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Bases celulares de la inflamacin bronquial en Enfermedad Pulmonar Obstructiva

Crnica (EPOC)
RESUMEN: enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) es un problema
de salud importante, caracterizado por una progresivamente y cambio
irreversible de la funcin pulmonar. Esto se asocia con inflamacin crnica
de las vas respiratorias, estructural remodelacin, y la destruccin de la
pared alveolar. Las clulas inflamatorias pueden contribuir a la
hipersecrecin mucosa, las vas respiratorias la remodelacin por la
secrecin de proteasas, citoquinas, y fibrtica o factores de crecimiento
mitognicos. Los neutrfilos, macrfagos, y clulas T han implicado en
muchos estudios, lo que indica su papel en el proceso inflamatorio crnico
de las vas respiratorias. La identificacin de factores de riesgo, mediadores
de la inflamacin, y la comprensin de sus interacciones son importante
para el desarrollo de tratamientos anti-inflamatorios, que pueden reducir la
inflamacin y aliviar el Los sntomas clnicos de la EPOC. PALABRAS CLAVE:
clulas inflamatorias, la inflamacin, la Enfermedad Pulmonar Obstructiva
Crnica (EPOC).
Introduccin
Hoy en da, se acepta que bronquial inflamacin ocupa la posicin central
en el destruccin del parnquima pulmonar y en la remodelacin bronquial
de la EPOC. (1) La primeros y ms constante patolgica modificacin de las
vas respiratorias, comn en los fumadores, es representado por el celular
infiltracin inflamatoria en el bronquial pared. (2) Este proceso inflamatorio
se hace responsable por su propia cuenta para bronquial moderada
obstruccin. (3-5) Adems, la inflamacin bronquial puede conducir a la
broncoconstriccin por la liberacin mediadores que pueden actuar
directamente sobre la va area msculo liso. (6) La persistencia de la
inflamacin producir otras modificaciones tales como la fibrosis bronquial,
as como la hiperplasia del msculo liso de las vas respiratorias, ya sea
directamente como un efecto de la inflamacin, o indirectamente como
resultado de la contraccin de las vas respiratorias msculo liso. Todas
estas modificaciones conducen al engrosamiento de la pared bronquial que
generar un estrechamiento de la luz bronquial y una limitacin del flujo
areo. Por otro lado, la inflamacin de la va area puede desempear un
papel importante en la destruccin de la alveolar paredes que normalmente
se encuentran anclados en el bronquiolos, este proceso causa la
disminucin de el retroceso de pulmn elstico que lo har, adems,
contribuir a la limitacin del flujo de aire por deformacin y la reduccin de
la bronquial lumen. (7) A pesar de que los estmulos que inducen La
inflamacin de la va area son parcialmente conocido, se considera que la
alteracin de la epitelio bronquial por el humo del cigarrillo, promueve y
perpeta la inflamacin de la pared bronquial. (8) activa humo del cigarrillo
los macrfagos del tracto bronquial que libera los factores quimiotcticos de
neutrfilos (IL8 y B4 LT). Los neutrfilos liberan proteasas que producir la
destruccin del tejido conectivo de la generacin de pulmn parnquima
pulmonar enfisema y estimulando la secrecin de moco. Las enzimas de
neutrfilos son proteolythic counteracte
1- antitripsine, proteinasa de leucocitos secretora
inhibitorio, SLPI y el inhibidor tisular de metaloproteinasa 1, TMP-1).

