica). Al da
siguiente, Florey y Chain valoraron los resultados como
milagrosos o al menos como prometedores. Este experimento, evaluado sin el conocimiento de Florey, caus un
cierto distanciamiento entre Chain y Florey.
Tan importantes, pero de mucha ms trascendencia, fueron los siguientes experimentos de proteccin teraputica.
Se publica el trabajo de la penicilina como agente teraputico firmado en primer lugar por Chain en The Lancet el 24
de agosto de 1940. Esta publicacin tiene una gran repercusin en el mundo cientfico, la cual aumentara incluso cuando se publicaron posteriores resultados clnicos.

UN INTENTO FALLIDO
La publicacin de The Lancet es un revulsivo para Fleming, que viaja a Oxford exigiendo explicaciones de lo que se
ha hecho con su penicilina. Fleming recibe impasible, sin
hacer apenas comentarios, una exhaustiva informacin de
Florey, la cual anota en su diario, probablemente en el viaje
de vuelta. Poco tiempo despus, una empresa farmacutica,
que colaboraba estrechamente en el tema de las vacunas del
departamento de inoculacin, pide a Fleming que medie para
obtener el hongo y los datos del equipo de Oxford. Fleming da
satisfaccin a los directivos de la empresa sin conocimien-

to de Florey y se inicia la produccin de penicilina; el intento fracasa, posiblemente por algn error en la purificacin de
la penicilina.
54

ESTADO DE EMERGENCIA
La situacin de Gran Bretaa en la guerra explica los intentos para producir industrialmente la penicilina. Florey termina convirtiendo su departamento en la llamada jocosamente lechera: usa lecheras refrigeradas, centrifugadoras de
nata, etc., y no desprecia ningn recipiente esterilizable
para su particular fbrica (latas de gasolina, cuas de hospital, frascos, etc.). Mientras tanto, Heatley incorpora la
cromatografa y se mejora el mtodo de purificacin y concentracin de la penicilina, y el equipo busca a un clnico,
Ch. Fletcher, para iniciar los ensayos humanos. No obstante, las dificultades para obtener penicilina siguen siendo
enormes, necesitndose 100 litros de caldo de cultivo del
moho para extraer una dosis de penicilina necesaria para
un solo da de tratamiento.

Fletcher inicia los estudios en voluntarios sanos, siendo


la seora Akers quien, afectada de un cncer terminal, accede a someterse al tratamiento con penicilina. La administracin intravenosa le provoca escalofros, lo que hace pensar
en la presencia de pirgenos, los cuales son eliminados por
cromatografa selectiva. Asimismo, se observa una eliminacin urinaria mxima y rpida, lo que no obstaculiza la indicacin para el tratamiento en procesos graves.

En Oxford, Florey, con un concepto tico muy de la


poca, se niega a recibir e informar a los periodistas, que se
vuelven a Londres en busca de noticias y encuentran en
Fleming todo tipo de facilidades. Este punto es fundamental
para entender la popularidad que se despleg en torno a
Fleming, tratndosele en todo el mundo como un verdadero
hroe, y provocando lgicamente el enfado de todo el equipo de Florey. Simultneamente, Chain propone patentar la
penicilina desencadenando una interminable discusin
deontolgica y profundas enemistades entre algunos miembros del equipo de Florey.

El 12 de febrero de 1941 se administra penicilina a un guardia que sufra una septicemia por estafilococos y, aunque en
principio mejor, la falta de penicilina le llev a la muerte
semanas despus. En el ensayo con enfermos, publicado en
The Lancet (agosto de 1941) se referan otros cinco casos graves, adems del mencionado, aunque con mejor fortuna, ya
que en cuatro de los cinco se obtuvo la curacin. En algunos
de estos casos, en los que la penicilina se administraba por
va oral, se recuperaba de la orina y se volva a utilizar de
nuevo. Este hecho, repetido ms veces, muestra la penuria de
medios y a la vez el ingenio en el trabajo. Los resultados obtenidos suponen el disparo de salida en la carrera de los antimicrobianos, pero provoca al tiempo una larga serie de guerras de celos, comunicados periodsticos, comerciales, etc.

LA INDUSTRIALIZACIN
Corre el ao 1941, la produccin industrial exige una
inversin que Florey no encuentra en Inglaterra y dirige su
inters a USA. Obtiene el apoyo industrial del gobierno norteamericano, siendo la empresa de Charles Pfizer con gran
experiencia en el campo de las fermentaciones, quien
acoge el proyecto con gran entusiasmo, incorporndose
poco tiempo despus otras compaas farmacuticas a la
produccin de penicilina en gran escala. La cooperacin
del gobierno, la universidad y la industria da sus frutos y en
1942 pueden entregarse ya ms de 120 millones de unidades
de penicilina, realizndose los primeros ensayos teraputicos en la Universidad de Yale y en la Clnica Mayo, tratndose en 1943 ms de doscientos enfermos con resultados
excelentes y demostrndose la eficacia y escasa toxicidad
de la penicilina.
En agosto de 1942 Fleming pide a Florey penicilina para
tratar un paciente con meningitis estreptoccica. La noticia
de la rpida curacin obtenida trasciende a la prensa, apareciendo en el Times un editorial titulado Penicillium, en el que
se peda a las autoridades que se tomaran medidas para su
obtencin en forma cuantiosa. En el artculo no se mencionaban ni a Fleming ni al equipo de Oxford, por lo que A. Wright,
un tanto molesto, envi una carta al peridico en la que
comentaba que el descubridor de la penicilina era Fleming.
Ante el xito, Fleming se convierte paradjicamente en
un entusiasta seguidor de su penicilina logrando que las

La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming

LA OTRA CARA DE LA INVESTIGACIN

55
Historia de la antibioterapia

LA PRUEBA DEFINITIVA

autoridades sanitarias, ahora s, apoyen la produccin industrial, que encargan a una empresa britnica y posteriormente a otras varias compaas farmacuticas europeas.
La demostracin de la utilidad clnica de la penicilina
estimul a plantear una intensa investigacin angloamericana, protegida por ambos gobiernos. Los rpidos progresos alcanzados se debieron sobre todo a la gran contribucin americana, cifrada en la introduccin de un nuevo
medio de cultivo, la fermentacin profunda en lugar de la
superficial y el elevado rendimiento de las cepas mutantes
de P. chrysogenum. Estos avances permitieron superar lo
que pareca insalvable y ya en 1943 se disponan de cantidades de penicilina suficientes para el abastecimiento del
ejrcito aliado.
EL RECONOCIMIENTO
La sucesin de xitos teraputicos, ayudados por una campaa periodstica sin igual hasta entonces, lleva a la concesin en 1945 del Premio Nobel a Fleming, Florey y Chain.
Injustamente slo se ha popularizado el nombre de Fleming y
es improbable que la historia les reconozca ya superiores
mritos a Florey y Chain. Lamentablemente, quedaron fuera
del Nobel, Heatley, Fletcher y otros investigadores decisivos
en el desarrollo de la antibioterapia.
En 1942, Waksman propone el trmino antibitico para
definir aquellas sustancias qumicas producidas por microorganismos que, a bajas concentraciones, inhiben el desarrollo
o destruyen la vida de otros microorganismos. Haba comenzado la era antibitica, que tendra su eclosin a partir del
descubrimiento de la configuracin molecular de la penicilina, punto de partida para el desarrollo de numerosos antibiticos semisintticos.
LA PENICILINA EN ESPAA
En Espaa, las dos primeras aplicaciones de la penicilina se realizaron curiosamente de forma casi simultnea el
mismo da: el 10 de Marzo de 1944. En La Corua, el doctor

R. Fernndez Obanza haba recibido 400.000 unidades de


penicilina, procedentes de las tropas norteamericanas que
ocupaban el norte de frica, para tratar a un ingeniero que
padeca una endocarditis complicada con una lesin de vlvula mitral. En Madrid, una nia de nueve aos, afectada
por una septicemia estreptoccica, esperaba impaciente
con la ilusin de una recuperacin milagrosa, las doce
ampollas de penicilina que sus familiares haban conseguido a travs de la embajada brasilea. Desafortunadamente,
ninguno de los dos pacientes logr sobrevivir y la penicilina
iniciaba su singladura en Espaa como lo haba hecho en
Gran Bretaa: sin la curacin del primer paciente; no obstante, pronto llegara su mitificacin como consecuencia de
los prodigiosos resultados obtenidos en los hospitales y clnicas espaolas en los meses y aos posteriores.
El profesor Jimnez Daz, afectado de una neumona
neumoccica, fue una de las primeras personas en salvar la
vida gracias a la penicilina (agosto de 1944) y el agradecimiento de los toreros al preciado medicamento se tradujo
en el monumento a Fleming que todava hoy puede contemplarse junto a la plaza de las Ventas. Son dos ejemplos si
se quiere anecdticos del anverso de la disponibilidad clnica de la penicilina; el reverso lo constituy el comercio
en ocasiones poco lcito que se desarroll en torno a ella
y que si, a nivel internacional, qued plasmado en la novela
de Graham Green El tercer hombre y en su no menos famosa versin cinematogrfica (Orson Wells), en la Espaa de
los cuarenta origin un considerable mercado de estraperlo en el que cada frasco se pagaba a precio de oro.
A pesar de todas las dificultades, a finales de los aos
cuarenta la penicilina ya haba demostrado jugar un papel
decisivo en las condiciones y expectativas de vida de los
espaoles. Medio siglo despus, puede afirmarse que los
antibiticos han supuesto uno de los hechos de mayor
repercusin en nuestra sociedad, hasta el punto que los
espaoles son los ciudadanos europeos que muestran una
actitud ms confiada en los mismos. Sin duda, los prodigios
de la penicilina en aquellos primeros aos de su introduccin clnica subyacen todava en este comportamiento.

56

Historia de la antibioterapia

57

La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming

58

Historia de la antibioterapia

El control de las enfermedades infecciosas.


60 aos de teraputica antimicrobiana

Merced a su notable actividad frente a distintas bacterias


patgenas y su casi nula toxicidad para el hombre, la penicilina pareca poseer propiedades milagrosas y marc un verdadero hito histrico en el desarrollo de la medicina.
Despus de los resultados obtenidos con la penicilina (tan
satisfactorios que, a veces, resultan increbles, afirmara
Florey), una vasta investigacin de carcter internacional
permiti el descubrimiento de un sin nmero de otras sustancias naturales con propiedades antibacterianas. Muchas de
ellas resultaron txicas y se desecharon pronto; otras tuvieron una importancia clnica limitada; pero otras han dado
lugar al desarrollo de distintas familias de antimicrobianos,
que han permitido reducir drsticamente la mortalidad por
enfermedades infecciosas.

LA HISTORIA DE LOS BETALACTMICOS


CONTINA
La penicilina fue el primer antibitico de la historia para
uso clnico, con un origen en los propios microorganismos, y
tambin el que inici la gran familia de los antibiticos betalactmicos.
La colaboracin surgida entre los gobiernos y las industrias britnica y norteamericana para producir penicilina
tambin se extendi a la obtencin de su sntesis qumica. La
clave estaba en descifrar y establecer la estructura molecular. En 1943, E. Chain y E. Abraham propusieron como estruc-

Los intentos de sintetizar la molcula de penicilina no


fructificaron hasta 1958, cuando J. Sheehan y sus colaboradores consiguieron cerrar el anillo betalactmico. Sin embargo, la sntesis qumica no poda competir econmicamente
con la fermentacin en la produccin de penicilina. La semisntesis a partir de un producto de fermentacin condujo a la
obtencin de sustancias de gran valor teraputico.
A partir de la penicilina natural se obtuvieron cuatro tipos,
llamados en Inglaterra I, II, III y IV. stos se correspondan con
los denominados por los americanos F, G, X y K. El estudio de
estas penicilinas naturales demostr que tenan grandes
semejanzas en sus propiedades biolgicas, pero tambin
notables diferencias en su potencia antibacteriana y en su
capacidad de unin a las protenas plasmticas. Por ello, se
eligi la penicilina G o bencilpenicilina como el compuesto
ms adecuado para uso clnico. Adems, su produccin a
escala industrial fue facilitada al descubrirse que poda obtenerse de forma exclusiva al aadir al medio de fermentacin
un extracto de cereal que contena cido fenilactico.

LA PENICILINA G Y LAS PENICILINAS


SEMISINTTICAS
La penicilina G, por tanto, fue la primera
que alcanz un uso generalizado y an hoy
mantiene su valor teraputico. Con el paso del
tiempo, se obtuvieron distintas penicilinas
con cadenas laterales qumicamente relacionadas, pero ninguna result superior a la
penicilina G. Sin embargo, la inestabilidad de
esta molcula ante los cidos gstricos llev a
investigar y lograr en 1954, a partir del hongo
Penicillum chrysogenum, un producto de

El control de las enfermedades infecciosas. 60 aos de teraputica antimicrobiana

AN transcurrido setenta aos desde el descubrimiento y ms de cincuenta desde la introduccin de


la penicilina en la prctica clnica. Entre ambos
acontecimientos haba quedado establecida la utilidad teraputica de las sulfamidas. Por tanto, son muy pocos los mdicos actuales que recuerdan la poca en la que poco o nada
poda hacerse para tratar enfermos con infecciones graves,
como la neumona neumoccica, la endocarditis bacteriana,
la meningitis meningoccica o la tuberculosis, haciendo de
las enfermedades infecciosas la primera causa de mortalidad en los pases desarrollados.

tura de la penicilina un anillo betalactmico de cuatro tomos


unido a otro de tiazolidina de cinco tomos (uno de azufre,
uno de nitrgeno y tres de carbono). La configuracin betalactmica recibira ms tarde un fuerte apoyo por parte de R.
Woodward, pero no se acept definitivamente hasta 1945,
cuando D. Hodgkin y B. Low establecieron las posiciones
relativas de los tomos en la molcula mediante anlisis cristalogrfico de rayos X.

61
Historia de la antibioterapia

EL COMIENZO DE LA ERA ANTIBITICA

administracin oral: la penicilina V


(fenoximetilpenicilina), cinco
veces ms activa que la penicilina G. A finales de los
aos cincuenta, se consigui identificar, por medio
de F.R. Batchelor, G.N.
Rolinson y cols., la estructura bsica sobre la que
trabajar: el cido 6-aminopenicilnico
(6-APA).
Pronto surgira la meticilina
(1960), que fue seguida de un
autntico caudal de penicilinas semisintticas: unas estables a las betalactamasas estafiloccicas (como la propia meticilina,
nafcilina, penicilinas isoxazlicas), otras,
orales y similares a la penicilina V (feneticilina,
propicilina, fenbenicilina), y otras, en fin, con amplio espectro
de actividad (ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, azlocilina, mezlocilina, ticarcilina, mecilinam, piperacilina). Por otra
parte, una curiosa lnea de investigacin galnica dio como
resultado los profrmacos: bacampicilina, talampicilina o pivmecilinam, los cuales liberaban posteriormente su producto
antimicrobiano, disponiendo de una mayor biodisponibilidad.
Las penicilinas semisintticas de amplio espectro, y en particular amoxicilina, han sido los antibiticos ms utilizados en
los ltimos 25 aos.
Al mismo tiempo, las investigaciones de J. Lederberg permitieron descifrar el mecanismo de accin bsico de los
compuestos penicilnicos: el bloqueo de la sntesis de la
pared bacteriana. Ello vena a confirmar la inocuidad de las
penicilinas, ya que las clulas humanas carecen de esta rgida estructura.
El concepto de inhibicin de la sntesis de la pared celular es, quizs, demasiado simplista, puesto que la formacin
de dicha estructura requiere una serie de procesos enzimticos que precisan la intervencin de no menos de treinta
enzimas. A comienzos de los aos setenta, se puso de manifiesto la insuficiencia del concepto de diana nica, encontrndose que diversas protenas fijadoras de penicilina car-

boxipeptidasas y transpeptidasas,
que intervienen en las ltimas
fases de la construccin de la
pared celular bacteriana catalizando algunas de las reacciones terminales, son inactivadas por los antibiticos betalactmicos y, como consecuencia de ello, se altera la
estructura de la pared.

