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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES

2016

ONCOGENES Y
GENES
SUPRESORES DE
TUMORES
2016

Autores:
Dra. Victoria Aguirre. Titular de Catedra de
Bioquimica. Facultad de Medicina UNNE.
Dra. Maria Alicia Cortes. Auxiliar Docente de Primera
Categoria. Catedra de Bioquimica. Facultad de
Medicina UNNE
Mariano Quenardelle. Ayudante Alumno. Catedra de
Bioquimica. Facultad de Medicina UNNE

..................................................................................................................... 6 Protooncogenes: .............................................................................................................................. 6 Genes supresores de tumores: ..................................................................... 11 Página 1 de 11 ............................................................................................... 8 Agentes mutagénicos: ................................................................................................................................................................................ 9 Proteina Rb (Retinoblastoma): ......................................... 7 Mecanismos de activación de Oncogenes y Genes supresores: ... 3 Introducción: ............................................................ 2 Regulación de la apoptosis:.......................................................................... 9 Factor de transcripción p53: ........................................... 5 Mecanismos moleculares de transformación celular: ..................................................................................................................................Oncogenes y Genes Supresores de tumores -2016 Contenido Conceptos básicos: .................................................................... 10 Herencia del Cáncer: ......................................................................................................................................................................................................................................................................... 8 Pérdida del control de la proliferación celular:................................... 2 Regulación del ciclo celular: ..................... 11 Bibliografia: ..........................................................................................................................................................................

El tema central. se produce mediante dos familias de proteínas claves: Proteínas quinasas dependiente de cliclinas (CdK. es capaz de inhibir a los complejos ciclinas/CDK. Página 2 de 11 . Por ello es considerada el “guardián del genoma”. Por otro lado. el conjunto de procesos que una célula debe llevar a cabo para cumplir estas funciones. también la alineación cromosómica. factor de transcripción de p21. Estas se encuentran resumidas en la Figura 3.dependent protein Kinases) y las Ciclinas (que se unen a las Cdk. dentro del ciclo celular intervienen proteínas Figura 1: Ciclo celular con los puntos de control y las ciclinas/CDK que inhibidoras de los complejos intervienen. es comprender como se consigue esta coordinación. S (síntesis o replicación del DNA). Cyclin. El control del ciclo celular. la proteína RB permite la transcripción de las ciclinas E y A. En general en los puntos de control del ciclo celular. mediante p21 (Figura 3) e inducir la apoptosis (muerte celular programa). En los puntos de control. Un resumen de la regulación del Rb se muestra en la Figura 2. G2 y M (mitosis). El ciclo celular comprende. La Rb tiene una regulación muy fina.Oncogenes y Genes Supresores de tumores -2016 Conceptos básicos: Para poder comprender la base molecular de la carcinogénesis. por lo que este punto de control es el más importante. Regulación del ciclo celular: Las células se reproducen duplicando su contenido y luego dividiéndose en dos. En especial regulación del ciclo celular y de la apoptosis. Como sabemos el ciclo lo dividimos en fases: G1. ciclina/CDK. es la proteína p53. como mínimo. interesa testar el daño del DNA y al final de la fase M. regulando su actividad). En el caso de que no comience la replicación del DNA. Un conjunto complejo de procesos citoplasmáticos y nucleares tienen que coordinarse unos con otros. de la fase G1 la célula entrara en fase G0 donde puede permanecer años. La proteína encargada de frenar el ciclo en el caso de que el DNA se encuentre dañado. En el punto de control en la fase tardía del G1. debemos conocer a fondo la regulación mecanismos celulares. En resumen los puntos de control y los complejos reguladores ciclinas/ Cdk se muestran en la Figura 1.