Adems, T citotxicos (clulas CD8) pueden ser reclutados y estas clulas


son involucrados en la destruccin de la pared alveolar. Los fibroblastos
pueden ser activados por el macrfago y factores de crecimiento epiteliales.
Las clulas epiteliales bronquiales son una ejemplo de clulas estructurales
que actan como clulas inflamatorias, que pertenecen a la especfica de la
ONU sistema inmunolgico de defensa. Bajo la accin de ciertas sustancias
irritantes inhalados, los bronquios epitelio puede producir una serie de
mediadores que reclutar leucocitos, contribuyendo a la iniciacin y
maintainig de la bronquial proceso inflamatorio. (10) Un adicional indicador
de la actividad inflamatoria de la epitelio bronquial est representado por la
creciente la expresin del factor de transcripcin asociado con la
inflamacin (NF-kb). Adems, el epitelio bronquial puede producir profibrotic
factores (-TGF, factor de crecimiento de tejido - ). (11) Clulas Mucipar
producen moco que tiene el papel
de eliminacin de bacterias y partculas inhaladas. la escalera mecnica
mucociliar asegura la eliminacin de los microorganismos contenidos en el
moco. Adems, las clulas epiteliales bronquiales secretan una serie de
enzimas que tienen antimicrobiano efectos e interfieren en la defensa local
procesos. Las clulas epiteliales secretan protector antioxidantes y factores,
que antiproteasic efectos lmite exercited por el protolithic enzimas de
granulocitos. Fumar puede inducir una inflamatoria local proceso, slo si los
mecanismos de proteccin son afectado. En los no fumadores, los
fumadores sin obstruccin bronquial y las personas con EPOC, la mayora de
las clulas en el broncoalveolar lquido de lavado son los macrfagos
alveolares. (12) Sin embargo, los fumadores tienen concentraciones mucho
ms altas de macrfagos en el lavado broncoalveolar lquido, en contraste
con los no fumadores. La exposicin a por los productos del humo del
cigarrillo determinarn su acumulacin en los pulmones y el crecimiento de
la actividad macrophagial a este nivel. (13) El creciente nmero de la
pulmonar macrfagos en los fumadores y los pacientes con La EPOC es una
consecuencia de la contratacin de monocitos de la circulacin como una
respuesta a las quimiocinas quimiotcticas de la monocitos. (14) Por lo
tanto, en el esputo y lquido de lavado broncoalveolar de los pacientes con
EPOC se hayan registrado niveles crecientes de la protena-1 quimiotctica
de monocitos (MCP- y el crecimiento oncogn relacionado (GRO-.
(15) Los monocitos se derivan de indiferenciada clulas madre
hematopoyticas de la mdula sea. Progenitores mieloides en la mdula
sea diferenciarse en promonocitos y el en monocitos de sangre. A partir de
la mdula sea, el monocitos entran en el torrente sanguneo, donde
permanecer durante aproximadamente 60 horas y luego por diapedesis ir
en el tejido de conexin de la de las vas respiratorias y los alvolos, donde
se transforman en macrfagos pulmonares. monocitos de sangre que
presentan granulaciones peroxidasa positiva, cuyo contenido enzima es
similar a la granulaciones asurophilic de los neutrfilos, representan casi el
15% del total de la sanguneo monocitos y se nombran proinflamatoria
monocitos. Estos monocitos sintetizar serina proteasas como, catepsina G y
neutrophilial elastasa. Adems, los monocitos circulantes puede producir
cantidades significativas de matrilysine-1 (MMP 7), cantidades reducidas de
colagenasas 1 (MMP 1) y gelatinasa B (MMP 9) y no puede sintetizar
estromelisina-1 (MMP 3) o metaloelastasa (MMP12). (16) Los macrfagos