El cido clavulnico y otros


inhibidores de betalactamasas
En 1940, E. Abraham y E. Chain
descubrieron
una
enzima
de
Escherichia coli que destrua la penicilina.
Los autores sugirieron que tal enzima, a la que
haban denominado penicilinasa, intervena en la resistencia de las bacterias que la producan. Un poco ms tarde,
Kirby tambin explic las resistencias de S. aureus por la
capacidad de este microorganismo de sintetizar penicilinasa.
En 1947, la mayora de cepas aisladas de S. aureus eran
resistentes a la penicilina y su progresiva presencia en los
hospitales oblig a desarrollar las penicilinas estables a
betalactamasas estafiloccicas. Desde 1940 y hasta el
comienzo de los aos 60, fue aumentando progresivamente la
prevalencia de cepas productoras de estas enzimas en los
hospitales. A su vez, los gramnegativos tambin capaces de
generar betalactamasas adquirieron un alto protagonismo
como causantes de las infecciones. Pronto se obtuvieron
preparados semisintticos de mayor espectro y potente actividad al enlazar, por mtodos qumicos, distintas cadenas
laterales al 6-APA.
En 1961 apareci la ampicilina. Era un buen antibitico,
pero careca de actividad frente a Pseudomonas y algn otro
bacilo gramnegativo oportunista. Carbenicilina, surgida en
1967, resolvi alguno de estos problemas. Amoxicilina, descubierta por Nayler y Smith, registrada en 1964 y comercializada en 1972, aportaba ventajas farmacocinticas y pronto
se convirti en el antibitico ms popular. Por estas fechas el
nmero de bacterias que producan enzimas capaces de

62

Luego han venido otros antibiticos con extraordinaria


accin y escasa induccin de betalactamasas. De los
muchos compuestos investigados se dispone, adems del
cido clavulnico, de sulbactam y tazobactam. La eficacia de
ambos est probada: el primero se une a la ampicilina y
puede ser administrado por va parenteral y oral, mientras
que el segundo se asocia a piperacilina, con la que forma un
arma poderosa en la terapia antiinfecciosa.
Los monobactmicos
A principios de los 80 se descubrieron los monobactmicos
(MONOcyclic BACterially producted betalacTAM). Su hallazgo se debi a R. Sykes y cols. Este tipo de antibiticos derivan de fermentaciones de eubacterias, aunque la obtencin
del cido 3-aminobactmico (3-AMA) facilit la preparacin
de un gran nmero de derivados. Sykes y colaboradores trabajaron con una cepa de Chromobacterium violaceum,
encontrada en un parque de Nueva Jersey y elegida entre
ms de un milln. Estas cepas procedan de diferentes lugares o ecosistemas de nuestro planeta. En su investigacin
obtuvieron un primer preparado: el SQ-26180. A la vez, Imada
y cols. informaron de otros productos monocclicos, producidos por Pseudomonas acidophila. El monobactmico natural ms frecuentemente aislado fue la sulfazecina, conseguida de cepas de Gluconobacter y de Pseudomonas acidophila. El aztreonam, obtenido por sntesis, es por el
momento el mejor antimicrobiano del grupo, con una potente accin frente a bacilos gramnegativos, incluyendo
Pseudomonas.
Los carbapenmicos
A partir de 1976 se abri un nuevo captulo en la historia
de los antibiticos betalactmicos con el descubrimiento, en
varios laboratorios farmacuticos, de que ciertos
Streptomyces producan sustancias con un anillo betalactmico diferente.
A partir del Streptomyces cattleya, una especie denominada as por la semejanza que posea en cultivo con una

El control de las enfermedades infecciosas. 60 aos de teraputica antimicrobiana

Se probaron numerosas sustancias y se desarrollaron


varias penicilinas semisintticas antes de que en 1967 se iniciara una campaa de bsqueda exhaustiva. En 1973, G.
Brown detect un potente efecto inhibidor en un caldo de
Streptomyces clavuligerus, aislando el cido clavulnico. El
registro de la molcula se hizo en 1975. A mediados de los

ochenta se introdujo en clnica su asociacin con amoxicilina para su administracin por va intravenosa y por va oral.

63
Historia de la antibioterapia

daar a la ampicilina haba aumentado notablemente y a las


primeras penicilinasas se haba unido una multiplicidad de
betalactamasas procedentes de diversas bacterias. Por ello,
se dirigi la investigacin hacia la bsqueda de inhibidores
de estas enzimas, aunque la idea de que un antibitico betalactmico poda proteger a otro de la destruccin por betalactamasas parta de observaciones realizadas ya a mediados de los cincuenta, cuando se demostr que la hidrlisis de
la bencilpenicilina por una penicilinasa resultaba competitivamente inhibida por la cefalosporina C.

orqudea, se obtuvo por Kahan y cols., a finales de los aos


70, un nuevo antimicrobiano: la tienamicina. Aunque se trataba de un frmaco con gran potencia y amplio espectro, careca de estabilidad. Por ello se trabaj con derivados amidina,
hallando el mejor: la N-formimidoil tienamicina, a la que se
asign el nombre de imipenem. Este antibitico es hoy en da
el ms potente de los conocidos, con un espectro que incluye grampositivos, gramnegativos y anaerobios, y una alta
estabilidad ante betalactamasas. Sin embargo, es hidrolizado
por la dehidropeptidasa renal, por lo que debe asociarse a un
inhibidor de sta: la cilastatina. Un nuevo paso adelante en
esta familia se ha producido con un frmaco que, conservando la accin antibacteriana, no es daado por la enzima
renal. Se trata de meropenem, carbapenmico surgido a finales de los aos 80.
Las cefalosporinas
Del aire lleg el Penicillium y de la tierra se aisl el Streptomyces; sera del mar de donde surgira el Cephalosporium. Estamos en 1945 y Giuseppe Brotzu rector de la Universidad de Cagliari, en Cerdea (Italia), ha identificado un
hongo de las aguas prximas a la desembocadura de las
alcantarillas. El hallazgo no se debe a la casualidad, sino a
una estrategia de Brotzu basada en la hiptesis de que en
las cloacas no slo podran encontrarse bacterias que causan infecciones gastrointestinales sino tambin sus antagonistas.
Despus de tres aos de investigacin, identific el hongo
como una cepa de Cephalosporium, lo aisl y prepar extractos que, junto con el lquido de cultivo, formaban caldos, que
presentaban in vitro una accin clara frente a microorganismos grampositivos y gramnegativos y, adems, cuando los
ensay clnicamente en infecciones por algunos de estos
grmenes, incluyendo las producidas por estafilococos y
estreptococos o en la fiebre tifoidea, obtuvo resultados ciertamente interesantes, a pesar de la impureza de los filtrados
inyectados. La experiencia la public en 1948 en una revista
local: Lavori dellIstituto di Igiene di Cagliari.
Por medio de B. Brook, funcionario de salubridad ingls que
se hallaba en Cerdea, el grupo de Florey se interesa por el
hallazgo. Tras recibir un cultivo del hongo de Brotzu, el equi-

po de Oxford, entre cuyos miembros figuraban N. Heatley, H.


Burton, G. Newton y E. Abraham, identific rpidamente tres
sustancias distintas con propiedades antimicrobianas: la
cefalosporina P, as llamada por su nica accin frente a
grampositivos, y cuya estructura era un esteroide, la cefalosporina N, que era una penicilina, con actividad sobre
gramnegativos, aunque tambin sobre grampositivos y, finalmente, la cefalosporina C, con la misma actividad que la
anterior, aunque menos potente, pero ms estable a la
accin de la penicilinasa. Ser precisamente esta ltima la
que despertara un mayor inters clnico y de la que derivaran todas las restantes molculas, al conocerse su estructura bsica, el cido 7-amino-cefalospornico (7-ACA). Al
principio, el 7-ACA se produjo en grandes cantidades en
Oxford mediante hidrlisis cida suave de la cefalosporina C
y, posteriormente, siguiendo una ingeniosa va qumica para
producir el anillo de la cefalosporina a partir de la penicilina,
lo que permiti obtener ciertas cefalosporinas utilizando
penicilinas como sustrato. Las dos primeras cefalosporinas

64

H
R1

N
C

R3

R4

C
O

COO-R3

ESTRUCTURA BSICA DE LAS CEFALOSPORINAS


Y CEFAMICINAS

(*)
R1-CO-NH

S
C

Las cefamicinas
Las cefamicinas se distinguen de las cefalosporinas por
su origen, ya que derivan de los cultivos de Streptomyces,
aunque muchos autores las incluyen dentro de las cefalosporinas por su estrecha relacin qumica, pues su estructura
bsica slo se diferencia por la presencia de un grupo metoxi (-OCH3) en lugar del tomo de hidrgeno situado en la diagonal opuesta al nitrgeno. El grupo 3-carbamoil les concede
una gran estabilidad ante las enzimas hidrolizantes, presentes en los tejidos. De ah las prolongadas concentraciones
que se obtienen tanto en sangre como en orina.
A partir de S. lactamadurans se obtuvieron las primeras
cefamicinas, que se denominaron A, B y C. Su hallazgo lo realiz E. Staphley y cols. en 1972. La ms potente y estable fue
la C, por lo que sirvi de base para desarrollar las cefamicinas semisintticas, siendo la primera en utilizarse clnicamente: la cefoxitina, de origen espaol, activa frente a grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios. Despus
vendran nuevas cefamicinas, como el cefmetazol o el cefotetn, con escasas diferencias con la cefoxitina.

O
(*) = H - Cefalosporinas
(*) - OCH3-Cefamicinas

65

C
N

El control de las enfermedades infecciosas. 60 aos de teraputica antimicrobiana

ESTRUCTURA BSICA DE LA PENICILINA

R2

COOH

Emparentados tanto con las cefalosporinas como con las


cefamicinas se encuentran las oxacefeminas u oxacefalosporinas, cuyo primer y nico representante hasta ahora, el
lamoxacef, se ha dado a conocer a finales de los setenta.

LOS AMINOGLUCSIDOS: LA SALUD EST EN LA TIERRA


Los microbilogos ms interesados por los microorganismos que habitan la tierra saben las dificultades que tienen
los patgenos para convivir con aqullos. sta fue la razn
por la que S. Waksman y R. Dubos pensaron que deba exis-

Historia de la antibioterapia

surgidas para uso clnico fueron la cefalotina y la cefaloridina, ambas en 1964, dos dcadas despus de la penicilina. En
1967, se conocieron dos nuevas cefalosporinas, ahora de
administracin oral: la cefaloglicina y la cefalexina. Al
comienzo de los aos 70 se fue ampliando la lista: cefapirina, cefazolina, cefacetrilo, cefamandol, cefradina, etc. Paulatinamente se fue exigiendo a las nuevas molculas ventajas en la actividad, los parmetros farmacocinticos y la
capacidad de difundir al lquido cefalorraqudeo. Conforme
se avanzaba, y coincidiendo casi con dcadas, las cefalosporinas se clasificaron en generaciones, desde la 1 y hasta
la 4. La cefuroxima y el cefonicid representan a la 2 generacin. La ceftizoxima, la cefotaxima y la ceftriaxona se
incluyen en la 3 generacin; ceftazidima tambin, aunque
se distingue por su accin frente a Pseudomonas. Finalmente, aparece, prcticamente como frmacos de diseo, la 4
generacin: cefpiroma o cefepima, con actividad ante grampositivos y gramnegativos. Y la historia de esta familia contina con nuevos derivados, e incluso complejas molculas
mixtas de quinolona con cefalosporina.

tir algn antagonismo entre ambos, lo que favorecera una


rpida destruccin del patgeno. El estudio de los microorganismos del suelo fue una lnea de investigacin permanente y principal en la vida de Waksman. ste haba nacido en
Ucrania en 1888, emigrando a EE.UU. en 1910. All comenz su
carrera como microbilogo agrcola y sus primeros trabajos
se dirigieron al conocimiento de los hongos y las bacterias
que intervienen en la fertilizacin de la tierra. Waksman identific muchos de estos microorganismos como actinomicetos, aislando y estudiando un gran nmero de ellos, entre los
que destaca el hallazgo en 1915 del Streptomyces griseus,
del que en 1943 se obtendra la estreptomicina. Este microorganismo tambin haba sido descrito en 1914 por A. Krainsky.
El descubrimiento del antibitico lo realizaron A. Schatz, E.
Bugie y S. Waksman, a partir de una cepa aislada de la garganta de un pollo, y se public en 1944. El cultivo original no
produca estreptomicina y fue su irradiacin y mutacin lo
que condujo a la elaboracin de dicho antibitico. La actividad de este antibitico sobre Mycobacterium tuberculosis
abri una etapa extraordinaria en el control de esta enfermedad y por ello Waksman recibi en 1952 el Premio Nobel de
Medicina.
En el camino hacia el descubrimiento de la estreptomicina hay un acontecimiento importante. ste fue la identificacin de la tirotricina, a partir del Bacillus brevis, por Ren
Dubos, un discpulo de Waksman. Aunque este antibitico
era txico despert grandes expectativas sobre los microorganismos del suelo y su aplicacin en la teraputica.
Waksman pens en los hongos y actinomicetos como los
ms efectivos. En 1939, una compaa farmacutica ofreci
al investigador un gran patrocinio, con medios qumicos y de
equipamiento y animales de experimentacin, para continuar
su estudio sobre antibiticos del suelo en la Rutgers
University (Nueva Jersey). Una de las primeras sustancias
identificadas fue la actinomicina A, en 1940. Con ella se relacion posteriormente la actinomicina D, de aplicacin en la
enfermedad de Hodgkin.
Con la entrada de EE.UU. en la II Guerra Mundial, el ejrcito americano plante la necesidad de contar con una gran
cantidad de medicamentos para tratar las infecciones de
los soldados heridos. El grupo de Oxford haba conseguido
la penicilina con unos medios econmicos y personales

muy limitados. En contraste, Waksman dispuso de grandes


posibilidades para su investigacin. Si la penicilina representaba un buen frmaco para las infecciones por grmenes grampositivos, haba que buscar una alternativa eficaz
ante aquellos otros microorganismos, generalmente gramnegativos, que no cubra este antibitico. En 1942,
Waksman, en colaboracin con H. Woodruff, aisl la estreptotricina del Streptomyces levendulae. Era el primer compuesto de la familia, aunque su toxicidad impidi la aplicacin en humanos. El trabajo les llev a probar miles de cultivos; de ellos, seleccionaron cien sustancias, ms tarde tan
slo diez y, de ellas, nicamente una prob ser un excelente agente. Haba sido descubierta la estreptomicina.
Rpidamente se potenciaron los estudios a gran escala bajo
la vigilancia del National Research Council. La estreptomicina fue el primer antibitico en el mundo financiado con
fondos privados. Con l se iniciaba la familia de los aminoglucsidos.
La historia continu y, en 1949, S. Waksman y H.
Lechevalier aislaron la neomicina a partir de una cepa de
Streptomyces fradiae. El material crudo obtenido se compona de un antifngico, al que llamaron fracidina, y un grupo de

66

El control de las enfermedades infecciosas. 60 aos de teraputica antimicrobiana

tres sustancias muy relacionadas, que se conocieron como


neomicinas A, B y C. De ellas, la A era un producto de degradacin de las otras dos. La neomicina era similar a la estreptomicina, pero careca de actividad frente al bacilo de la
tuberculosis. Posteriormente perdi popularidad por su toxicidad, quedando reducida a uso tpico o por va oral en la
limpieza intestinal. En 1953, se produjo, a partir del
Streptomyces levendulae, un anlogo de la neomicina B: la
framicetina. Este hallazgo, aunque publicado en la fecha
sealada, se haba realizado en 1947 y su descubridor fue un
cientfico francs, llamado Decaris, quien obtuvo el microorganismo de la pared de su casa.