reducción del volumen celular (picnosis) y retracción de los pseudópodos. que en un momento preciso. Los contrastes morfológicos de la apoptosis en el núcleo son la condensación de la cromatina y la fragmentación nucleosomal del DNA. Este mecanismo molecular ocurre con la membrana celular intacta.Oncogenes y Genes Supresores de tumores -2016 Figura 2: Regulación de la proteína Rb. se forman los Página 3 de 11 . Figura 3: Ciclo celular con la regulación de la proteína Rb y los inhibidores de ciclina/CDK Regulación de la apoptosis: La apoptosis o “muerte celular programada” hace referencia a situaciones en las cuales las células activan un programa letal que se encuentra codificado en el genoma. selecciona determinadas células para morir. En el estadio final de la apoptosis. La apoptosis tiene como función biológica principal mantener la homeostasis en distintas poblaciones celulares.

en tanto el “aspasa” se refiere a la propiedad única de la enzima de clivar siempre después de residuos aspárticos.Oncogenes y Genes Supresores de tumores -2016 cuerpos apoptóticos sin que el medio ambiente se entere del proceso. La “c” de “caspasa” se refiere a la “Cisteina-proteasa”. Las caspasas activadas. Esto ocurre iniciado por la activación de un grupo de enzimas que pertenecen a la familia de la cisteína-proteasas. También activan a las DNAsas. que degradan al DNA. las células fagocíticas engullen a las células apoptóticas antes que ocurran estos cuerpos apoptóticos. clivan muchas proteínas celulares vitales y rompen el andamiaje nuclear y el citoesqueleto. Generalmente. denomindas “caspasas”. Las vías por las cuales actúan (Figura 4) son:    Vía extrínseca del receptor de muerte Vía intrínseca mitocondrial Vía común Figura 4: Vías de la apoptosis El mecanismo de la apoptosis está regulado por: Página 4 de 11 .

todo ello determinado por mutaciones en el genoma y las alteraciones epigenéticas. características de las células tumorales. Se caracterizan por la presencia de un dominio proteico de repetición (BIR). La transformación maligna de una célula acontece por acumulación de mutaciones en unos genes específicos. promoviendo la degradación o manteniendo a las caspasas lejos de sus sustratos. está comprendida por proteínas pro-apoptóticas y antiapoptóticas. las células adquieren propiedades proliferativas anormales. especialmente en la vía intrínseca. Puma. que juegan un rol importantísimo en la regulación de la apoptosis. Bad. Bmf. Bim. factores de crecimiento. el inhibidor de proteínas de la apoptosis son un grupo de proteínas estructural y funcionalmente similares que regulan la apoptosis. Noxa. por tanto son reguladores negativos de crecimiento y cuando no están presentes en la célula o se encuentran inactivos a causa de mutaciones.Oncogenes y Genes Supresores de tumores -2016   Las IAPs. A1/Bfl-1 y Bcl-B/Bcl2L10. se han identificado ocho IAPs. que de forma fisiológica frenan el ciclo y la proliferación celular y activan la apoptosis. sea en la forma de canal iónico o a través de la creación de poros. Bcl-xL. Mcl-1. Según su función y los dominios de homología Bcl-2 (BH = Bcl-2 Homology). los cuales dan lugar a la oncoproteina. Ellos. Y proteínas pro-apoptoticas son: Bax. como ser ciclinas. con un aumento en su función. los cuales dirigen de forma fisiológica la producción de proteínas que activan la proliferación y diferenciación celular. Bak y Bok/Mtd. La primera está integrada por los protooncogenes. los cuales son la clave molecular para entender las raíces del cáncer. Estos genes están agrupados en 2 familias. La familia de proteínas Bcl-2. ya que son previas al daño celular irreversible y actúan principalmente a nivel mitocondrial. Los IAPs son inhibidores endógenos de las caspasas y pueden inhibir la actividad de las caspasas uniendo sus dominios BIR conservados a los sitios activos de las caspasas. A la fecha. Célula normal: Página 5 de 11 . Son dímeros responsables de la permeabilidad de esta membrana. La segunda familia está integrada por los genes supresores de tumores también conocidos como genes supresores. se transforman en oncogenes. los miembros de esta familia se dividen en proteínas antiapoptóticas: Bcl-2. Bid. Hrk y Bik. receptores y frenan la apoptosis. Introducción: El cáncer es un conjunto de enfermedades que tienen en común: un crecimiento celular desordenado (tumor) y una colonización tisular (metástasis). Cuando estos genes mutan o se producen cambios epigeneticos. Todos los miembros Bcl-2 están localizados en la membrana mitocondrial externa.

