You are on page 1of 38

Imunomodulator

Rika Yuliwulandari

Obat Imunomodulator
Imunomodulator:
Bersifat tolerogen
Merangsang sitokin
Hematopoetic GH
Prod. Ab ----receptor/ligands dari imm. Cell
Ab --- drug delivery

Imunosupresan
Imunostimulan

Imunosupresan
Glukokortikoid
Penghambat Calsineurin
Antiproliferatif/Obat Antimetabolik
Antibodies

Immunosuppressive Agents
T-cell blockers/Calcineurin
inh

CYCLOSPORINE
TACROLIMUS
SIROLIMUS

Glucocorticoids

CORTICOSTEROIDS

Cytotoxic drugs

CYCLOPHOSPHAMIDE
AZATHIOPRINE
MYCOPHENOLATE MOFETIL
METHOTREXATE

ANTIBODIES

Antibody reagents
4

Perbedaan antara obat anti kanker


dan immunosupresan
1.
Proliferasi sel
kanker:
- Tdk distimulasi
- Tdk synchronized
2. Obat sitotoksik:
- Dosis rendah diberikan
tiap hari dan terusmenerus:
imunosupresan
- Dosis tinggi tiap 3-6
minggu: recovery

1. Proliferasi sel imun:


- Synchronized

Tempat kerja Imunosupresan


Drug
Glukortikoid

Siklosporin and Takrolimus


Sirolimus

Mycophenolat Mofetil

Target
Regulasi gen pada DNA, menghambat
transkripsi gen
Menghmbt Calcineurin (menghbt
fostase yang diperlukan utk transkripsi
IL2)
Protein kinase yg penting untuk siklus
sel (menghmbat mTOR signaling IL-2)
Inosine monophosphate
dehydrogenase (menghmbat sintesis
guanine nucleotide synthesis)

Penghambatan respon imun


_ A- Immune Globulin (pengenalan Ag)
_ B- Corticosteroids (produksi IL-1,
proliferasi sel imun)
_ C- Siklosporin, Takrolimues: ekspre IL2
gene, Sirolimus: IL-2 signal transduction
_ E- Rapamycin, Mycophenolate (T cell
prolif.), Azathioprine, Cyclophosphamide
(Proliferasi semua sel)

Imunosupresan pada transplantasi


organ
_ Cyclosporine (Neoral)
_ Tacrolimus (FK506, Prograf)
_ Sirolimus (Rapamune)
_ Mycophenolate mofetil (Cellcept)
_ Prednisone, Methylprednisolone

Cyclosporine
(Neoral, Gengraf)
_ Mekanisme kerja
_ Menghmbat transkripsi IL2- gen dan ekspresi
sitokin lainnya (IL3, gama interferon)
_ Tempat kerja;
_Berikatan dengan protein FKBP ---menghambat kalsineurin

Cyclosporine
(Neoral, Gengraf, Sandimmune)
Berikatan dengan
dengan binding protein
(CpN, FKBP) inhibits
Calcineurin (CaN)
CaN diperlukan untuk
defosforilasi dan
translokasi nuklear NFAT
(nuclear factor of
activated T cells)
Pengahambatan CaN,
penghambatan NFAT --penghambatan IL-2 gen

Cyclosporine (Neoral)2
_ Farmakokinetik
_ Absorbsi oral tdk sempurna, dan bervariasi
_ Dimetabolisme extensif di liver, diekskresi di empedu
_ Dapat digunakan single drug maupun kombinasi dg prednison dan
azathioprine (atau obat antineoplasi lainnya)
_ ES
_ nephrotoxicity, hepatotoxicity, hirsutism, neurotoxicity
_ Drug interactions due to induction and inhibition of hepatic
cytochrome P450

Cyclosporine (Neoral)3
_ Farmakokinetik:
_ Neoral, Gengraf:
_ Mikroemulsi: kapsul, oral solusi
_ Memperbaiki absorpsi oral initial preps avail.
_ Neoral: 60% oral availabilitas

_ Sandimmune:
_ Bentuk lipid: soft capsul
_ Absorpsi oral 30%

_ T1/2:
_ Neoral: mencapai sekitar 8.4 jam
_ Sandimmune: 19 jam

Tacrolimus (Prograf)
_ Struktur
_ Makrolid ( Eritromisin)
_ Mekanisme kerja
_ Mirip Cyclosporine
_ Protein binding beda --- menghambat Calcineurine -- transkripsi gene IL2, IFN Gamma, sitokin lain