En 1959, se aislaba paromomicina, un antibitico con


accin frente a Entamoeba histolytica. Y algo ms tarde se
identifican la aminosidina y la espectinomicina. En 1967, se
describi el complejo nebramicina, de una especie de
Streptomyces tenebrarius; de sus componentes, el llamado
factor 6 se purific ms tarde como tobramicina. Poco despus, Umezawa y sus colaboradores, preocupados por la
inactivacin de la kanamicina A por una enzima (fosfotransferasa), buscaron derivados de la misma que les llevaron a
crear la dibekacina y la amikacina (1972).
Las micromonosporas fueron la fuente para la obtencin
de nuevos antibiticos, el primero de los cuales, la gentamicina, fue aislada por W. Weinstein y cols. en 1963. La genta-

CARACTERSTICAS COMUNES DE LOS AMINOGLUCSIDOS

micina era un complejo de cinco productos: A, B, C1, C1a y C2,


que aportaba un perfil farmacolgico ms idneo que los
anteriores. Posteriormente se identific la sisomicina (1970) y
de ella deriv la netilmicina (1975).
Hoy, al final de los aos 90 y en los albores del 2000, los
aminoglucsidos todava figuran entre los antibiticos ms
utilizados en el medio hospitalario, destacando, sobre todo, el
papel teraputico de gentamicina, tobramicina, netilmicina o
amikacina.

Carcter bsico, con presencia en su molcula de dos o ms azcares.


Especialmente activos frente a Gram ().
Mecanismo de accin por unin irreversible a la fraccin 30S del ribosoma bacteriano.
Escasa o nula absorcin intestinal. Administracin parenteral.
Eliminacin por filtracin glomerular.
Posibilidad de presentacin de efectos txicos a nivel del odo (ototoxicidad) y del rin (nefrotoxicidad).

LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CNTICO A LA


NATURALEZA
La investigacin de los microorganismos del suelo continuaba. Pronto una gran variedad de antibiticos iba a surgir
a partir de los habitantes de la tierra. El mundo de la terapia
antiinfecciosa se enriquecera con substancias como el cloranfenicol, las tetraciclinas, los macrlidos, la fosfomicina, la
rifampicina, la novobiocina, etc.

67
Historia de la antibioterapia

La lnea de investigacin en aminoglucsidos tuvo otra


gran figura en H. Umezawa. Este autor y sus colaboradores
aislaron la kanamicina en 1957, en Japn, a partir de
Streptomyces kanamyceticus.

El cloranfenicol
La penicilina y la estreptomicina fueron los dos grandes
hallazgos de la antibioticoterapia de los aos 40. Sin embargo, con ellos no se cubra todo el espectro de microorganismos patgenos. Entre los que ms preocupaban a los cientficos a mediados del siglo actual estaban las especies pertenecientes al orden Rickettsiaceae. De nuevo una profunda
bsqueda de muestras obtenidas de la tierra llev en 1947 al
descubrimiento del cloranfenicol. En esta ocasin fueron dos
grupos de investigadores norteamericanos. Uno, dirigido por
J. Ehrlich y P. Burkholder; el otro, por D. Gottlieb. La obtencin
de este antibitico se llev a cabo a partir de un actinomiceto: el Streptomyces venezuelae. Su origen estaba en las tierras venezolanas, aunque un ao ms tarde el grupo de H.
Carter lo identific en muestras procedentes de Illinois.
Hasta esa fecha no se haba logrado un frmaco con tanta
actividad. El cloranfenicol era el antibitico con mayor
espectro conocido.
Desde los caldos de cultivo del Streptomyces venezuelae, poseedores de accin frente a grampositivos, gramnegativos y rickettsias, se aisl una sustancia a la que primeramente denominaron cloromicetina, para indicar la presencia en su molcula de un tomo de cloro. Cuando se conoci
su sencilla estructura pudo ser producida por sntesis qumica. Pronto se desarroll una amplia experiencia. Entre las
primeras oportunidades para su uso destacaron las epidemias de tifus habidas en Bolivia y en la pennsula de Malay.
En 1948, se conoca su eficacia en las brucelosis y en las
meningitis por Haemophilus. Era el antibitico ideal y poda
ser obtenido industrialmente en el laboratorio. Pero en 1950
se produjo la alarma, al describirse casos de anemia aplsica y aparecer otros efectos adversos sanguneos de marcada gravedad. Poco despus, esta complicacin estaba bien
definida y constitua un inconveniente para su utilizacin
indiscriminada, tal como advirti la Food and Drug
Administration. Sin embargo, la investigacin continu y R.
Cutler sintetiz en 1952 un derivado al que denominaron tianfenicol, en el que un grupo nitro era sustituido por un sulfometil. Parece que este antibitico se relacion menos con la
anemia aplsica y la mayora de las manifestaciones txicas
fueron reversibles.

Las tetraciclinas
Por las mismas fechas en que se descubra el cloranfenicol se desarrollaron programas de investigacin meticulosos
que permitieron el desarrollo de nuevas premisas de amplitud de espectro, en el que se incorporaran las rickettsias. La
primera de las tetraciclinas descrita fue la clorotetraciclina
(aureomicina). B. M. Duggar, con ms de 70 aos de edad, la
obtuvo en el ao 1945, despus de analizar ms de 7.500
cepas de actinomicetos a partir de una especie de
Streptomyces no conocida hasta entonces, y, dado que produca un pigmento dorado, la llam Streptomyces aureofaciens. La muestra provena de una gota de fango de Missouri.
Junto al cloranfenicol constituyeron los dos primeros antibiticos de espectro universal y de administracin oral. Los
efectos adversos del cloranfenicol an aumentaron ms la
popularidad de las tetraciclinas.
En 1950, A.C. Finlay y colaboradores encontraron la oxitetraciclina (terramicina), a partir de una cepa de
Streptomyces rimosus. Parece ser que para conseguir este
antibitico probaron ms de cien mil muestras de suelo.
Oxitetraciclina y clorotetraciclina tenan una estructura qumica pareja, por lo que fue fcil producir de manera semisin-

68

Las tetraciclinas constituyen el mejor ejemplo del principio de que amplio espectro no significa amplias indicaciones. El gran desarrollo de los antibiticos betalactmicos ha
centrado las verdaderas indicaciones clnicas de las tetraciclinas, que, hoy da, resultan armas muy tiles en determinadas situaciones.

Los macrlidos y los azlidos


En 1942, A. Gardner y E. Chain describen la picromicina, el
primero de un grupo de antibiticos caracterizados por poseer una estructura macrolactnica, a la que se unen uno o
ms azcares. La eritromicina, considerada como el prototipo de esta familia, fue descubierta por J.M. McGuire y cols.
en 1952, a partir un cultivo de Streptomyces erythreus, pro-

El control de las enfermedades infecciosas. 60 aos de teraputica antimicrobiana


69

cedente de las islas Filipinas. Pronto se pudo disponer de


formas parenterales (succinato, lactobihato, glucoheptonato)
y orales (estearato, estolato). Antibitico que puede comportarse como bacteriosttico o bactericida segn el microorganismo estudiado y la dosis utilizada, la importancia de la
eritromicina en teraputica se debi fundamentalmente a la
semejanza de su espectro con el de la penicilina, que hizo
que la eritromicina fuera el frmaco de eleccin en pacientes
alrgicos a la penicilina; adems, la eritromicina result ser
activa frente a algunos microorganismos gramnegativos,
actinomicetos y bacterias atpicas como treponemas, micoplasmas, clamidias y algunas especies de bacteroides, resultando de gran utilidad en numerosos procesos causados por
estos grmenes. Sin embargo, la utilidad de eritromicina
estaba muy limitada en infecciones por S. aureus, por la rpida aparicin de resistencias, y en aquellos producidos por H.
influenzae, debido a su falta de actividad.

Historia de la antibioterapia

ttica un tercer agente: la tetraciclina. sta tambin se obtuvo en 1953 de un Streptomyces, pero su preparacin comercial siempre fue derivada de la clorotetraciclina. Asimismo, la
desmetilclorotetraciclina (demeclociclina), introducida en
1957, se produca partiendo de un Streptomyces mutado,
aunque su elaboracin ms importante se realiz mediante
por desmetilacin de la clorotetraciclina. El resto de tetraciclinas, ideadas posteriormente, como la rolitetracicina, metaciclina, doxiciclina y minociclina, fueron desarrolladas para
mejorar las propiedades farmacocinticas. La doxiciclina,
introducida en 1966, estaba dotada de unas excelentes condiciones farmacocinticas, que favorecieron su cmoda utilizacin (una o dos veces al da), por lo que fue ampliamente
utilizada durante los aos 70 y 80, especialmente antes del
desarrollo de los modernos betalactmicos y macrlidos.
Minociclina, surgida en 1972, es bien absorbida y posee una
vida media larga; adems, es activa frente a microorganismos resistentes a otras tetraciclinas previas, aunque tiene
una mayor toxicidad vestibular. Entre las indicaciones de las
tetraciclinas destacan la brucelosis, el clera y la tularemia,
as como las infecciones por patgenos atpicos de supervivencia intracelular: fiebre Q, neumona por Mycoplasma o
uretritis postgonoccica. El uso de la tetraciclina tpica se ha
limitado a Oftalmologa. Los efectos adversos ms graves se
han relacionado con el dao del tejido seo en crecimiento,
por lo que en 1979 la Food and Drug Administration prohibi su
utilizacin en pediatra.

En 1953, se descubri la kitasamicina o leucomicina en


Japn. En 1954, se obtuvo la oleandomicina del Streptomyces
antibioticus y la espiramicina del Streptomyces ambofaciens.
La triacetiloleandomicina era mejor absorbida pero con ms
toxicidad heptica. Ms tarde se conocieron la josamicina,
del Streptomyces narbonensis, variedad josamyceticus, y la
midecamicina, del Streptomyces mycarofaciens.

muestra de tierras cercanas a Lincoln, en Nebraska. En el


ao 1966, Magerlein y cols. modificaron la estructura y obtuvieron la clindamicina, con mejor absorcin oral y mayor
espectro que su predecesor. Hoy en da, este ltimo antibitico es muy popular por su accin frente a cocos grampositivos y anaerobios y por un efecto antiadherente que abre nuevas perspectivas en la teraputica.

Luego vinieron otros frmacos, con mayor absorcin y ms


larga semivida, como la roxitromicina o la diritromicina, un
profrmaco de la diritromicilamina, ambos derivados semisintticos de la eritromicina. Claritromicina, con su metabolito 14-hidroxi-claritromicina, es efectiva en infecciones por
Haemophilus. Rokitamicina es el ms activo de los macrlidos de 16 tomos en desarrollo clnico y tiene como excepcin una accin bactericida frente a Staphylococcus aureus.

Aunque su estructura qumica difiere de la de los macrlidos, su mecanismo de accin y espectro son muy similares.

Azitromicina es el nico poseedor de una lactona con 15 tomos, a expensas de incorporar un nitrgeno a una estructura de 14, con lo que inaugura un nuevo subgrupo: los azlidos. Su accin directa frente a Haemophilus influenzae y sus
propiedades farmacocinticas le confieren un gran inters.
La cobertura antibitica que proporciona una nica administracin diaria de azitromicina durante slo 3 das de tratamiento para la mayora de las infecciones comunes permite
resolver en gran parte uno de los principales problemas con
los que se encuentra la antibioterapia en la actualidad, el del
incumplimiento y abandono teraputico.
Con la llegada de los nuevos antibiticos de la familia, los
macrlidos han ido ganando terreno en el tratamiento de las
infecciones respiratorias comunitarias, incluyendo las producidas por Legionella pneumophila, algunas de la piel y de
los tejidos blandos y las de transmisin sexual. Tambin son
tiles frente a Campylobacter, Chlamydia y en algunos casos
(azitromicina) Haemophilus influenzae. Un camino muy
importante se ha abierto con el empleo de los ms modernos
macrlidos en los pacientes inmunodeprimidos afectos por
micobacterias, Pneumocystis carinii o Toxoplasma gondii.

Las lincosamidas
La lincomicina se aisl en 1962, por D. Mason y cols., de
una cepa de Streptomyces lincolnensis, procedente de una

Las sinergistinas
Entre los frmacos incluidos en este grupo destacan la
pristinamicina y la virginiamicina o estafilomicina. Ambas
proceden de actinomicetos, la primera de S. pristinaespiralis
(1955) y la segunda de una cepa de S. virginiae, descubierta
en Blgica en 1957. En un futuro prximo la asociacin de
quinupristina y dalfopristina, en administracin parenteral,
puede aportar algunas ventajas en el tratamiento de infecciones por cocos grampositivos y algunos gramnegativos
como Haemophilus influenzae y reactivar a este grupo de
antibiticos, muy prximos a los macrlidos por estructura y
espectro.

Las rifamicinas
En 1957, P. Sensi y cols. comprobaron que los caldos del
cultivo de Streptomyces mediterranei, procedentes de una
muestra de tierra del sur de Francia, posean una actividad
antimicrobiana. Las sustancias que se obtuvieron se denominaron rifamicinas y se clasificaron como A, B, C, D y E, siendo la B la ms potente y pudiendo aislarse en forma pura. De
esta sustancia, y por la incorporacin de diversos radicales,
se consiguieron las rifamicinas semisintticas, como la rifamicina SV, la rifampicina y la rifamida. La existencia de una
larga cadena, en forma de puente o de asa, hizo que tambin
se llamaran ansamicinas. Sus principales indicaciones son
las micobacteriosis y las infecciones estafiloccicas, siempre en asociacin con otros frmacos, para evitar la seleccin de cepas resistentes. Tambin se emplea la rifampicina
en la brucelosis, en la profilaxis de la meningitis, al resolver
el estado de portador, y como tuberculosttico.

