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Monografia do Produto

Sumrio
INTRODUO.................................................................................................................... 4
HISTRICO DA DOENA POR ROTAVRUS ........................................................................... 6
Morfologia ...................................................................................................................... 6
Estrutura..............................................................................................................................................6
Classificao dos sorotipos.................................................................................................................7
Transmisso........................................................................................................................................8
Patognese .........................................................................................................................................8
Perfil Clnico da Gastrenterite por Rotavrus .......................................................................... 9
Apresentao clnica ...........................................................................................................................9
Diagnstico .......................................................................................................................................11
Controle.............................................................................................................................................11
Epidemiologia da Gastrenterite por Rotavrus ...................................................................... 12
Incidncia ..........................................................................................................................................12
Populaes especiais sob maior risco da doena por rotavrus grave..............................................12
Morbidade e Mortalidade...................................................................................................................14
Impacto econmico ...........................................................................................................................15
Impacto na famlia .............................................................................................................................16
Resposta Imune ............................................................................................................ 17
Induo de imunidade.......................................................................................................................17
Proteo conferida por infeco repetida..........................................................................................17
Pesquisa de Sorotipos .................................................................................................... 18
Tendncias mundiais ........................................................................................................................18
Pesquisa na Austrlia........................................................................................................................18
Pesquisa no Brasil.............................................................................................................................19
Pesquisa na China ............................................................................................................................20
Pesquisa no Mxico ..........................................................................................................................20
Pesquisa na Coria do Sul................................................................................................................20
Pesquisa em Taiwan.........................................................................................................................21
DESENVOLVIMENTO DE VACINA CONTRA ROTAVRUS ....................................................... 22
Vacinas Jennerianas monovalentes ................................................................................... 22
Vacinas Jennerianas modificadas baseadas em rearranjos animal-humano ................................ 22
O conceito e o processo de rearranjos................................................................................ 23
Fundamento para as vacinas multivalentes contra rotavrus .................................................... 25
Eficcia da variao da dose com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente..................... 25
Proteo contra todos os tipos de gastrenterite por rotavrus...........................................................25
Proteo contra gastrenterite grave por rotavrus .............................................................................26
Fundamento do esquema de 3 doses da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente....................... 26
Vacina monovalente com rearranjo humano P1AG1-bovino (WC3) .................................................26
Precursor tetravalente da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente ......................................27
A questo da proteo cruzada contra sorotipos no includos nas vacinas ................................ 27

3
Fundamento da administrao oral das vacinas contra rotavrus............................................... 28
Implicaes da eliminao viral aps a vacinao ................................................................. 29
PERFIL DO PRODUTO Vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente................................... 30
Qumica ....................................................................................................................... 30
Forma farmacutica........................................................................................................ 30
Indicaes.................................................................................................................... 31
Posologia e Administrao ............................................................................................... 31
Mecanismo de Ao ....................................................................................................... 33
ESTUDO DE EFICCIA E SEGURANA PARA ROTAVRUS (REST) ......................................... 34
Desenho do Estudo ........................................................................................................ 34
Risco de Intussuscepo (Desfecho Primrio) ...................................................................... 35
Eficcia no Subestudo de Eficcia Clnica ........................................................................... 37
Eficcia em Bebs Prematuros ......................................................................................... 40
Eficcia em Bebs que Receberam Outras Vacinas Concomitantemente ................................... 40
Imunogenicidade ........................................................................................................... 40
Tolerabilidade ............................................................................................................... 41
Incidncia de doenas gastrintestinais exceto a intussuscepo .....................................................41
Perfil de segurana em bebs prematuros........................................................................................42
Perfil de segurana quando administrada com outras vacinas .........................................................42
Contra-indicaes .......................................................................................................... 43
Precaues .................................................................................................................. 43
Gravidez ...................................................................................................................... 44
Uso peditrico ............................................................................................................... 45
Interaes medicamentosas ............................................................................................. 45
INFORMAES GERAIS SOBRE O PRODUTO ..................................................................... 46
Forma Farmacutica e Apresentaes................................................................................ 46
Instrues para os profissionais de sade ........................................................................... 46
Informaes aos pais/tutores ............................................................................................ 46
Referncias bibliogrficas ................................................................................................. 47
Vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente Circular aos Mdicos.................................. 55
Caractersticas Farmacolgicas......................................................................................... 55
Mecanismo de Ao ....................................................................................................... 55
Eficcia........................................................................................................................ 56
Indicaes .................................................................................................................... 62
Posologia ..................................................................................................................... 62
Advertncias................................................................................................................. 64
Reaes Adversas ......................................................................................................... 66
Superdose .................................................................................................................... 69
Armazenamento ............................................................................................................. 69
Antes de administrar a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente, recomendamos a leitura
da Circular aos Mdicos (bula) completa para informaes detalhadas sobre o produto.

INTRODUO
Os rotavrus integram uma grande famlia de vrus conhecida por causar gastrenterite em animais
domsticos e em seres humanos.1,2 O rotavrus a principal causa de diarria grave em crianas com
menos de 5 anos de idade.3 O vrus causa um espectro de doena que varia desde infeco
assintomtica at desidratao grave em conseqncia de vmitos e diarria.4
O controle da gastrenterite por rotavrus de suporte, envolvendo terapia de reidratao oral (TRO), para
desidratao leve a moderada e perda de eletrlitos, e terapia intravenosa imediata para desidratao
grave, choque ou ambos.5
Em todo o mundo, quase todas as crianas sero infectadas por rotavrus at os cinco anos de idade;
estima-se que 1 em 5 procurar tratamento mdico, 1 em 58 ser hospitalizada e 1 em 285 morrer em
conseqncia da doena por rotavrus.8 Na realidade, entre as crianas com menos de 5 anos de idade
hospitalizadas em razo de gastrenterite aguda, o rotavrus o agente causador mais freqente.7
Os custos econmicos associados infeco por rotavrus durante a infncia so substanciais; a gastrenterite
peditrica por rotavrus representa atualmente um importante problema de sade pblica.8 Estudos demonstraram
o alto custo da infeco por rotavrus, mesmo em situaes em que usada a soluo de reidratao oral. Esses
achados indicam a necessidade de medidas preventivas eficazes, tais como vacinas.9,10
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente uma vacina de nova gerao composta de 5 rearranjos de
rotavrus humano-bovino. Quatro rearranjos expressam uma das protenas do capsdeo externo humano (G1, G2,
G3 ou G4) e a protena de ligao P7 de bovinos. O quinto rearranjo do vrus expressa a protena de ligao
humana P1[8] e a protena G6 do capsdeo externo de bovinos.11 Os sorotipos de rotavrus humano includos na
vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente foram selecionados porque causaram mais de 90% da doena por
rotavrus na Amrica do Norte, Europa e Austrlia e 88% da doena por rotavrus em todo o mundo entre 1973 e
2003.12
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente indicada para a preveno da gastrenterite por rotavrus em
lactentes e crianas causada pelos sorotipos G1, G2, G3, G4 e sorotipos G que contenham P1A[8] (como o G9). A
vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente pode ser administrada a partir das 6 semanas de idade. Um esquema
de vacinaes com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente consiste de 3 doses administradas por via
oral.12
O Rotavirus Efficacy and Safety Trial (REST Estudo de Eficcia e Segurana para o Rotavrus), um estudo
fase III conduzido de 2001 a 2004 em 11 pases (basicamente em pases desenvolvidos), avaliou a segurana da
vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente no que se refere intussuscepo, bem como a eficcia contra a
gastrenterite por rotavrus de ocorrncia natural por compostos dos sorotipos G includos na vacina.13 Lactentes
sadios de 6 a 12 semanas de idade foram designados para receber 3 doses orais da vacina contra rotavrus, vivo,
oral, pentavalente ou placebo a intervalos de 4 a 10 semanas. Um total de 68.038 lactentes recebeu pelo menos
uma dose da vacina ou do placebo no estudo. A pesquisa ativa no revelou aumento significativo no risco de
intussuscepo nos que recebem a vacina em comparao com o placebo em qualquer perodo durante o
estudo, sendo comprovada a hiptese primria de segurana.13
O Subestudo de Eficcia Clnica (n=5.673) foi baseado na pesquisa ativa de todos os episdios de gastrenterite,
incluindo consultas mdicas devido gastrenterite; os pais ou tutores eram contatados a cada duas semanas.
A avaliao da eficcia nesse estudo foi baseada em 2.834 indivduos aos quais foi administrada vacina e 2.839
que receberam placebo na Finlndia e nos Estados Unidos (incluindo indivduos da nao Navajo e da tribo

5
Apache de White Mountain). Durante a primeira temporada de rotavrus depois da vacinao, a eficcia da
vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente contra a gastrenterite por rotavrus de qualquer gravidade
(leve, moderada e grave), que ocorreu 14 dias ou mais depois da terceira dose, foi de 74%.13 A eficcia
contra a gastrenterite grave foi de 98%. A eficcia contra a gastrenterite por rotavrus de qualquer
gravidade durante as duas temporadas depois da vacinao foi de 71%.12
Em um subestudo com 204 lactentes prematuros (<36 semanas de gestao) includos no REST, a eficcia
da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente foi de 70,3%, o que foi semelhante eficcia observada
na populao geral.12 Em um subestudo envolvendo lactentes que receberam concomitantemente a vacina
combinada contra difteria, ttano e pertussis acelular, a vacina conjugada contra Haemophilus influenzae
tipo b, a vacina de poliomielite [vrus inativados]) e vacina pneumocccica conjugada 7 - valente, a eficcia
da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente contra a gastrenterite por rotavrus de qualquer gravidade
foi de 89,5%, o que foi comparvel eficcia global da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente no
REST.12
Embora a relao entre resposta de anticorpos vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente e a
proteo contra a gastrenterite por rotavrus no tenha sido ainda estabelecida,12 ocorreu soroconverso
(aumento de 3 vezes depois da vacinao em comparao com os ttulos no perodo basal) em 95,2%
de 189 pacientes avaliveis no estudo REST que receberam a vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente em comparao com 14,3% dos 161 indivduos avaliveis que receberam placebo.13
No REST, a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente foi geralmente bem tolerada.13 Entre os 9.605
lactentes includos no Subestudo Detalhado de Segurana (4.806 receberam a vacina contra rotavrus, vivo,
oral, pentavalente e 4.799 receberam placebo), as taxas de ocorrncia de febre, vmitos e diarria no perodo
de 42 dias depois de qualquer dose foram similares entre os indivduos que receberam vacina e os que
receberam placebo. O perfil de segurana em lactentes prematuros includos no REST foi comparvel ao
observado na populao total do estudo, indicando que a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente ser
geralmente bem tolerada em lactentes sadios nascidos prematuramente.12 Quando administrada com outras
vacinas nesse estudo clnico, a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente foi em geral bem tolerada; as
reaes adversas observadas mais freqentemente (incidncia 10%) nos grupos da vacina e do placebo
foram conjuntivite, diarria, vmitos, enterite, pirexia, nasofaringite, rinite e infeco do trato respiratrio
superior.12
Antecipando-se aos resultados de estudos clnicos envolvendo as vacinas do rotavrus conduzidos nos
pases em desenvolvimento, a Aliana Global para Vacinas e Imunizao (Global Alliance for Vaccines
and Immunization - GAVI) e a Organizao Mundial de Sade (OMS), entre outras organizaes,
estimulam a introduo acelerada dessas vacinas nos pases mais pobres do mundo, onde a
gastrenterite por rotavrus ainda letal.14 Uma vez estabelecida a eficcia, espera-se que os esforos
para introduzir essas vacinas nos programas de vacinao de rotina tornem-se uma prioridade global.
Nos EUA, o Comit Consultivo em Prticas de Imunizao (Advisory Committee on Immunization
Practices ACIP) recomendou a vacinao de rotina de todos os lactentes com a vacina contra rotavrus,
vivo, oral, pentavalente depois de a vacina ter sido licenciada em fevereiro de 2006.15 As recomendaes
so para a administrao de 3 doses da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente por via oral aos
2, 4 e 6 meses de idade.

HISTRICO DA DOENA POR ROTAVRUS


Morfologia
O rotavrus derivado da palavra latina rota, que significa roda, porque a partcula viral apresenta um
formato caracterstico de uma roda.16,17
Os rotavrus pertencem famlia Reoviridae, uma grande famlia de vrus que causa gastrenterite em
vrias espcies de animais, incluindo seres humanos e animais domsticos.1,2 Em 1973, os rotavrus
foram descritos pela primeira vez como os agentes causadores da gastrenterite em seres humanos com
base em micrografias eletrnicas de amostras da mucosa duodenal de crianas hospitalizadas em
conseqncia de gastrenterite no bacteriana aguda.18,19 A identificao dos rotavrus foi mais tarde
confirmada por micrografias eletrnicas de amostras fecais de crianas com diarria.20,21
Os rotavrus pertencem a uma grande famlia de vrus conhecida por causar gastrenterite em animais
domsticos e seres humanos.1,2

Estrutura
O genoma do rotavrus composto de 11 segmentos de RNA de filamento duplo.17 Como mostrado na
Figura 1, cada segmento codifica as protenas estruturais de vrions (VPs) e as protenas no estruturais
(NSPs).3
O capsdeo viral consiste em trs camadas de protena: um capsdeo externo, um capsdeo interno e o
ncleo.22 O capsdeo externo composto das protenas estruturais VP4 e VP7, que so antgenos de
neutralizao. Essas duas protenas so consideradas importantes para o desenvolvimento da vacina,
uma vez que constituem os principais alvos antignicos para a neutralizao do vrus. O capsdeo interno
composto principalmente da protena estrutural VP6, um antgeno de grupo e de subgrupo.3 As NPSs
realizam vrias funes, incluindo replicao viral, ligao ao RNA, atividade semelhante s endotoxinas
e montagem viral.3 A partcula infecciosa uma estrutura icosadrica no-envelopada, com
aproximadamente 70 nm de dimetro.3
O genoma do rotavrus composto de 11 segmentos de RNA de filamento duplo, cada qual codificando as
protenas estruturais de vrions (VPs) e as protenas no-estruturais (NSPs).3,17

Figura 1. Estrutura do Rotavrus


Capsdeo interno
(VP6, antgeno de subgrupo)
Ncleo capsdeo (VP2)

Genoma de dsRNA
segmentado
VP7 (sorotipo G) Capsdeo
VP4 (sorotipo P) externo

ds = filamento duplo
Adaptado de Kapikian AZ et al, 2001.17

Classificao dos sorotipos


Sete sorogrupos de rotavrus (A-G) foram descritos com base nas propriedades antignicas da VP6.3,23 O
sorogrupo A foi estabelecido como a causa isolada mais importante de gastrenterite aguda grave em
lactentes e crianas pequenas nos pases desenvolvidos e em desenvolvimento.23 Os sorogrupos B e C
so tambm conhecidos por causar a doena em seres humanos.24 Em contrapartida, os sorogrupos D a
G foram encontrados apenas em animais (Fig. 2).25, 26
Os rotavrus so classificados em sorotipos com base nas protenas virais presentes no capsdeo externo
da partcula viral.3

Figura 2. A classificao das cepas de rotavrus

A protena viral 7 (VP7) uma glicoprotena; a VP4 sensvel protease, da as designaes G e P,


respectivamente.3,17 Os 11 sorotipos G identificados em seres humanos incluem G1-G6, G8-G10, G12,23
e mais recentemente G11.27 Os mais comuns so G1-G4, com G9 tornando-se mais comum nos ltimos
anos.3
A exemplo dos sorotipos G, os sorotipos P so tambm designados por um nmero, mas o gentipo P geralmente
colocado entre parnteses. Onze gentipos P foram identificados em seres humanos; os mais comuns so P[4],
P[6] e P[8].28
A designao numrica formal dos sorotipos G e gentipos G idntica; portanto, usado apenas um
nico nmero (p.ex., G1).29 Entretanto, os sorotipos P e os gentipos P no se correlacionam; eles so
classificados por sorotipo (p.ex., P1A, P1B, P2A, P3, P4, P5, P8) e seu respectivo gentipo (p.ex., P1A e
o gentipo 8, P1B e o gentipo 4, P2A e o gentipo 6, P4 e o gentipo 10, P5 e o gentipo 3, P8 e o
gentipo 11).30 A designao de cada gentipo P includa entre colchetes depois do termo P (Fig. 3).29

8
Figura 3. Nomenclatura do rotavrus

Embora sejam possveis vrias combinaes de G e P, determinadas combinaes so mais comuns,


tais como G1, G3 e G4 combinadas com P1A[8], e G2 combinada com P1B[4].29 O sorotipo G9, em geral
associado a P1A[8] ou P2A[6], est surgindo como um outro sorotipo importante mundialmente.23,31

Transmisso
A principal via de transmisso do rotavrus a fecal-oral25; entretanto, outros modos de transmisso foram
identificados. Os rotavrus conseguem sobreviver por longos perodos nos fmites (ou seja, superfcies rgidas,
como brinquedos ou outros objetos inanimados), dos quais o vrus infeccioso pode ser prontamente transferido.32
Algumas evidncias sugerem que os rotavrus podem tambm ser transmitidos tambm por meio de secrees
respiratrias.25,33 A transmisso por gua contaminada foi tambm documentada.25,34
A principal via de transmisso do rotavrus a fecal-oral25; entretanto, outros modos de transmisso foram
identificados.25,32-34

Os rotavrus permanecem no ambiente por vrios dias.32 Os rotavrus so resistentes a muitos


desinfetantes e sabes comuns, incluindo Betadine,* e Hibiclens, (clorexidina).35 Entretanto, Lysol,,
um desinfetante em spray aplicado sobre superfcies rgidas conseguiu bloquear a transmisso do
rotavrus aos seres humanos,36 e o lcool etlico a 95% eficaz na inativao do rotavrus.35 H uma alta
taxa de infeco nosocomial por rotavrus nos hospitais, consistente com a capacidade do vrus de
sobreviver por longos perodos sobre superfcies rgidas.32,36
A transmisso da doena por rotavrus pouco afetada pelas melhorias na qualidade da gua, das
condies sanitrias e de higiene. Conseqentemente, a prevalncia da infeco por rotavrus similar
em todo o mundo, apesar das melhores condies de higiene nos pases desenvolvidos.7