Tacrolimus (Prograf)
_ Bioavailabilias
_ Diberikan iv atau oral
_ Diberikan bersamaan dengan corticosteroids
_ ES
_ Nefrotoksik, peningkatan resiko lymfoma,
hipersensitivitas, hiperglikemia, gg GIT, HT,
neurotoksisitas (tremor, nyeri kepala, gg motorik,
kejang)

Sirolimus (Rapamune)
_ Struktur:
_ Mirip macrolide, mirip tacrolimus
_ Mekanisme kerja:
_ Berikatan dengan protein immunofilin yg berikatan
dengan protein kinase yang diperlukan untuk aktivasi
sel T
_ Tempat kerja berbeda dengan cyclosporin dan
tacrolimus
_ Mekanisme kerja baru dalam penghambatan aktifitas
sel T melalui IL2

Sirolimus dan Everolimus

Sirolimus berikatan dengan


FKBP mbtk komplek yang
menghambat mTOR kinase
mTOR mengaktifkan p70S6K
Penghambatan mTOR
mencegah aktifitas p34cdc2
yang membtk komplek
dengan cyclin E--- menceg
eliminasi p27Kip (negative
regulator dari cdks dan eIF4F ) ---- penghambatan
siklus sel dari fase G1 ke S
16

Akibat penghambatan mTOR


_ Proliferasi dan diferensiasi sel Lymphocyte
_ Sel T
_ Sel B
_ Produksi Antibody
_ Proliferasi sel Mesenchymal
_ Sel otot polos vascular
_ Sel endotel
_ Fibroblas

Sirolimus (Rapamune)
_ Sirolimus juga mempunyai aktifitas:
_ Menghmbt sintesis sel B
_ Menghmbt toksisitas selular yang tdk tgt Ab
_ Menghambat killer cell yang diaktivasi oleh lymphocite
_ Menghmbt NK cell
_ Menghmbat signaling GF --- menghmbt proliferasi sel
imun dan non imun (shg bisa berfungsi sebagai
antitumor)

Sirolimus (Rapamune)
_ Bioavailabilitas
_ Absorbsi oral rendahlow oral absorption
_ Dimetabolisme di liver melalui CYP4503A4 (bisa timbul
interaksi obat dg mekanisme sama)
_ T1/2 60 jam
_ ES
_ Trombositopenia, hiperlipidemia, rash, gg fungsi ginjal
ketika dikombinasi dengan siklosporin

Mycophenolate Mofetil (CellCept)


_ Struktur
_ Derivat dari mycophenolic acid

_ Mekanisme kerja:
_ Menghambat inosine monophosphate
dehydrogenase (terlibat dalam sintesis purin)
_ Supresi proliferasi sel T dan B secara
_ Menghmbt fungsi makrofag (bersifat anti
inflamasi)

_ Farmakokinetik
_ Absorbsi oral
_ Metabolisme hepatik

Mycophenolate Mofetil
_ ES
_ Diare, leukopenia, infeksi CMV
_ Lymfoma, keganasan lainnya

Imunosupresan lainnya
Mizoribine---ditemukan di tokyo
(Eupenicillium brefeldianum)
Inhibitor sintesis purine
Transplantasi ginjal, syndr nefrotik resisten
steroid, RA,lupus nefritis

Brequinar
Inhibitor sintesis de novo pyrimidine

15-Deoxyspergualin (investigational)
Antimonosit ---- menurunkan ekspresi Ag pd
MHC

Pimecrolimus (Elidel)

Imunosupresan baru
FTY720 (prodrug: perlu fosforilasi untuk
aktif)
Agonis dari Sphingosine 1-phosphate receptor (S1P-R)
Menurunkan sirkulasi limfosit dari sistem limfatik ke
darah
Pemakaian dikombinasi dengan obat lain
Toksisitas: limfopenia, penurunan HR

Alemtuzumab (Campath)
Alemtuzumab (Campath)

Imunosupresan baru
Recombinant DNA
Berikatan dengan CD52 pada permukaan sel T dan B
Beberapa sel sutul mengexpresikan CD52 --- deplesi sel T
Untuk terapi leukemia dan limfoma dan pada transplantasi
stem cell

Antibodi
_ Untuk mencegah rejeksi akut pasca transplantasi
organ
_ OKT3 (Muromonab-CD3)
_ monoclonal antibody utk CD3 pd sel T
_ Menghambat aktifitas sitotoksik T cell
_ Opsonisasi T lomfosit di peredaran darah dan
merangsang eliminasi sel T