70

La fosfomicina
Es un antibitico natural obtenido en 1966 en U.S.A. de
una cepa de Streptomyces fradiae, procedente de una muestra del suelo de Alicante. Posteriormente, se ha aislado de S.
viridochromogenes y de S. wedmorensis. Posee una estructura qumica muy singular, que le hace diferente al resto de
antibiticos. Su actividad bactericida, con un mecanismo
inhibitorio de la sntesis de la pared, y el amplio espectro antibacteriano, le concedieron una alta seguridad de empleo, a
la cual tambin contribuy decisivamente su escasa toxicidad y adecuada difusin. Ello explica la amplia experiencia
desarrollada con el producto, especialmente en Japn y
Espaa.

El metronidazol y otros nitroimidazoles


La historia del metronidazol es muy interesante.
Comienza a finales de la dcada de los cincuenta. Durante
una investigacin francesa dirigida a encontrar algn antibitico eficaz frente a Trichomonas vaginalis se aisl, a partir de un Streptomyces, un caldo con actividad antiparasitaria. De aqu se identificaron dos substancias, una de ellas
era un nitroimidazol, que se denomin azomicina y de la que,
tras una modificacin qumica, se produjo el metronidazol.
En 1962 ocurri un hecho inslito, cuando un cirujano maxilofacial, D. Shinn, comprob como una paciente suya con
una angina de Paul-Vincent mejoraba de sus lesiones. A
este mdico le llam la atencin el que la enferma estuviera

ESTRUCTURA QUMICA DE LA FOSFOMICINA

H
C

CH3

PO3H2
O

en tratamiento con metronidazol por una vaginitis por


Trichomonas, lo que le orient a estudiar si este frmaco
poda tener una accin frente a anaerobios, lo que se comprob en fechas inmediatas. Hoy en da, el metronidazol es
el mejor de los antibiticos para tratar la casi totalidad de las
infecciones en que participan estos microorganismos, muy
en especial cuando se encuentran Bacteroides del grupo
fragilis. Otros antibiticos del grupo, como ornidazol o tinidazol, han ganado posteriormente prestigio y confianza,
pero no han conseguido desplazar a metronidazol en su uso
clnico.

OTROS ANTIBITICOS EN ESTA HISTORIA


El cido fusdico
El fusidato sdico, desarrollado a partir del cido fusdico, que a su vez se haba obtenido, en 1962, de una cepa de
Fusidium coccineum, es uno de los pocos antibiticos derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno. Tiene una estructura qumica prxima a la cefalosporina P, hallada en los caldos del Cephalosporium acremonium. El cido fusdico es un
antibitico con un espectro corto, efectivo frente a estafilococos resistentes a la penicilina. El mecanismo de su accin
es sobre la sntesis proteica. Puede administrarse por va oral
y alcanza una rpida difusin, concentrndose mucho en
hueso, articulaciones o bilis, por donde se elimina.

Las polimixinas y otros polipptidos


En 1939, R. Dubos aisl de un Bacillus brevis una substancia con accin antibacteriana a la que denomin tirotri-

El control de las enfermedades infecciosas. 60 aos de teraputica antimicrobiana

En un principio llamada catomicina, fue aislada en 1952


por H. Wallick y cols., del Streptomyces spheroides, pero no
se dispuso de ella para su utilizacin clnica hasta 1956. En
1955, L. Smith y colaboradores describieron un antibitico al
que llamaron estreptonivicina o albamicina, obtenido del
Streptomyces niveus. Cuando se supo que ambos eran el
mismo preparado (M. Finland, 1956) se eligi el nombre comn
de novobiocina. De ella se puede decir que posee un espectro limitado, pero su accin frente a Staphylococcus aureus le
concedi un papel interesante en la terapia antiinfecciosa,
aunque siempre de reserva y limitado por su toxicidad.

71
Historia de la antibioterapia

La novobiocina

cina. En 1941, el propio R. Dubos y R. D. Hotchkiss indicaron


que la tirotricina era una mezcla de dos polipptidos: la gramicidina y la tirocidina. El primero posea una mayor accin
que el segundo, pero era ms txico para el hgado y el
rin. La gramicidina se incorpor desde entonces a preparados tpicos.
En 1943, a partir de una cepa de Bacillus subtilis, investigadores del Columbian Presbyterian Hospital en Nueva
York, identificaron un nuevo producto: la bacitracina. El
nombre deriv del aislamiento del germen del desbridamiento de tejidos de una nia llamada Tracy. La bacitracina
es un antibitico con gran actividad frente a cocos grampositivos. Hoy en da su utilizacin es tpica, en ocasiones
asociada a la neomicina.
En 1947, un grupo de investigadores britnicos obtuvo de
un Bacillus aerosporus una substancia a la que llamaron
aerosporina. En el mismo ao tambin lo hicieron dos grupos
de investigadores norteamericanos a partir del mismo microorganismo, aunque llamado Bacillus polymyxa. Cuando se
comprob que los dos eran coincidentes se acept la denominacin de polimixina. En realidad se trataba de un conjunto de polipptidos: A, B, C, D y E, de los que el A, el C y el D se
desecharon por txicos. En 1950, Y. Koyama y colaboradores
aislaron del Bacillus colistinus, la colistina que era equivalente a la polimixina E.

LOS GLUCOPPTIDOS VINIERON A SALVARNOS: SU


VICTORIA ERA SEGURA

resistencias. Los investigadores buscaron desesperadamente un nuevo antimicrobiano y pronto se inici una campaa
de identificacin de muestras. En una de ellas, procedente de
tierras del interior de Borneo, M.H. McLormick y cols. consiguieron aislar el Streptomyces orientalis (ahora Nocardia
orientalis). En los caldos del cultivo de estos microorganismos, se comprob una actividad bactericida frente a todas
las cepas de estafilococos, as como de otros grampositivos.
La sustancia hallada se llam vancomicina. Se eligi este
nombre como derivado de la palabra inglesa vanquish que
significa vencer. Tanta fue la necesidad de este frmaco que
se emple inmediatamente, aunque la estructura qumica
completa no se conoci hasta 1978. En la actualidad, vancomicina es uno de los antimicrobianos claves en la terapia
antiinfecciosa.

En los aos cincuenta se observ, que aun contando con


la penicilina, las infecciones estafiloccicas volvan a tener
un gran predominio. Las cepas que antes haban sido sensibles desarrollaron rpidamente una enzima hidrolizante: la
penicilinasa. La alarma fue considerable al no disponerse de
ningn antimicrobiano eficaz. Como primeras medidas se
cont con lo existente: eritromicina y tetraciclina. Muy pronto tambin dejaron de ser tiles, al generarse unas altas

Dentro de esta familia surgi a finales de los aos 70 un


nuevo miembro: la teicoplanina. En esta ocasin, se trataba
de un complejo de cinco antibiticos glucopeptdicos producidos por un actinomiceto, el Actinoplanes teichomyceticus.
Su estructura es parecida a la vancomicina, como tambin
ocurre con su actividad. Las diferencias estn en una mayor
semivida, la posibilidad de administrarse ms rpidamente o
el poder emplearse por va intramuscular o intravenosa.

Por tanto, de los cinco tipos de polimixinas existentes


slo la Polimixina B y la Polimixina E han tenido un amplio
uso clnico.

72

En la historia de las quinolonas se pueden establecer


varias etapas. Una va desde 1962 a 1969, en la que se conocen el cido nalidxico, el oxolnico y el piromdico, siendo
contemporneos de la ampicilina, la gentamicina o la cefalotina. La siguiente se extiende desde 1970 a 1977 y corresponde al cinoxacino, al rosoxacino, al flumequino y al cido
pipemdico, en relacin con la cefazolina o la piperacilina. A
continuacin, entre 1978 y 1985 aparecen las quinolonas
fluoradas, como norfloxacino, enoxacino, ofloxacino, pefloxacino, ciprofloxacino o lomefloxacino, junto a la cefotaxima, el imipenem, el aztreonam o la claritromicina. Desde
1986 y hasta el presente se han desarrollado frmacos como
fleroxacino, con mejor farmacocintica y mayor amplitud de
espectro, algunos desechados totalmente como temafloxacino, otros con algunos problemas de tolerancia como tosufloxacino o esparfloxacino y los ms recientes, como trovafloxacino o clinafloxacino, con un futuro de extraordinarias
esperanzas.

El control de las enfermedades infecciosas. 60 aos de teraputica antimicrobiana

Las quinolonas no se obtuvieron a partir de bacterias o de


hongos, sino que se lograron mediante sntesis qumica,
situacin sta que nos hace recordar la aparicin del salvarsn o de las sulfamidas. En el ao 1949, Price y colaboradores obtenan de la degradacin de alcaloides una molcula
sin actividad biolgica llamada quinolona. En los aos
siguientes se fueron descubriendo otras nuevas, algunas con
accin antimicrobiana, y as en 1960 Barton lleg a recopilar
80 distintas, pero ninguna con aplicacin clnica. La primera
de las molculas en utilizarse fue el cido nalidxico. Su
obtencin se llev a cabo en 1962 por G. Lesher, quien, purificando la cloroquina a partir de la leja madre, encontr la 7cloroquinolina, una substancia con poderes antimicrobianos.
El hallazgo se reflej en la revista Journal of Medical
Chemistry. Este frmaco tena mayor actividad sobre bacilos
gramnegativos que sobre grampositivos, era bien tolerado y
alcanzaba buenas concentraciones en orina, por lo que su
principal indicacin fue la infeccin urinaria. Tambin se
constat una buena accin sobre patgenos intestinales,
entre los que se inclua Shigella sonnei. Ms tarde se conocera el plegamiento del cromosoma bacteriano y el efecto
de una enzima: la ADN girasa. Sobre esta enzima es donde
ejercen su actividad las quinolonas. Con el devenir de los
aos se han ido incorporando molculas, con algunas ventajas dignas de mencin, aunque dos hallazgos marcaron una
nueva direccin. Uno fue el disponer de un tomo de fluor en

el nmero 6 de la molcula base y otro el incorporar un anillo


piperaznico en el 7. Con ambos se consiguieron un mayor
espectro y unas excelentes propiedades farmacocinticas. A
ello aadiremos un profundo conocimiento en la relacin de
la estructura con la actividad, que ha permitido disear multitud de molculas. Las modernas quinolonas han venido a
ofrecer unos antimicrobianos capaces de usarse en el tratamiento de gran cantidad de infecciones graves administradas por va oral.

73
Historia de la antibioterapia

LAS QUINOLONAS TAMBIN SON ANTIBITICOS?

74

Historia de la antibioterapia

La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro.


Antimicrobianos para un nuevo milenio

URANTE el periodo de los aos 40-70 se vivi una


autntica poca dorada de los antimicrobianos en
la que se desarrollaron un gran nmero de compuestos altamente eficaces frente a los patgenos habituales.
La eleccin de un antimicrobiano era relativamente sencilla: los microorganismos patgenos estaban totalmente
definidos y delimitados, la etiologa de la infeccin era
clara, el nmero de antimicrobianos era restringido y las
resistencias adquiridas eran raras. Sin embargo, en el
momento actual la situacin es muy diferente debido a:
las mayores tasas de resistencia en los patgenos clsicos, hasta el punto de encontrarnos sin recursos en el
tratamiento de algunos cuadros (Staphylococcus aureus
resistentes a meticilina, vancomicina y otros antimicrobianos, Enterococcus spp. multirresistentes, Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter spp., Mycobacterium tuberculosis, etc.);

la aparicin de un gran nmero de infecciones oportunistas


debidas al aumento de pacientes proclives a ellas tanto por
su situacin de base (envejecimiento, inmunosupresin, cncer, politraumatizados graves, prematuros, etc.) como por los
propios avances de la medicina (tratamientos inmunosupresores, catteres, sondas, ventiladores mecnicos, etc.);
el cambio en el espectro de la infeccin con un aumento
progresivo y significativo de infecciones por grampositivos, hasta el punto de igualar e incluso superar a los gramnegativos, preponderantes en los aos 60-70, debido fundamentalmente a la presin selectiva ejercida por la
amplia utilizacin, con fines profilcticos y teraputicos, de
antibiticos con actividad frente a gramnegativos pero
escasa frente a grampositivos (cefalosporinas de 3 generacin, fluoroquinolonas);
el descubrimiento de nuevos patgenos emergentes con
resistencias intrnsecas a muchos antimicrobianos;
diversos factores econmicos, sociales, ambientales y
humanos que favorecen la difusin de patgenos y de
resistencias;

la falta de alternativas debido a la existencia de carencias


en la previsin, tanto de la evolucin de la resistencia
como de la emergencia de nuevas enfermedades y reemergencia de enfermedades clsicas en la era preantibitica, condicionada por el optimismo reinante en la poblacin y en el mbito sanitario, consecuencia de la creencia
de que las enfermedades infecciosas estaban dominadas y
en vas de erradicacin.
No obstante, estos problemas eran previsibles, ya que los
microorganismos poseen una gran plasticidad gentica
(mutacin, intercambio gentico), que condiciona una enorme capacidad de adaptacin y lleva a la evolucin y a la
diversificacin. Esta cualidad se manifiesta no slo en la aparicin de cambios en la sensibilidad a los antimicrobianos
sino tambin en la capacidad de infectar a nuevos huspedes y en la aparicin de modificaciones en la patogenicidad,
hechos que complican ms la situacin. Por tanto, incluso en
el mejor de los casos es muy difcil predecir qu va a ocurrir
en el futuro. La investigacin estar al mismo nivel que la
capacidad de los microorganismos para burlar las alternativas que se vayan desarrollando? Dispondremos de tratamientos adecuados en el momento adecuado? Es posible
prever y mejorar nuestra situacin en la contienda con los
microorganismos? Es posible romper el ciclo natural de los
antibiticos (introduccin-utilidad-resistencia)?...
Los antimicrobianos actuales pueden quedar obsoletos y
ser insuficientes para hacer frente a esta nueva situacin si
no se toman cartas en el asunto y se potencia la bsqueda
de pautas teraputicas vlidas y adecuadas a la nueva orientacin de la patologa infecciosa. Adems, es necesaria una
intervencin encaminada a reducir o estabilizar las tasas de
resistencia actuales, minimizar la difusin de cepas resistentes y, lgicamente, prevenir la infeccin.
En los ltimos aos ha cundido la alarma en el mundo
cientfico hasta el punto de que en algunos crculos se habla
de la resistencia como un nuevo Apocalipsis. La consiguiente necesidad de alternativas teraputicas ha tenido como
consecuencia que muchas compaas farmacuticas hayan
incrementado los recursos destinados a la investigacin de
antiinfecciosos. El impacto social del SIDA ha potenciado no
slo la bsqueda de soluciones a la propia enfermedad sino

La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio

APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIAS

77
Historia de la antibioterapia

DE LA EXPLOSIN ANTIBITICA AL

que ha puesto de manifiesto la potencia devastadora de una


enfermedad infecciosa.
El desarrollo de un nuevo antimicrobiano o estrategia
teraputica es un proceso largo que se inicia con una fase O
de evaluacin preclnica en la que se valora la actividad in
vitro y se realizan estudios de toxicidad, carcinognesis,
mutagnesis y teratognesis y caractersticas farmacocinticas. Los datos obtenidos en esta fase, en ocasiones, son
difciles de extrapolar a su eficacia real en humanos por la
dificultad de encontrar modelos animales ajustados. Se contina con las fases I, II y III de evaluacin clnica precomercial y la fase IV de evaluacin clnica postcomercializacin.
Slo un pequeo porcentaje de los compuestos evaluados en
la fase preclnica pasan a la fase clnica precomercializacin
y de stos, slo un reducido tanto por ciento llegan a comercializarse.
En la introduccin clnica de una nueva molcula se
invierten aproximadamente 10-12 aos. Si tenemos en cuenta que la necesidad de un nuevo antimicrobiano surge despus del problema y que la insuficiencia de los antimicrobianos la estamos viviendo en el momento actual, para que
las nuevas molculas estn disponibles en el horizonte del
ao 2000, deberan haber pasado ya la fase I de los ensayos
clnicos.
78