Patognese
O mecanismo pelo qual o rotavrus induz diarria no completamente compreendido, porque poucos
pesquisadores tm estudado amostras da mucosa de seres humanos infectados.1 Portanto, as hipteses
geralmente aceitas sobre a fisiopatologia da gastrenterite por rotavrus foram baseadas em estudos
envolvendo animais.1 improvvel que o mecanismo seja completamente explicado por apenas um dos
processos; ao contrrio, vrios mecanismos contribuem simultaneamente.1, 37
Depois de ingesto pela boca, as partculas do rotavrus so transportadas para o intestino delgado, no qual
infectam os entercitos maduros na parte mdia e superior das vilosidades do intestino delgado.1,37 A replicao
progride da poro proximal para a distal do intestino delgado.7 Acredita-se que o rotavrus invada essas clulasalvo com a entrada ou fuso direta com os entercitos e por meio de endocitose dependente do clcio.1,37 Depois
da replicao nos entercitos maduros do intestino, novas partculas infecciosas podem sofrer outra replicao
nas pores distais do intestino delgado ou serem excretadas pelas fezes.1
Os rotavrus infectam as vilosidades do intestino delgado, causando febre, vmitos e diarria, o que pode
resultar potencialmente em desidratao, acidose metablica e depleo de potssio.4,25,37,38
Betadine marca registrada de Ach Laboratrios Farmacuticos S/A.
Hibiclens marca registrada da Stuart Pharmaceuticals, Wilmington, Del.
Lysol marca registrada da Reckitt Benckiser Inc..
*

9
A infeco/replicao do rotavrus leva a alteraes fisiolgicas e morfolgicas,7 incluindo acentuada
ruptura e vacuolizao dos entercitos.37 O controle normal de lquidos e eletrlitos interrompido,
resultando em diarria.1
Outros processos esto sendo propostos na participao da resposta secretora infeco por rotavrus.
Entre eles, a ao enterotoxignica de uma protena viral no estrutural (NSP4) que pode aumentar as
concentraes intracelulares de clcio e a excreo de fluido lquido.1,39 Alm disso, foi sugerido que o
sistema nervoso entrico tambm estimulado pelo rotavrus, intensificando a secreo de fluido e de
eletrlitos e aumentando a motilidade intestinal resultando em secreo de fluido lquido e reduo do
tempo de trnsito intestinal.1,40 A diarria que ocorre como resultado dessas aes pode levar
desidratao, acidose metablica e depleo de potssio.25,38
A Figura 4 mostra a patognese do rotavrus nas vilosidades intestinais. Depois da invaso das clulas pelo
rotavrus (extrema esquerda), ocorre extensa necrose celular, levando atrofia vilosa, perda de enzimas
digestivas, reduo da absoro e aumento da presso osmtica no lmen intestinal. Essa seqncia de
eventos resulta no incio da diarria. A seguir, ocorre hiperplasia da cripta, acompanhada por aumento na
secreo de fluido e agravamento da diarria. Por fim, ocorre reposio de enteroblastos, levando
recuperao das vilosidades.41
Figura 4. Vilosidades do intestino delgado infectadas pelo rotavrus
Comment [m1]: Arrumar a
figura a palavra "malabsoro"

Reproduzido de Desselberger U, Gray J, 2004.41

Perfil Clnico da Gastrenterite por Rotavrus


Apresentao clnica
A gastrenterite aguda foi definida como doena diarrica de rpido incio, com ou sem sintomas ou sinais
associados, como nusea, vmitos, febre ou dor abdominal.5 Uma doena muito comum, a gastrenterite
peditrica aguda causada mais freqentemente pelo rotavrus.42 Outras causas incluem bactrias
(incluindo Salmonella, Shigella, Campylobacter jejuni e Escherichia coli 0157:H7), vrus (incluindo
adenovrus entrico, calicivrus e astrovrus) e parasitas (Giardia lamblia, Cryptosporidium).42
O rotavrus a principal causa de diarria grave em crianas com menos de 5 anos de idade.3 Os
rotavrus causam um espectro de doena, que varia desde infeco assintomtica at desidratao grave
resultante de vmitos e diarria.4 Demonstrou-se em um estudo que as infeces subseqentes podem
ser menos graves do que as primeiras infeces em 200 lactentes mexicanos desde o nascimento at os
2 anos de idade.43 Infeces sintomticas e assintomticas ocorrem em adultos.16 As infeces em
recm-nascidos so em geral assintomticas; os pesquisadores especulam o papel protetor de anticorpos

10
maternos entre lactentes com menos de 3 meses, porque a doena por rotavrus rara nessa faixa
etria.8
O rotavrus a principal causa de diarria grave em crianas com menos de 5 anos de idade.3 Os rotavrus
causam um espectro de doena, que varia desde infeco assintomtica at desidratao grave resultante
de vmitos e diarria.4

O perodo de incubao da gastrenterite por rotavrus em geral inferior a 2 dias, mas varia de 1 a 7 dias.44 Os
sintomas tpicos de gastrenterite por rotavrus em crianas incluem diarria aquosa, profusa (10-20 episdios
de diarria por dia) que no contm sangue ou leuccitos ; vmitos, febre e desidratao.1,44 Os sintomas
de diarria em geral duram de 3 a 9 dias.44 Em um estudo envolvendo estudantes universitrios (N=83) durante
um surto de rotavrus, outros sintomas, como perda do apetite, nusea, calafrios, fadiga, cefalia,
dor/desconforto abdominal e mialgia foram comuns.1 Alguns desses sintomas podem ser difceis de se avaliar
em crianas pequenas. A maioria das infeces sintomticas por rotavrus autolimitante em adultos.
Entretanto, a gastrenterite por rotavrus causa freqente de morbidade e mortalidade (ver pgina 15).
Infelizmente, no h maneira de prever a gravidade dos sintomas.18
Em um estudo prospectivo de pesquisa de casos nos EUA conduzido por Staat e colegas em trs
hospitais peditricos, de novembro de 1997 a junho de 1998, com 763 crianas (15 dias a 4 anos de
idade) hospitalizadas com um ou mais sintomas (diarria, vmitos, febre) tiveram uma amostra de fezes
analisada quanto presena de rotavrus. Entre os 234 pacientes que mostraram resultados positivos
para gastrenterite por rotavrus (Fig. 5), a apresentao clnica mais freqente foi a combinao de
diarria, vmitos e febre, que acometeu 63% das crianas, seguida por 21% com diarria e vmitos, 7%
com diarria e febre e 4% com vmitos e febre. Uma pequena porcentagem dessas crianas apresentou
apenas um sintoma diarria (0,4%), vmitos (2%) ou febre (3%). Portanto, embora a diarria seja um
sintoma de presena comum, nem todas as crianas com infeco por rotavrus apresentam diarria.4
A apresentao clnica mais freqente foi a combinao de diarria, vmitos e febre.4

Figura 5. Apresentao clnica da infeco por rotavrus: sintomas presentes entre crianas
hospitalizadas positivas para rotavrus (n=234)

Adaptado de Staat MA et al, 2002.4

11
Foram encontrados rotavrus fora do trato intestinal em crianas com gastrenterite aguda.45 Foi detectada infeco
por rotavrus no sistema nervoso central (SNC) em crianas com gastrenterite por rotavrus.48 As complicaes
neurolgicas associadas ao rotavrus no lquor (LCR) incluem meningite, encefalite, convulses e encefalopatia.47
A maioria das crianas com achados no SNC durante a gastrenterite aguda por rotavrus se recupera, mas
algumas apresentam seqelas a longo prazo ou bito.47 A deteco de antgenos especficos para o rotavrus,
cido nuclico ou ambos, foi relatada em vrios outros locais fora do intestino, incluindo a lmina prpria, os
linfonodos mesentricos, o pulmo, o fgado, os rins e os ductos biliares.47 A maioria dessas associaes fora do
intestino origina-se de relatos de casos isolados.46,48 So necessrios mais estudos para determinar se a deteco
do rotavrus indica uma infeco real.48

Diagnstico
Normalmente, o diagnstico clnico de gastrenterite por rotavrus baseado nos sintomas (principalmente
diarria, vmitos e febre),4 na idade do paciente (tipicamente 6 a 24 meses)24 e no perodo do ano em
climas temperados (ou seja, nos meses de inverno).44 Entretanto, uma vez que a gastrenterite por
rotavrus no pode ser distinguida claramente de outras causas de gastrenterite aguda apenas em termos
clnicos, o diagnstico deve ser confirmado por exames laboratoriais.17,25
Vrias ferramentas diagnsticas encontram-se disponveis para identificar a infeco por rotavrus. Essas
ferramentas variam em especificidade, sensibilidade e equipamento necessrio. A microscopia eletrnica (ME),
que permite a visualizao direta do vrus, j foi o padro-ouro para o diagnstico do rotavrus.1,7 Recentemente, a
ME foi substituda por ensaios prticos, confiveis e baratos disponveis no mercado.1 O ensaio imunoenzimtico
para deteco de vrus (ELISA) mais sensvel do que a ME, mas detecta apenas o rotavrus do grupo A e
produz resultados falso-positivos em 3% a 5% dos casos.1,3,25 Os testes de aglutinao em ltex so rpidos e
no requerem equipamento especial, mas so menos sensveis do que o ELISA.7 Outros mtodos mais sensveis
esto sendo utilizados atualmente em pesquisas, incluindo os ensaios da reao em cadeia da polimerasetranscriptase reversa (RT-PCR).1 Esses testes identificam os antgenos G e P25,49 e so 15% a 27% mais precisos
do que os imunoensaios enzimticos50; entretanto, eles esto sujeitos inibio por contaminantes em espcimes
fecais e, por esse motivo, necessria cuidadosa preparao da amostra.25
A infeco por rotavrus atualmente diagnosticada por meio do ensaio imunoenzimtico (ELISA) ou pelo
teste de aglutinao em ltex.1,7

Controle
O controle da gastrenterite por rotavrus de suporte. Em todo o mundo, a terapia de reidratao oral (TRO) a
base dos programas de controle da diarria.51 Por exemplo, as diretrizes de prtica da Academia Americana de
Pediatria (AAP) para o controle da doena diarrica em crianas pequenas recomendam a TRO para a desidratao
leve a moderada e perda de eletrlitos e terapia intravenosa imediata para desidratao grave, choque ou ambos.5
A TRO pode no ser apropriada se a criana apresentar vmitos intensos.8 Para alguns pais, o custo das
solues de TRO disponveis comercialmente pode desestimular o uso.52 Finalmente, alguns mdicos
preferem a hidratao intravenosa mesmo quando recomendada a TRO.51 Entretanto, apesar de duas
dcadas de incentivo do uso da TRO em todo o mundo, a diarria continua sendo uma das causas mais
comuns de mortalidade infantil.8
O controle da gastrenterite por rotavrus de suporte e envolve terapia de reidratao oral (TRO) para
desidratao leve a moderada e perda de eletrlitos e terapia intravenosa imediata para a desidratao grave,
choque ou ambos.5

12

Epidemiologia da Gastrenterite por Rotavrus


Incidncia
O rotavrus altamente prevalente e contagioso, infectando praticamente todas as crianas at os 5 anos
de idade, freqentemente mais de uma vez.1,8 Em um estudo envolvendo 200 crianas acompanhadas
desde o nascimento at os 2 anos da idade no Mxico, 96% delas apresentaram infeco primria at os
2 anos de idade.42 Em todo o mundo, quase todas as crianas sero infectadas com o rotavrus at os
5 anos de idade; estima-se que 1 em 5 procurar tratamento mdico, 1 em 58 ser hospitalizada e 1 em
285 morrer em conseqncia da doena por rotavrus.8
O rotavrus altamente prevalente e contagioso, infectando praticamente todas as crianas at os 5 anos de
idade, com freqncia mais de uma vez.1,8

Estudos epidemiolgicos avaliaram o nus da doena por rotavrus com base em amostras de fezes de crianas
que apresentavam ou foram hospitalizadas em razo de gastrenterite aguda.4,53-55 A Figura 6 mostra os dados da
Asian Rotavirus Surveillance Network (ARSN), uma colaborao de instituies, ministrios da sade e cientistas
de 36 cidades em 9 pases e regies da sia. Os dados mostram a prevalncia na sia em geral e em pases
especficos com base nas estatsticas da ARSN, apresentadas em seu encontro realizado em Manila, Filipinas em
2003.53
Figura 6. nus da gastrenterite por rotavrus na sia

Adaptado de Bresee JS et al, 2005.53

Populaes especiais sob maior risco da doena por rotavrus grave


Vrias populaes esto sob maior risco de infeco mais grave por rotavrus, incluindo crianas em
creches, adultos que viajam com freqncia ou tm bastante contato com crianas infectadas, adultos ou
crianas imunocomprometidos, crianas hospitalizadas e lactentes prematuros.1,56-59
Vrias populaes esto sob maior risco de infeco mais grave por rotavrus, incluindo crianas em
creches, adultos que viajam com freqncia ou tm bastante contato com crianas infectadas, adultos ou
crianas imunocomprometidos, crianas hospitalizadas e lactentes prematuros.1,56-59

13

Crianas em creches
Os surtos de rotavrus so comuns em creches, infectando a maioria das crianas pelo menos uma
vez.56,57 Os rotavrus so facilmente transmitidos entre as crianas (normalmente quando so muito
pequenas) por meio do compartilhamento de brinquedos ou superfcies molhadas (p.ex., superfcies
midas de brinquedo, bebedouros).32,60

Pacientes imunocomprometidos
Adultos imunocomprometidos esto sob risco de infeco mantida e disseminada por rotavrus.1 Em um estudo
alemo, foram analisados os registros de 66 pacientes infectados com o vrus da imunodeficincia humana que
apresentaram entre 1987 e 1991 diarria no explicada de outra forma. O rotavrus foi identificado em 9 pacientes
e associado a diarria prolongada durante 2 a 8 semanas.1,61 Em um paciente geritrico infectado com o rotavrus
com comprometimento da atividade das clulas citotxicas naturais e comprometimento da imunidade humoral e
celular, a eliminao do vrus durou pelo menos 1 ms.82
Em um estudo retrospectivo conduzido nos EUA de vrias crianas com imunodeficincia, que foram a bito
depois de diarria crnica causada pela infeco por rotavrus, os rotavrus foram detectados em locais fora do
intestino (ou seja, no fgado e nos rins); entretanto, as implicaes clnicas desse achado no foram claras.83

Crianas hospitalizadas
Uma recente reviso da literatura anterior a novembro de 2003 conduzida por Fischer e colaboradores
usou uma pesquisa na MEDLINE para identificar estudos conduzidos nos pases desenvolvidos e em
desenvolvimento que fornecessem as seguintes informaes: (1) nmero de hospitalizaes relacionadas
diarria; (2) porcentagem atribuvel gastrenterite por rotavrus; e (3) nmero de pacientes que
contraram gastrenterite por rotavrus mais de 48 horas depois da hospitalizao. Um total de 13 estudos
conduzidos na Dinamarca, Alemanha, Irlanda, Polnia, Reino Unido, Estados Unidos, Chile, Brasil,
Guin-Bissau, Hong Kong e frica do Sul atendeu a esses critrios. Considerando as diferenas no
desenho do estudo, a porcentagem de gastrenterite por rotavrus adquirida em hospital foi calculada
usando a seguinte frmula: nmero de pacientes com gastrenterite hospitalar por rotavrus como uma
porcentagem do nmero de pacientes que receberam alta devido gastrenterite por rotavrus. A
porcentagem mediana foi quase idntica nos pases desenvolvidos (27%) e nos pases em
desenvolvimento (32%), sugerindo cargas similares de infeco hospitalar.58

Determinados adultos
A imunidade ao rotavrus incompleta; portanto, os adultos podem contrair os rotavrus diversas vezes
durante a vida. Os dados de vrios estudos envolvendo voluntrios que ingeriram rotavrus mostraram
que os sintomas em geral ocorreram 2 a 6 dias depois da ingesto e perduraram por 1 a 4 dias. Embora
muitos casos de gastrenterite por rotavrus em adultos sejam assintomticos, os sintomas mais comuns
apresentados pelos adultos incluem nusea, mal-estar, cefalia, clicas abdominais, diarria e febre. Os
grupos de adultos sob risco maior de contrair gastrenterite por rotavrus so aqueles que viajam com
freqncia, esto em contato com crianas infectadas e apresentam imunocomprometimento. Vrios
estudos sugerem que a doena por rotavrus em adultos no segue o padro sazonal comum das
crianas; o rotavrus em adultos no , portanto, contrado unicamente pelo contato com crianas.1,84

14

Morbidade e Mortalidade
Hospitalizao
A gastrenterite aguda uma doena diarrica comum entre lactentes e crianas pequenas, que causa
morbidade e mortalidade significativas em todo o mundo.85-71 A Figura 7 mostra a distribuio estimada
dos agentes etiolgicos relacionados doena diarrica grave com necessidade de hospitalizao de
crianas pequenas nos pases desenvolvidos e em desenvolvimento.17 Nas duas situaes, os vrus
causaram a maioria das doenas diarricas graves com necessidade de hospitalizao, e os rotavrus
so responsveis pela maior proporo da doena.17 Em mais de 100 estudos conduzidos em todo o
mundo em crianas com menos de 5 anos de idade hospitalizadas em conseqncia de diarria, o
rotavrus foi a causa mais comum, sendo responsvel por 20% a 60% dos casos.7
Entre crianas com menos de 5 anos de idade hospitalizadas em conseqncia de gastrenterite aguda, o
rotavrus o agente causal mais freqente.7

Figura 7. Agentes etiolgicos nas doenas diarricas graves em crianas em todo o mundo

Adaptado de Kapikian AZ et al, 2001.17

Os dados publicados pela Organizao Mundial de Sade, em 2002, dos EUA, Austrlia e vrios pases
na Europa e na Amrica do Sul mostraram que em crianas com menos de 5 anos de idade, o risco de
hospitalizao associada ao rotavrus variou de 1 em 80 crianas na Espanha a 1 em 19 crianas na
Irlanda.89 Da mesma forma, os dados coletados pela Asian Rotavirus Surveillance Network, de agosto de
2001 a julho de 2002, mostraram que entre crianas com menos de 5 anos de idade hospitalizadas em
razo de gastrenterite por rotavrus, o rotavrus foi a causa em 45% de todos os pacientes (n=5.124). As
taxas variaram de 18% a 67% entre os hospitais participantes em Hong Kong, China, Tailndia, Taiwan,
Indonsia, Mianmar, Malsia e Vietn.70
Recentes estimativas mundiais sugerem que a proporo de hospitalizaes por diarria atribuvel ao
rotavrus est aumentando. Em comparao a 1986-1989, quando uma porcentagem mediana de 21%
(variao, 17% a 28%) das hospitalizaes associadas diarria infantil foi causada pelo rotavrus, 39%
(variao, 29% a 45%) das hospitalizaes ocorridas entre 2000 e 2004 foram devidas ao rotavrus.