desempear un papel importante en la EPOC patognesis, siempre y cuando


se activan por el humo del cigarrillo y secretar una serie de protenas
inflamatorias que pueden orquestar la proceso inflamatorio en la EPOC. Los
neutrfilos pueden ser atrado por la IL-8, GRO-, LTB4, MCP-1 y los
linfocitos CD8 por el IP-10, Mig y I-TAC. Por la liberacin de enzimas
protolithic (MMP y cathepsines) que producen la lisis de la tejido conectivo
con la liberacin de TGF-1 y CTGF (factor de crecimiento de tejido
conectivo). Releasing TGF- por los macrfagos alveolares determinar la
activacin de epidrmica receptor del factor de crecimiento (EGFR), que lo
har estimular la hipersecrecin de moco. Adems, los macrfagos
generarn libre radicales de oxgeno y xido ntrico, que en conjunto
formar peroxyde ntrico, contribuyendo a la resistencia en cortisona.
cuando los monocitos diferenciar en los macrfagos, pierden su serina
proteasas y adquirir la capacidad de sintetizar y secretar proteasas de
matriz de metal. Macrfagos alveolares humanos liberan mltiples
mediadores proinflamatorios, tales como MCP-1 IL-1, IL 6, IL 8, GM-CSF,
. la liberacin de MCP- e IL 8 favorecer la tarde recluta de los
macrfagos en los pulmones y el monocitos de los pacientes con EPOC
expresar una alta capacidad de migracin cuando expuestos a diferentes
por los productos de los macrfagos (GOR-). Los otros factores
proinflamatorias (IL 8, LT B4 y IL 1) son importantes para la reclutamiento
de neutrfilos en los lugares de agresin pulmonar. Adems, los neutrfilos
responden a TNF- incluyendo la activacin, la produccin y desgranulacin
de quimioquinas. Tambin, obras de TNF- un papel en la adhesin a los
neutrfilos y su la migracin a travs del endotelio vascular. Algunas de las
citocinas de los macrfagos formados en los pulmones ejercern efectos
sistmicos, tales como la estimulacin del hgado en la produccin de
) y / o influir en la mdula
sea para liberar leucocitos (IL 6, GM-CSF). Los macrfagos tienen un
posible papel en la patologa de la enfisema y EPOC, en primer lugar
mediante la produccin de MMP que puede degradar protenas de la matriz.
as se ha demostrado que los macrfagos alveolares son capabale de
sintetizar: elastasa macrophagial (MMP 12), colagenasa 1 (MMP1),
gelatinasa B (MMP 9) y cantidades reducidas de estromelisina (MMP 3) y
matrillysine (MMP 7). aunque macrfagos no pueden sintetizar
neutrophilelastase, estas clulas pueden atrapar y liberar ms adelante
estas enzimas, la amplificacin de la la desgranulacin inducida por la
matriz MMP En la mano er OTH, los macrfagos pueden jugar el parte de las
clulas de presentacin de antgeno. alveolar macrfagos funcin como
fagocitos en relacin con la respuesta inmune innata a partculas y
microbios extranjeros, por la deglucin y el procesamiento de partculas
extracelulares y por expresar complejos antignicos en el celular superficie.
LT CD4 + puede ayudar al microbio la degradacin mediante el
reconocimiento de estos antgenos y la secrecin de IFN-. esta interaccin
entre los macrfagos y los linfocitos potencia la respuesta inmune.
El polimorfo nucleares de neutrfilos
es una de las clulas granulares que desempear un papel importante en la
EPOC patognesis. Esta clula interfiere en el inicial respuesta inflamatoria,
as como en la tarde etapas de los mecanismos de defensa inmunolgica.
Las funciones de los neutrfilos en la patogenia de la EPOC no estn