QU ES LA RESISTENCIA?
Por resistencia se entiende la sensibilidad disminuida o
nula de una bacteria a un antimicrobiano. Mdicamente y de
una forma prctica tambin se considera resistente a una
bacteria cuando no es inhibida por las concentraciones de
antibitico que se alcanzan en el lugar donde la bacteria est
produciendo una infeccin.
Existen bacterias con resistencia natural, que aparece de
forma preestablecida al carecer de la diana adecuada (micoplasmas y betalactmicos) y que no plantea problemas clnicos.
La ms importante y trascendente es la resistencia
adquirida, aquella que aparece en bacterias que previamente eran sensibles. Probablemente este fenmeno es muy

antiguo y se remonta al momento de la aparicin de los primeros procariotas, cuando alguno de ellos comenz a producir sustancias antibiticas y adquiri mecanismos de autoproteccin. Por otra parte, las bacterias agredidas del
entorno se adaptaron por mutacin o por adquisicin de cidos nucleicos extraos que les conferan proteccin frente a
los antibiticos producidos por otros microorganismos. As, y
ya desde los comienzos, la existencia de un antibitico crea
la necesidad de resistencia como medida de proteccin. La
causa ltima es la aparicin de modificaciones en el genoma
bacteriano por mutacin o por transferencia gentica mediada por plsmidos, transposones o integrones de unas bacterias a otras. Por tanto, la resistencia (los genes de resistencia) no aparecen de novo sino que muchos de ellos estn

Posteriormente, la introduccin de cada nuevo agente o


clase de antimicrobiano ha sido seguida por la aparicin de
microorganismos resistentes, no habiendo excepciones en
este crculo. As, el primer antibitico utilizado en el tratamiento de las infecciones por S. aureus fue la penicilina, pero
ya en la dcada de los aos 50 la mayora de las cepas producan una penicilinasa y la penicilina comenz a ser ineficaz. Con la introduccin de la meticilina en 1957 se solucion
el problema, pero la situacin se volvi a complicar. En 1961,
se detect por primera vez la aparicin de cepas de S. aureus
resistentes a la meticilina. A partir de ese momento, se han
descrito mltiples brotes epidmicos por S. aureus resistentes a meticilina en diversas partes del mundo. Adems, este
fenmeno se acompaa de multirresistencia, por lo que es
imprescindible hallar alternativas y esperar que el crculo no
vuelva a cerrarse.
Las poblaciones bacterianas con resistencias adquiridas
son ms prevalentes en zonas con gran consumo de antimicrobianos. En la mayora de los casos se debe al uso indiscriminado (en humanos y animales) que favorece la adaptacin de las bacterias y crea una presin ambiental que hace
que las poblaciones sensibles desaparezcan, predominando
las resistentes. Por otra parte, la utilizacin de nuevos antimicrobianos implica la creacin de nuevos mecanismos de
resistencia y tiene como consecuencia la aparicin de
microorganismos con resistencias mltiples, tambin en
ambientes con altas concentraciones de antibiticos,
como en el caso del medio hospitalario.

PROBLEMAS ACTUALES CON LA RESISTENCIA


En el momento actual la multirresistencia de los nuevos
patgenos, la resistencia a meticilina y vancomicina de S.

La resistencia a meticilina de S. aureus tiene un elevado


impacto sobre la morbilidad y fundamentalmente sobre la
mortalidad, pudiendo cifrarse la mortalidad asociada en un
30-40% en el caso de S. aureus resistentes a meticilina
(SARM) en comparacin con el 10% en S. aureus sensibles
a meticilina (SASM). Adems, se acompaa de multirresistencia (macrlidos, lincosaminas, aminoglucsidos y quinolonas). Hasta ahora, la vancomicina era el antibitico de
eleccin en estos casos, y con frecuencia el nico posible.
Sin embargo, recientemente se ha comunicado un hecho
trascendental: la deteccin de cepas resistentes a vancomicina en Japn y EE.UU. Hasta el momento slo se haba
demostrado la posibilidad de transferencia de la resistencia
por conjugacin desde E. faecalis a S. aureus en el laboratorio.
La resistencia a meticilina de los estafilococos coagulasa negativos (SCN) es significativamente mayor que la de S.
aureus, con porcentajes en torno al 25-30% en 1986, 33% en
1991 y 35% en 1994. Con frecuencia son tambin resistentes
a aminoglucsidos, quinolonas y otros antimicrobianos. Un
hecho de gran importancia, es el incremento en el nmero de
S. epidermidis y S. haemolyticus resistentes a glucopptidos,
especialmente a teicoplanina que obliga a la bsqueda de
alternativas teraputicas.
La resistencia a vancomicina en enterococos fue detectada en Europa en 1986, habindose asociado, la mayora de
los aislamientos, con infecciones nosocomiales en pacientes
previamente tratados con glucopptidos. En 1989, se empez
a documentar la aparicin de aislados clnicos de enterococos resistentes a la vancomicina, aunque se trataba de casos
raros o que afectaban a un pequeo nmero de pacientes.
Sin embargo, ms recientemente, en 1992, se han publicado
varios trabajos en los que se comunicaban brotes nosocomiales por enterococos resistentes a vancomicina.

La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio

Probablemente, la primera deteccin de resistencia relacionada con la utilizacin de sustancias antibiticas se produjo a comienzos del siglo XX durante los ensayos clnicos
realizados para valorar la utilidad de la optoquina en el tratamiento de la neumona neumoccica (1917).

aureus, S. epidermidis y otros estafilococos coagulasa negativos, la resistencia a glucopptidos en enterococos y la


resistencia a penicilina en S. pneumoniae constituyen el principal problema teraputico en microorganismos grampositivos y fundamentalmente en pacientes comprometidos, en los
que la presencia de infeccin est asociada a elevadas tasas
de mortalidad.

79
Historia de la antibioterapia

presentes en la naturaleza y posteriormente hay una seleccin condicionada por la presin selectiva ejercida por el uso
masivo de antimicrobianos.

S. pneumoniae ha conservado una adecuada sensibilidad a la penicilina hasta hace 20 aos, cuando empezaron
a aparecer cepas resistentes a este antibitico. Las primeras comunicaciones de resistencia se deben a Appelbaum
(1977) y Jacobs (1978) que notificaron el aislamiento de
cepas multirresistentes, con resistencia de alto nivel a
penicilina, en Sudfrica, pas que ha mantenido altos niveles de resistencia. Desde entonces, los aislamientos son
cada vez ms frecuentes y ms extendidos geogrficamente hasta el punto de poder hablar de una distribucin mundial y de una tendencia creciente. Las zonas con tasas ms
elevadas de resistencia a penicilina son: Espaa, Hungra,
Sudfrica, Corea, Hong Kong y Japn, Turqua, Israel,
Rumana, Bulgaria y Papua-Nueva Guinea. En Espaa, la
resistencia de S. pneumoniae a penicilina se comenz a
registrar en 1979, cifrndose en el momento actual en torno
al 40%.
Por otra parte, la resistencia a penicilina se ha complicado con la aparicin de resistencia a otros antimicrobianos:
sulfamidas (1939), tetraciclinas (1963), eritromicina (1964),
cloranfenicol (1970) o cotrimoxazol (1972). La resistencia a
eritromicina es cruzada con otros macrlidos de 14 15 tomos y puede serlo a clindamicina. Las cepas resistentes a
penicilina muestran una sensibilidad disminuida a otros betalactmicos, aunque la actividad vara de forma individual. En
este momento, se puede considerar que los nicos antimicrobianos que conservan el 100% de su actividad son los glucopptidos.
En relacin a los microorganismos gramnegativos, son
preocupantes las resistencias a H. influenzae con una tasa
que en Espaa llega a ser superior al 25%, N. gonorrhoeae,
N. meningitidis, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., P. aeruginosa, Acinetobacter spp, Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia cepacia entre otros.
Otro microorganismo que en los ltimos aos ha cobrado
inters por la aparicin de brotes y cepas multirresistentes
es M. tuberculosis.
Estos hechos asociados a la emergencia y reemergencia
de mltiples enfermedades infecciosas justifican un despliegue de medios en un intento de, si no vencer, por lo menos
contener el avance de los microorganismos.

QU SE PUEDE HACER?
Los frentes de actuacin son mltiples y a diferentes
niveles. En primer lugar es necesario promover la educacin,
tanto de los sanitarios como de la poblacin general, en un
intento de favorecer el uso racional y responsable de los
antimicrobianos y vigilar de forma constante, a nivel local,
nacional y global, la evolucin de la resistencia tanto de
patgenos humanos como animales.
Tambin es imprescindible la intervencin sobre los
reservorios de resistencia: el medio hospitalario a travs de
un control exhaustivo de los tratamientos con antimicrobianos, la flora habitual y los animales de granja limitando el
consumo de antibiticos en animales, sobre todo si existe
resistencia cruzada con agentes utilizados en medicina
humana (apramicina).

80

Adems, es imprescindible impulsar la bsqueda de


agentes antiinfecciosos que puedan solventar los problemas
de resistencia existentes. Para ello es necesario promover la
sntesis de nuevas molculas antimicrobianas pertenecientes a familias de antimicrobianos conocidas, reevaluar molculas descubiertas en los aos 60 y que no se desarrollaron
por el auge de los considerados antimicrobianos mayores,
rastrear otras nuevas molculas y adoptar un cambio en la
mentalidad teraputica basada en los ms amplios y acertados conocimientos de la patogenia de la enfermedad, que
permitirn la accin a tres niveles: microorganismo, husped
y proceso infeccioso.

ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO


NUEVOS ANTIBITICOS ANLOGOS A LOS CLSICOS
Los nuevos antimicrobianos de familias conocidas son
anlogos estructurales de los antimicrobianos existentes, en
general, de mayor espectro o ms adaptados a las necesidades de la etiologa imperante y que soslayan los mecanismos
de resistencia habituales, obviamente con caractersticas
farmacocinticas y de tolerancia adecuadas. El mtodo clsico de obtencin, y que mejores resultados ha dado hasta la
fecha, es la modificacin qumica de la estructura bsica y la
definicin de las relaciones estructura-funcin.
La resistencia bacteriana aparece fundamentalmente por
cuatro mecanismos:
sntesis de diversos enzimas que hidrolizan o modifican los
antibiticos (betalactmicos, aminoglucsidos, macrlidos, clindamicina y cloranfenicol);

expulsin activa (eflujo), que implica la salida del antimicrobiano de la clula tras haber penetrado y, por tanto,
impide la acumulacin y accin sobre sus dianas (quinolonas, macrlidos y tetraciclinas);
modificaciones en el lugar de accin de las antibiticos
(betalactmicos, aminoglucsidos, quinolonas, macrlidos, clindamicina, glucopptidos y rifamicinas).
El mayor conocimiento de estos mecanismos de resistencia, a nivel gentico y molecular, ha permitido y permitir el
diseo de estrategias encaminadas a neutralizarlos y contrarrestarlos de forma que los propios mecanismos de resistencia se conviertan en dianas adecuadas para la sntesis de
nuevas molculas. Las principales estrategias actuales son:
La sntesis de anlogos estables a la degradacin enzimtica es un tema clsico en la investigacin. Esta va ha sido
y es ampliamente explotada en los betalactmicos desde
la introduccin de las isoxazolpenicilinas hasta los modernos carbapenmicos. La aparicin y difusin de las carbapenemasas ha demostrado la capacidad de defensa de
los microorganismos pero tambin deja una puerta abierta
a la investigacin.
Esta estrategia tambin se ha ensayado en otros grupos
de antimicrobianos con resultados desiguales. Se han obtenido anlogos del cloranfenicol (3-fluoro 3-deoxi derivados
del cloranfenicol) con buenos resultados in vitro, pero se han
abandonado debido a la existencia de problemas de toxicidad y malas caractersticas farmacocinticas.
Las enzimas degradantes de antibiticos constituyen en s
mismas dianas sobre las que actuar mediante la sntesis de
molculas inhibidoras sin accin antibacteriana per se
que se asocian con los autnticos antimicrobianos a los
que protegen de la inactivacin enzimtica. El cido clavulnico fue el prototipo de molcula con esta funcin y de
alguna forma valid la eficacia de esta estrategia.

La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio

Asimismo, son necesarios la creacin y el desarrollo de


una poltica de antibiticos a nivel de la atencin primaria de
salud y la intervencin positiva sobre dos fenmenos frecuentes en la antibioticoterapia actual: el incumplimiento
teraputico y la automedicacin.

alteraciones en la permeabilidad de la bacteria, de forma


que el antibitico no penetra y no puede actuar sobre su
lugar de accin (betalactmicos, aminoglucsidos, quinolonas, macrlidos, clindamicina, cloranfenicol, glucopptidos, rifamicinas y tetraciclinas);

81
Historia de la antibioterapia

Por otra parte, es necesario desarrollar tcnicas diagnsticas rpidas, sensibles y especficas con dos finalidades
fundamentales: impedir, o por lo menos dificultar, la difusin
y permitir el uso de antimicrobianos de espectro reducido.

cientemente atractivos como para justificar y autorizar su


desarrollo y aunque, debido a la emergencia de la resistencia
basada en el eflujo, es un camino que no debe olvidarse.
ltimamente se han sintetizado molculas anlogas a las
de los antimicrobianos existentes con capacidad de actuar
sobre las dianas modificadas por la aparicin de resistencias
o que muestran una mayor afinidad por ellas.
Destacan las glicilciclinas, que, aparte de inhibir las bombas de eflujo, inhiben la sntesis de protenas en los ribosomas que expresan resistencia a las viejas tetraciclinas por
proteccin ribosmica, as como los nuevos glucopptidos
(N-alquil-glucopptidos), con actividad frente a cepas resistentes a vancomicina y teicoplanina debido a la capacidad de
reconocer y unirse a las estructuras modificadas del peptidoglicano. Otras molculas, como los nuevos carbapenmicos y diversos anlogos de la eritromicina, muestran una
mayor afinidad por sus dianas.
Qu nuevas molculas de estos grupos han sido
desarrolladas?
Actualmente se encuentran en fase avanzada de experimentacin nuevos inhibidores de betalactamasas, con una
capacidad inhibitoria frente a las betalactamasas plasmdicas
y cromosmicas de tipo I superior a la del cido clavulnico,
sulbactam y tazobactam y recientemente se han descrito dos
productos naturales que inhiben metaloenzimas hidrolizantes
de carbapenmicos y cefamicinas (betalactamasas de clase B)
Esta estrategia ha sido til en betalactmicos pero no se
han encontrado candidatos para su asociacin con otros
antimicrobianos.
La sntesis de potenciadores globales de diversos antimicrobianos obtenidos mediante la inhibicin multivalente
de las bombas de eflujo (se han descrito bombas de eflujo
multivalentes, con actividad para muchos antimicrobianos en
S. aureus y P. aeruginosa) es otra de las estrategias ensayadas. El compuesto final debera estar formado por un antimicrobiano y un inhibidor de la bomba de eflujo.
Existen en investigacin compuestos de este tipo, pero
los estudios realizados hasta la fecha no los hacen lo sufi-