15

Infeces hospitalares
O rotavrus tambm uma importante causa de infeces hospitalares nas unidades peditricas. Entre
20% e 50% dos casos de gastrenterite causada por rotavrus em hospitais so considerados de origem
nosocomial.3 A prevalncia e a transmisso da infeco hospitalar pode ser atribuvel eliminao do
vrus pelas fezes de pacientes assintomticos, bem como contaminao ambiental que resulta da
resistncia relativa do rotavrus aos desinfetantes comuns.3,36
O rotavrus uma causa comum de gastrenterite adquirida em hospital em crianas.3

Mortalidade
Embora a incidncia da doena causada pelos rotavrus seja similar nos pases desenvolvidos e em
desenvolvimento, a mortalidade causada pela infeco por rotavrus significativamente maior nos pases em
desenvolvimento do que nos pases desenvolvidos.65 Em pases de baixa renda, o risco de morte pela infeco
por rotavrus at os 5 anos de idade de 1 em 205. Em pases de renda mdia-baixa, o risco diminui para 1 em
542. Nos pases de renda mdia-alta, o risco de morte pela infeco por rotavrus de 1 em 1.152. Por fim, nos
pases de maior renda, o risco de morte pela infeco por rotavrus o mais baixo, 1 em 48.680.65
As anlises dos estudos publicados de 1986 a 2000 e de 2000 a 2004 confirmam a incidncia crescente de
mortalidade pelo rotavrus em todo o mundo. A anlise anterior das mortes infantis por diarria e infeco por
rotavrus determinou que a diarria causou aproximadamente 2,1 milhes de mortes (variao, 1,7-3,0 milhes) a
cada ano em crianas com menos de 5 anos de idade. Dessas mortes, 85% ocorreram em crianas que vivem
em pases de baixa renda. Dos 2,1 milhes de mortes, o rotavrus foi responsvel por aproximadamente 352.000
a 592.000 mortes (mediana, 440.000 mortes).65 poca dessa ltima anlise (2000-2004), o rotavrus foi
responsvel por aproximadamente 611.000 mortes infantis (variao, 454.000-705.000).71
No geral, 90% de todas as mortes por rotavrus em crianas com menos de cinco anos ocorrem em 42
pases e 50% ocorrem em apenas 6 pases. A ndia apresenta o maior nmero de mortes por rotavrus,
seguida pela Nigria, China, Paquisto, Repblica Democrtica do Congo e Etipia. Entretanto, quando
classificados por taxa de mortalidade em vez de nmero de mortes, os pases com populaes menores
obtm classificao mais alta.67
Um relatrio da OMS de 1999 mostra que as doenas diarricas classificaram-se em sexto lugar entre as
principais causas de morte em todo o mundo. As doenas diarricas so precedidas, em ordem ascendente, por
doena pulmonar obstrutiva crnica, vrus da imunodeficincia humana/sndrome da imunodeficincia adquirida
(HIV/AIDS), infeces agudas do trato respiratrio inferior, doena cerebrovascular e cardiopatia isqumica. As
doenas diarricas obtm classificao mais alta nas regies em desenvolvimento, como frica, leste do
Mediterrneo e sudeste da sia e mais baixa nas regies desenvolvidas, como Europa e as Amricas.68

Impacto econmico
Os custos econmicos associados infeco pelo rotavrus durante a infncia so substanciais e a
gastrenterite peditrica por rotavrus representa um importante problema de sade pblica.8
Os custos diretos para os sistemas de sade incluem consultas a mdicos, solues para reidratao,
consultas nos servios de emergncia e hospitalizaes. A gastrenterite peditrica por rotavrus causa
tambm gastos indiretos, essencialmente em termos de perda de produo pela sociedade em geral
quando os pais e responsveis por cuidar da criana perdem dias de trabalho.
A gastrenterite por rotavrus em crianas est associada a custos substanciais e representa um importante
problema de sade pblica.8

16
Os poucos estudos que avaliaram o nus econmico real da gastrenterite peditrica por rotavrus para o
sistema de sade estimaram que esse problema considervel.
Tucker e colegas estimaram o custo econmico dos rotavrus nos EUA como parte de um estudo que
avaliou a eficcia em termos de custo de um programa nacional de vacinas contra o rotavrus. As
estimativas do nus da doena incluram consultas a mdicos, consultas no servio de emergncia e
hospitalizaes. Os custos foram calculados em dlares americanos de 1996. O custo anual global da
infeco por rotavrus foi de aproximadamente US$ 1 bilho, incluindo custos diretos (mdicos) de
US$264.490.000 e custos indiretos (no-mdicos) de US$736.268.000. Os custos indiretos incluram a
perda vitalcia de produtividade futura para uma criana que vem a bito.9
Avendao e colegas determinaram os custos associados diarria durante a temporada de rotavrus em
pacientes com menos de 36 meses de idade, que deram entrada em trs centros clnicos do Texas, EUA,
durante a temporada do rotavrus de 1991 a 1992. Foram usados questionrios para avaliar os custos
mdicos (consultas, exames laboratoriais, medicaes) e no-mdicos (dias de trabalho perdidos, gastos
com viagens, fraldas extras, cuidados extras com a criana). O custo mdio por episdio foi de US$289
(em dlares americanos de 1993). Os autores concluram que o alto custo da infeco por rotavrus nos
EUA, apesar do uso praticamente uniforme de uma soluo de reidratao oral, indica a necessidade de
medidas preventivas eficientes.10
Uma parte substancial do custo financeiro global da gastrenterite peditrica por rotavrus atribuvel s
infeces hospitalares por rotavrus. Essas infeces podem resultar em prolongamento das hospitalizaes
e at mesmo exigir fechamento da enfermaria se ocorrer uma epidemia.58,64 Um estudo austraco realizou
uma anlise econmica baseada em dados colhidos durante um estudo prospectivo confirmado por exames
laboratoriais que avaliou o custo da doena por rotavrus em crianas com menos de 48 meses de idade
entre dezembro de 1997 e maio de 1998. Os custos anuais totais estimados para a gastrenterite peditrica
por rotavrus foram de 7,17 milhes, dos quais 0,97 milho (13,6%) foi responsvel por casos contrados
na comunidade e 6,2 milhes (86,4%) por casos hospitalares.72

Impacto na famlia
Alm de seus custos econmicos, a gastrenterite peditrica por rotavrus est associada, no pico da
temporada, a sofrimento para os lactentes e crianas e estresse para os pais e os responsveis. O
resultado pode ser a quebra da rotina familiar.44 A famlia pode tambm arcar com despesas maiores,
como a necessidade de compra de alimentos especiais e fraldas extras, bem como o custo dos
tratamentos e despesas de viagem para tratamento mdico.
O pico da temporada da infeco por rotavrus freqentemente resulta em um nmero excessivo de
pessoas nos consultrios mdicos e, subseqentemente, nas enfermarias peditricas e de emergncia. O
trabalho da equipe hospitalar complicado ainda mais e torna-se mais estressante pelo risco de
disseminao da infeco nas enfermarias (infeco hospitalar). Rigorosos procedimentos de assepsia
das mos e limpeza das superfcies expostas podem ajudar a prevenir a disseminao do vrus.

17

Resposta Imune
Induo de imunidade
A imunidade ao rotavrus baseada em uma resposta de anticorpos VP4 (denominada sorotipo P) ou
VP7 (denominada sorotipo G) ou VP4 e VP7 do capsdeo externo.17,25,73,74 A imunidade intestinal (IgA) e a
srica (IgG) so induzidas pela infeco por rotavrus.7,44,73 A imunidade est associada presena de
anticorpos sricos em seres humanos.73

Proteo conferida por infeco repetida


Velzquez e colegas acompanharam uma coorte de 200 lactentas no Mxico desde o nascimento at os dois
anos de idade, recrutados de outubro de 1987 a outubro de 1988; foi realizada uma monitorizao semanal da
infeco por rotavrus por meio de consultas domiciliares e coleta de fezes. A anlise da probabilidade cumulativa
de infeco por rotavrus por idade da criana em meses durante os primeiros dois anos de vida mostrou que
quase todas (96%) as crianas dessa coorte apresentaram infeco primria at os dois anos de idade; alm
disso, 69% apresentaram 2 infeces, 42% apresentaram 3 infeces e algumas desenvolveram 4 ou 5
infeces. Portanto, esse estudo demonstrou que em alguns casos, a infeco primria pelo rotavrus no protege
contra infeces posteriores.43
O mesmo estudo mostrou que mais de uma infeco foi necessria para dar proteo contra a doena de
moderada a grave. A infeco natural propiciou menor proteo contra a doena leve e a infeco
assintomtica.43
O estudo de Velzquez forneceu evidncias de que a imunidade adquirida com as primeiras infeces
com o rotavrus especfica por tipo, mostrando que a probabilidade de uma segunda infeco com o
mesmo sorotipo G foi muito menor do que a infeco com um sorotipo diferente.43
A infeco primria por rotavrus pode no proteger contra infeces posteriores em alguns casos.
Infeces repetidas em geral so causadas por sorotipos diferentes.43

A Tabela 1 descreve a associao entre o sorotipo de rotavrus e as infeces primria e secundria. Os


mesmos tipos G so indicados para a primeira e a segunda infeces. Das 22 segundas infeces com o
rotavrus, 20 (91%) foram causadas por um sorotipo G diferente do sorotipo que causou a primeira infeco. O
tipo G foi o mesmo na infeco inicial e na segunda infeco em apenas 2 desses 22 pares (9%). Portanto, o
sorotipo que levou reinfeco em geral diferente daquele que causou a infeco primria (P=0,054).43
Tabela 1. Sorotipo de rotavrus em infeco repetida
Tipo G: segunda infeco
Tipo G: primeira infeco

G1

G2

G3

G4

G1

G2

G3

G4
Adaptado de Velzquez FR et al,

1996.43

Os resultados do estudo de Velzquez e de outros estudos indicaram que as primeiras infeces


causadas pelos rotavrus estimulam resposta predominantemente especfica por sorotipo (ou seja,
homotpica).39,43 O potencial de proteo da imunidade cruzada no claro; a infeco com um sorotipo
no necessariamente confere proteo contra outros sorotipos.39,73

18

Pesquisa de Sorotipos
Tendncias mundiais
Uma recente reviso de 124 estudos publicados entre 1989 e 2004 avaliou a distribuio de sorotipos e
gentipos de rotavrus do grupo A em 52 pases em 5 continentes. Um total de 16.474 cepas foi caracterizado
para a especificidade G e P. A anlise das cepas colhidas entre 1973 e 2003 revelou variao continental na
distribuio dos tipos G de rotavrus do grupo A humano. Em todo o mundo, conforme mostrado na Figura 8, o
sorotipo mais comum foi o G1P[8] (65%), seguido por G2P[4] (12%), G4P[8] (9%) e G3P[8] (3%). A prevalncia
relativa dos sorotipos variou por regies geogrficas e mudou ao longo do tempo.23
A prevalncia dos sorotipos varia por regio geogrfica e ao longo do tempo.23

Figura 8. Distribuio global dos sorotipos de rotavrus (geral)

Adaptado de Santos N, Hoshino Y, 2005.23

Os programas nacionais de pesquisa estabeleceram o surgimento de vrios sorotipos G alm de G1 a


G4. A prevalncia do sorotipo G9 est aumentando em todo o mundo, incluindo os EUA,75 Austrlia,76
Vietn,77 Gana,78 Amrica Latina,79 e ndia.80,81 O sorotipo G8 foi detectado no Brasil e em Malawi,82,83 o
G12 foi encontrado na ndia,84 e as novas cepas G6 foram isoladas na Hungria.85
As mudanas na prevalncia do sorotipo G9 na Austrlia ilustram como a prevalncia dos sorotipos varia
com a regio geogrfica e ao longo do tempo. No relatrio de 2001/2002 do Programa Australiano de
Pesquisa do Rotavrus, o G9 foi o tipo mais prevalente no pas (40,4%) e encontrado em 8 de 9 centros
relatores (o tipo mais dominante em 6).86 Segundo o relatrio de 2003/2004, o G9 tornou-se apenas o
terceiro sorotipo mais prevalente (11,7%). Embora informado em todos os 7 centros relatores, o G9 foi o
tipo mais dominante em apenas 2 centros nessa poca, responsvel por 79% e 100% dos casos.76

Pesquisa na Austrlia
Em 1993, a Austrlia implementou um programa nacional de pesquisa do rotavrus. Depois de vrios
anos de pesquisa, foi encontrado um padro epidemiolgico no pas. Foi observada uma epidemiologia
similar do rotavrus em Brisbane, Sidnei, Melbourne, Adelaide e Hobart. Cepas incomuns foram
identificadas na Austrlia Ocidental e no Territrio Setentrional. Durante a temporada do rotavrus de

19
2001 a 2002, a Austrlia sofreu um surto muito grande de rotavrus, com 246 crianas dando entrada no
servio de emergncia do Hospital Alice Springs e 145 sendo hospitalizadas. Dessas, 137 eram rotavrus
positivas. Esse surto foi fora do comum em razo da prevalncia do sorotipo G9.86
Durante o perodo de pesquisa de 1973 a 2001, G1 foi o sorotipo mais prevalente, seguido por G2 ou G4
(Fig. 9).23,76,86-88 Em alguns anos, G3 ou G4 abrangeram <1% das cepas cujo tipo pode ser identificado.87,88
No perodo de pesquisa de 2001 a 2002, o G9 surgiu como o sorotipo mais prevalente pela primeira vez na
Austrlia, seguido de perto pelo G1. Entretanto, o G9 foi mais prevalente nas regies central e setentrional
da Austrlia, enquanto o G1 dominou as regies ocidental e leste. Apenas um centro de pesquisa
(Melbourne) relatou todos os 4 sorotipos circulantes.86 No perodo de pesquisa de 2003 a 2004, o G1
ressurgiu como o principal sorotipo em todo o pas (40% de todas as cepas) e o G9 foi responsvel por
11,7% de todas as cepas. O G1 continuou sendo a cepa mais prevalente no perodo de 2004 a 2005.89 Na
Austrlia, h substancial variao geogrfica na prevalncia de sorotipos de rotavrus.76
Figura 9. Flutuao temporal da prevalncia dos sorotipos G de rotavrus na Austrlia

*No incluindo infeces mistas ou no tipadas: as infeces mistas variaram de 0,9% (1999-2000) a 3,4%
(2001-2002) e as infeces no tipadas variaram de 11,1% (1987) a 45,1% (1981).
Adaptado de Santos N, Hoshino Y, 2005.23

Pesquisa no Brasil
Em um estudo de pesquisa conduzido durante 1999, 2000 e 2002 na cidade de Salvador, no Estado da
Bahia, Brasil, 208 (32%) de 648 amostras de fezes diarricas colhidas de crianas hospitalizadas com
menos de 5 anos de idade foram positivas para rotavrus.54 Todas as crianas eram de reas pobres com
condies sanitrias e nvel socioeconmico baixos.
O gentipo G9 do rotavrus predominou durante todas as 3 temporadas estudadas, representando 89,2%
das cepas de rotavrus detectadas em 1999, 85,3% em 2000 e 74,5% em 2002. Outros sorotipos
detectados foram G1 e G4, enquanto os vrus com especificidade para G2, G3 ou P[4] no foram
detectados durante nenhuma estao.54

20

Pesquisa na China
Os dados de pesquisa do rotavrus na China encontram-se disponveis desde 1982.87
Em um estudo de pesquisa conduzido de 1998 a 2000, foram examinadas 3.177 amostras fecais de crianas
pequenas com gastrenterite aguda. Dessas, 1.305 (41%) foram positivas para rotavrus em 10 regies da China.90
Um estudo prospectivo de pesquisa em hospitais foi conduzido de 2001 a 2003 entre crianas com
menos de 5 anos de idade em 6 hospitais-sentinela na Repblica Popular da China. Das 3.149 amostras,
1.590 (50%) foram positivas para rotavrus.91
Entre 1982 e 1986, G1 foi o sorotipo predominante, seguido por G2 e G3, mas o sorotipo G4 estava
ausente.87 O G1 apresentou uma predominncia relativamente maior durante a temporada de 1998 a
1999, seguido por G3. A prevalncia de infeces por G2, G4 e infeces mistas foi similar, mas no foi
detectado G9 durante essa temporada.90
Durante a temporada do rotavrus de 1999 a 2000, G1 predominou, seguido pelos sorotipos G2 e G3,
com prevalncia aproximadamente idntica; pequenos nmeros de infeces por G4 e G9 foram tambm
detectados, juntamente com infeces mistas.90
De 2001 a 2003, o G3 foi o sorotipo mais prevalente, detectado em 67% das amostras, seguido por G1
(14% das amostras).91

Pesquisa no Mxico
Uma reviso de 8 estudos de pesquisa de sorotipos conduzidos no Mxico publicada entre 1984 e 2001
mostrou que a prevalncia de sorotipos circulantes variava de acordo com a rea geogrfica e o ano em
que as amostras foram colhidas.92 Em estudos publicados entre 1984 e 1991, o sorotipo G mais
predominantemente identificado foi o G3 (23,4%), seguido por G1 (21,1%), G2 (16,9%) e G4 (11,9%).
Entretanto, 25% de todas as amostras no foram identificadas. Nos estudos publicados entre 1993 e
2001, o sorotipo G mais predominantemente identificado foi o G1 (40,95%), seguido pelo G3 (30,7%), G2
(8,1%), G4 (0,5%) e o recm-emergente G9 (0,08%). Apenas 14% de todas as amostras no foram
identificadas nesses estudos.