completamente dilucidado. Aunque un nmero creciente de neutrfilos en


esputo y en el fluido de lavado broncoalveolar se ha observado en estos
pacientes, el nmero de los neutrfilos es igualmente sensible en el pared
bronquial y parnquima pulmonar en pacientes con EPOC, as como en los
fumadores sin los fenmenos de obstruccin bronquial. Esto puede
explicarse por el muy corto pasaje tiempo de los neutrfilos a travs de la
pared bronquial a el lumen de la va area. (19) La implicacin de neutrfilos
en la patogenia de la EPOC es sugerida por otras observaciones clnicas
tales como: la existencia de una correlacin entre la nmero de neutrfilos
circulantes y la disminucin de FEV1; la demostracin de una relacin
directa entre el nmero de neutrfilos en la esputo y lavado broncoalveolar
de pacientes con EPOC y la tasa de disminucin de la funcin pulmonar;
(20) el cultivo porcentaje de neutrfilos junto con la la activacin de la
enfermedad obstructiva bronquial, que se correlaciona con la limitacin del
flujo de aire a travs de las vas respiratorias. El neutrfilo se forma en la
sea hematgena, donde se diferencia entre 7 y 10 das, comenzando en el
etapa premyeloblastic. En este perodo, el neutrfilos produce su equipo
enzimtica de elastasa neutrophilial y 3-proteinasa y depsitos enzimas en
su primaria y asurophilic granulaciones. La sntesis de estas enzimas
comienza temprano durante la diferenciacin, en el escenario y paradas en
el myelocyte premyelocytic etapa. Los neutrfilos maduros son liberados en
el circulacin, donde permanecen durante 6-8 horas. despus este intervalo,
que son reclutados para diferentes tejidos en los que desarrollan su
actividad y son destruido, siendo phagocytated por los macrfagos. El
reclutamiento de neutrfilos en las vas respiratorias y aparece el
parnquima pulmonar, por lo menos en parte, como una respuesta al humo
del cigarrillo, tiene la efecto de la creciente los neutrfilos circulantes
nmero y la promocin de su secuestro en la capilares pulmonares. Adems,
ejerce una fumar efecto directo sobre la mdula sea, estimular la
produccin de neutrfilos por un mecanismo que parece implicar
granulocitos y colonias de neutrfilos (factor estimulante FSCGM) liberar por
los macrfagos. (21) Las seales quimiotcticas primarias cuyo efecto es
reclutar neutrfilos en la EPOC son: B4 LT, IL 8 y GOR- mediadores que
provienen de la los macrfagos alveolares y el epitelio alveolar las clulas.
Cerca del estmulo, el recuento de neutrfilos circulantes se adhiere
firmemente a las clulas endoteliales y la voluntad migrar a travs de la
pared vascular a la lesin zona. El apego y el movimiento a lo largo del
pared vascular es posible debido a la conexiones reversibles que se
establecen entre los neutrfilos y las clulas endoteliales en el nivel de las
glicoprotenas transmembranary. Los neutrfilos contribuyen a la produccin
de EPOC mediante el cultivo de la secrecin de moco y por demage el
parnquima pulmonar. estos efectos estn mediados por la liberacin de
grnulos de los neutrfilos activados de tales sustancias como: elastasa de
los neutrfilos, la catepsina G, la matriz proteasas de metal (MMP 8, MMP 9),
mieloperoxidasa, lipocalina de neutrfilos humanos y lactoferrina. (22) Los
mecanismos son degranulacin estudiado de forma incompleta. La
liberacin de la granular contenido depende de una protena C-quinasas o a
3 '5' GMPc-quinasas, dependido de 3 '5'GMPc (23) Los neutrfilos grnulos
contienen pptidos con efecto txico sobre las bacterias, los hongos y los
virus, y tambin enzimas con bactericida efecto. Una vez que los grnulos
liberados el contenido las sustancias producirn un efecto importante sobre