En este caso la expresión génica está regulada en algún nivel y puede ser modificada en determinados momentos de la vida de la célula. otras. son en todos los casos genes de clase II (codificantes de proteínas) que de algún modo pueden influenciar la proliferación celular. como las precursoras hematopoyéticas o las epiteliales. En condiciones fisiológicas se requiere una estricta regulación genética para mantener esta homeostasis o equilibrio celular de forma adecuada a las necesidades de cada tejido. Algunas. con la vida media muy corta. experimentan una proliferación constante para dar numerosas estirpes celulares. es muy variable (desde horas hasta años). o período de tiempo transcurrido desde su formación hasta la destrucción. ya sea favoreciendo el ciclo celular o bien inhibiendo los procesos normales de senescencia y apoptosis. como las neuronas. Determinados mutaciones y/o cambios epigeneticos en los protooncogenes contribuyen a la malignización de la estirpe celular. Salvo estas. dejan de dividirse una vez diferenciadas. Estos oncogenes originarán proteínas con expresión/función alterada que favorecerán el crecimiento y/o la propagación tumoral. mediante la contraposición de dos procesos: Ciclo celular y apoptosis. convirtiéndolos en ONCOGENES. Las células mantienen controlada esta capacidad intrínseca de crecimiento tanto en la embriogénesis y el desarrollo como a lo largo de la vida del individuo adulto.Oncogenes y Genes Supresores de tumores -2016 Célula tumoral: Mecanismos moleculares de transformación celular: La vida media de la célula. se conocen algunos casos de protooncogenes cuya expresión en el organismo adulto está reprimida permanentemente. factores Página 6 de 11 . Los productos de los oncogenes se pueden clasificar en amplios grupos de proteinas: factores de transcripción. fetal. según sus necesidades. Protooncogenes: Los PROTOONCOGENES. adulto). Existen muchos casos en que los productos de protooncogen tienen alguna actividad biológica en cada situación fisiológica. todas las células se renuevan continuamente en un proceso de “recambio celular”. Estos protooncogenes pueden estar fisiológicamente activos o reprimidos. dependiendo la etapa del desarrollo en que se encuentra el organismo (embrionario. Sin embargo.

Codifica para la proteína p16 inhibidor del ciclo celular. transductores de señal.Oncogenes y Genes Supresores de tumores -2016 de crecimiento y sus receptores. en su estado normal contribuirían de manera negativa en la progresión. Involucrada en un amplio rango de cánceres. se produce un segundo mecanismo que contribuye en la progresión del cáncer. Involucrado en cáncer pancreático. Involucrado en meningioma y ependimoma (cánceres de cerebro) y schwannoma (afecta la vaina que envuelve los nervios periféricos). l y n). Localización de sus productos Genes para proteínas en citoplasma GST APC DPC4 NF-1 NF-2 Genes para proteínas en el núcleo Página 7 de 11 MTS1 Implicancia Biológica Involucrado en cáncer de colon y estómago Codifica para una molécula en una ruta de señalización que inhibe la división celular.asas (cascada de señal mitogénica) RAR Receptor Nuclear para el ácido retinoico Src Tirosina quinasa (cascada de señal) Trk Tirosina quinasa de receptores de membrana Sis Receptor de PDGF Genes supresores de tumores: Además de la influencia positiva de los oncogenes en la aparición y desarrollo tumoral. Los GST. c-jun Factores de transcripción sos y grb Moléculas adaptadoras (cascada de señal) Raf Serina /Treonina quinasa (cascada de señal mitogénica) ras (h y K) GTP. . función que se encuentra ausente en el cáncer. inhibe la proteína (Ras) oncogen. receptores nucleares y reguladores de la apoptosis. y que tiene que ver con una anormal inactivación de un segundo grupo de genes denominados: GENES SUPRESORES DE TUMORES (GST). frenando y controlando la proliferación celular. c-myb. también denominados GENES ONCOSUPRESORES O ANTIONCOGENES. moléculas adaptadoras de la señalización. Oncogen Oncoproteina Abl Tirosina quinasa de control de la dinámica del citoesqueleto Bcl2 Anti-apoptotico c-erbB2 Receptor de la familia del EGF c-myc (c. c-fos. Los mecanismos por los cuales la expresión genética de los GST puede alterarse son similares a los de activación de oncogenes. Involucrado en neurofibroma y feocromocitoma (cáncer del sistema nervioso periférico) y leucemia mieloide.