_ Antilymphocyte Globulin
_ polyclonal antibody

_ Antithymocyte Globulin-Rabbit

ES Ab
Non human Ab:
Hypersensitivitas: demam, menggigil, trombositopenia,
eritema, pruritus
OKT3 dari murine monoclonal antibody
Formasi anti-OKT3called OKT3 is formation of anti-OKT3 Ab --aktifitas berkurang
Pemberian IV infus, 7-14 hari

Ab lainnya
_ Rh(D) Immune Globulin
_ Untuk ibu dengan Rh negatif setelah melahirkan bayi dengan Rh +
_ Abciximab
_ Utk mencegah stenosis ulang pasa angioplasti coroner (berikatan
dengan rec di permukaan platelet )
_ Rituximab
_ Utk tx non-hodgkin limfoma beritan dengan CD20 pada sel B

Ab terhadap rec IL2


Daclizumab (Zenapax)
_ Ig humanized
_ Blokade rec IL2

Basiliximab (Simulect)
_ Blokade rec IL2
_ Ig chimeric
_ Menghambat aktifasi dan ekspansi klonal dari
sel T
_ Digunakan pada transplantasi organ digabung

Kortikosteroid
_ PO: paling sering?
_ PE: paling sering?
_ Berbagai sediaan

Aktifitas kortikosteroid
_
_
_
_
_
_

Menghambat sintesis dan ekspresi gen IL-1 dan TNF


Penurunan aktifasi sel T
Penurunan fungsi terutama fungsi kemotaksis
Dosis besar: penurunan produksi Ab
Penurunan pelepasan Kinin dan Eicosanoid (PG, Leukotrien)
Menurunkan reaksi imunitas yang menyebabkan rejeksi organ
transplantasi

_ Menurunkan aktifasi sel Lymfosit T dengan menghambat


sintesis IL1
_ Menurunkan mobilisasi limfosit keluar dari organ limfoid
--- limfopenia

ES Kortikosteroid
Dosis besar: mirip imunosupresan lainnya
Supresi HPA axis
Osteoporosis
HT
Peningkatan BB
Hiperglikemia
Perubahan personality -- euforia
Katarak

ES lainnya
Gangguan pertumbuhan pada anak dengan transplantasi
Cataracts (10%)
Gangg Tulang (Menghamt aktifitas osteoblast, menurunkan
absorbsi kalsium, meniingkatkan ekskresi kalsium di urin)
Diabetes (insulin-resistance, gluconeogenesis)
Hyperlipidemia (40-60% aterogenesis pasca transplantasi,
meningkat jika dikombinasi dengan penghmbt calcineurin
dan sirolimus)
Hypertensi (60-80% in patien dg transplantasi)
Meningkatkan resiko penyakit CV
Predisposisi terhadap infeksi (penurunan jumlah sel PMN,
sel T)

Antimetabolites
_ Imunosupresan ----- menghmbt proliferasi
limfosit --- depresi sumsum tulang
_ Azathioprine (Imuran)
_ Cyclophosphamide (Cytoxan)

IMUNOSTIMULAN

Cytokines
_ Interleukin
_ IL-2
_ Meningkatkan efek anti tumor pada sitotoksik
sel T dan sel NK

_ Colony Stimulating Factors


_ G-CSF (neutropenia)
_ GM-CSF (Pasien transplantasi sutul)

_ Interferons
_ alpha (anticancer)
_ beta (multiple sclerosis tipe relaps)

Interferon
_ Interferon Alpha (Diproduksi oleh
leukocytes)
_ Bersifat antivirus, antiproliferatif
_ Tx melanoma maligna, karsinoma sel ginjal,
hairy cell leukemia, Kaposis sarcoma

_ Interferon Beta (Diproduksi oleh fibroblas)


_ antivirus, antiproliferatif
_ MS tipe relaps

_ Interferon Gamma (Diproduksi oleh limfosit)


_ Stimasi sel NK dan makrofag
_ Tx Chronic granulomatous disease

Imunostimulan lainnya
Thymic Hormones
Memperbaiki defisiensi imun pada anak
Synthetic Stimulants
Levamisole: stimulasi sel fagosit dan produksi sitokin
oleh sel T
Adjuvants yang berasal dari bakteri
BCG: Meningkatkan aktifitas makrofag (Mycobacterium
bovis hidup)
BCG: tx kanker kandung kemih dan melanoma