Pesquisa na Coria do Sul


Kim e colegas publicaram o primeiro relatrio de pesquisa do rotavrus em pacientes da Coria do Sul,
depois de monitorar pacientes em Seul de 1987 a 1989.93
Em um estudo de pesquisa do rotavrus conduzido em Seul por Song e colegas, os rotavrus do grupo A foram
confirmados em 205 de 348 (59%) amostras fecais de crianas com menos de 5 anos de idade com gastrenterite
aguda entre janeiro de 1998 e fevereiro de 2000.94 Uma vez que 25% da populao da Coria do Sul reside em
Seul, essa cidade representa adequadamente todo o pas no que se refere aos sorotipos de rotavrus
circulantes.94 Mais recentemente, um estudo prospectivo de pesquisa em hospital foi conduzido de 2002 a 2003
entre crianas com menos de 5 anos de idade em 8 hospitais da Rede de Pesquisa de Cepas de Rotavrus da
Coria. Das 5.612 amostras examinadas, 1.105 (20%) eram positivas para o antgeno de rotavrus.95
Entre 1988 e 1997, a pesquisa do rotavrus descobriu que o G1 era o sorotipo mais prevalente (45,8%).94
No estudo de prevalncia do sorotipo mais recente realizado por Kang e colegas, o sorotipo G mais
prevalente foi o G4 (28% dos isolados), com distribuio geralmente uniforme entre os sorotipos
remanescentes (G1, 18%; G2, 19%; G3, 19%; G9, 11%). Notadamente, esse estudo foi o primeiro na
Coria a detectar a cepa G9.95

21

Pesquisa em Taiwan
Um dos primeiros estudos sobre epidemiologia do rotavrus em Taiwan foi publicado em 1984, quando
surgiram observaes clnicas de 91 pacientes hospitalizados com gastrenterite por rotavrus na regio
setentrional de Taiwan. Uma anlise feita por Tsai e colaboradores forneceu dados detalhados referentes
ao sorotipo e gentipo de rotavrus na regio central de Taiwan entre 1991 e 1995. Das 335 amostras de
fezes colhidas de crianas pequenas com gastrenterite aguda, 27,1% (91) foram positivas para
rotavrus.98 Um estudo de pesquisa conduzido por Chen e colaboradores em Taiwan entre 2001 e 2003
examinou amostras de fezes de crianas com menos de 5 anos de idade internadas em 4 hospitaissentinela em decorrncia de diarria. Dos 2.600 espcimes examinados, 1.113 (43%) foram positivos
para rotavrus.97
Na anlise realizada por Tsai e colaboradores abrangendo o perodo de 5 anos de 1991 a 1995, os
sorotipos G incluram 61,5% G1, 30,8% G2, 5,5% G3 e 2,2% de tipo no identificado. O sorotipo mais
prevalente em cada ano foi o G1, exceto entre 1992 e 1993, quando o G2 foi o mais prevalente.96 No
estudo conduzido por Chen e colaboradores,97 o G9 surgiu como a cepa de rotavrus mais prevalente
(37%), seguido por G1 (31%) no perodo entre 2001 e 2003. A prevalncia das cepas G restantes
diminuiu em relao aos nveis observados nos anos 90; ou seja, G2 (10%), G3 (9,3%) e G4 (3,7%).
Outras 9,3% das cepas no foram identificadas.97

22

DESENVOLVIMENTO DE VACINA CONTRA ROTAVRUS


Vacinas Jennerianas monovalentes
A primeira abordagem s vacinas contra rotavrus foi o uso de cepas vivas de animais, denominadas vacinas
Jennerianas, naturalmente atenuadas para humanos, de forma que quando administradas oralmente simulariam
a resposta imune infeco natural, ajudando a proteger as crianas contra a gastrenterite por rotavrus sem
causar nenhum sintoma da doena.22 Uma cepa de rotavrus de origem smia (macaco) e 2 de origem bovina
(vaca) foram extensamente pesquisadas como candidatas potenciais para vacinas orais destinadas a seres
humanos.7 Outra vacina de origem animal foi derivada de um rotavrus ovino (cordeiro) isolado em 1985.7
As vacinas de rotavrus originais foram denominadas Jennerianas em homenagem a um mdico ingls,
Edward Jenner. H mais de 200 anos, Jenner observou que as ordenhadeiras raramente contraam varola.
Essas mulheres freqentemente contraam varola bovina, uma doena relacionada, porm muito menos
grave, e aquelas que contraam varola bovina nunca contraam varola. Jenner retirou algumas gotas do
fluido de uma leso cutnea de uma mulher que apresentava varola bovina e injetou-as no brao de uma
criana que nunca havia contrado varola bovina ou varola. Seis semanas mais tarde, Jenner injetou o
fluido de uma leso de varola na criana e o menino no ficou doente.98
Graas ao sucesso dessa experincia, o Dr. Jenner foi o precursor de um dos princpios fundamentais da
vacinao. Ele usou uma substncia diferente e relativamente incua para induzir uma resposta imune e
proteger aquele que recebe uma infeco com um organismo causador de doena.98
O Dr. Edward Jenner foi o precursor de um dos princpios fundamentais da vacinao h mais de 200 anos,
usando uma substncia diferente e relativamente incua para induzir uma resposta imune que protegeria
aquele que recebe um organismo causador de doena.98

Vacinas Jennerianas modificadas baseadas em rearranjos animal-humano


Embora as primeiras vacinas Jennerianas monovalentes no fossem patognicas em hospedeiros humanos e
provocassem uma resposta imune com proteo cruzada contra os rotavrus humanos, a eficcia dessas vacinas
no foi consistente nas diferentes regies geogrficas.11,98,99 Portanto, a segunda abordagem foi desenvolver uma
vacina Jenneriana modificada com a construo in vitro de um rearranjo humano-animal que consistia em um
segmento de gene humano com cdigo para a protena G e os genes remanescentes derivados de um rotavrus
animal.7 As eficcias dos rearranjos rhesus-humano e bovino-humano foram mais consistentes e essas vacinas
foram desenvolvidas para uso amplo.7
As vacinas Jennerianas modificadas consistem em um segmento de gene humano que codifica para a
protena G e os genes remanescentes derivados de um rotavrus animal, resultando em eficcia mais
consistente do que as vacinas Jennerianas originais.7

Em 1998, uma vacina com base em rotavrus de macaco rhesus tetravalente (RRV-TV) foi licenciada nos EUA e
recomendada para a vacinao infantil de rotina.11,99 O fabricante subseqentemente retirou essa vacina do
mercado por associao com intussuscepo, e a vacina no est mais disponvel para uso.99 A intussuscepo,
uma forma incomum de obstruo intestinal, ocorre quando o intestino dobra sobre si mesmo.100 Recentemente,
BIOVIRx recebeu uma licena exclusiva dos Institutos Nacionais de Sade para a venda dessa vacina.99 As
aprovaes das agncias reguladoras e de comercializao ainda no foram obtidas.

23

O conceito e o processo de rearranjos


As vacinas contra rotavrus com rearranjos foram desenvolvidas para superar a proteo inconsistente
contra o rotavrus das vacinas compostas apenas de cepas de vrus animal.7
A primeira gerao de vacinas com rearranjos, inclusive os da primeira vacina licenciada, a vacina com
base em rotavrus de macaco rhesus tetravalente (RRV-TV), foi desenvolvida para conter o cdigo de gene
da protena G(VP7) de um vrus humano e 10 genes do vrus animal.7,11
As vacinas contra o rotavrus com rearranjos foram desenvolvidas para superar a proteo inconsistente
contra o rotavrus das vacinas compostas apenas de cepas de vrus de origem animal.7

O objetivo da protena G humana induzir anticorpos neutralizantes especficos contra o rotavrus humano; a
incluso dos genes restantes derivados de animais atenuar a virulncia do rotavrus em lactentes.7 Essas cepas
rearranjadas foram desenvolvidas usando rotavrus de origem smia (RRV) ou bovina (WC3 ou UK).7
Para ilustrar o conceito de rearranjo no nvel molecular, a Figura 10 mostra padres de segmentao de
genes de cepas de rotavrus derivadas de rearranjos separados de animais e seres humanos e um
rearranjo animal-humano.7 O genoma do rotavrus, independentemente de sua origem, consiste em 11
segmentos individuais de RNA de duplo filamento (dsRNA).7
O rotavrus com rearranjo animal-humano possui 10 segmentos de gene da cepa animal e um segmento,
o segmento de gene 9, de cepa humana (representada pela linha roxa). O segmento 9 humano codifica a
protena VP7.7
Figura 10. Padres de segmentao de gene das cepas de rotavrus
Cepa Animal

Cepa Humana

A1

Rearranjo Animal-Humano
A1

A2

H1

A2

A3

H2

A3

A4

H3

A4

H4
A5

A5

A6

H5

A6

H6
A7

A7

A8

H7

A9

H8
H9

A10

H9
A10

A11

H10
H11

Adaptado de Clark HF et al, 2004.

A8

A11

24
A partcula de rotavrus envolve o genoma, que consiste em 11 segmentos de dsRNA. Em geral, cada
segmento de gene codifica uma protena isolada.7
Para a primeira gerao de rearranjos, os pesquisadores de vacinas infectaram concomitantemente
culturas de clulas suscetveis, em geral derivadas de macacos verdes da frica, com um vrus humano e
um vrus animal. Quando infeces mistas com cepas distintas de rotavrus ocorrem sob condies
experimentais ou naturais, os segmentos de genes podem se rearranjar de forma independente,
produzindo vrus de progenia que consistem em genes de ambos os pais. Apenas os vrus contendo uma
mistura das protenas G-humanas e P-bovinas so selecionados por meio da supresso da replicao de
outros rearranjos de vrus com utilizao de um anticorpo neutralizante especfico.7
Os pesquisadores de vacinas criaram vrus de rearranjo bovino (cepa WC3)-humano, compostos de
rearranjos do tipo G1, G2, G3 e G4 que contm o gene G(VP7) de rotavrus humano em um ambiente
predominantemente bovino WC3.7 De forma semelhante, um quinto vrus que continha P1 foi
desenvolvido em um rearranjo com 10 genes de WC3.7,11
A nova gerao de vacinas de rotavrus vivo, oral (a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente)
representada por uma vacina pentavalente composta de 5 cepas de rearranjo humano-bovino (G1, G2,
G3, G4 e P1A) (Figura 11).11,101 Os sorotipos G1-G4 e P1A representam isoladamente um rearranjo que
contm um segmento de gene humano em um ambiente genmico de rotavrus WC3 predominantemente
bovino.7
Figura 11. Rearranjo de rotavrus para gerar vacina de vrus vivo, oral

Reproduzido de Buckland BC, 2005.101

25

Fundamento para as vacinas multivalentes contra rotavrus


Em estudos clnicos, as vacinas monovalentes contra rotavrus no forneceram proteo consistente nas
vrias regies do mundo.11,99 Embora a importncia relativa de incluir todos os tipos G e P humanos comuns
em uma vacina continue indeterminada, sabe-se que depois de contrair uma infeco natural primria por
rotavrus, os lactentes desenvolvem anticorpos neutralizantes especficos para vrus no soro contra o tipo G
infectante em nveis superiores aos direcionados contra outros tipos G.7 Por exemplo, se um lactente foi
infectado pela primeira vez com o sorotipo G1, esse lactente desenvolveria anticorpos neutralizantes
especficos para G1 em nveis superiores aos dos anticorpos neutralizantes especficos para G2, G3 ou G4.7
Considerando a resposta imune homotpica predominante que ocorre depois da primeira infeco natural
por rotavrus, as crianas apresentam maior probabilidade de serem protegidas se forem reinfectadas com o
mesmo tipo G.7 Por essas razes, pode ser til que uma vacina candidata potencial contra o rotavrus
contenha todos os tipos G aos quais uma criana pode ser exposta.7,99
As vacinas multivalentes foram desenvolvidas para conferir proteo contra os tipos G de rotavrus mais
comuns aos quais a criana pode ser exposta.7,99

Os sorotipos G1-G4 e P1A foram selecionados para incluso na vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente porque essas cepas foram responsveis por mais de 80% da doena por rotavrus em todo
o mundo de 1973 a 2003. Alm disso, o P1A pode propiciar proteo cruzada contra os sorotipos - exceto
aqueles includos na vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente -, inclusive cepas como G9 que
possuem uma protena P1A de superfcie externa e podem aumentar a eficcia da vacina contra a
gastrenterite grave por rotavrus.12,102

Eficcia da variao da dose com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente
Um estudo duplo-cego, controlado com placebo, randmico e com variao da dose avaliou 1.946
lactentes sadios que foram designados para um de 6 grupos102:
Grupo 1: vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente em alta dose (3x106 unidades formadores de
placa [UFP])
Grupo 2: vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente em dose mdia (8x106 UFP)
Grupo 3: vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente em baixa dose (3x107 UFP)
Grupo 4: tetravalente (sem P1A)
Grupo 5: monovalente com P1A
Grupo 6: placebo
As vacinas foram administradas por via oral no estudo em um esquema de 3 doses com intervalos de 8
semanas.102

Proteo contra todos os tipos de gastrenterite por rotavrus


Entre os 5 grupos de lactentes que receberam a vacina, a proteo contra todos os tipos de gastrenterite
por rotavrus variou de 43% a 74% (Tabela 2).102
O nvel mais baixo de proteo foi observado no grupo de tratamento com P1A, enquanto o nvel mais
alto foi mostrado nos grupos de tratamento com dose mdia pentavalente e tetravalente.102
A proteo contra todos os tipos de gastrenterite por rotavrus com a vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente variou de 43% a 74%.102

26
Tabela 2. Estudo da eficcia de variao da dose com a vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente: eficcia contra todos os tipos de gastrenterite por rotavrus
Dose alta de
vacina
contra
rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente
Eficcia

Dose mdia
de vacina
contra
rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Dose baixa
de vacina
contra
rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Vacina
tetravalente

Vacina
monovalente

(sem P1A)

(com P1A)

Placebo

74%

58%

74%

43%

68%

Adaptado de Desselberger U, 2005.

102

Proteo contra gastrenterite grave por rotavrus


Quando a proteo contra a gastrenterite grave por rotavrus foi avaliada durante a primeira temporada
de rotavrus depois da vacinao, a eficcia variou de 88% a 100% (Tabela 3). O nvel mais baixo de
proteo foi observado no grupo de tratamento com P1A, enquanto os grupos pentavalentes com dose
alta, mdia e baixa e grupos tetravalentes demonstraram 100% de proteo.102
A proteo contra a gastrenterite grave por rotavrus durante a primeira temporada de rotavrus depois de
vacinao com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente variou de 88% a 100%.102

Tabela 3. Estudo de eficcia da variao da dose com a vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente: eficcia contra gastrenterite grave por rotavrus

Eficcia

Dose alta de
vacina
contra
rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Dose mdia
de vacina
contra
rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Dose baixa
de vacina
contra
rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Vacina
tetravalente

Vacina
monovalente

(sem P1A)

(com P1A)

Placebo

100%

100%

100%

100%

88%

Adaptado de Desselberger U, 2005.102

Fundamento do esquema de 3 doses da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente


Vacina monovalente com rearranjo humano P1AG1-bovino (WC3)
Dois estudos clnicos que utilizaram a vacina monovalente com o rearranjo humano P1AG1-bovino (WC3)
mostraram taxas mais altas de resposta de anticorpo neutralizante no soro com um aumento de 3 vezes
nos ttulos de anticorpos neutralizantes para os vrus originais WC3 e P1AG1 depois de 3 doses em
comparao com os ttulos observados depois de 2 doses.7
O padro de desenvolvimento de anticorpos contra esses rotavrus originais foi diferente. Enquanto a
maioria dos lactentes desenvolveu anticorpos neutralizantes para o rearranjo WC3 depois da primeira
dose, alguns tambm demonstraram anticorpos a P1AG1 nessa ocasio. Depois da terceira dose, mais
de 90% dos lactentes apresentaram anticorpos neutralizantes a WC3 e pelo menos 70% apresentaram
anticorpos neutralizantes a P1AG1.7

27
Em estudos clnicos, a vacina monovalente contendo o rearranjo humano P1AG1-bovino (WC3) e um
precursor tetravalente da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente induziu taxas mais altas de
resposta de anticorpo neutralizante depois de 3 doses do que depois de 2 doses.7, 103

Precursor tetravalente da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente


Um estudo norte-americano que avaliou um precursor tetravalente da vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente foi conduzido em 10 centros durante a temporada de infeco por rotavrus de 1993-1994.
Esta vacina tetravalente de rearranjo humano-bovino continha os componentes G1, G2, G3 e P1A da
vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente. O estudo incluiu 439 lactentes distribudos de modo
randmico para receber um esquema de trs doses da vacina ou placebo em uma proporo 1:1.103
Para determinar o valor clnico da vacina, a imunogenicidade foi examinada depois de cada uma das trs
doses em um subgrupo de participantes do estudo, 37 indivduos que receberam vacina e 37 que
receberam placebo em um centro de estudo.103 Foram colhidos espcimes fecais de cada participante do
estudo antes e depois de cada dose da vacina at um total de seis espcimes por lactente.103 A
quantidade de IgA anti-rotavrus foi medida nos espcimes fecais para determinar os indivduos que
receberam vacina que haviam apresentado aumento clinicamente importante (de pelo menos trs vezes)
de anticorpo ao rotavrus depois de cada dose.103
Uma vez que nenhum dos que recebem placebo mostrou aumento de trs vezes ou mais no nvel de IgA
anti-rotavrus nas fezes em qualquer momento, 95% (35/37) dos indivduos que receberam vacina
mostraram este nvel de resposta depois de 3 doses; 84% (31/35 pacientes que apresentaram resposta
em qualquer momento) dos indivduos que receberam vacina mostraram esse nvel de resposta depois
de pelo menos 1 dose.103
No total, foram detectados aumentos nos nveis de IgA anti-rotavrus nas fezes de 16, 19 e 15 indivduos
que receberam vacina depois da primeira, segunda e terceira doses, respectivamente. Esses achados
mostraram que um esquema de trs doses aumentou a resposta imune induzida por esta vacina em
comparao com esquemas de uma ou duas doses.103

A questo da proteo cruzada contra sorotipos no includos nas vacinas


Embora as vacinas com rearranjos tenham sido desenvolvidas para conter antgenos G prevalentes com
base na hiptese de que a imunidade especfica por sorotipo confere a melhor proteo contra infeco,
alguns estudos iniciais envolvendo vacinas demonstraram tambm alguma proteo cruzada contra
sorotipos incomuns.22 Uma vez que a proteo cruzada contra cepas emergentes e raras no tenha sido
demonstrada, pode ser necessria uma vacina polivalente que possa propiciar proteo completa contra
todos os sorotipos prevalentes.43
Pode ser necessria uma vacina polivalente que possa propiciar proteo completa contra todos
os sorotipos prevalentes.43
Em um estudo clnico controlado com placebo que envolveu duas doses orais de vacina de vrus vivo,
atenuado G1P[8] administrada a 63.225 lactentes sadios de 6 a 13 semanas de idade, a eficcia clnica
contra o rotavrus G2P[4] que no compartilha o antgeno G ou P com a cepa da vacina foi reduzida
(41% de eficcia). Em comparao, a eficcia contra as cepas do tipo G1P[8], homlogas cepa da
vacina, foi de 90,8%. Nesse estudo, a eficcia foi avaliada em uma coorte de 20.169 lactentes
monitorados at a idade de um ano.104

28

Fundamento da administrao oral das vacinas contra rotavrus


As infeces por rotavrus foram estudadas extensivamente em camundongos.37 A Figura 12 mostra uma
seco do intestino delgado em camundongos de controle (painel A) e infectados com o rotavrus (painel B).105
A superfcie luminal do intestino delgado recoberta por milhes de pequenas projees denominadas
vilosidades, que se estendem cerca de 1 mm para o interior do lmen.106 Como mostrado no painel A,
cada vilosidade recoberta predominantemente por entercitos maduros com clulas caliciformes
secretoras de muco ocasionais.105,106 Praticamente todos os nutrientes se difundem para uma rede de
capilares dentro da vilosidade, penetrando, assim, na corrente sangunea.106 Em camundongos no
infectados, as vilosidades no intestino delgado so notveis pela polarizao uniforme dos entercitos,
com ncleos na base das clulas.105
Figura 12. Vilosidades do intestino delgado em camundongos de controle (A) e
infectados com o rotavrus (B)

Reproduzido sob permisso de Boshuizen JA et al, 2003.105

Os rotavrus se replicam unicamente nas clulas epiteliais vilosas maduras do intestino delgado,107
levando a alteraes estruturais no epitlio intestinal.105 As vilosidades em camundongos infectados com
o rotavrus chamam a ateno devido s suas extremidades edemaciadas e bases contradas, conforme
mostrado pela grande seta e pequenas pontas de seta no painel B.105 As clulas nas bases contradas
das vilosidades jejunais so achatadas e arredondadas e grandes vacolos aparecem nos entercitos
que revestem a maioria das superfcies das vilosidades.105 Os ncleos esto aumentados e posicionados
de forma irregular nessas clulas.105 As leses podem ser evidentes nas extremidades de muitas
vilosidades, conforme mostrado pela cabea de seta oca mostrada no painel B.105
Foi observado que a replicao viral ocorre exclusivamente nas clulas epiteliais vilosas maduras na
mucosa do intestino delgado.7 Induzir uma resposta imune nesse local seria, portanto, o mais desejvel.7