la va area y el parnquima pulmonar, responible para una destruccin


importante de la alveolos y una remodelacin bronquial caracterstica de la
EPOC. el neutroflica elastasa representa una seal para el epitelial clulas
liberen IL8, que tiene como efecto la recruting de varias clulas
inflamatorias en el lugar de la lesin. Esta elastasa induce tambin la moco
hipersecrecin de las glndulas bronquiales, una degradacin epitelial, y
una disminucin de la actividad de ascensor mucociliar. Por otra parte este
elastasa DEMAGE la secretora inmunoglobulina A y de un receptor
importante que participa en la opsonizacin (C3b1), contribuir a la
alteracin de la defensa mecanismos, que va a favor de la la colonizacin
bacteriana de las vas respiratorias, incluso para los pacientes que estn en
el Stade estable de la la enfermedad, la determinacin de un Recruting
complementaria proceso de los neutrfilos. La degradacin de el tejido
conjuntivo determinado por el elastasa neutroflica podra reducirse por la
1 antitripsina. Bajo circunstancias normales, el de inicio y la propagacin
de las lesiones hasta la apariencia de la emphyzema est influenciada por la
naturaleza y el nmero de los neutrfilos recruted en los pulmones. En el
caso de la 1antitripsina deficiencia congnita del desequilibrio entre la
prothease y la antiprothease ir a favor de la apariencia ms precoz y ms
propagacin de el enfisema pulmonar. En el mismo tiempo, la neutrophilas
contribuyen al aumento de la el estrs oxidativo que aparecen como
reponse directo al humo de cigarrillos. Esto es debido al hecho de que la
activacin de las clulas determina la elevar el nivel extracelular del activo
oxigeno y de la produccin de xido ntrico por el estimulacin de la
sintetasa de xido ntrico. la el estrs oxidativo puede producir no slo el
tisular destruccin pero puede amplificar el inflamatoria RPONSE e inhibir
los efectos antiinflamatorios de los esteroides (por la reduccin de la
histondeacetilase actividad: la actividad HDAC).
El papel de los linfocitos
en la produccin de la EPOC es vago pero intensiva estudiando los ultimos
aos. Se observ que una la estimulacin inmune crnica se acompaa de
el aumento del nmero de linfocitos en el nivel de las vas respiratorias y de
la pulmonar parnquima. Este hecho es sostenida tambin por exploracin
de las vas respiratorias inferiores de la EPOC los pacientes que hacen
hincapi en el aumento de la infiltracin de la mucosa bronquial con B los
linfocitos junto con la hiperplasia de la folculos linfticos bronquiales (BALT),
que muestra el hecho de que en los fumadores que tiene EPOC se pudo
observar una activacin de la inmunidad adaptativas (ganado) reacciones
seguidas de un la infiltracin con LT CD4 + y CD8 +. de los alveolar y las
paredes bronquiales. (24) El Recruting y la activacin de estas clulas a
nivel de las vas respiratorias y de los pulmones es precedida por una
reponse inmune innato sostenida, en la cual al crecimiento del nmero de la
neutrfilos y macrfagos en el bronchical mucosa. Estas reacciones inmunes
suponen la la migracin de las clulas que presentan el antgeno a partir del
epitelio bronchical en el bronchical folculos Linftico, con la presencia de la
limphocytes T sustancias antignicas, seguido de una proliferacin clonal de
la CD 4+ LT y LT de CD 8+. (25) Para que los linfocitos T llegan y proliferan
en los pulmones, deben ser activados por una primera antgeno y slo
despus de que llegan a la rgano que produce el antgeno. la linfocitos T
activados no (ingenuo) estancia don`t por mucho tiempo en el pulmn, que