Los avances se han producido principalmente en los grupos de betalactmicos, macrlidos, quinolonas, tetraciclinas
y antimicrobianos polipeptdicos.
Dentro del grupo de las tetraciclinas cabe destacar las
glicilciclinas, que proceden de la modificacin de la minociclina y deoxitetraciclina, hecho que les confiere refractariedad a dos mecanismos de resistencia: proteccin ribosmica
y eflujo.
Son activas frente a aerobios y anaerobios grampositivos
y gramnegativos. Es importante su actividad frente a S.
aureus resistentes a meticilina, Enterococcus spp. resistentes a vancomicina y S. pneumoniae resistentes a penicilina,
Moraxella catarrhalis y H. influenzae betalactamasa positivos y negativos y enterobacterias. Adems son activas frente a Mycoplasma spp., Ureaplasma spp. y Chlamydia spp..
Los estudios preclnicos han demostrado unos perfiles de
seguridad semejantes a los de minociclina y tetraciclina.
Los motivos del auge actual de los macrlidos hay que
buscarlos en su buena penetracin intracelular y gran activi-

82

Las cepas sensibles a los macrlidos actuales tambin lo


son a los ketlidos y con niveles de actividad semejantes. S.
pneumoniae con resistencia inducible al grupo MLSB son
muy sensibles a los ketlidos, que adems muestran buena
actividad frente a cocos grampositivos con resistencia constitutiva a MLSB. Tambin poseen una buena actividad frente
a H. influenzae y otros patgenos respiratorios, incluyendo
las bacterias atpicas.
Estos resultados, asociados a los estudios realizados in
vivo, sugieren que los ketlidos pueden ser una alternativa
vlida para el tratamiento de infecciones respiratorias por
neumococos resistentes a penicilina, eritromicina y otros
antimicrobianos, siempre que los estudios de toxicidad y propiedades farmacocinticas permitan su comercializacin.
Entre los glucopptidos, se encuentran en estudio varios

Las quinolonas constituyen un grupo relativamente nuevo


de antimicrobianos que, en la actualidad, se encuentra en
pleno desarrollo. Hasta el momento se han sintetizado ms
de 100.000 molculas de las que slo una mnima parte se han
comercializado. La investigacin est centrada en la mejora
de las caractersticas farmacocinticas (mejor biodisponibilidad y vida media ms larga) y de la actividad frente a determinados grupos de microorganismos (grampositivos y anaerobios).
Recientemente se est desarrollando un nuevo grupo, las
2-piridonas que, atendiendo a los resultados obtenidos en los
ensayos realizados, tanto in vitro como in vivo, pueden ser
una alternativa a las quinolonas. Qumicamente proceden de
la sustitucin del anillo quinolena por un anillo 2-piridona y
actan a nivel de la ADN girasa y de la topoisomerasa IV.
La molcula ms estudiada de este nuevo grupo es la
ABT 719. Posee una buena actividad (in vitro e in vivo) frente
a grampositivos y anaerobios y mayor actividad que ciprofloxacino frente a Enterobacteriaceae y Pseudomonas spp.
Por otra parte, parece vislumbrarse que el futuro de las
quinolonas no estar restringido al tratamiento de enfermedades infecciosas de etiologa bacteriana ya que, en el
momento actual, parte de la investigacin est dirigida a la
evaluacin de su actividad antifngica, antivrica y antiparasitaria y a su aplicacin en otros campos de la teraputica,
siendo la ms representativa el tratamiento del cncer.
Los betalactmicos continan siendo el grupo ms importante aunque se ven afectados con relativa facilidad por la

La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio

La difusin de cepas, fundamentalmente de S. pneumoniae, resistentes a macrlidos (asociada al problema de la


resistencia a penicilina) ha propiciado la bsqueda de nuevas molculas activas frente a estas cepas resistentes y que
conserven unas buenas propiedades farmacocinticas y de
tolerancia. Como consecuencia de ello, se han desarrollado
los ketlidos, un nuevo grupo de macrlidos de 14 tomos de
carbono. Se encuentran en estudio varias molculas, cuyo
mecanismo de accin es similar al de los macrlidos clsicos, pero muestran una mayor afinidad por el ribosoma al
unirse adems a un receptor especfico para ellos. Farmacocinticamente tambin poseen unas caractersticas muy prometedoras: semivida de eliminacin ms larga, mejor difusin al pulmn, acumulacin en el interior de los macrfagos
y falta de actuacin sobre el citocromo P450, evitando la aparicin de interacciones medicamentosas. Muestran una alta
estabilidad en medio cido con pequeas variaciones de
actividad a pHs bajos. No inducen resistencia fenotpica
MLSB en cocos grampositivos.

anlogos estructurales de vancomicina y teicoplanina. Los


N-alquil-glucopptidos muestran una actividad superior
sobre Enterococcus spp. resistentes a vancomicina (VanA y
VanB), E. gallinarum y E. casseliflavus (VanC), S. aureus y S.
epidermidis resistentes a meticilina y S. pneumoniae resistentes a penicilina. Otros glucopptidos semisintticos,
estructuralmente muy relacionados con la teicoplanina,
muestran buena actividad frente a S. aureus y estafilococos
coagulasa negativos, incluyendo cepas con reducida sensibilidad a teicoplanina. Su principal problema es la modesta
actividad frente a Enterococcus spp. con fenotipo de resistencia Van-A.

83
Historia de la antibioterapia

dad sobre nuevos patgenos que permiten su utilizacin en


cuadros por Legionella pneumophila, Chlamydia spp., Ureaplasma spp. Sin embargo, todos los macrlidos actuales presentan algunos inconvenientes derivados fundamentalmente
de la inactividad cruzada frente a S. pneumoniae del grupo
MLSB y actividad bordeline frente a Haemophilus influenzae (con excepcin de azitromicina)

resistencia. Las innovaciones ms importantes se han producido y estn producindose en el campo de las cefalosporinas (cefalosporinas de 4 generacin, catecol-cefalosporinas), carbapenmicos (tiopenems, oxipenems, amimopenems, alquilpenems), monobactamicos (derivados de la azetidinona, JP 94172354) y tribactmicos (sanfetrinem).
Los quinalactmicos son antimicrobianos resultantes
de la fusin qumica de un betalactmico y una fluoroquinolona (cefotaxima-fleroxacino, varios quinolilpenems).
Dependiendo de la naturaleza de la unin pueden comportarse como betalactmicos hasta que se produce la hidrlisis
del anillo y se libera la quinolona en forma activa o expresar
las dos naturalezas en la misma molcula. Aparte de las ventajas microbiolgicas derivadas de su espectro y actividad,
pueden tener otras, como permitir la administracin de dosis
elevadas de quinolonas, que de otra forma resultaran txicas, o diversas ventajas farmacocinticas.

NUEVAS ESTRATEGIAS DE BSQUEDA DE ANTIBITICOS


La posibilidad de que los microorganismos desarrollen
resistencias por modulacin de los mecanismos de resistencia conocidos motiva la tendencia a desarrollar nuevas clases de antimicrobianos que, por sus caractersticas, posean
unas mnimas probabilidades de resistencias cruzadas con
los ya conocidos. Desde el punto de vista del investigador es
un campo ms estimulante, aunque la probabilidad de encontrar el agente adecuado sea menor y la inversin mayor.
Las estrategias para buscar nuevas molculas son muy
variadas:

Rastreo de sustancias naturales


Aunque desde los aos 80 se han descubierto muy pocas
sustancias por esta va no debe olvidarse, pues, en muchas
ocasiones, proporciona una base para la manipulacin y
optimizacin, con la pretensin de mejorar las propiedades
tanto microbiolgicas como farmacocinticas y toxicolgicas del compuesto primigenio. Cada ao se investigan ms
de un milln de microorganismos con la finalidad de obtener
nuevos antimicrobianos, pero hay que tener en cuenta que

muchas de las sustancias que se detectan ya son conocidas


o pertenecen a grupos conocidos (en la literatura cientfica
estn descritos ms de 10.000 antibiticos), sin aportar ningn tipo de mejora. Por otra parte, a veces la sustancia natural es demasiado txica para realizar modificaciones qumicas sin alterar la actividad, anulando la posibilidad de uso
teraputico.
Aunque muchos seres vivos son potenciales productores
de sustancias con acciones antimicrobianas, la gran mayora
son sintetizadas por bacterias y hongos inferiores. Los actinomicetos son los productores ms importantes y dentro
de stos, el gnero Streptomyces. Les siguen las eubacterias, fundamentalmente bacilos esporulados y Pseudomonas
spp. y hongos filamentosos (Cephalosporium spp., Penicillium
spp.). Las mixobacterias, aunque menos estudiadas, tambin
constituyen un grupo nada despreciable de microorganismos
productores de antibiticos.

84

La observacin de la carencia de infecciones en los tiburones estimul la bsqueda de respuestas a esta condicin,
llegndose a la conclusin que se debe a la presencia en los
tejidos de una sustancia antibitica de amplio espectro que
en honor a su origen se denomin escualamina y cuya
accin es la formacin de poros en la membrana de los
microorganismos. Actualmente ha sido sintetizada en el
laboratorio y est en periodo de investigacin para uso
humano.
El cido 6 fluoro-sikmico se ha obtenido a partir de una
planta (Illicium religiosum) y presenta accin selectiva sobre
bacterias al actuar sobre la va biosinttica aromtica,
ausente en las clulas eucariotas. En los estudios preliminares realizados, se muestra activo sobre grampositivos y
gramnegativos.
Las bioxalomicinas son un nuevo tipo de glucopptidos
aislados a partir de Streptomyces sp. activos frente a gram-

positivos y gramnegativos. Los estudios realizados hasta el


momento sugieren un mecanismo de accin basado en la
inhibicin de la sntesis de ADN.
Las pirroindolmicinas producidas por Kitasatosporia
spp. y con excelente accin en los primeros estudios in vitro
realizados frente a grampositivos, incluyendo S. aureus
resistentes a meticilina y Enterococcus spp. resistentes a
vancomicina.
La socorromicina es un nuevo macrolactmico, obtenido
de Streptomyces umbrinus subsp. rubrofuscus y activo frente a S. aureus resistentes a meticilina, S. pyogenes y con
efecto antifngico. Inhibe la incorporacin de glicerol en la
membrana celular sin ningn efecto sobre la sntesis de ADN,
ARN o protenas.
Los pptidos catinicos son molculas producidas por
diferentes organismos que actan como defensas no especficas contra la infeccin y cuya funcin comn es la destruc-

La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio

Los mtodos genticos de desarrollo de antibiticos se


han beneficiado de los avances de la biologa molecular y de
la gentica que han permitido la fabricacin de cepas
mutantes que sean defectivas o superproductoras de una
determinada molcula. En la actualidad estn siendo investigadas varias molculas identificadas y obtenidas por estos
mtodos y procedentes de diversos medios naturales.

85
Historia de la antibioterapia

Probablemente uno de los mayores problemas sea la


deteccin de productores debido a que la elaboracin de
antibiticos no es necesariamente especie-especfica. As,
cepas de la misma especie pueden producir distintos tipos de
antibiticos (diferentes cepas de Streptomyces griseus pueden producir estreptomicina, novobiocina, cicloheximida,
viredogrisena, griseoviridina, candicidina y grisena) y la
misma molcula puede ser producida por diferentes microorganismos, incluso muy distantes taxonmicamente (la cicloserina es producida por cepas de Streptomyces y Pseudomonas). Por ello, la investigacin tambin debe dirigirse hacia el
establecimiento de una relacin entre la posicin taxonmica
de una cepa productora y las caractersticas qumicas, de
espectro, mecanismo de accin, etc. de una determinada sustancia antibitica y la dilucidacin de las relaciones entre la
biosntesis de antibiticos y las caractersticas metablicas
especficas del microorganismo productor.

cin de los microorganismos. En el momento actual se han


identificado ms de 140 pptidos catinicos de origen natural
y se estn realizando sntesis de mltiples variantes de estos
pptidos naturales
El mecanismo de accin parece ser la formacin de
poros en las membranas citoplasmticas tanto en grampositivos como en gramnegativos. En relacin con el espectro de
actividad pueden ser de amplio espectro o presentar una
selectividad de accin frente a grampositivos, gramnegativos
(B. cepacia y Serratia marcescens son naturalmente resistentes a los pptidos catinicos) u hongos.
Las megaininas actualmente se encuentran en fase III
como antimicrobianos tpicos. El BPI (Bactericidal Permeability Increasing) es una protena que se encuentra en los
granulocitos humanos, siendo especialmente interesante
porque tiene capacidad de incrementar la permeabilidad de
gramnegativos y posee actividad neutralizante de la endotoxina. Adems muestra sinergismo con antimicrobianos activos frente a grampositivos y parece revertir la resistencia a
algunos antibiticos.
Los problemas ms importantes de estas molculas
dependen de la toxicidad, estabilidad, inmunogenicidad, va
de aplicacin, formulacin y sntesis.

Rastreo de bancos de datos qumicos


Tiene la la finalidad de detectar sustancias no antibiticas, pero que pueden poseer accin antimicrobiana o actuar
como coadyuvantes de los antimicrobianos actuales.

Reevaluacin y desarrollo de antibiticos menores


Muchos de ellos no han sido todava utilizados en el hombre y tienen mecanismos de accin diferentes a los antimicrobianos mayores. Fosfomicina, cido fusdico, cicloserina, viomicina, fumagilina, albomicina, novobiocina, cumermicina, daptomicina, capreomicina, etc. son candidatos adecuados para esta optimizacin.
Existe un gran stock de estas sustancias, ya que de los
aproximadamente 10.000 metabolitos descritos, aproximada-

mente 4.000 son antibiticos y no ms del 1% son utilizados


en humanos. Muchos requieren una gran modificacin qumica para poder ser utilizados hasta el punto de perder su
utilidad pero es indudable que otros muchos pueden ser
mejorados. Los requisitos imprescindibles que deben cumplir
para su desarrollo son la inexistencia de resistencias cruzadas con los antibiticos disponibles en la actualidad, resultados de toxicidad favorables y requerir modificaciones qumicas razonables.