Foi observado que a replicao viral ocorre exclusivamente nas clulas epiteliais vilosas maduras na
mucosa do intestino delgado.7 No foi encontrada replicao do rotavrus em outros tipos de clulas
dentro do intestino delgado, na corrente sangunea ou em outros rgos exceto o intestino delgado.7

29
Aps a exposio infeco natural por rotavrus, a resposta imune mediada pela IgA especfica por
sorotipo do vrus na superfcie da mucosa intestinal.7 Portanto, deve ser produzida uma resposta imune
ativa que interrompa a infeco viral na superfcie da mucosa intestinal. Isso tem ocorrido com a
vacinao oral.7

Implicaes da eliminao viral aps a vacinao


Lactentes infectados com o rotavrus excretam mais de um bilho de partculas virais por grama de fezes
durante 3 a 7 dias; pessoas imunocomprometidas podem excretar vrus por um perodo mais prolongado.109
O(s) vrus em uma vacina de vrus vivo atenuado pode(m) se replicar (crescer) na pessoa vacinada para
produzir uma resposta imune.110 Considerando que a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente
uma vacina de vrus vivo atenuado, os vrus que ela contm ainda retm alguma capacidade de se
replicar no intestino delgado e serem excretados nas fezes.110,111 A eliminao viral em pequenas
quantidades ocorre em uma pequena porcentagem de pacientes (4% a 5%) depois da primeira dose da
vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente.99 Esses dados sugerem que o risco de transmisso da
doena depois da vacinao muito baixo.99
A reverso para uma cepa do tipo selvagem uma preocupao potencial quando um rotavrus humano
vivo atenuado usado como vacina.108

Trs pontos importantes devem ser considerados no que se refere eliminao viral:

Potencial de reaes graves ou fatais em pessoas com imunossupresso em razo de replicao


descontrolada do vrus da vacina com as vacinas de vrus vivo, por exemplo, vrus da vacina contra a
varola e vacina poliomieltica oral (OPV).110 Alm disso, a OPV no deve ser administrada se houver
histrico familiar de imunossupresso. Como resultado, h preocupaes tericas de que o vrus
contido na vacina contra o rotavrus poderia ser transmitido a pessoas com imunossupresso, no
vacinadas, resultando possivelmente em doena e complicaes potenciais.12

Possibilidade de aumento associado no risco de intussuscepo,111 um tipo potencialmente fatal de


obstruo intestinal.100 A administrao da vacina com base em rotavrus de macaco rhesus tetravalente
(RRV-TV) foi fortemente associada a eliminao viral e intussuscepo.112,113 Em um estudo clnico
desenvolvido para avaliar a eliminao do rotavrus por meio de anlise sistemtica de um grande
nmero de lactentes, a eliminao ocorreu em 125 de 248 (50%) lactentes que forneceram amostras
de fezes (n=931).113 Em estudos clnicos, no foi observado aumento da incidncia de
intussuscepo depois da vacinao com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente em
comparao com o placebo.12,13

Reverso para uma cepa do tipo selvagem. Quando um rotavrus humano vivo atenuado usado como
vacina, h a possibilidade, como o poliovrus, dessa cepa da vacina ser revertida em uma forma virulenta
durante a replicao no lactente infectado ou depois da disseminao para contatos humanos.108

30

PERFIL DO PRODUTO Vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente


Qumica
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente uma vacina de vrus vivo, oral, pentavalente que contm 5
rearranjos de rotavrus vivos. As cepas originais de rotavrus dos rearranjos foram isoladas de hospedeiros
humanos e bovinos. Quatro rearranjos de rotavrus expressam uma das protenas do capsdeo externo (G1, G2,
G3 ou G4) da cepa original de rotavrus humano e a protena de ligao (P7) da cepa original de rotavrus bovino.
O quinto rearranjo do vrus expressa a protena de ligao, P1A (gentipo P[8]), da cepa original de rotavrus
humano e a protena G6 do capsdeo externo da cepa original de rotavrus bovino (Tabela 4).12
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente contm quatro rearranjos de rotavrus vivos que
expressam uma das protenas do capsdeo externo (G1, G2, G3 ou G4) da cepa original de rotavrus humano
e a protena de ligao (P7) da cepa original de rotavrus bovino. O quinto rearranjo do vrus expressa a
protena de ligao, P1A (gentipo P[8]), da cepa original de rotavrus humano e a protena G6 do capsdeo
externo da cepa original de rotavrus bovino.12

Tabela 4. Composio qumica da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente


Nome do
rearranjo

Cepas originais de
rotavrus humano e
composio da protena
de superfcie externa

G1
G2
G3
G4

W179-G1, P1[8]
SC2-G2, P2[6]
W178-G3, P1[8]
BrB-G4, P2[6]

P1[8]

WI79-G1, P1[8]

Cepa original de
rotavrus bovino e
composio da protena
de superfcie externa

Composio da protena de
superfcie externa do rearranjo
(componentes do rotavrus
humano em negrito)
G1, P7[5]
G2, P7[5]
G3, P7[5]
G4, P7[5]

WC3-G6, P7[5]

G6, P1[8]

Forma farmacutica
Ingredientes ativos
Cada dose de 2 ml contm os seguintes rearranjos de rotavrus humano-bovino: G1, G2, G3, G4 e P1[8].
Os nveis mnimos de dose dos rearranjos so os seguintes:
G1:

2,2 X 106 unidades infecciosas

G2:
G3:
G4:
P1[8]:

2,8 X 106 unidades infecciosas


2,2 X 106 unidades infecciosas
2,0 X 106 unidades infecciosas
2,3 X 106 unidades infecciosas

Os rearranjos so propagados em clulas Vero utilizando tcnicas-padro de cultura de tecido na


ausncia de agentes antifngicos.12

Antes de administrar a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente, recomendamos a leitura
da Circular aos Mdicos (bula) completa para informaes detalhadas sobre o produto.

31

Ingredientes Inativos
Os rearranjos so suspensos em uma soluo tamponada estabilizadora. Cada dose da vacina contm
sacarose, citrato de sdio, fosfato de sdio monobsico monoidratado, hidrxido de sdio, polissorbato 80
e meios de cultura. A soluo no contm conservantes nem timerosal.12

Indicaes
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente uma vacina oral pentavalente indicada para a
preveno de gastrenterite por rotavrus em lactentes e crianas, causada pelos sorotipos G1, G2, G3,
G4 e sorotipos G que contenham P1[8] (como o G9). A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente
pode ser administrada a partir das 6 semanas de idade.12

Posologia e Administrao
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente DESTINA-SE APENAS PARA USO ORAL.
NO DEVE SER ADMINISTRADA POR VIA INJETVEL.

Posologia
O esquema de vacinao consiste em trs doses lquidas da vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente prontas para administrao por via oral a lactentes.12
A primeira dose da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente deve ser administrada com seis a 12 semanas
de idade; as doses subseqentes devem ser administradas com intervalo mnimo de quatro semanas entre cada
dose.12
Um esquema de vacinao com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente consiste em trs doses
administradas por via oral12

No existem restries com relao ao consumo de alimentos ou lquidos pelos lactentes, inclusive leite
materno, tanto antes como depois da vacinao com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente.12
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente pode ser administrada a lactentes prematuros, de
acordo com sua idade cronolgica.12
Se por qualquer motivo for administrada uma dose incompleta (por exemplo, o lactente cuspir ou
regurgitar a vacina), no se recomenda uma dose de reposio, uma vez que essa administrao no foi
avaliada em estudos clnicos. O lactente deve continuar recebendo as doses remanescentes na srie
recomendada.12
A vacina deve ser administrada por via oral sem ser misturada a outras vacinas ou solues. No
reconstituir nem diluir.12
Cada dose acondicionada em um recipiente que consiste em um tubo plstico flexvel de administrao
isento de ltex com uma tampa de toro, possibilitando a administrao oral direta. O tubo de
administrao acondicionado em uma bolsa.
Antes de administrar a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente, recomendamos a leitura
da Circular aos Mdicos (bula) completa para informaes detalhadas sobre o produto.

32

Para administrar a vacina:


Rasgar a bolsa e retirar o tubo de administrao.

Retirar o lquido da vacina da ponteira do tubo segurando-se o tubo na


posio vertical e batendo levemente na tampa para que o lquido desa
para o corpo do tubo. (N.T. texto da bula)
Abrir o tubo de administrao com 2 movimentos fceis:

1. Puncionar a ponteira de distribuio girando a tampa no sentido


horrio at que esteja firmemente apertada.

2. Retirar a tampa girando-a no sentido anti-horrio.

Administrar a dose esguichando suavemente o lquido na boca do lactente


contra a bochecha interna at esvaziar o tubo. (Uma gota residual pode
sobrar na ponteira do tubo.)
Descartar o tubo vazio e a tampa em recipientes de resduos biolgicos
aprovados de acordo com as regulamentaes locais.
Antes de administrar a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente, recomendamos a leitura
da Circular aos Mdicos (bula) completa para informaes detalhadas sobre o produto.

33

Uso com outras vacinas


A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente pode ser administrada com a vacina trplice acelular
(DTaP), vacina inativada ou poliovrus oral (IPV ou OPV), vacina conjugada contra Haemophilus
influenzae tipo b, vacina contra hepatite B, vacina conjugada pneumoccica e vacinas hexavalentes.12

Mecanismo de Ao
A proteo contra a infeco natural pelo rotavrus amplamente especfica por sorotipo. Os sorotipos
humanos de rotavrus (G1, G2, G3, G4 e P1[8]) foram selecionados para a vacina contra rotavrus, vivo,
oral, pentavalente porque essas cepas causaram quase 90% da doena por rotavrus nos Estados
Unidos, entre 1996 e 1999, e mais de 88% da doena por rotavrus em todo o mundo, entre 1973 e 2003.
O mecanismo imunolgico exato pelo qual a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente protege
contra a gastrenterite por rotavrus desconhecido. Estudos sugerem que uma combinao de fatores
importante na imunidade ao rotavrus, inclusive anticorpos neutralizantes das protenas G do capsdeo
externo, IgA srica e secretora e outras respostas mucosais locais (consultar Imunogenicidade).12

34

ESTUDO DE EFICCIA E SEGURANA PARA ROTAVRUS (REST)


Desenho do Estudo
O Estudo de Eficcia e Segurana para Rotavrus (REST) avaliou a segurana da vacina contra rotavrus,
vivo, oral, pentavalente no que se refere intussuscepo e outras reaes adversas e a eficcia da
vacina na preveno da gastrenterite por rotavrus e na utilizao dos recursos de atendimento sade.
Este estudo duplo-cego, controlado com placebo e randmico foi conduzido entre 2001 e 2004 em 11
pases. Os pesquisadores incluram lactentes sadios entre 6 e 12 meses de idade. Foi permitida a
administrao concomitante de outras vacinas infantis licenciadas, com exceo da vacina oral de
poliovrus em qualquer perodo durante o estudo ou nos 42 dias anteriores primeira dose. Os pacientes
foram distribudos de forma randmica para receber a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente
(~6,7 a 12,4x107 unidades infecciosas/dose) ou placebo, administrados por via oral em trs doses de 2 ml
com intervalos de 4 a 10 semanas. As doses foram administradas ao longo do ano.13
O REST foi desenvolvido para avaliar a segurana, entretanto o tamanho grande da amostra tambm
permitiu avaliar a eficcia em um Subestudo de Eficcia Clnica (N=5.673). A hiptese primria de
eficcia foi que a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente seria eficaz na preveno da
gastrenterite pelo rotavrus G1-G4 do tipo selvagem de ocorrncia natural (os sorotipos G contidos na
vacina) desde 14 dias depois da concluso do esquema de 3 doses at a primeira temporada completa
de rotavrus depois da vacinao.13
A eficcia clnica foi monitorada na coorte de eficcia, que consistiu de lactentes vacinados da Finlndia e
dos Estados Unidos (incluindo lactentes da Nao Navajo e da tribo Apache da Montanha Branca). Foi
solicitado aos pais ou tutores que relatassem todos os episdios de gastrenterite aguda que ocorressem
depois da primeira dose durante at duas temporadas completas de rotavrus. Alm disso, a equipe de
estudo contatou os pais ou tutores a cada duas semanas para uma pesquisa ativa da ocorrncia de
gastrenterite por rotavrus. A maioria dos lactentes foi monitorada durante uma temporada completa de
rotavrus depois da vacinao. Alguns lactentes foram includos cedo o bastante para permitir o
acompanhamento durante uma segunda temporada completa. Para os lactentes includos durante uma
temporada de rotavrus, a pesquisa foi mantida durante o restante da temporada e durante a temporada
seguinte completa de rotavrus.13
Quando ocorria um caso de gastrenterite, era solicitado aos pais ou tutores que preenchessem cartes
dirios registrando os sintomas dirios at que a doena desaparecesse, para determinar se o episdio
atendia definio de caso designada e para avaliar sua gravidade clnica. O sistema de classificao
clnica usado no estudo (baseado na intensidade e durao da febre, vmitos, diarria e alteraes
comportamentais) categorizava cada episdio em uma escala de gravidade de 24 pontos.13
A definio de caso de gastrenterite por rotavrus consistia em 3 ou mais fezes aquosas ou mais soltas do que
o normal em um perodo de 24 horas ou vmitos intensos e a presena de rotavrus em um espcime de fezes
obtido no perodo de 14 dias do incio dos sintomas (deteco por imunoensaio enzimtico).13
Todos os lactentes no estudo foram monitorados quanto utilizao de recursos de sade
(hospitalizaes e consultas ao pronto-socorro). Era perguntado aos pais ou tutores sobre o uso de
assistncia sade associada gastrenterite, ao mesmo tempo em que se perguntava sobre a
ocorrncia de intussuscepo e outras reaes adversas. Foi calculado o tempo de trabalho perdido dos
pais ou tutores de lactentes com gastrenterite por rotavrus confirmada.13

35

Risco de Intussuscepo (Desfecho Primrio)


Na coorte do Estudo em Larga Escala do REST, 69.625 lactentes receberam a vacina contra rotavrus,
vivo, oral, pentavalente (n=34.837) ou placebo (34.788) e monitorados quanto intussuscepo e outras
reaes adversas graves.12
No REST, que incluiu 34.837 lactentes que receberam a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente, a
vacina foi geralmente bem tolerada.12

Hipteseprimriadesegurana
A hiptese primria de segurana foi que a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente oral no
aumentaria o risco de intussuscepo em relao ao placebo no perodo de 42 dias do recebimento de
qualquer dose. Para confirmar esta hiptese, os seguintes critrios deviam ser atendidos: (1) durante o
estudo, no poderia ocorrer aumento significativo no risco de intussuscepo entre os que recebem
vacina em relao ao placebo no perodo de 7 dias e 42 dias depois de qualquer dose e (2) no fim do
estudo, o limite superior do IC de 95% do risco relativo de intussuscepo no perodo de 42 dias depois
de qualquer dose deveria ser 10, representando uma relao de caso vacina-para-placebo 2, com
base no nmero total de casos esperados (um risco relativo clinicamente aceitvel para um evento
incomum).13

Monitorizao e definio de caso de intussuscepo


Foi usada pesquisa ativa para identificar os casos potenciais de intussuscepo no 7, 14 e 42 dia
depois de cada dose e, a seguir, a cada 6 semanas durante um ano aps a 1 dose. Os casos potenciais
de intussuscepo eram encaminhados a um comit independente, cego, para validao com base em
uma definio pr-especificada. Era necessria a confirmao do diagnstico por radiografia, cirurgia ou
autpsia.13 Esses casos atendiam os critrios de diagnstico definitivo de intussuscepo (nvel 1 de
certeza diagnstica) subseqentemente desenvolvidos pelo Brighton Collaboration Intussusception
Working Group juntamente com o Comit Tcnico sobre Vacinas Contra Doenas Diarricas da
Organizao Mundial de Sade.114

Risco de intussuscepo
Na coorte do Estudo em Larga Escala do REST, a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente no
aumentou o risco de intussuscepo em relao ao placebo entre 34.837 que receberam a vacina e
34.788 que receberam placebo (Tabela 5). No houve casos confirmados de intussuscepo durante os
42 dias depois da 1 dose. Um caso confirmado de intussuscepo ocorreu no perodo de um ano depois
da primeira dose em 13 indivduos que receberam vacina e 15 que receberam placebo (risco relativo: 0,9;
IC de 95%: 0,4%-1,9%). Um caso confirmado ocorreu no perodo de 42 dias depois de qualquer dose em
6 indivduos que receberam vacina e 5 que receberam placebo (Tabela 5).12
No REST, no qual 34.837 pacientes receberam a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente e 34.788
pacientes receberam placebo, a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente no aumentou o risco de
intussuscepo em relao ao placebo.12

36

Tabela 5. Casos confirmados de intussuscepo em lactentes que receberam a vacina contra


rotavrus, vivo, oral, pentavalente em comparao com placebo: REST
Casos confirmados de
intussuscepo

Vacina contra rotavrus,


vivo, oral, pentavalente

Placebo

Risco relativo

(n=34.788)

(IC 95%)*

(n=34.837)
No perodo de 42 dias
depois de qualquer dose

1,6 (0,4%-6,4%)

No perodo de 365 dias


depois da primeira dose

13

15

0,9 (0,4%-1,9%)

*Risco relativo e IC de 95% baseados nos critrios de interrupo do desenho seqencial de grupo utilizados no REST

No houve agrupamento de casos entre os que receberam vacina em qualquer perodo depois de
qualquer dose (Fig. 13).12
Figura 13. Ausncia de agrupamento de casos de intussuscepo em lactentes que receberam a
vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente em comparao com placebo: REST

Adaptado de Vesikari T et al, 2006.13

37

Eficcia no Subestudo de Eficcia Clnica


Eficcia durante a primeira temporada de rotavrus
O subestudo de eficcia clnica incluiu 5.673 lactentes vacinados e 4.512 foram elegveis para incluso na
anlise de eficcia por protocolo: 2.207 que receberam a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente
e 2.305 que receberam placebo.13
Um total de 82 casos de gastrenterite ocorreu com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente em
comparao com 315 com placebo. Portanto, a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente reduziu
em 74,0% (IC de 95%: 66,8%-79,9%) a incidncia de gastrenterite por rotavrus de qualquer gravidade
causada por sorotipos G (G1-G4) contidos na vacina (Tabela 6). A eficcia da vacina contra rotavrus,
vivo, oral, pentavalente contra doena grave foi de 98,0% (IC de 95%: 88,3%-100,0%). Apenas um caso
de gastrenterite grave por rotavrus ocorreu no grupo que recebeu a vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente durante a primeira temporada completa de rotavrus depois da vacinao.13
Em lactentes includos no REST, a eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente contra a
gastrenterite por rotavrus de qualquer gravidade foi de 74% e contra a gastrenterite grave por rotavrus
durante a primeira temporada de rotavrus depois da vacinao, foi de 98%.13