pasan en el torrente sanguneo o que sean destruidas por el los macrfagos


alveolares. (26) La presencia de una gran concentracin de macrfagos en
los pulmones y la correlacin significativa, en los fumadores, entre el
nmero de LT CD3 y la macrfagos pulmonares, sugiere que en este proceso
que estn involucrados tanto el LT CD4 + y la CD8 + LT. IFN ser
suplementaria estimular los macrfagos alveolares, lo que a su a su vez
tambin se secretan IL-12, estas produciendo un alimentar de nuevo en la
lnea de llamada linfoctica, que promover la diferenciacin LTh1, de esta
manera la estimulacin de LT CD4 + y CD8 + para producir citocinas. Las
clulas epiteliales bronquiales y la alveolar macrfagos, despus de su
estimuladas por el antgenos existentes en los cigarrillos fuman o la
neoantigenes aparecieron porque de lo local procesos degenerativos
inducidos por la macrfagos y los neutrfilos enzimas, pueda atraer LT en
los pulmones por la expresin de una alta concentracin de CXCL-10
(protena-10 inducida por -interfern; IP-10). (27) Era observado que las
clulas epiteliales bronquiales en el pacientes con EPOC expresan alta
concentracin de CXCL-10 y esto se asocia con un aumento de la
concentracin de LT CD 8+ que expresa receptores para CXCL-10 (CXCR-10).
otro ejemplos de factores quimiotcticos que actan sobre CXCR10
receptores de la superficie de LTc1 se CXCL-9 (MIG, monocinas inducida
- interfern) y CXCL-11 (I- - quimioatrayente de las clulas T
inducida por interfern). Los macrfagos alveolares activados ejerce una
gama de funciones: la generacin de especies reactivas de oxgeno (xido
ntrico), iniciados una reaccin inflamatoria aguda por secretating
mediadores inflamatorios de vida corta (eicosanoides) y se convierten en
clulas presentadoras de antgenos, mucho ms eficaz despus de la
activacin. el alto las concentraciones de los macrfagos y de LT los
fumadores pulmones con EPOC, sugieren que en este proceso participan
tanto LTh 1 y LT CD8 +. LTh1 CD4 + productos -IFN que es el citoquina ms
fuerte que activa el macrfagos. Tambin puede ser producido por LT
IFN estimular an ms alveolar macrfagos que secretan IL-12, que ejerce
una retroalimentacin sobre la lnea celular linfoctica que promueve la
diferenciacin LTh 1, estimulando la produccin de citocinas por LT CD4 + y
CD8 + y el Diferenciar CD8 +. Las concentraciones de LT CD4 + y CD8 +
aumentar significativamente en los pulmones de los fumadores slo
despus de 30 aos de fumar, lo que sugiere que LT CD4 desempea un
papel clave en la inflamacin proceso. (28) Para mantener la memoria
inmunolgica y garantizar una larga supervivencia de las clulas LT CD4 +
a, estas clulas deben recibir respuestas de LT CD8 +. As, en los fumadores
con EPOC, por apariencia el infiltrado inflamatorio con T LT CD8 + es
obviamente esencial de existir pequeas concentraciones de LT CD4 + en
los pulmones de estos temas. en Por otro lado, LT activado puede alterar la
microcirculacin pulmonar. Bajo la accin de las citoquinas secretadas por
antgeno de LT activado, las clulas endoteliales de la capilares pulmonares
ofrece una serie de caractersticas que mejoran la inflamacin. La
vasodilatacin de la microcirculacin pulmonar proporcionar una mayor
afluencia de neutrfilos en la lugares de inflamacin pulmonar a travs de la
prostaciclina y xido ntrico. (29) Adems, las clulas endoteliales voluntad
expresar altos niveles de protenas de adhesin, contribuyendo a leucocitos
de unirse a la vnulas postcapilares. Estas clulas endoteliales bajo la
influencia de LT activado producir IL8 y protena quimiotctica 1 de

monocitos (MCP-1), favoreciendo la extravasacin de leucocitos. Las


citoquinas producidas por LT activado causarn cambios en la forma de las
clulas endoteliales y la modelacin de la membrana basal, seguido por la
fuga de macromolculas y clulas extravasacin en los espacios
intersticiales. Sabiendo que una de las funciones efectoras de LT CD8 + es
la apoptosis celular no es sorprendente que la apoptosis puede desempear
un importante papel en la destruccin del parnquima pulmonar en
pacientes con enfisema pulmonar. al menos tericamente, LT CD8 + puede
tener un destructiva efecto sobre el tejido pulmonar por la liberacin de
ltica sustancias tales como la perforina y la granzima B. En A este respecto,
se observ que CD8 citotxicas + Clulas T en el esputo de pacientes con
EPOC, expresar niveles ms altos de perforina que en controles. Majo y sus
colaboradores han demostrado que el grado de apoptosis y el nmero de
alveolar LT CD8 + aumentar simultneamente con la cantidad de humo
inhalado por los fumadores con enfisema. (30) Esto sugiere que fumar
puede causar la destruccin del parnquima pulmonar a travs apoptosis
estructural siguiente citotxica LT proliferacin. Otros autores han mostrado
una correlacin significativa entre el nmero de T las clulas y la expansin
de la pared alveolar enfisema, como en otros artculos sobreestimar la papel
de LT en la patognesis de esta enfermedad. Sin embargo el papel
propuesto para LT en el patognesis de la EPOC en fumadores, no excluir la
funcin de los macrfagos y neutrfilos. Cosio y sus colaboradores
consideran que fumar provoca inicialmente una neutroflica y inflamacin de
los macrfagos que, a travs diversos mecanismos (proteolticas y
oxidativo) parnquima pulmonar daos (elastina, colgeno y
proteoglicanos). La lesin pulmonar puede dar lugar a alteraciones
estructurales del propio antgenos que crea nuevos antgenos de reaccin
cruzada y la liberacin de antgenos secuestrados anatmicamente para ser
reconocido por autoreactive T, induciendo su activacin y proliferacin. A
travs de sus funciones efectoras, LT CD4 + y CD8 + puede destruir los
pulmones mediante la estimulacin ms inflamacin celular (neutrfilos y
inflamacin de macrfagos), destruyendo el objetivo clulas directamente
por la necrosis inducida por la perforina o inducida por perforina o Fas-Fal y
la apoptosis posiblemente causar dao tisular y remodelacin observado en
pacientes con EPOC. Si solo LT o junto con otras clulas inflamatorias son
responsable de la lesin pulmonar y la progresin en los pacientes con
EPOC, este mecanismo parece parecerse a una respuesta a un estmulo
antignico originarios de los pulmones que es inducida por fumar. Por lo
tanto, podemos considerar la EPOC como una enfermedad autoinmune que
se desencadena por fumar. En cuanto a la inflamatoria y inmunolgico,
parece que despus de aos de inflamacin pulmonar reducida de pulmn
componentes, algunos fumadores producen un adquirieron respuesta
inmune a estmulos antignicos que pulmonares constituyendo a partir de la
exposicin al humo. en este sentido, existe una infiltracin pulmonar con LT
slo en los pacientes con EPOC, pero no en fumadores sin enfermedad. Si
los neutrfilos fueron previamente considerado para participar en la
produccin de enfisema solo, dado que eran neutrfilos los principales
componentes celulares de lavado broncoalveolar, actualmente existen
evidencia de que LT estn involucrados en la produccin de enfisema y que
cooperan con neutrfilos y macrfagos para producir lesiones de enfisema.