Son de carácter recesivo. AGENTES QUÍMICOS: Los carcinógenos químicos pueden actuar en dos formas. Involucrado en cáncer de mama. Mecanismos de activación de Oncogenes y Genes supresores: Por mutación o cambios epigeneticos de un protooncogen genera un oncogén que dará lugar a una proteína con mayor funcionalidad. se necesitan dos mutaciones para que dé lugar al cáncer (Figura 5). En el caso de estos últimos el proceso por el cual se vuelven capaces de producir mutaciones se llama ACTIVACION METABÓLICA. La radiación UV puede generar dímeros de timina. regulador del ciclo celular. Pueden también formarse sitios apurínicos o apirimidínicos por eliminación de bases. ionizantes y rayos X dañan al ADN de diversas maneras. Puede romperse la cadena de nucleótidos o formarse puentes cruzados entre ellas. Son de carácter dominante. interaccionar con el ADN (CARCINÓGENOS DIRECTOS) o bien. células pequeñas de pulmón y cáncer de mama. una sola mutación en uno de los alelos del gen. dará lugar al cáncer (Figura 5). Sin embargo. Agentes mutagénicos: AGENTES FÍSICOS: las radiaciones UV. Figura 5: Formación de oncoproteinas y proteína oncosupresora.Oncogenes y Genes Supresores de tumores -2016 RB P53 Genes para proteínas cuya localización celular no esta clara WT1 BRCA1 BRCA2 VHL Codifica para la proteína pRB. Codifica para la proteína p53. Involucrado en carcinoma de células renales. Involucrado en el tumor de Wilms del riñón (niños) Involucrado en cánceres de mama y ovario. vejiga. En una gran cantidad de cáncer. los intermediarios formados en este proceso se llaman CARCINÓGENOS INMEDIATOS Página 8 de 11 . necesitar una modificación previa catalizada por enzimas del propio organismo (PROCARCINÓGENOS). Pueden. la mutación o cambios epigeneticos de un gen supresor genera una proteína oncosupresora anómala o con pérdida de su funcionalidad. En el caso de los rayos X y las radiaciones ionizantes éstos pueden generar radicales libres intracelulares provocando estrés oxidativo potenciándose el efecto mutagénico. Involucrado en el retinoblastoma y cánceres de hueso. por sí mismos.