Tabela 6. Eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente* (n=2.207) durante a primeira
temporada de rotavrus depois da vacinao: REST
Gravidade da Doena

% de eficcia

Intervalo de confiana de 95%

Qualquer

74

66,8%-79,9%

Grave

98

88,3%-100,0%

*Contra a gastrenterite por rotavrus causada pelo composto dos sorotipos G (G1, G2, G3 ou G4) includos na
vacina
Adaptado de Vesikari T et al, 2006.13

A eficcia especfica por sorotipo poderia ser avaliada para as cepas circulantes durante o perodo do
estudo. As cepas de rotavrus circulantes predominantes durante o perodo do estudo foram G1 e G2. A
eficcia da vacina pde ser demonstrada contra os sorotipos G1-G4 e em um pequeno nmero de casos
de G9 (Tabela 7).13
Tabela 7. Eficcia especfica por sorotipo da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente: REST
No. de casos de gastrenterite por
rotavrus
Sorotipo

Vacina contra
rotavrus, vivo, oral,
pentavalente

Placebo

% de eficcia

Intervalo de confiana
de 95%

74,9
63,4
82,7
48,1
65,4

67,3%-80,9%
2,6%-88,2%
<0-99,6%
<0-91,6%
<0-99,3%

(n=2.839)

(n=2.834)
G1
G2
G3
G4
G9
Adaptado de Vesikari T et al, 2006.13

72
6
1
3
1

286
17
6
6
3

38

Eficcia durante mltiplas estaes de rotavrus


A eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente persistiu durante a segunda temporada de
rotavrus depois da vacinao. Entre um subgrupo de 4.451 lactentes, a eficcia foi de 71,3% contra a
gastrenterite por rotavrus de qualquer gravidade causada pelo composto dos sorotipos G da vacina
durante duas temporadas depois da vacinao.12 A eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente foi de 62,6% na preveno de casos que ocorreram apenas durante a segunda temporada
de rotavrus depois da vacinao (Tabela 8).13
No REST, a eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente contra a gastrenterite por rotavrus de
qualquer gravidade causada pelos sorotipos G1-G4 foi de 71,3% durante duas temporadas depois da vacinao e
de 62,6% durante a segunda temporada de rotavrus depois da vacinao em um subgrupo de lactentes.12

Tabela 8. Eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente* durante diversas
temporadas de gastrenterite depois da vacinao: REST
Casos de Gastrenterite
por Rotavrus

1. e 2. temporadas
Apenas a 2. temporada

No. de casos
No. de participantes avaliveis

% de Eficcia

Vacina contra rotavrus,


vivo, oral, pentavalente

Placebo

(IC de 95%)

118/2.173

403/2.278

71,3 (64,7%-76,9%)

36/813

88/756

62,6 (44,3%-75,4%)

*Contra a gastrenterite por rotavrus causada pelo composto dos sorotipos G (G1, G2, G3 ou G4) da vacina

Utilizao dos recursos de atendimento sade


A eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente na reduo da necessidade de
hospitalizao ou de atendimento em pronto-socorros em conseqncia de gastrenterite por rotavrus foi
avaliada em um subgrupo de 28.646 que receberam vacina e 28.488 que receberam placebo (anlise por
protocolo).13
No geral, as consultas a pronto-socorros em conseqncia de gastrenterite por rotavrus foram
necessrias em um nmero menor de indivduos que receberam a vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente (n=13 lactentes) em comparao com os que receberam placebo (n=191). A tendncia foi
similar no que se refere s hospitalizaes, necessrias em 6 lactentes que receberam a vacina contra
rotavrus, vivo, oral, pentavalente em comparao com 138 lactentes do grupo do placebo. A incidncia
combinada de hospitalizaes e consultas a pronto-socorros em conseqncia de gastrenterite por
rotavrus G1-G4 foi reduzida em 94,5% (IC de 95%: 91,2%-96,6%). A Figura 14 resume esses dados.13

39
Figura 14. Redues no uso de recursos de atendimento sade* com a vacina contra rotavrus,
vivo, oral, pentavalente: REST

*Relacionados gastrenterite por rotavrus causada pelos sorotipos G (G1, G2, G3 ou G4)
includos na vacina
Adaptado de Vesikari T et al, 2006.13

Alm disso, a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente reduziu em 86,6% (IC de 95%: 78,0%91,9%) os dias de perda de trabalho entre os pais ou tutores dos lactentes estudados: 65 dias de trabalho
foram perdidos entre os pais ou tutores dos que receberam vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente em comparao com 487 dias de perda de trabalho entre os pais ou tutores dos que
receberam placebo. No Subestudo de Eficcia Clnica, a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente
reduziu em 86% (IC de 95%: 73,9%-92,5%) o nmero de idas a consultrios/clnicas.13

40

Eficcia em Lactentes Prematuros


A eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente contra a gastrenterite por rotavrus de
qualquer gravidade causada pelos sorotipos na vacina foi avaliada em um subgrupo de 204 lactentes
prematuros (36 semanas de gestao) no estudo REST. A taxa de eficcia de 70,3% nos 153 casos
avaliveis (3 casos com a vacina/10 casos com o placebo) foi consistente com a taxa de eficcia da
populao geral do REST.12
A eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente em lactentes prematuros includos no REST foi
de 70,3%, similar eficcia observada na populao geral.12

Eficcia em Lactentes que Receberam Outras Vacinas Concomitantemente


A eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente foi avaliada em um subgrupo de lactentes
no estudo REST que receberam a vacina combinada contra difteria, ttano e pertussis acelular, a vacina
conjugada contra Haemophilus Influenzae tipo b, a vacina contra poliomielite (vrus inativados) e a vacina
pneumoccica conjugada 7-valente) no mesmo dia em que receberam a vacina contra rotavrus, vivo,
oral, pentavalente. A eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente contra a gastrenterite por
rotavrus causada pelo composto de sorotipos G includos na vacina foi de 89,5%. Essa taxa foi
comparvel eficcia global da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente no REST, o que
demonstra que a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente eficaz quando administrada com as
vacinas peditricas licenciadas estudadas.12,115-118
Entre os lactentes que receberam concomitantemente vacina combinada contra a difteria, ttano e pertussis
acelular, vacina conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b vacina contra poliomielite (vrus
inativados) e vacina pneumoccica conjugada 7-valente, a eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente foi de 89,5%, comparvel eficcia global da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente
no REST.12

Imunogenicidade
A relao entre as respostas de anticorpos a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente e a
proteo contra a gastrenterite por rotavrus ainda no foi estabelecida.12 No entanto, alguns especialistas
consideram as respostas em termos de IgA anti-rotavrus como um importante indicador de atividade da
vacina, tendo em vista que os ttulos anti-rotavrus podem estar correlacionados proteo contra a
infeco em estudos da doena natural por rotavrus.43,57,119,120 A vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente induz anticorpos que neutralizam os sorotipos G1, G2, G3, G4 e P1[8].12
No estudo REST, as respostas de anticorpos (G1-G4, P1[8]) foram medidas em um subgrupo de
lactentes do Subestudo de Eficcia Clnica. Taxas de soroconverso para IgA anti-rotavrus no soro
(aumento 3 vezes dos ttulos basais aps a vacinao) ocorreram em 95,2% (IC de 95%: 91,2%-97,8%)
de 189 pacientes avaliveis que receberam a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente em
comparao com 14,3% (IC de 95%: 9,3%-20,7%) de 161 que receberam placebo avaliveis.13
No estudo REST, ocorreu soroconverso (aumento 3 vezes dos ttulos basais aps a vacinao) em 95,2%
de 189 pacientes avaliveis que receberam a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente versus 14,3%
de 181 que receberam placebo avaliveis.13

41
A imunogenicidade das outras vacinas peditricas licenciadas administradas concomitantemente com a
vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente (vacina combinada contra a difteria, ttano e pertussis
acelular, vacina conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b, vacina contra poliomielite (vrus
inativados) e vacina pneumoccica conjugada 7-valente) foi avaliada em um subgrupo de 1.358 lactentes
do REST. Dezesseis dos 17 antgenos das vacinas administradas concomitantemente atenderam aos
critrios estatsticos para uma resposta similar de anticorpos entre os que receberam a vacina contra
rotavrus, vivo, oral, pentavalente em comparao com os que receberam placebo. A nica exceo foi a
resposta de anticorpos contra a pertactina da coqueluche. Entretanto, com base na avaliao global das
respostas imunognicas aos antgenos da coqueluche, altamente provvel que crianas que recebem
vacinas contendo coqueluche concomitantemente com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente
sejam protegidas contra a coqueluche em uma extenso similar de crianas que recebem vacinas
contendo coqueluche sem a administrao concomitante da vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente.12

Tolerabilidade
Incidncia de doenas gastrintestinais exceto a intussuscepo
No Subestudo Detalhado de Segurana do REST, foi solicitado aos pais ou tutores de 9.605 lactentes (dos
quais 4.806 receberam a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente) que registrassem a temperatura da
criana e determinadas reaes adversas de interesse especial (inclusive diarria e vmitos) diariamente
durante a primeira semana depois de cada vacinao e todas as reaes adversas durante 42 dias depois de
cada dose. A Figura 15 resume a freqncia de febre, diarria, vmitos e hematoquezia 42 dias depois de
qualquer dose. A incidncia dessas reaes adversas foi comparvel nos 2 grupos de tratamento.13
Figura 15. Incidncia de febre e de doenas gastrintestinais exceto intussuscepo 42 dias
depois de qualquer dose: REST

Adaptado de Vesikari T et al, 2006.13

42
Em comparao, nos estudos clnicos conduzidos com a vacina com base em rotavrus de macaco rhesus
tetravalente (RRV-TV), a intussuscepo foi apenas um de um espectro de doenas gastrintestinais e
sintomas relacionados (incluindo febre, irritabilidade, reduo do apetite, dor ou clica abdominal,
diarria, vmitos e fezes sanguinolentas) associados vacina.121,122

Perfil de segurana em lactentes prematuros


O perfil de segurana em lactentes prematuros includos no REST foi comparvel ao observado na
populao geral do estudo. Houve aumento observacional na diarria depois da 1 dose, da 2 dose e de
qualquer dose, mas a incidncia das outras reaes adversas de interesse clnico especial inclusive
febre, irritabilidade e vmitos foi comparvel entre os lactentes prematuros que receberam a vacina
contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente e aqueles que receberam placebo. Esses resultados indicam que
a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente geralmente bem tolerada em lactentes sadios
nascidos prematuramente.12
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente geralmente bem tolerada em lactentes sadios nascidos
prematuramente.12

Perfil de segurana quando administrada com outras vacinas


No subgrupo de lactentes (n=1.358) includos no REST que receberam outras vacinas peditricas
licenciadas (vacina combinada contra a difteria, ttano e pertussis acelular, vacina conjugada contra
Haemophilus influenzae tipo b, vacina contra poliomielite (vrus inativados) e vacina pneumoccica
conjugada 7-valente), a incidncia de reaes adversas foi similar observada em lactentes que
receberam placebo. O padro das reaes adversas nos grupos que receberam a vacina contra rotavrus,
vivo, oral, pentavalente ou placebo concomitantemente com outras vacinas foi comparvel ao da
populao geral do estudo. Esses achados indicam que a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente
geralmente bem tolerada quando administrada concomitantemente com as vacinas avaliadas neste
estudo, inclusive as vacinas hexavalentes.12
Quando administrada com outras vacinas peditricas licenciadas, a vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente foi geralmente bem tolerada; a freqncia de reaes adversas observada foi em geral similar
observada quando as vacinas foram administradas concomitantemente com placebo.12

Foi solicitado aos pais/tutores dos 11.711 lactentes includos em 3 estudos da vacina contra rotavrus,
vivo, oral, pentavalente controlados com placebo que relatassem a presena de outras reaes no Carto
de Informaes de Vacinao durante 42 dias depois de cada dose. As seguintes reaes adversas
relacionadas vacina foram observadas entre os que receberam a vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente, com freqncia pelo menos 0,3% maior do que a observada entre os que receberam
placebo.12
Muito Comuns (1/10); Comuns (1/100, <1/10); Incomuns (1/1000, <1/100); Raras (1/10.000,
<1/1000); Muito Raras (<1/10.000)
As reaes adversas mais comumente relatadas com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente
(freqncia >1/10) incluem infeco do trato respiratrio superior, diarria, vmitos, pirexia, otite mdia,
irritabilidade e tosse.12

43

Infeces e infestaes
Incomuns: nasofaringite (0,6% entre os que receberam a vacina, 0,3% entre os que receberam placebo)

Distrbios gastrintestinais
Muito Comuns: diarria (17,6% entre os que receberam a vacina, 15,1% entre os que recebera,placebo),
vmitos (10,1% entre os que receberam a vacina, 8,2% entre os que receberam placebo)

Distrbios gerais e afeces no local de administrao


Muito Comuns: pirexia (20,9% entre os que receberam a vacina, 18,7% entre os que receberam placebo)

Outras reaes adversas


Otite mdia e broncoespasmo ocorreram em mais indivduos que receberam a vacina do que do placebo
(14,5% vs. 13,0% e 1,1% vs. 0,7%, respectivamente) no geral; entretanto, entre os casos que foram
considerados relacionados vacina na opinio do pesquisador do estudo, a incidncia foi a mesma entre
os que receberam vacina e placebo no que se refere otite mdia (0,3%) e broncoespasmo (<0,1%).

Contra-indicaes
Hipersensibilidade a qualquer componente da vacina constitui uma contra-indicao ao uso da vacina
contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente.12
Os lactentes que desenvolverem sintomas sugestivos de hipersensibilidade depois de receber uma dose
da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente no devem receber as outras doses dessa vacina.12

Precaues
Nenhum dado de segurana ou eficcia est disponvel para a administrao da vacina contra rotavrus,
vivo, oral, pentavalente a12
1. Pacientes imunocomprometidos, tais como

Indivduos com malignidades ou que estejam imunocomprometidos por outra causa;

Indivduos que recebem terapia imunossupressora;

Indivduos infectados com o HIV; ou

Indivduos que tenham recebido transfuso de sangue ou de hemoderivados, incluindo


imunoglobulinas, dentro de 42 dias.

No foi observado eliminao de cepas da vacina nas fezes em um pequeno subgrupo de lactentes com
condies clnicas graves (por exemplo, fibrose cstica, retardo de crescimento e desenvolvimento,
cncer, doena cardaca congnita e neutropenia) diagnosticadas depois da entrada no estudo. Os
profissionais de sade podem levar esses dados em considerao ao avaliar os benefcios e riscos
potenciais da administrao da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente a lactentes com condies
clnicas graves, tendo em mente que quase todas as crianas so infectadas pelo rotavrus de ocorrncia
natural at os 5 anos de idade.12

44
Nos estudos clnicos, a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente no foi administrada a lactentes
que tivessem familiares com imunodeficincia.12 Nesses estudos, a vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente foi eliminada nas fezes de 8,9% das crianas vacinadas quase exclusivamente na semana
subseqente primeira dose e em apenas uma criana vacinada (0,3%) depois da terceira dose. Existe
um risco terico de que a vacina de vrus vivo possa ser transmitida a pessoas no vacinadas que entrem
em contato com as que foram vacinadas. Portanto, a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente
deve ser administrada com cautela a crianas que tenham contato prximo com pessoas com
imunodeficincia como:

indivduos com malignidades ou que estejam imunocomprometidos por outra causa; ou

indivduos que recebem terapia imunossupressora.

No entanto, como quase todas as crianas so infectadas naturalmente pelo rotavrus at os cinco anos
de idade, a vacinao de lactentes pode diminuir o risco de exposio ao rotavrus de ocorrncia natural
mesmo que entrem em contato com familiares com imunodeficincia. O profissional de sade deve
avaliar os riscos e benefcios potenciais da administrao da vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente a lactentes que tenham contato prximo com pessoas imunodeficientes.12
Lactentes com doena gastrintestinal ativa, diarria crnica, retardo do crescimento ou com histrico de
distrbios abdominais congnitos ou intussuscepo no foram includos nos estudos clnicos. A
administrao da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente pode ser considerada com cautela em
lactentes nestas condies quando, na opinio do mdico, a no administrao da vacina representar um
risco maior.12
Qualquer infeco aguda ou doena febril pode ser motivo para adiar o uso da vacina contra rotavrus,
vivo, oral, pentavalente, exceto quando, na opinio do mdico, a no administrao da vacina representar
um risco maior. Febre baixa por si s e infeco leve do trato respiratrio superior no so contraindicaes vacinao com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente.12
Como com qualquer vacina, a vacinao com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente pode no
resultar em total proteo para todos os vacinados.12
O nvel de proteo obtido por apenas uma ou duas doses da vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente no foi avaliado nos estudos clnicos.12
No h dados clnicos disponveis para vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente quando
administrada depois da exposio ao rotavrus.12

Gravidez
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente uma vacina peditrica e no indicada para uso em
adultos. No foram conduzidos estudos adequados e bem controlados em mulheres ou animais.12

45

Uso peditrico
Foi demonstrado que a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente geralmente bem tolerada e
altamente eficaz na preveno de gastrenterite por rotavrus quando administrada a lactentes com seis a
32 semanas de idade (consultar Posologia e Administrao da Circular aos Mdicos para obter o
esquema posolgico recomendado).12
A segurana e a eficcia ainda no foram estabelecidas em lactentes com menos de 6 semanas de
idade.12

Interaes medicamentosas
No h interaes medicamentosas conhecidas com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente.
(Consultar Posologia e Administrao, Uso com Outras Vacinas da Circular aos Mdicos.)12

46

INFORMAES GERAIS SOBRE O PRODUTO


Forma Farmacutica e Apresentaes
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente apresentada em dose nica, em tubos de plstico de
administrao preenchidos com 2 ml, com tampa de toro. O tubo de administrao acondicionado em
uma bolsa. O recipiente e o sistema de administrao so isentos de ltex.12

Instrues para os profissionais de sade


O profissional de sade deve determinar a condio atual de sade e o histrico prvio de vacinao do
paciente que recebe a vacina.12
O profissional de sade deve perguntar aos pais ou tutores a ocorrncia de reaes a uma dose anterior
da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente ou a outra vacina contra o rotavrus.12

Informaes aos pais/tutores


O profissional de sade deve fornecer as informaes necessrias sobre a vacina aos pais ou tutores em
cada vacinao.12
O profissional de sade deve informar os pais ou tutores dos benefcios e riscos associados vacinao,
bem como da importncia de completar a srie de vacinao. Para obter informaes sobre os riscos
associados vacinao, consultar as sees Precaues e Efeitos Colaterais da Circular aos
Mdicos.12
Os pais ou tutores devem ser instrudos a relatar quaisquer reaes adversas ao seu profissional de
sade.12
Antes de administrar a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente, recomendamos a leitura
da Circular aos Mdicos (bula) completa para informaes detalhadas sobre o produto.