Linfocitos T "asesinas naturales"


representar una poblacin distinta de T citotxicos linfocitos especializada
en la destruccin transformado o clulas infectadas con virus. Ya Est son
estudios severeal que muestra la presencia de un aumento del nmero de
clulas asesinas naturales linfocitos en la submucosa de la gran vas
respiratorias de los fumadores con EPOC, que se deriven del hiptesis de
que el aumento de acumulacin de estos clulas en los pacientes con EPOC
se debe a repetitivo infecciones virales o bacterianas. Un estudio reciente
subpoblaciones de linfocitos evaluados en los no fumadores, fumadores
sanos y fumadores con enfisema no han mostrado un mayor nivel de las
clulas NK en pacientes con pulmonar enfisema.
Las clulas dendrticas que forman un gran celular conjunto de red en el
epitelio bronquial y mucosa en las vas respiratorias y el parnquima
pulmonar, desempear un papel importante en la homeostasis inmune del
tracto bronquial, debido a su capacidad de activar LT inmune nativo (31).
como antgeno la presentacin de las clulas, las clulas dendrticas actan
como supervisar para los antgenos inhalados que se depositan en la
superficie de la mucosa bronquial y luego ser eliminar por endocitosis.
Adems, las clulas dendrticas puede activar un varios inflamatoria e
inmune clulas como los neutrfilos, macrfagos, y T- Linfocitos B.
Recientemente, un fuerte glicoprotena inmunoestimulante ha sido aislado
en el humo del cigarrillo. Al parecer, que las clulas dendrticas juegan un
papel importante en la respuesta pulmonar para el humo del cigarrillo y
otros agentes dainos. Hubo un aumento en la concentracin de las clulas
dendrticas en el vas respiratorias y los alvolos de los fumadores con
EPOC. Granulocitos macrfagos colonia-estimulante factor producido por los
macrfagos en el mucosa respiratoria de pacientes con EPOC es la
estimulante principal factor y dendrtica activacin las clulas. A su vez
estas clulas expresaron cierta molculas de adhesin que median su
interaccin con clulas T. Por el momento no son conocidos cinco
combinaciones de receptores dendrticas receptores de las clulas y
equivalentes en los linfocitos T: MCH clase I y CD8, clase MCH II y CD4, CD
54 y CD11a, me leva y CD11a, 2FA-3 y CD2. As, las clulas dendrticas
juegan un papel central en la iniciacin inmune innata y adaptativa la
respuesta debido a la interaccin con las clulas T.
La inflamacin eosinoflica de la mucosa bronquial se ha descrito tambin en
algunos pacientes con EPOC. Las personas con este enfermedad, que tienen
limitacin del flujo areo parcialmente reversible a los corticosteroides
muestran un aumento en el nmero de eosinfilos en el esputo, lavado
broncoalveolar y bronquial mucosa, y el aumento catinica eosinoflica
niveles de protena (ECP) en el esputo y fluido de lavado broncoalveolar.
(33) Adems, durante perodos de exacerbacin de la EPOC (EACOPD), la
concentracin de eosinfilos en el bronquial mucosa es similar a la
observada en los asmticos y se asoci con un aumento de RANTES la
expresin en clulas epiteliales y subepiteliales. (34) La afluencia de estas
clulas en el bronquial mucosa se inicia por el proceso inflamatorio inducida
por el tabaquismo inducida a travs de IL 8. Este se demuestra por la
existencia de una directa relacin entre los niveles de ECP y IL 8 niveles en
el lavado broncoalveolar de los pacientes con EPOC. (35) Por otra parte,