Pérdida del control de la proliferación celular: Proteina Rb (Retinoblastoma): El producto del gen supresor de tumores Rb. el cual activa los genes cuya función estaba controlada por el mismo complejo.Oncogenes y Genes Supresores de tumores -2016 y el producto que reacciona con el ADN se llama CARCINÓGENO FINAL o CARCINÓGENO ESENCIAL. Esto sugiere que la infección viral es sólo uno de los pasos en la transformación maligna. asbesto. pero en algunos casos pueden evolucionar a la formación de tumores. ejerce su efecto sobre la primera parte de la fase G1 del ciclo celular. Otro mecanismo propuesto y aceptado es que las proteínas virales se unan a genes supresores de tumores impidiendo su acción normal. la célula responde provocando mutaciones en su ADN que pueden llevar a transformación maligna. Además. AGENTES BIOLÓGICOS: Algunos virus son capaces de producir transformación maligna. Virus DNA: todavía no se sabe a ciencia cierta cómo actúan. mediante el secuestro de este factor de la transcripción garantiza que la fase S no pueda ser iniciada. En todos los casos estos virus son causantes de enfermedades benignas. aminas aromáticas (MAV). Son ejemplos: el virus de Epstein Barr. berilio. reprime la transcripción de otros genes. Por último se conocen también sustancias químicas que si bien no actúan directamente sobre el ADN son responsables de alterar la biología de la célula o la interacción con su entorno. y dos cepas de papilomavirus humanos. dietilnitrosamina). el virus B de la hepatitis. con utilización de NADPH y habitualmente participan en la eliminación de sustancias tóxicas y fármacos del organismo. Los agentes químicos provocan daño al ADN por varios mecanismos según su estructura. Página 9 de 11 . Un gran número de sustancias químicas. como contaminantes ambientales. muchos de los genes cuyos productos son esenciales para la fase S de dicho ciclo dependen de la actividad del factor E2F. (Benzopireno. Si el virus DNA porta en su genoma una secuencia de oncogen viral no es necesario que se inserte en un sitio especial del genoma para provocar la transformación maligna. Este complejo tiene 2 funciones: en primer lugar. el Rb es fosforilado por el complejo Cdk y esta fosforilación causa la liberación de E2F por el Rb. En este período o en las células quiescentes. PCB). En el punto de restricción de la fase G1 del ciclo celular o cerca del mismo. Virus RNA: En enfermedad humana el mejor conocido de los retrovirus relacionados a transformación maligna es HTLV-1 virus causante de leucemia humana a células T del adulto. nitrosaminas (dimetilnitrosamina. Ejemplos de estas sustancias: Hidrocarburos policíclicos aromáticos. compuestos inorgánicos (arsénico. el complejo E2F-Rb. esta proteína es unida al factor de la transcripción E2F. de las que hasta hace poco no se conocía que eran cancerígenos actúan de esta manera. Por tanto el RB. cromo). Las enzimas responsables de la activación metabólica están relacionadas al citocromo P450. cadmio. Algunos portan secuencias de oncogenes virales que toman el comando en la célula huésped modificando su proliferación y muerte. A esta alteración del medio.

no permite que la célula sea eliminada mediante la muerte programada. necesaria para superar G1/S. La pérdida de la función de la proteína de p53 no solo puede deberse a una mutación en el gen que la origina. También los papilomavirus humanos se valen de una proteína temprana. esta lo detecta e intenta restaurarlo. sino que existen otros mecanismos que pueden provocar que la célula carezca de un control tan importante como este. la p53 detiene la división celular y activa los genes reparadores del ADN. Esto no quiere decir que la proteína p53 anormal sea la única causa del 50% de los tumores. Si la lesión no es grave. Factor de transcripción p53: El gen supresor de tumores p53 es considerado por muchos autores como el “guardián del genoma”. aumenta la expresión de la proteína p21. Si este gen (p53) sufre alguna mutación. tampoco se pueden reparar los daños en el ADN y da lugar al inicio del proceso tumoral. pues se acumulan mutaciones en otros genes cuyo efecto combinado es la enfermedad. entonces p53 desencadena la apoptosis celular. con la consiguiente activación de los genes cuyos productos proteicos son requeridos en los procesos de síntesis celulares que acontecen mientras la célula se prepara para su división. La misma es causada por la pérdida de ambas copias del gen Rb en la banda q14 del cromosoma 13. para vigilar la secuencia normal de acontecimientos genéticos que permiten la proliferación celular. capaz de unir a la proteína Rb permitiendo la liberación del factor de transcripción E2F. En el bloqueo del ciclo celular. o si algún sistema de control se desajusta. que induce la expresión de algunos genes y reprime la de otros. Sin embargo. Un ejemplo bien estudiado es la infección por el papiloma virus Página 10 de 11 . que inhibe la actividad quinasa del complejo Cdk2-cilcinaE. interviene la proteína p53 fosforilada como un factor de transcripción.Oncogenes y Genes Supresores de tumores -2016 El retinoblastoma es una enfermedad humana infantil que involucra un tumor de retina. Si el material genético de la célula resulta dañado. y sus mutaciones se han visto implicadas en aproximadamente 50% de los tumores humanos. Si el daño es irreparable. las lesiones de p53 tienen un efecto claro sobre la progresión neoplásica. A partir de este gen se sintetiza una proteína. que lleva el mismo nombre y se activa cuando la célula se dispone a dividirse. Durante este proceso. denominada E7.