47

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55

Vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente Circular aos Mdicos


Caractersticas farmacolgicas
O rotavrus a principal causa de gastroenterite aguda grave em bebs e crianas pequenas de pases
industrializados e em desenvolvimento. A gastroenterite por rotavrus uma doena universal que afeta
mais de 95% dos bebs e das crianas pequenas por volta dos 5 anos de idade, independentemente de
status socioeconmico ou de condies ambientais. Estima-se que em todo o mundo, 138 milhes de
crianas desenvolvam gastroenterite por rotavrus a cada ano, resultando em 25 milhes de consultas
clnicas, 2,1 milhes de hospitalizaes e 352 mil a 592 mil bitos. Nos EUA, estima-se que 3,5 milhes
de crianas desenvolvam gastroenterite por rotavrus a cada ano, resultando em 500 mil consultas
mdicas, 55 mil hospitalizaes e 20 a 102 bitos. Nos EUA, uma de cada 8 crianas ir procurar
atendimento mdico e uma de cada 73 crianas ser hospitalizada em razo de gastroenterite por
rotavrus por volta dos 5 anos de idade. A mais alta proporo de hospitalizaes ocorre entre bebs e
crianas pequenas de 6 a 24 meses de idade. Se no tratada, ou sem administrao imediata oral ou
intravenosa de lquidos, a gastroenterite por rotavrus pode causar desidratao fatal.
A gastroenterite por rotavrus uma doena sazonal de climas temperados com epidemias que ocorrem
nos meses de inverno. A gastroenterite por rotavrus geralmente endmica em regies de clima tropical
e subtropical. O rotavrus responsvel por aproximadamente 28% a 71% de todas as hospitalizaes
em razo de diarria em todo o mundo, independentemente da regio geogrfica e da estao do ano. A
vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente uma vacina de vrus vivo que se replica no intestino
delgado e induz imunidade.

Mecanismo de ao
A proteo contra a infeco natural pelo rotavrus amplamente sorotipo-especfica. Os sorotipos
humanos de rotavrus (G1, G2, G3, G4 e P1[8]) foram selecionados para a vacina contra rotavrus, vivo,
oral, pentavalente porque essas cepas causaram quase 90% da doena por rotavrus nos EUA entre
1996-1999 e mais de 88% da doena por rotavrus em todo o mundo entre 1973 e 2003. O mecanismo
imunolgico exato pelo qual a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente protege contra
gastroenterite por rotavrus desconhecido. Estudos sugerem que uma combinao de fatores
importante na imunidade ao rotavrus, incluindo anticorpos neutralizantes das protenas G do capsdeo
externo, IgA srica e secretria e outras respostas mucosas locais (veja RESULTADOS DE EFICCIA,
Imunogenicidade).

Resultados de eficcia
Os sorotipos de rotavrus humanos (G1, G2, G3, G4 e P1[8]) foram selecionados para a vacina contra
rotavrus, vivo, oral, pentavalente porque essas cepas causaram mais de 90% dos casos da doena por
rotavrus na Amrica do Norte, Europa, e Austrlia e mais de 88% dos casos de doena por rotavrus em
todo o mundo entre 1973 e 2003.

56

Eficcia
Em dois estudos, a eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente foi avaliada entre bebs
que receberam a vacina (n= 3.484) ou placebo (n= 3.499). A terceira dose foi administrada aos bebs
com at 32 semanas de idade. As avaliaes de eficcia incluram eficincia contra gastroenterite por
rotavrus de qualquer gravidade (leve, moderada e grave) e contra gastroenterite grave por rotavrus. O
efeito nos atendimentos mdicos por gastroenterite por rotavrus, incluindo hospitalizaes e
comparecimentos a pronto-socorros (n= 68.038), consultas de rotina a um mdico (n= 5.673) e faltas ao
trabalho (n= 68.038), tambm foi avaliado no Estudo de Segurana e Eficcia contra Rotavrus (Rotavirus
Safety e Efficacy Trial [REST]).
A vacina foi administrada em uma srie de trs doses a bebs saudveis com a primeira dose administrada
entre a sexta e a 12 semana de idade, seguida de duas doses adicionais administradas com intervalo de 4 a
10 semanas. A idade dos bebs que receberam a terceira dose era de 32 semanas ou menos. No foi
permitida a administrao de vacina oral para plio; no entanto, outras vacinas da infncia poderiam ser
administradas concomitantemente.A amamentao foi permitida em todos os estudos.
A definio de caso para gastroenterite por rotavrus utilizada para determinar a eficcia da vacina exigiu
que uma criana preenchesse ambos os critrios clnicos e laboratoriais a seguir: (1) trs ou mais
evacuaes aquosas ou mais moles do que o normal no perodo de 24 horas e/ou vmitos substanciais; e
(2) deteco de antgeno de rotavrus por imunoensaio enzimtico (EIA) em uma amostra de fezes coletada
no perodo de 14 dias aps o incio dos sintomas. A gravidade da gastroenterite aguda por rotavrus foi
determinada por um sistema de pontuao clnica que levou em considerao a intensidade e a durao
dos sintomas de febre, vmitos, diarria e alteraes comportamentais.
As anlises primrias de eficcia incluram casos de gastroenterite por rotavrus causada pelos sorotipos
G1, G2, G3 e G4 que ocorreram, pelo menos, 14 dias aps a terceira dose at a primeira estao de
rotavrus ps-vacinao.
Tambm foram realizadas anlises para avaliar a eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente contra a gastroenterite por rotavrus, causada pelos sorotipos G1, G2, G3 e G4 a qualquer
momento aps a primeira dose at a primeira estao de rotavrus ps-vacinao entre bebs que
receberam pelo menos uma dose da vacina (Inteno-de-tratamento, ITT).

57

Estudo de segurana e eficcia do rotavrus


A eficcia primria contra qualquer gastroenterite por rotavrus, de qualquer grau, causada pelos
sorotipos G1, G2, G3 ou G4 de ocorrncia natural at a primeira estao de rotavrus aps a vacinao
foi de 74,0% (IC 95%: 66,8; 79,9) e a eficcia ITT foi de 60,0% (IC 95%: 51,5; 67,1). A eficcia primria
contra a gastroenterite grave por rotavrus causada pelos sorotipos G1, G2, G3 ou G4 de ocorrncia
natural at a primeira estao de rotavrus aps a vacinao foi de 98,0% (IC 95%: 88,3; 100,0), e a
eficcia ITT foi de 96,4%, (IC 95%: 86,4; 99,6). Veja Tabela 1.
Tabela 1 Eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente contra qualquer gastroenterite por
rotavrus G1-4 de qualquer grau e grave* at a primeira estao de rotavrus ps-vacinao no REST
Por protocolo

Inteno-de-tratamento

Vacina
contra
rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Placebo

Vacina
contra
rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Placebo

2.834

2.839

2.834

2.839

Gravidade de qualquer grau

82

315

150

371

Grave*

51

55

Crianas vacinadas
Casos de gastroenterite

Eficcia % estimada e (intervalo de confiana 95% )


Gravidade de qualquer grau
Grave*

74,0
(66,8, 79,9)

60,0
(51,5, 67,1)

98,0
(88,3,
100,0)

96,4
(86,4, 99,6)

* Gastroenterite grave definida por um sistema de pontuao clnica com base na intensidade e durao dos sintomas de febre, vmitos, diarria e alteraes comportamentais
A anlise ITT inclui todas as crianas da coorte de eficcia que receberam pelo menos uma dose da vacina.

58
A eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente contra a doena grave tambm foi
demonstrada por uma reduo de hospitalizaes em decorrncia de gastroenterite por rotavrus entre
todas as crianas includas no REST. A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente reduziu as
hospitalizaes em decorrncia de gastroenterite por rotavrus causada pelos sorotipos G1, G2, G3 e G4
at os primeiros dois anos aps a terceira dose em 95,8% (IC 95%: 90,5; 98,2). A eficcia ITT na reduo
das hospitalizaes foi de 94,7% (IC 95%: 89,3; 97,3) conforme mostrado na Tabela 2.
Tabela 2 Eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente na reduo de
hospitalizaes relacionadas ao rotavrus G1-4 do REST
Inteno-de-tratamento*

Por protocolo
Vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente

Placebo

Vacina contra
rotavrus, vivo,
oral, pentavalente

Placebo

Crianas vacinadas

34.035

34.003

34.035

34.003

144

10

187

Nmeros de Hospitalizaes

Eficcia % estimada e (intervalo de confiana 95%)

95,8
(90,5, 98,2)

94,7
(89,3, 97,3)

*A anlise ITT inclui todas as crianas que receberam pelo menos uma dose da vacina.

A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente reduziu a taxa de hospitalizaes, atendimentos em
pronto-socorros, atendimentos sem emergncia e perdas de dias de trabalho pelos pais/tutores da
criana. As hospitalizaes e atendimentos em pronto-socorros foram avaliados entre 68.038 bebs e os
atendimentos sem emergncia foram avaliados entre 5.673 bebs por um perodo mximo de dois anos
aps a vacinao. As taxas de reduo foram as seguintes:

94,5% para hospitalizaes e atendimentos em pronto-socorros;

95,8% para hospitalizaes;

93,7% para atendimentos em pronto-socorros;

86,0% para atendimentos sem emergncia;

86,6% para perdas de dias de trabalho pelos pais/tutores legais.

59

Estudo 007
A eficcia primria contra a gastroenterite por rotavrus de qualquer grau causada pelos sorotipos G1, G2,
G3 ou G4 de ocorrncia natural at a primeira estao de rotavrus aps a vacinao foi de 72,5% (IC
95%: 50,6; 85,6) e a eficcia ITT foi de 58,4% (IC 95%: 33,8; 74,5). A eficcia primria contra a
gastroenterite grave por rotavrus causada pelos sorotipos G1, G2, G3, ou G4 de ocorrncia natural at a
primeira estao de rotavrus aps a vacinao foi de 100% (IC 95%: 13,0; 100,0) e a eficcia ITT contra
a doena grave por rotavrus foi de 100%, (IC 95%: 30,9; 100,0) conforme mostrado na Tabela 4.
Tabela 3 Eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente contra
qualquer gastroenterite de qualquer grau e grave* por rotavrus G1-4 at a primeira
estao de rotavrus ps-vacinao no Estudo 007
Inteno-de-tratamento

Por protocolo

Placebo

Vacina
contra
rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Placebo

650

660

650

660

Gravidade de qualquer grau

15

54

27

64

Graves*

Crianas vacinadas

Vacina
contra
rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Casos de gastroenterite

Eficcia estimada % e (IC 95%)


Gravidade de qualquer grau

72,5
(50,6; 85,6)

58,4
(33,8, 74,5)

Grave*

100,0
(13,0; 100,0)

100,0
(30,9, 100,0)

* Gastroenterite grave definida por um sistema de pontuao clnica com base na intensidade e durao dos sintomas de febre, vmitos, diarria e
alterao comportamental
A anlise ITT inclui todas as crianas da coorte de eficcia que receberam pelo menos uma dose da vacina.

Mltiplas estaes de rotavrus


A eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente at a segunda estao de rotavrus foi
avaliada em um nico estudo (REST). A eficcia contra qualquer gastroenterite por rotavrus, de qualquer
grau, causada pelos sorotipos de rotavrus G1, G2, G3 e G4 at duas estaes de rotavrus aps a
vacinao foi de 71,3% (IC 95%: 64,7; 76,9). A eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente na preveno de casos que ocorreram apenas durante a segunda estao de rotavrus psvacinao foi de 62,6% (IC 95%: 44,3; 75,4). A eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente
alm da segunda estao ps-vacinao no foi avaliada.

60

Gastroenterite por rotavrus independente do sorotipo


Os sorotipos de rotavrus identificados no subgrupo de eficcia do REST e do estudo 007 foram G1,
P1[8]; G2, P1[4]; G3, P1[8]; G4, P1[8]; e G9, P1A[8].
No REST, a eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente contra qualquer gastroenterite
por rotavrus, de qualquer grau, de ocorrncia natural, independentemente do sorotipo foi de 71,8% (IC
95%: 64,5; 77,8) e a eficcia contra a doena grave por rotavrus foi de 98,0% (IC 95%: 88,3; 99,9). A
eficcia ITT a partir da dose 1 foi de 51,0% (IC 95%: 41,7; 58,9) para qualquer doena por rotavrus de
qualquer gravidade e foi de 96,4% (IC 95%: 86,4; 99,6) para doena grave por rotavrus.
No estudo 007, a eficcia primria da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente contra qualquer
gastroenterite por rotavrus, de qualquer gravidade, independentemente do sorotipo, foi de 72,7% (IC
95%: 51,9; 85,4) e a eficcia contra a doena grave por rotavrus foi de 100% (IC 95%: 12,7; 100). A
eficcia ITT a partir da dose 1 foi de 48,0% (IC 95%: 21,6; 66,1) para qualquer doena por rotavrus de
qualquer gravidade e foi de 100% (IC 95%: 31,0; 100,0) para doena grave por rotavrus.

Gastroenterite por sorotipo de rotavrus


A eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente contra a gastroenterite por rotavrus ao
longo da primeira estao completa de rotavrus aps o trmino da vacinao e reduo do nmero de
hospitalizaes/visitas a pronto-socorros devido a gastroenterite por rotavrus por at 2 anos psvacinao por sorotipo G mostrada na Tabela 4.
Tabela 4 Eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente contra a gastroenterite por rotavrus
Reduo da incidncia de gastroenterite por rotavrus durante uma estao integral ps-vacinao no Estudo
REST e no Estudo 007 (Vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente n=3.484*) (% [IC 95 %])
Sorotipo
Doena grave
(G1-G4)
98,2%
[89,6, 100]

Qualquer
gravidade
(G1-G4)
73,8%
[67,2, 79,3]

G1
75,0%
[68,2, 80,5]

G2
63,4%
[2,7, 88,2]

G3
55,6%
[<0, 92,6]

G4
48,1%
[<0, 91,6]

G9
74,1%
[<0, 99,5]

Reduo do nmero de hospitalizaes/consultas a pronto-socorros devido a gastentrerite por rotavrus por at 2 anos
ps-vacinao no estudo REST (Vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente n= 34.035*) (% [IC 95 %])
(G1-G4)
94,5%

[91,2, 96,6]

G1
95,1%
[91,6, 97,1]

* n= Nmero de Vacinados
Estatisticamente Significativo

G2
87,6%
[<0, 98,5]

G3
93,4%
[49,4, 99,1]

G4
89,1%
[52,0, 97,5]

G9
100%
[69,6, 100]

61

Eficcia e segurana em bebs prematuros


A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente ou placebo foram administrados a 2.070 bebs
prematuros (25 a 36 semanas de idade gestacional), incluindo 1.007 receptores da vacina contra
rotavrus, vivo, oral, pentavalente, de acordo com sua idade cronolgica, em um estudo controlado por
placebo. Entre um subgrupo de 308 bebs prematuros acompanhados para todas as reaes adversas, o
perfil de segurana foi geralmente semelhante entre os bebs que receberam a vacina contra rotavrus,
vivo, oral, pentavalente em comparao com os que receberam o placebo. A incidncia de febre, vmitos,
diarria ou irritabilidade foi geralmente semelhante entre os receptores de vacina e os receptores de
placebo. A eficcia (70,3%) em um subgrupo de 204 bebs prematuros (153 avaliveis) foi geralmente
semelhante eficcia na populao global.
Estudos com outras vacinas
Foram avaliadas as imunogenicidades da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente e da vacina
trplice bacteriana acelular (DTaP), da vacina de poliovrus inativado (IPV), vacina conjugada de
Haemophilus influenzae tipo b (HIB), vacina contra a hepatite B e vacina pneumoccica conjugada em
1.358 bebs. As respostas imunolgicas s vacinas especificadas no foram amplamente afetadas pela
vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente. Dos 17 antgenos estudados, as respostas de anticorpos
foram semelhantes entre os receptores da vacina e de placebo com exceo de uma resposta
discretamente diminuda a um de trs antgenos testados para coqueluche (pertactina). Alm disso, os
estudos demonstraram a eficcia da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente (89,5%) quando
administrada com estas vacinas.
A administrao concomitante da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente com a vacina oral
contra o plio (OPV) no afetou a resposta imunolgica aos antgenos da plio em um estudo controlado
que envolveu 735 bebs vacinados. Embora a administrao concomitante da OPV tenha reduzido
algumas respostas imunolgicas vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente, as taxas de
soroconverso (elevao >3 vezes em relao ao perodo basal) para IgA srica foram >93%. Houve
uma evidncia de manuteno de um alto nvel de eficcia contra a gastroenterite por rotavrus grave. As
respostas imunolgicas vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente no so afetadas quando a
OPV administrada duas semanas aps a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente.
O perfil de segurana incluindo a incidncia de febre, vmitos, diarria e irritabilidade foi geralmente
semelhante entre as crianas que receberam as vacinas concomitantes especificadas com a vacina
contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente e as crianas que receberam as vacinas concomitantes
especificadas com placebo.
Em um estudo, 7.367 bebs receberam uma vacina hexavalente (DTaP, IPV, HIB e hepatite B)
concomitantemente com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente. A freqncia de reaes
adversas graves globais (EAGs), independentemente da relao causal, foi de 2,9% nos receptores da
vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente e de 3,2% nos receptores de placebo. Informaes de
segurana mais detalhadas foram avaliadas entre um subgrupo de 638 bebs que receberam a vacina
contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente com uma vacina hexavalente. O perfil de segurana, incluindo a
incidncia de febre, vmitos, diarria, e irritabilidade foi geralmente semelhante entre as crianas que
receberam uma vacina hexavalente com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente e as crianas
que receberam uma vacina hexavalente com placebo.

62
Imunogenicidade
O mecanismo imunolgico pelo qual a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente protege contra a
gastroenterite por rotavrus desconhecido. Uma relao entre as respostas de anticorpos vacina
contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente e a proteo contra gastroenterite por rotavrus ainda no foi
estabelecida. No entanto, a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente induz anticorpos que
neutralizam os sorotipos G1, G2, G3, G4 e P1A[8]. Nos estudos Fase III, 92,9% a 100% dos receptores
da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente obtiveram uma elevao significativa de anti-rotavrus
IgA srico aps um esquema de trs doses.

Indicaes
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente uma vacina oral, pentavalente, indicada para
preveno de gastroenterite por rotavrus em bebs e crianas, causada pelos sorotipos G1, G2, G3, G4
e sorotipos G que contenham P1A[8] (como o G9) quando administrada em uma srie de trs doses para
bebs entre 6 e 32 semanas de idade, sendo que a primeira dose deve ser administrada entre 6 e
12 semanas (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAO).