Redescubrimiento de antibiticos
Se trata de molculas descubiertas en los aos 60 y 70
con accin selectiva frente a grampositivos o con un espectro de actividad reducidsimo.
La aparicin de estafilococos resistentes a penicilina
trajo como consecuencia la bsqueda de sustancias activas.
Se libr entonces una batalla entre las penicilinas semisintticas y los nuevos compuestos, en la que claramente salieron
victoriosas las primeras, abandonndose el desarrollo de los
otros. Entre stos estn las everninomicinas, avilamicinas,
curamicinas, flanbamicina, lankacidinas, sideromicinas
(ferrimicina, succinimicina, danomicina), pleuromutilina,
indolmicina, etc., con estructuras y modos de accin diferentes que sugieren unas mnimas probabilidades de resistencias con los antimicrobianos en uso.
Ninguna de estas molculas presenta resistencia cruzada
con los antimicrobianos utilizados en la actualidad y muestran
una relacin efecto/toxicidad muy favorable. Algunas (avilamicinas, pleuromutilina) han sido utilizadas en alimentacin
animal como inductoras del crecimiento y engorde, pero no
hay un motivo claro para desaconsejar su desarrollo.
Probablemente, las ms avanzadas son las everninomicinas, de naturaleza oligosacrida y producidas por Micromonospora carbonacea que se muestran muy activas frente a
grampositivos resistentes a vancomicina y meticilina (estreptococos, estafilococos, enterococos y Clostridium difficile).
Otro grupo de molculas estudiadas fueron olvidadas por
tener un espectro tan reducido que no abarca a los patgenos
primarios. En muchos casos, aunque la diana sea adecuada,

86

Son inhibidores de la sntesis de protenas en un paso


previo a la formacin del complejo de iniciacin. Se ha
demostrado que microorganismos mutantes resistentes a
antibiticos conocidos que inhiben la sntesis de protenas se
mantienen sensibles al DuP 721. Tras este compuesto se han
sintetizado otros actualmente en fase en ensayo clnico.

la resistencia se debe a la falta de penetracin del antimicrobiano. Si fuera posible vencer la barrera de permeabilidad por
diferentes estrategias, se abriran nuevos horizontes.
Dos bacteriocinas, lisostafina y nisina, estn siendo ltimamente evaluadas y desarrolladas. La lisostafina es una
endopeptidasa especifica frente al pentapptido de glicina.
Su potencial como agente antiestafiloccico fue reconocido
poco tiempo despus de su identificacin (aos 60), pero los
estudios se paralizaron poco despus por diversos motivos.
Actualmente se han obtenido resultados alentadores en diferentes modelos animales.
La nisina es un antibitico producido por un gran nmero
de grmenes grampositivos, activo frente a un amplio espectro de grampositivos multirresistentes a travs de una accin
membranoltica.
Otras nuevas molculas sintetizadas han sido: las estreptograminas y las oxazolidinonas.
La pristinamicina (derivado de Streptomyces pristinaespiralis) pertenece al primer grupo y ha sido utilizada en Europa desde los aos 70 en el tratamiento de infecciones por
grampositivos. Recientemente se ha comercializado un an-

NUEVAS DIANAS
Los antimicrobianos disponibles en la actualidad ejercen
su accin sobre un nmero muy limitado de dianas bacterianas: la sntesis de la pared celular, la membrana citoplasmtica (alterando la permeabilidad), la inhibicin de la sntesis
de protenas, el bloqueo de la sntesis de cidos nucleicos y
mediante la produccin de antimetabolitos por interferencia
de las vas metablicas. Sin embargo, estos procesos son
muy complejos y en ellos participan un gran nmero de enzimas (muchos de ellos todava desconocidos) siendo, por
tanto, posible su manipulacin a mltiples niveles, tanto de
inhibicin directa como de actuacin a nivel del ADN implicado en la sntesis de estos enzimas vitales. Posiblemente
los enzimas, ms que las protenas estructurales, sern las
dianas del futuro.
En ltimo trmino, la pretensin de la investigacin es
encontrar antibiticos estructuralmente diferentes que acten sobre distintas dianas bacterianas, ya que, por estos dos
motivos (diferencias estructurales y mecanismo de accin
diverso), es poco probable que sean afectadas por los mecanismos de resistencia conocidos actualmente.
Qu nuevas dianas pueden utilizarse?

La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio

Las oxazolidinonas fueron sintetizadas en 1987. En un


principio el compuesto ms prometedor fue el DuP 721, activo en infecciones experimentales tanto en administracin
oral como intravenosa y subcutnea, con niveles plasmticos que exceden la concentracin mnima inhibitoria (CMI).
Esta caracterstica permite la utilizacin en terapias secuenciales, lo que supone una gran ventaja y adems permite su
uso comunitario.

87
Historia de la antibioterapia

logo de la pristinamicina, la quinupristina/dalfopristina, que


muestra buena actividad frente a Staphylococcus spp. y
Enterococcus resistentes a vancomicina.

Dianas implicadas en el metabolismo y crecimiento


bacteriano
La sntesis proteica es un proceso muy complejo que
comienza con la transcripcin de la informacin contenida
en el ADN hacia el ARNm, que es el codificador de la protena a sintetizar. Actan a este nivel los aminoglucsidos (se
unen irreversiblemente al lugar de reconocimiento (lugar A)
de la subunidad 30S del ribosoma, distorsionando el codn y
dando lugar a la deteccin de la sntesis y a la produccin de
protenas anmalas), macrlidos (bloquean la translocacin),
lincosamidas y cloranfenicol (bloquean la fase de transferencia) y tetraciclinas entre otros.
La mupirocina acta a un nivel diferente pues inhibe la
isoleucil-tARN sintetasa, la cual presenta una mayor afinidad
por la mupirocina que por la isoleucina, conduciendo a la
deplecin de tARNIle que conlleva la interrupcin de la sntesis proteica bacteriana. Este efecto es importante, ya que,
aparte de la isoleucil-tARN sintetasa, las bacterias contienen
otras aminoacil-tARN sintetasas fundamentales en la sntesis
de protenas, por lo que estos enzimas esenciales son dianas
atractivas para la sntesis de nuevos antimicrobianos y la
diferencia estructural entre las aminoacil-tARN sintetasas de
procariotas y eucariotas apoyan la idoneidad para el desarrollo de estos agentes. Otras sustancias aunque de
momento no tienen aplicaciones clnicas con un mecanismo de accin similar son la borrelidina (treonina) y la indolmicina (triptfano).
El cido fusdico inhibe la sntesis de protenas actuando
sobre la translocacin del peptidil-tARN impidiendo la polimerizacin
Las oxazolidinonas inhiben la sntesis de protenas en un
paso previo antes de la formacin del complejo de iniciacin.
Una nueva molcula, el MDL 62.879, inhibe la sntesis de
protenas al inducir un cambio conformacional en el factor de
elongacin Tu (EF-Tu) e inhibe la unin aminocido-tARN.
La sntesis de la pared celular es una diana muy interesante ya que esta estructura no se encuentra en las clulas
eucariotas. A este nivel, pero en diferentes dianas, actan los
betalactmicos, fosfomicina, glucopptidos y bacitracina.
Sin embargo, muchos pasos y muchos enzimas no han sido

explotados y, por tanto, constituyen un punto de accin


importante en la sntesis de nuevas molculas.
La ramoplanina inhibe la sntesis de la pared celular en
los pasos iniciales (reaccin traslocasa-transferasa) pero
por su toxicidad slo puede administrarse por va tpica.
La mersacidina (pptido) ha demostrado actividad in vivo
e in vitro frente a S. aureus resistentes a meticilina por inhibicin de la reaccin de transglucosilacin de forma diferente a los glucopptidos.
El bloqueo de la sntesis de cidos nucleicos, interfiriendo la replicacin o la transcripcin es uno de los puntos de
mira de la investigacin. Ya han sido descritas algunas
molculas que inhiben la iniciacin de la sntesis, la elongacin y varios inhibidores generales. En este campo se estn
evaluando diferentes compuestos que actan a nivel de la
girasa del ADN.
Otras posibles dianas metablicas son la sntesis de
lipoprotena o LPS en gramnegativos, la biosntesis de cidos
teicoicos en grampositivos, el transporte de metabolitos,

88

La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio

Muchas de estas vas han sido validadas como posibles


dianas a travs de la demostracin de que mutaciones en los
genes que las codifican son letales. Sin embargo, y desafortunadamente, no se ha progresado mucho en este campo
debido probablemente a la dificultad tcnica que entraan.

Dianas implicadas en la propia infeccin


Se puede afirmar que, de alguna forma, nos encontramos
al final de la era de la quimioterapia antimicrobiana clsica.
El futuro posiblemente est en el conocimiento profundo de
la fisiopatologa, de las complejas interacciones que rigen la
relacin husped-microorganismo, actuando en los dos frentes. En ocasiones, no basta con eliminar los microorganismos
sino que tambin es necesario actuar a nivel del husped
modulando sus respuestas ya que, en ltimo trmino, la aparicin de respuestas biolgicas pobres o exageradas es la
causante de muchos fallos teraputicos a pesar de contar
con un arsenal considerable y microbiolgicamente adecuado. Incluso podra ampliarse el nuevo campo de actuacin a
la propia infeccin, el nexo de unin hospedador-parsito.
El primer paso en el establecimiento de un cuadro infeccioso es la adherencia. La inhibicin de la adherencia puede
lograrse bloqueando los receptores de las clulas eucariotas
generalmente con protenas similares a las adhesinas bacterianas o utilizando formas solubles de oligosacridos humanos con menor capacidad inmungena y de menor tamao.
Al ser idnticos a los oligosacridos de las clulas no existen problemas de toxicidad.
Estas molculas poseen un gran potencial tanto en la
profilaxis como en tratamiento de cuadros a diferentes niveles, pues actan como receptores homlogos. Posibles
aplicaciones que estn siendo evaluadas son la inhibicin de
la colonizacin de la nasofaringe por S. pneumoniae en la
prevencin de la otitis media y neumona. Sin embargo, lo
ideal sera lograr un oligosacrido reconocido por un amplio
abanico de patgenos respiratorios.
A nivel gastrointestinal se est trabajando en la elaboracin de formas solubles oligosacridas reconocidas por

varios enteropatgenos. Actualmente se encuentra en fase I


un ensayo clnico con un oligosacrido para promover la eliminacin de Helicobacter pylori de la mucosa gstrica.
Tambin se estn estudiando posibles aplicaciones en
infecciones del tracto urinario (incluso aplicados tpicamente) y en cuadros por Chlamydia spp. y N. gonorrhoeae.
Otra posible utilidad es como coadyuvantes de los antimicrobianos clsicos, ya que cuando los microorganismos
estn adheridos a los tejidos o a materiales inertes y protegidos por un slime son menos sensibles a los antimicrobianos
que en suspensin.
Los efectos protectores de la lactancia materna por mecanismos diferentes a las inmunoglobulinas sobre las infecciones gastrointestinales, respiratorias y urinarias durante el primer ao de vida han sido atribuidos a la actividad antiadherencia de los oligosacridos de la leche materna.

89
Historia de la antibioterapia

diferentes genes de supervivencia que no se expresan


durante la fase de crecimiento logartmico, etc.

TERAPIAS GNICAS
Existen dos posibilidades de actuacin: inactivar genes
vitales para la bacteria o bien inactivar genes implicados en
la sntesis de toxinas y diferentes factores de virulencia.
Las ms estudiadas se basan en el bloqueo gentico de
los factores de virulencia a travs de agentes que acten a
nivel de los genes microbianos que se expresan nicamente
durante la infeccin in vivo. Hasta el momento actual esta va
estaba impedida por la carencia de la tecnologa necesaria
para su desarrollo, ya que era prcticamente imposible
detectar estos genes. Actualmente es posible gracias a la
puesta a punto de nuevas tcnicas como la denominada IVET
[In Vivo (Gene) Expresin Technology]. La descripcin de los
mapas genticos completos de los microorganismos ayudar tambin a la identificacin de estos genes.
Las estrategias pioneras en este campo se basan en:
la utilizacin de ribozimas (segmentos pequeos de ARN
que producen rupturas en lugares especficos de la
secuencia del ARN bacteriano) que actan como unas tijeras microscpicas que eliminan parte del cdigo gentico
de la bacteria. Partiendo de esta premisa pueden disearse ribozimas dirigidos contra las secuencias que codifican la formacin de los pili, la resistencia o alguna va
metablica esencial para la bacteria;
la insercin de oligonucletidos (genes sin sentido) que
dan lugar a errores de lectura y en ltimo trmino a protenas anormales incompatibles con la viabilidad de la bacteria;
la formacin de ADN de triple cadena mediante la administracin de una tercera cadena preparada qumicamente que se introducir entre las dos cadenas normales
del ADN en un lugar especfico del cromosoma y dar
lugar a una triple cadena, causando la interrupcin de la
sntesis de ARN mensajero, imprescindible para la produccin de protenas.
Hasta el momento, el mayor problema para su puesta en
prctica es la forma de introducir estos compuestos en concentraciones elevadas. Una alternativa son los bacterifagos
que fueron descubiertos en 1915 por Twort y dHerelle. Su uti-

lizacin como agentes teraputicos (curar humanos enfermando bacterias) es un concepto teraputico viejo que no
ha sido desarrollado a pesar de haberse mostrado eficaz en
varias infecciones experimentales. La interrupcin de su
investigacin puede explicase por su antigenicidad potencial, su reducido espectro de actividad y el fcil desarrollo de
resistencia por prdida de los receptores.

ACCIN SOBRE EL HUSPED


Hace 25 aos L. Thomas postul que una respuesta
defensiva desmedida del husped era la causante de los
daos: nuestras armas para no sucumbir ante el ataque de
las bacterias son tan poderosas e implican tantos frentes de
accin diferentes que corremos peligro ms por ellos que
por la accin de los invasores. Como consecuencia, se
abri un nuevo frente de actuacin en el tratamiento de la
sepsis: modular la respuesta inmunolgica del husped.
Adems, el mayor conocimiento de la fisiopatologa de la
sepsis provoc un clima de optimismo ya que se pens que
la modulacin de la respuesta inflamatoria con antagonistas
de los mediadores conducira a un bloqueo de la cascada y
como consecuencia a una disminucin espectacular de la
mortalidad.
Sin embargo, los resultados de los ensayos clnicos realizados han sido desalentadores y han motivado reflexiones
acerca de la razones de este fracaso: desconocimiento de
la farmacologa, utilizacin de poblaciones muy heterogneas (es muy difcil predecir cundo est ocurriendo qu
cosa, cundo se est liberando qu mediador), etc. Adems, hay que tener en cuenta que los mediadores no slo
son responsables del dao, sino que tambin tienen una
accin protectora por lo que hay que buscar el equilibrio,
antes que eliminar toda respuesta. Las nuevas estrategias
teraputicas basadas en la fisiopatologa estn encaminadas a atenuar el efecto del LPS ya que es el responsable primario de la respuesta inflamatoria masiva y generalizada.
Dependiendo del lugar y momento de actuacin pueden
dividirse en:
Estrategias dirigidas a neutralizar el LPS mediante anticuerpos monoclonales, diferentes lipoprotenas sricas y
otras sustancias que se unan a l.