codificando un factor de transcripción que posee un motivo dedo de zinc en su región Nterminal en el cromosoma 17. debidos a la mutación de protooncogenes o genes supresores de tumores en las gónadas de los padres. que tiene este carácter hereditario en el 5 al 10% de los casos. Dennis L. que presenta una proteína temprana denominada E6. Garland Science. Para ello habría de existir una predisposición o susceptibilidad a la mutación en la línea germinal. Joseph Loscalzo. Dan L. J. la cual se une a la proteína p53 y potencia su degradación mediada por ubiquitina. 168(2): 363–366. Hauser. a un alelo mutado. Angel Herraez. que solo se manifestará en la hija desarrollando un tumor si también sufre mutación posteriormente el otro alelo. Carlos Sonnenschein and Ana M. Anthony S. es la mutación de los genes oncosupresores BRCA1 y 2 (BCR de breast cancer. La presencia de BRCA1 anormal se asocia con un 50-80% de probabilidad de padecer cáncer de mama y a predisposición de cáncer de ovario. una susceptibilidad hereditaria. 2. Fauci. Una vez heredado el cáncer. existen casos de cáncer hereditario. Página 11 de 11 . Stephen L. Larry Jameson. solo difieren en el tipo de célula en la que se inicia (germinal y somática respectivamente). 3. Alberts. 6º edición. Se conoce de la existencia de cientos de mutaciones diferentes de las cuales pueden resultar proteínas truncadas o ausentes. Bibliografia: 1. Carcinogenesis and Metastasis Now in the Third Dimension—What’s in It for Pathologists? Am J Pathol. pero no se transmiten por herencia de padres a hijos. 4. Al tratarse de un gen oncosupresor. Kasper. Soto. siendo las mutaciones somáticas de este gen infrecuentes en la aparición del cáncer de ovario. Mutaciones en BRCA2 están muy relacionadas con el cáncer de mama. Editorial El Sevier.Oncogenes y Genes Supresores de tumores -2016 humano (HPV). 2015. Eds. Feb 2006. Uno de los cánceres más frecuentes es el de mama. Molecular Biology of the Cell. Harrison Principios de Medicina Interna 18a edición. Biología Molecular e ingeniería genética. El primero de estos genes se expresa en mama y ovario. la transmisión hereditaria se debe en general. En el brazo 13q fue mapeado otro locus relacionado con la aparición del cáncer mamario familiar. BRCA2. BRCA1. Longo. 2edición. agente causal del carcinoma de cuello uterino. Sin embargo. Su causa principal. cáncer de mama). 2012. el individuo afectado se convierte en un portador y lo transmitirá a sus descendentes de acuerdo con las reglas de herencia mendeliana y dependiendo del carácter dominante o recesivo del gen alterado causante del cáncer. Las causas del cáncer hereditario son las mismas que para el cáncer somático. Herencia del Cáncer: Las alteraciones inducidas en el cáncer se transmiten en la mitosis de unas células a otras (células somáticas). heredado como forma normal.