Contra-indicaes
Hipersensibilidade a qualquer componente da vacina.
Os indivduos que desenvolvem sintomas sugestivos de hipersensibilidade aps receberem uma dose da
vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente no devem receber as outras doses dessa vacina.
Modo de usar e cuidados de conservao depois de aberto
Armazenar sob refrigerao entre 2C e 8C. Proteger da luz. O produto deve ser utilizado antes do trmino do
prazo de validade. O prazo de validade desta vacina de 24 meses a partir da data de fabricao.
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente deve ser administrada o mais rapidamente possvel
aps ser retirada de refrigerao. A vacina deve ser descartada em depsitos de resduos biolgicos
aprovados de acordo com as regulamentaes locais.
Posologia e administrao
APENAS PARA USO ORAL.
NO DEVE SER ADMINISTRADA POR VIA INJETVEL.

Posologia
A srie de vacinao consiste de trs doses lquidas da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente
prontas para administrao por via oral a bebs.
A primeira dose da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente deve ser administrada com 6 a 12
semanas de idade; as doses subseqentes devem ser administradas com intervalo mnimo de quatro
semanas entre cada dose.
No existem restries sobre o consumo de alimentos ou lquidos para os bebs, incluindo leite materno,
tanto antes como depois da vacinao com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente.
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente pode ser administrada a bebs prematuros, de acordo
com a idade cronolgica deles.

63
Se por qualquer motivo for administrada uma dose incompleta (por exemplo, o beb cuspir ou regurgitar a
vacina), no se recomenda uma dose de reposio, uma vez que essa administrao no foi avaliada nos
estudos clnicos. O beb deve continuar recebendo as doses remanescentes na srie recomendada.
A vacina deve ser administrada por via oral sem ser misturada a outras vacinas ou solues. No
reconstituir nem diluir.
Cada dose acondicionada em um recipiente que consiste de um tubo plstico flexvel de administrao
isento de ltex com uma tampa de toro, possibilitando a administrao oral direta. O tubo de
administrao acondicionado em um sach.
Para administrar a vacina:
Rasgar o sach e retirar o tubo de administrao.

Retirar o lquido da vacina da ponteira do tubo segurando-se o tubo na posio vertical e


batendo levemente na tampa para que o lquido desa para o corpo do tubo.
Abrir o tubo de administrao com 2 movimentos fceis:
1. Puncionar a ponteira de dispensao girando a tampa no sentido horrio at que esteja
firmemente apertada.
2. Retirar a tampa girando-a no sentido anti-horrio.
Administrar a dose esguichando suavemente o lquido na boca do beb contra a bochecha
interna at esvaziar o tubo. (Uma gota residual pode sobrar na ponteira do tubo)
Jogar fora o tubo vazio e a tampa em depsitos de resduos biolgicos aprovados de acordo com as
regulamentaes locais.

Uso com outras vacinas


A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente pode ser administrada com a vacina trplice acelular
(DTaP), vacina inativada ou poliovrus oral (IPV ou OPV), vacina conjugada contra Haemophilus
influenzae tipo b, vacina contra hepatite B, vacina conjugada pneumoccica e com vacinas hexavalentes.
A administrao concomitante da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente com a vacina oral
contra o plio (OPV) no afetou a resposta imunolgica aos antgenos. Embora a administrao
concomitante da OPV tenha reduzido algumas respostas imunolgicas vacina de rotavrus, houve uma
evidncia de manuteno de um alto nvel de eficcia contra a gastroenterite por rotavrus grave. As
respostas imunolgicas vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente no so afetadas quando a
OPV administrada duas semanas aps a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente.
No houve evidncias de respostas reduzidas de anticorpos aos componentes de difteria ou de toxide
de ttano da vacina DTaP ou a outras vacinas que foram administradas concomitantemente com a vacina
contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente. No entanto, no esto disponveis dados suficientes de
imunogenicidade para confirmar a ausncia de interferncia das respostas imunes quando a vacina
contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente administrada concomitantemente com vacinas peditricas para
preveno da coqueluche.

64

Advertncias
No h informao relevante disponvel.

Precaues
Nenhum dado de segurana ou eficcia est disponvel para administrao da vacina contra rotavrus,
vivo, oral, pentavalente a crianas potencialmente imunocomprometidas, incluindo:

Crianas com discrasias sangneas, leucemia, linfomas de qualquer tipo, ou outras neoplasias
malignas que afetem a medula ssea ou o sistema linftico;

Bebs que recebem terapia imunossupressora (incluindo altas doses de corticosterides


sistmicos). A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente pode ser administrada a bebs que
estejam sendo tratados com corticosterides tpicos ou esterides inalatrios;

Bebs com estados de imunodeficincia primria e adquirida, incluindo HIV/AIDS ou


outras.manifestaes clnicas de infeco com vrus da imunodeficincia humana; deficincias
imunolgicas celulares; e estados hipogamaglobulinmicos e disgamaglobulinmicos. No existem
dados suficientes de estudos clnicos para dar suporte administrao da vacina contra rotavrus,
vivo, oral, pentavalente a bebs com status indeterminado de HIV nascidos de mes com HIV/AIDS;

bebs que tenham recebido transfuso de sangue ou hemoderivados, incluindo imunoglobulinas no


perodo de 42 dias.

No foi observado nenhum resqucio das cepas da vacina nas fezes em um pequeno subgrupo de bebs
com condies clnicas graves (por exemplo, fibrose cstica, retardo de crescimento e desenvolvimento,
cncer, doena cardaca congnita e neutropenia) diagnosticadas aps a entrada no estudo. Os
profissionais de sade podem desejar considerar esses dados ao avaliar os benefcios e potenciais
riscos da administrao da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente a bebs com condies
clnicas graves, tendo em mente que quase todas as crianas so infectadas pelo rotavrus de ocorrncia
natural por volta dos 5 anos de idade.
Nos estudos clnicos, a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente no foi administrada a bebs que
tivessem familiares com imunodeficincia. Nesses estudos, foram encontrados resqucios da vacina
contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente nas fezes de 8,9% [95% CI (6,2%, 12,3%)] das crianas
vacinadas quase exclusivamente na semana subseqente primeira dose (0,3%) e em apenas uma
criana vacinada aps a terceira dose. Em estudos fase III, resqucios foram observados logo no primeiro
dia e 15 dias aps a dose. Existe um risco terico de que a vacina de vrus vivo possa ser transmitida a
pessoas no vacinadas que entrem em contato com as que foram vacinadas. Portanto, a vacina contra
rotavrus, vivo, oral, pentavalente deve ser administrada com cautela a crianas que tenham contato
prximo com pessoas com imunodeficincia como:

indivduos com malignidades ou que estejam imunocomprometidos por outra causa; ou

indivduos recebendo terapia imunossupressora.

65
No entanto, como quase todas as crianas so infectadas naturalmente pelo rotavrus por volta dos cinco
anos de idade, a vacinao de bebs pode diminuir o risco de exposio de pessoas imunodeficientes
que entrem em contato com o rotavrus de ocorrncia natural. O profissional de sade deve determinar os
riscos e benefcios potenciais da administrao da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente a
bebs que tenham contato prximo com pessoas imunodeficientes.
No h dados de eficcia ou segurana disponveis para administrao da vacina contra rotavrus, vivo,
oral, pentavalente em bebs com histrico de distrbio gastrintestinal, incluindo bebs que apresentem
doena gastrintestinal ativa, diarria crnica e retardo no crescimento e bebs com distrbio abdominal
congnito, cirurgia abdominal e intussuscepo. A administrao da vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente pode ser considerada com cautela em bebs nestas condies
Qualquer infeco aguda ou doena febril pode ser motivo para atraso no uso da vacina contra rotavrus,
vivo, oral, pentavalente exceto quando, na opinio do mdico, a no administrao da vacina represente
maior risco. Febre baixa por si s e infeco leve do trato respiratrio superior no so contra-indicaes
vacinao com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente.
Assim como qualquer vacina, a vacinao com a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente pode
no resultar em total proteo para todos os vacinados.
O nvel de proteo obtido por apenas uma ou duas doses da vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente no foi avaliado nos estudos clnicos.
Nenhum dado clnico est disponvel para a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente quando
administrada aps a exposio ao rotavrus.

Gravidez
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente uma vacina peditrica e no indicada para uso em
adultos. No foram conduzidos estudos adequados e bem controlados em mulheres ou animais.

Categoria de risco: C
Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas.

Nutrizes
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente uma vacina peditrica e no est indicada para uso em
adultos. No esto disponveis informaes sobre a segurana da vacina quando administrada durante a lactao
USO EM IDOSOS, CRIANAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso Peditrico
A vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente demonstrou ser geralmente bem tolerada e altamente
eficaz na preveno de gastroenterite por rotavrus quando administrada a bebs com 6 a 32 semanas de
idade (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAO).
A segurana e a eficcia ainda no foram estabelecidas em bebs com menos de 6 semanas de idade ou
com mais de 32 semanas de idade.

66

Interaes medicamentosas
No h relatos de interaes medicamentosas conhecidas (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAO, Uso
Com Outras Vacinas).
Terapias imunossupressoras, incluindo radioterapia, antimetablitos, agentes alquilantes, medicamentos
citotxicos e corticosterides (utilizados em doses mais altas que as fisiolgicas), podem reduzir a
resposta imunolgica a vacinas.

Reaes adversas
Foram avaliados 71.725 bebs em trs estudos clnicos controlados por placebo, incluindo 36.165 bebs
que receberam a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente e 35.560.
Como os estudos clnicos so conduzidos em condies que podem no ser tpicas como as observadas
na prtica clnica, as taxas de reaes adversas apresentadas abaixo podem no refletir as observadas na
prtica clnica.
A vacina geralmente bem tolerada.

Reaes adversas graves


As reaes adversas graves ocorreram em 2,4% dos receptores da vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente em comparao com 2,6% dos receptores de placebo, no perodo de 42 dias aps uma
dose em estudos clnicos de fase III da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente. As reaes
adversas graves mais freqentemente relatadas para a vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente em
comparao com o placebo foram:
Bronquiolite

(0,6% vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente vs. 0,7% placebo),

Gastroenterite

(0,2% vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente vs. 0,3% placebo),

Pneumonia

(0,2% vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente vs. 0,2% placebo),

Febre

(0,1% vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente vs.0,1% placebo), e

infeco do trato urinrio (0,1% vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente vs. 0,1% placebo).
bitos
Em todos os estudos clnicos, foram relatados 52 bitos. Houve 25 bitos entre os receptores da vacina
contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente em comparao com 27 bitos entre os receptores do placebo.
A causa mais comumente relatada de bito foi sndrome de morte sbita do lactente (SMSL), observada
em oito receptores da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente e em nove receptores de placebo.

Intussuscepo
No REST, 34.837 receptores da vacina e 34.788 receptores de placebo foram monitorados por
farmacovigilncia ativa para identificar os casos potenciais de intussuscepo em 7, 14, e 42 dias aps
cada dose e a cada 6 semanas subseqentemente por um ano aps a primeira dose.
Para o desfecho primrio de segurana, os casos de intussucepo que ocorreram no perodo de 42 dias
aps qualquer dose, houve 6 casos entre os receptores da vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente e cinco casos entre os receptores de placebo (veja Tabela 5). Os dados no sugeriram risco
aumentado de intussuscepo em relao ao placebo.

67

Tabela 5 Casos confirmados de Intussuscepo em Receptores da Vacina contra Rotavrus,


Vivo, Oral, Pentavalente em comparao com os Receptores de Placebo durante o REST
Vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente
(n= 34.837)
Casos confirmados de intussuscepo no
perodo de 42 dias aps qualquer dose
Risco relativo (IC 95%)
Casos confirmados de intussuscepo no
perodo de 365 dias aps a dose 1
Risco relativo (IC 95%)

Placebo
(n= 34.788)

6
1,6 (0,4; 6,4)

13
0,9 (0,4; 1,9)

15

-Risco relativo e intervalo de confiana 95% com base no desenho de grupo seqencial de critrios de interrupo empregados no REST.

Entre os receptores da vacina, no houve casos confirmados de intussuscepo em um perodo de 42


dias aps a primeira dose, que foi o perodo de mais alto risco para o produto base de rotavrus rhesus
(veja Tabela 6).
A doena de Kawasaki foi relatada em estudos clnicos de fase III, em < 0.1% (5/36, 150) no grupo que
recebeu a vacina e em <0,1% (1/35, 536) no grupo que recebeu placebo, no perodo de 42 dias aps
qualquer dose (no estatisticamente significante).
Tabela 6 Casos de intussuscepo por intervalo de dias em relao dose no REST
Dose 1
Intervalo
de dias

Dose 2

Vacina
Placebo
contra
rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Dose 3

Qualquer Dose

Vacina
contra
rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Placebo

Vacina
contra
rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Placebo

Vacina
contra
rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Placebo

1-7

1-14

1-21

1-42

Todas as crianas que desenvolveram intussuscepo se recuperaram sem seqelas, com exceo de
uma criana do sexo masculino de nove meses de idade que desenvolveu intussuscepo 98 dias aps a
dose 3 e morreu de sepse ps-operatria. Houve um nico caso de intussuscepo entre 2.470
receptores da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente em uma criana do sexo masculino de sete
meses de idade nos estudos de fase I e II (716 receptores de placebo).

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Convulses
Todas as convulses relatadas nos estudos de fase III da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente
(por grupo de vacinao e intervalo aps a dose) so apresentadas na Tabela 7.
Tabela 7 Convulses relatadas por intervalo de dias em relao a qualquer dose nos estudos de
fase III da vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente
Faixa de dias

1-7

1-14

1-42

Vacina contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente

10

15

33

Placebo

24

As convulses relatadas como reaes adversas graves ocorreram em <0,1% (27/36.150) dos receptores
da vacina e <0,1% (18/35.536) dos receptores de placebo (no significativo). Dez convulses febris foram
relatadas como reaes adversas graves, cinco foram observadas em receptores da vacina e cinco em
receptores do placebo.

Reaes adversas mais comuns


Reaes adversas solicitadas
Foram coletadas informaes de segurana detalhadas de 11.711 bebs (6.138 receptores da vacina
contra rotavrus, vivo, oral, pentavalente) os quais incluram um subgrupo de crianas do REST e todas
as crianas dos estudos 007 e 009 (coorte de segurana detalhada). Um carto de registro de vacinao
foi utilizado por pais/tutores para registrar a temperatura da criana e quaisquer episdios de diarria e
vmitos diariamente durante a primeira semana aps cada vacinao. A Tabela 8 resume as freqncias
dessas reaes adversas e de irritabilidade.
Tabela 8 Reaes adversas solicitadas na primeira semana aps as doses 1, 2 e 3
(coorte de segurana detalhada)
Reaes
Adversas

Dose 1

Dose 2

Dose 3

Vacina
contra rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Placebo

Vacina
contra rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Placebo

Vacina
contra rotavrus,
vivo, oral,
pentavalente

Placebo

Temperatura
Elevada

n= 5.616
17,1%

n= 5.077
16,2%

n= 5.215
20,0%

n= 4.725
19,4%

n= 4.865
18,2%

n= 4.382
17,6%

Vmitos

n= 6.130
17,1%

n= 5.560
5,4%

n= 5.703
5,0%

n= 5.173
4,4%

n= 5.496
3,6%

n= 4.989
3,2%

Diarria

10,4%

9,1%

8,6%

6,4%

6,1%

5,4%

Irritabilidade

7,1%

7,1%

6,0%

6,5%

4,3%

4,5%

* Temperatura 100.5F [38,1C] equivalente retal obtida pela adio de 1 grau F s temperaturas tica e orais e 2 graus F s temperaturas axilares

69

Outras reaes adversas


Tambm foi solicitado aos pais/tutores dos 11.711 bebs que relatassem a presena de outras reaes
no carto de registro de vacinao por 42 dias aps cada dose. Foi observada febre em taxas semelhantes
entre os receptores da vacina (n= 6.138) e de placebo (n= 5.573) (42,6% versus. 42,8%). As reaes
adversas que ocorreram com incidncia estatisticamente mais alta (isto , valor de p bicaudal <0,05) no
perodo de 42 dias aps qualquer dose entre os receptores da vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente em comparao com os receptores do placebo so apresentados na Tabela 9.
Tabela 9 Reaes adversas que ocorreram com incidncia estatisticamente mais alta no perodo
de 42 dias aps qualquer dose entre os receptores da vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente em comparao com os receptores do placebo
Vacina contra rotavrus, vivo, oral,
pentavalente
n= 6.138

N= 5.573

n (%)

Diarria

1.479 (24,1%)

1.186 (21,3%)

Vmitos

929 (15,2%)

758 (13,6%)

Otite mdia

887 (14,5%)

724 (13,0%)

Nasofaringite

422 (6,9%)

325 (5,8%)

Broncospasmo

66 (1,1%)

40 (0,7%)

Reaes Adversas

n (%)

Placebo

Relatos ps-comercializao:
As seguintes reaes adversas foram relatadas espontaneamente aps aprovao da vacina contra
rotavrus, vivo, oral, pentavalente. Pelo fato dessas reaes terem sido relatadas voluntariamente por
uma populao de tamanho desconhecido, no possvel fazer uma estimativa fidedigna da freqncia
dessas reaes ou estabelecer relao causal exposio da vacina.

Distrbios da pele e tecido subcutneo: urticria.

Superdose
No h dados disponveis sobre superdosagem.

Armazenamento
Armazenar sob refrigerao entre 2C e 8C. Proteger da luz.
Registro MS - 1.0029.0175
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANAS. USO SOB
PRESCRIO MDICA

70
ORyan ML, Matson DL, Estes MK, Pickering LK. Anti-rotavirus G type-specific and otypespecific antibodies in children with natural rotavirus infection. J Infect Dis. 1994;169:504511.
120.

Matson DO, ORyan ML, Herrera I, et al. Fecal antibody responses to symptomatic
and asymptomatic rotavirus infections. J Infect Dis. 1993;167:577583.

121.

Haber P, Chen RT, Zanardi LR, et al for the VAERS Working Group. An analy- sis of
rotavirus vaccine reports to the vaccine adverse event reporting sys- tem: more
than intussusception alone? Pediatrics. 2004;113:353359.

122.

Joensuu J, Koskenniemi E, Vesikari T. Symptoms associated with rhesushuman


reassortant rotavirus vaccine in infants. Pediatr Infect Dis J. 1998;17:334340.

Formatted: Left

Nota: antes de prescrever, recomendamos a leitura da Circular aos Mdicos (bula) para
informaes detalhadas sobre o produto.

Copyright Merck & Co, Inc.


Whitehouse Station, NJ, EUA, 2006.
Todos os direitos reservados.

A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MDICO DEVER SER CONSULTADO.

MC 338/08

10-2009-RTV-08-BR-(MVD-20605420[1])-338-MO