90

Inhibicin de la seal de transduccin mediada por el LPS


mediante anticuerpos frente a los receptores CD14,
anclados en la membrana de monocitos y macrfagos o
solubles.
Otras estrategias teraputicas ensayadas incluyen la
asociacin de antibiticos y chaperoninas y la administracin de lactoferrina, que impide el crecimiento bacteriano
por secuestro del hierro, rompe la capa de LPS y regula la
liberacin de citocinas.
Quiz merece una especial atencin, por su accesibilidad, la utilizacin de bacterias probiticas. El empleo de
microorganismos (Lactobacillus acidfilus, Lactobacillus bulgaricus, Bifidobacterium spp., Streptococcus thermophilus,
Saccharomyces boulardii) aportados exgenamente o
mediante estimulacin de los endgenos para ocupar determinados nichos ecolgicos no es un concepto nuevo. Metchnikoff hace 100 aos postul que la ingestin de leche fermentada y productos lcteos que contenan lactobacilos provocaba un desplazamiento de microorganismos productores de toxinas y supona un beneficio para la salud y prolongaba la vida.
Posteriormente, en los aos 70, Sperti y Parker utilizaron
el trmino probitico para definir a aquellos microorganismos o sustancias que contribuan a mantener el equilibrio
biolgico de la flora intestinal. Por otra parte, Parker preconiz el uso de estas sustancias en lugar de antibiticos en alimentacin animal como medida de salud y factor favorecedor del crecimiento y engorde. Fuller utiliz por primera vez el
trmino referido a humanos. McFarland y colaboradores
matizaron el trmino para definir la utilizacin en la prevencin de una enfermedad especfica y/o propiedades teraputicas en humanos.
En el momento actual existen una amplia variedad de
estos productos y hay un incremento de la evidencia cien-

El mecanismo de accin no est totalmente dilucidado


aunque ha sido achacado a la existencia de una interferencia bacteriana, tanto por inhibicin o modulacin de la
colonizacin como por produccin de bacteriocinas (protenas biolgicamente activas con accin inhibidora) o sustancias funcionalmente similares, amonio, cidos grasos,
iones hidroxil, etc., que actan por un mecanismo especfico o a travs de la creacin de un microambiente (perxido de hidrgeno). Una bacteriocina bien estudiada es la
reuterina, producida por Lactobacillus reuteri y con un
amplio espectro de accin.
La actualidad radica en la aplicacin rigurosa de un
mtodo cientfico. A pesar de que para algunos sean
estrategias ms propias de paramedicina, no hay duda de
las enormes posibilidades en este campo para la utilizacin en grupos determinados: nios, ancianos, inmunodeprimidos.
Por otra parte, aunque an est en el mbito de las
hiptesis, es posible conseguir por ingeniera gentica la
expresin de antgenos de especies patgenas, de forma
que la colonizacin pueda propiciar una respuesta local a
base de IgA y una respuesta sistmica humoral y celular.
Es necesario realizar muchos ms estudios encaminados
a establecer la seguridad, tolerancia y eficacia de estas diferentes alternativas.

La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio

Inhibicin de la produccin de mediadores inducida por el


LPS: antiinflamatorios, anticuerpos dirigidos frente al
mediador o inhibidores competitivos que actan mediante
el bloqueo del receptor especfico de cada mediador.

tfica acerca de su impacto positivo en la prevencin y


modulacin de cuadros infecciosos y otros procesos
(reduccin de los niveles sricos de colesterol, potenciacin del sistema inmune, detoxificacin de carcingenos,
actividad antitumoral). En el campo de las enfermedades
infecciosas, previenen y modulan un gran nmero de infecciones gastrointestinales, incluyendo cuadros por E. coli
entero-toxignico, colitis pseudomembranosa (C. difficile) y
gastroenteritis por rotavirus. Tambin se ha descrito que
mujeres con vaginitis recurrentes por Candida presentan
menos recurrencias si realizan instilaciones vaginales o
consumen yogur con L. acidophilus. Asimismo, se ha observado un descenso en la recurrencia de infecciones del
tracto urinario.

91
Historia de la antibioterapia

Sntesis de antagonistas del LPS, qumicamente similares


al lpido A pero sin endotoxicidad.

ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO


La historia y la ciencia nos ensean que una situacin
slo es verdaderamente importante cuando est preada de
porvenir y ese porvenir va a ser mejor que el presente, pero
tambin hemos aprendido de la filosofa que el futuro es
siempre una incgnita tendida al azar y a la esperanza.
Ambas situaciones se dan en el vestbulo del nuevo milenio. En las lneas precedentes hemos podido observar que la
imaginacin sin lmite y el esfuerzo de superacin constante
del hombre estn abriendo nuevas e importantsimas vas
teraputicas y tratando de resolver los problemas ms importantes de la antibioterapia actual, una vez tomada conciencia
de que no se puede menospreciar la inteligencia de los
microorganismos patgenos, y pasado ya el triunfalismo que
sigui a la llamada eclosin antibitica.
Pero an queda un largo camino por hacer. La aparicin
de patgenos emergentes, el descubrimiento de la involucracin de determinadas bacterias en enfermedades tenidas
hasta ahora por crnicas, el desciframiento del genoma de
bacterias y microorganismos, que pueden ser aprovechados
como fuente productora de antibiticos, nos dejan por delante un futuro tan fascinante, o ms an si cabe, que el que
acabamos de describir.
Por otra parte, es necesario impulsar de forma enrgica
programas de educacin sanitaria para la poblacin, con el

fin de resolver tres importantes problemas con los que se


encuentra habitualmente el tratamiento antibitico en la
prctica diaria: el incumplimiento teraputico, la automedicacin y el almacenamiento de antibiticos en los hogares.

92

Abraham EP, Chain E, Fletcher CM, Gardner AD, Heatley NG,


Jennings MA, Florey HW. Further observations on penicillin.
1941. Lancet 2: 188-189.
Ackerknecht EH. Medicina y Antropologa Social. Ed. Akal,
1985.
Ackerknecht EH. Therapie von der Primitiven Hiszum 20.
Jahrhukdert. Enke. Stuttgart, 1970.
Belmonte A. Teraputica antibitica. Universidad de
Santiago de Compostela. Santiago de Compostela, 1981.
Bulloch W. The History of Bacteriology. Oxford University
Press. Oxford, 1936.
Bustinza F. La penicilina y los antibiticos antimicrobianos.
ED. Plus Ultra. Madrid, 1945.
Campillo. La enfermedad en la Prehistoria. Introduccin a la
Paleopatologa. Salvat. Barcelona, 1983.
Carpentier J, Lebrun F, Breve historia de Europa. Alianza
Editorial. Madrid, 1994.
Cohen ML. Epidemiology of drug resistance: implications for
a post-antimicrobial era. Science 1992; 257: 1050-1054.
Coleman K, Athalye M, Clancey A, Davison M, Payne DJ,
Perry CR, Chopra I. Bacterial resistance mechanisms as
therapeutic targets. J Antimicrob Chemother 1994; 33: 10911116.
Courvallin P. Evasion of Antibiotics. 1971 Quebec. Ed.
Butterworths, London, pg. 649.
Cowen DL, Segelman A B. Antibiotics in Historical
Perspective. Merck & Co., Inc. (EEUU). 1981.
Chain E, Florey HW, Garnerd AD, Heatley NG, Jennings MA,
Orr Ewing J, Sanders AG. Penicillin as a chemotherapeutic
agent. Lancet 1940; 2: 226-228.

Chopra I. Hodgson J. Metcalf B, Poste G. The search for


antimicrobial agents effective againts bacteria resistant to
multiple antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:
497-503.
Dmaso D, Moreno-Lpez M, Daza RM. Antibiticos y
quimioterpicos antibacterianos. Uso clnico. Grutesa
(Madrid), 1984.
Dubos R. Pasteur (Vol. 2). Salvat. Barcelona, 1984.
Espluges J. Quimioterpicos. Antibiticos. En: Perspectivas
Teraputicas (Vol. II). Fundacin Garca Muoz (2. ed.).
Valencia, 1980.
Fernandes PB. Pharmaceutical perspective on the
development of drugs to treat infectious diseases. ASM
News 1996; 62: 21-24.
Fleming A. On a remarkable bacteriolytic element found in
tissues and secrtions. Proc. Roy. Soc. London, 1922; 93: 306317.
Finland M, Franck PF, Wilcox C. In vitro susceptibility of
pathogenic Staphylococci to seren antibiotic. Am. J. Clin.
Pathol., 1950; 20: 325-334.
Folch G. Historia de la Farmacia. Edicin del autor. Madrid,
1972.
Folch G, Su JM, Valverde JL. Historia General de la
Farmacia (el medicamento a travs del tiempo). Ed. Sol.
Madrid, 1986.
Garca-Rodrguez JA. Amoxicilina/cido clavulnico.
Antibitico del siglo XXI. Anlisis de una Dcada de
Prctica Clnica en Espaa. IM&C (Madrid), 1996.
Gobernado M, Santos M. Fluorquinolonas: estructura,
actividad in vitro, mecanismo de accin y resistencia.
Medicine (Tratado de Medicina Interna). Nmero
extraordinario 1988, 33-40.

Bibliografa

Abraham EP, Chain E. An enzyme from bacteria able to


destroy penicillin. Nature 1940; 146:837.

Chopra I, Hodgson J, Metcalf B, Poste G. New approaches


to the control of infections caused by antibiotic-resistant
bacteria. An industry perspective. JAMA 1996; 275: 401-403.

93
Historia de la antibioterapia

BIBLIOGRAFA

Garrison FH. History of Medicine (4. ed.). Filadelphia y


London, 1929.

Kunin CM. Resistance to antimicrobial drugs a Worldwide


calamity. Ann. Intern. Med. 1993; 118: 557-561.

Gracia Guilln D, Albarracn A, Arquiola E, Erill S, Montiel L,


Peset JL, Somolinos J, Lan Entralgo P. Historia del
Medicamento. Ed. Doyma. Barcelona, 1985.

Lan Entralgo P. Historia de la Medicina. Ed. Salvat.


Barcelona, 1978.

Grandes biografas de Planeta DeAgostini (Barcelona).


Fleming. 1995.
Granjel LJS. Historia General de la Medicina Espaola. Ed.
Universidad de Salamanca. Salamanca, 1978-1982.
Guerra F. La medicina precolombina. Ediciones de Cultura
Hispnica. Madrid, 1990.
Hardman JG, Limbird LE y otros. Bases Farmacolgicas de
la Teraputica. Goodman & Wilman, Vol. II, 9. ed. Mxico,
1996.
Herrell WE. Clnica de la penicilina y otros agentes
antibiticos. Ed. Espasa-Calpe SA. 1947.

Lan Entralgo P. Historia Universal de la Medicina. 7 vols.


Salvat. Barcelona, 1972-1975.
Lancini G, Parenti F, Gallo GG. Antibiotics. A multidisciplinary
approach. Plenum Press. New York, 1995.
Lederberg J, Shope RE, Stanley CO jr. Emerging infections.
Microbial threats to health in the United States. National
Academy Press. Washington DC, 1992
Lesky E. Medicina Social. Estudios y testiomonios histricos.
Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid, 1984.
Lpez Piero JM. Historia de la Medicina. Ed. Historia 16.
Madrid, 1990.

Huard P, Bossy J, Mazars G. La Medicina en Asia. Ed.


Pirmide. Madrid, 1980.

Lpez Piero JM, Glick T, Navarro V, Portela E. Diccionario


histrico de la ciencia moderna en Espaa. Pennsula.
Barcelona, 1983.

Hughes VM, Datta N. Conjugative plasmids in bacteria of the


pre-antibiotic era. Nature, 1983; 302: 725-726.

Lutz EHG. Penicilina. La historia de un medicamento y de su


descubridor. Ediciones Destino. Barcelona 1956.

Hunter PA, Darby GK, Russell NJ. Fifty years of


antimicrobials: past perspectives and future trend.
Cambridge University Press. 1 ed. Cambridge, 1995.

Macfarlane G. Fleming. Biblioteca Salvat de Grandes


Biografas (Barcelona), 1985.

Keatz GW, Seo SM, Ruble CA. Efflux mediated


fluoroquinolone resistance in Sthapylococcus aureus.
Antimicrob. Agents Chemother. 1993; 37(5): 1086-1094.
Keefer CS et al, citado por Herrell 1947,: Penicillin in the
tratment of infections; a report of 500 cases. JAMA 1993;
122: 1217-1224.
Kirby WMM. Extraction of a highly potente penicillin
inactivator from penicillin-resistant Staphylococci. Science
1944; 99: 452-453.

Macfarlane G. Fleming v. esp. de A. Fleming, the Man and


the Wyth. Salvat editors. Barcelona 1988.
Macfarlane F, White DO. Historia natural de la enfermedad
infecciosa. Alianza Universidad (4. ed.). Madrid, 1982.
Marcon MJ. Probiotics in health and Medicine: moving from
fashion to scientific validity. Clin Microbiol News 1997; 19:
89-93.
Maurois A. La vida de Sir Alexander Fleming. Ediciones Cid,
Madrid 1963.

94

Mazodier P., and Danies J.: Gene tranfer between distantly


related bacteria. An. Rev. Gen 1991; 25: 147-171.

Shaw Warren H. Strategies for the treatment of sepsis. New


Engl J Med 1997; 336: 952-953.

McGowan JE. Do intensive hospital antibiotic control


programs prevent the spread of antibiotic resistance?
Infect. Control Hosp. Epidemiol. 1994; 15: 478-483.

Shimizu M. Quinolone Antibacterial Agents: Their Past,


Present, Future. J Infect Chemother 1995; 1: 16-29.

McNeill WH. Plagas y Pueblos. Ed. Siglo XXI. Madrid, 1984.

Sigerist A. History of Medicine. Oxford University Press.


New York, 1951-1961.

Ministerio de Sanidad y Consumo. La Enfermedad


Infecciosa en la Ilustracin. Madrid, 1987.

Smith DH. Symposium on Antibiotics. 1971. Quebec. Ed.


Butterworths, London, pg. 649.

Moellering RC. Past, present and future of antimicrobial


agents. Am J Med 1995; 99 (Supl 6A): 11S-18S.

Smith JT. Mecanismo de accin de los inhibidores de la


girasa. Ciprofloxacino. Bayer. Adis Press Limited, Auckland
(Nueva Zelanda) 1986, 19-31.

Schaeffer P. Sporulation and the production of antibiotics,


exoenzimes, and exotoxines. Bacteriol. Rev. 1969; 33: 48.

Travis J. Reviving the antibiotic miracle? Science 1994; 264:


360-363.
Ullmann. Islamic Medicine. Edimburgh University Press.
Edimburgh, 1978.

Schreiber W, Mathys FK. Infectio. Historia de las


enfermedades infecciosas. E. Hoffmann-La Roche & Cia, S.
A., Basilea, Suiza. 1987.

Villalba J. Epidemiologa Espaola (Ed. Facsmil). Ed.


Universidad de Mlaga. Mlaga, 1984.

Sendrail M. Historia cultural de la enfermedad. Ed. Espasa


Calpe. Madrid, 1983.

Waksman SA. Production and activity of streptothricin. J.


Bact. 1943; 46: 299-310.

Bibliografa

Puerto FJ. El mito de Panacea. Compendio de Historia de la


Teraputica y de la Farmacia. Ed. Doce Calles. Madrid, 1997.

Stuart B. Levy. Resistencia microbiana a los antibiticos: un


problema cambiante y persistente. Lancet 2: 83-88.

95
Historia de la antibioterapia

Neu HC. The crisis in antibiotic resistance. 1992; 257: 10641072.

Nuestro agradecimiento a Pfizer S.A., una de las empresas farmacuticas que ms precozmente
se incorpor a la investigacin antibitica y ms decisivamente ha contribuido a salvar vidas
humanas.
Si los productos de Pfizer han permitido escribir brillantes pginas de la historia de la
antibioterapia, su generosidad ha posibilitado la edicin de la presente obra, a la que slo nos
atrevemos a presentar como un mero bosquejo histrico y cuyo nico propsito es suscitar el
inters del lector por un grupo de medicamentos que representan el paradigma de la medicina
curativa y han demostrado ser los mejores amigos del hombre.
Conociendo mejor la historia de los antibiticos, conoceremos mejor a los antibiticos mismos y
aprenderemos a utilizarlos ms adecuadamente. En la medida que ello sea posible nos daremos
por satisfechos.

LOS AUTORES