asmticos exhiba diferente bronquial inflamaciones que los pacientes con


fumar inducido EPOC. As, las dos enfermedades parecen ser dos
enfermedades distintas, ms de dos diferentes expresiones de la misma
mecanismo patognico.

Patognesis de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica


El paradigma actual de la patognesis de obstructiva crnica La enfermedad
pulmonar crnica es que los resultados de limitacin del flujo de aire de un
respuesta inflamatoria anormal a partculas y gases inhalados en el pulmn.
Inflamacin del espacio areo parece ser diferente en susceptibles
fumadores y implica un predominio de CD8? Linfocitos T, neutrfilos, y
macrfagos. Los estudios han caracterizado la inflamacin en los espacios
areos perifricos en diferentes etapas de la enfermedad severidad. Otros
dos procesos han recibido una considerable investigacin atencin. El
primero es un desequilibrio de la proteasa-antiproteasa, la cual se ha
relacionado con la patognesis de enfisema. Sin embargo, el hiptesis de un
aumento de la carga de la proteasa asociada a funcional inhibicin de
antiproteasas ha sido difcil de probar y es ahora se considera una
simplificacin excesiva. El segundo proceso, oxidativo estrs, tiene un papel
en muchos de los procesos patognicos de la crnica enfermedad pulmonar
obstructiva y puede ser un mecanismo que aumenta la respuesta
inflamatoria. Adems, se ha propuesto que el desarrollo de enfisema puede
implicar alveolar prdida de clulas a travs de apoptosis. Este mecanismo
puede implicar la vascular la va del factor de crecimiento endotelial y estrs
oxidativo. Palabras clave: la apoptosis; enfisema; inflamacin; estrs
oxidativo; proteasa desequilibrio antiproteasa Enfermedad pulmonar
obstructiva crnica (EPOC) es una lentamente progresiva condicin
caracterizada por la limitacin del flujo areo, que es en gran medida
irreversible (1). El consumo de cigarrillos es el etiolgico principal factor en
esta condicin, muy superiores a cualquiera de los otros riesgos factores. La
patognesis de la EPOC es, por tanto, fuertemente vinculada a los efectos
del humo del cigarrillo en los pulmones. Hay un general relacin entre la
extensin de la historia de tabaquismo y la severidad de la limitacin del
flujo areo; Sin embargo, hay un enorme individuo variacin. Fletcher y Peto
(2), en un 8-yr prospectivo estudio de los hombres que trabajan InWest
Londres, mostr que el promedio disminucin del VEF1 en los fumadores es
ms rpido (60 ml / ao) que en los no fumadores (30 ml / ao). Sin
embargo, los fumadores que desarrollan EPOC tienen un disminucin
promedio del VEF1 mayor de 60 ml / ao, y slo 15 a 20% de los fumadores
desarrollan EPOC clnicamente significativa. es a partir de estos estudios
que el concepto de que el fumador susceptible desarrollado.
Subtipos de EPOC Bronquitis crnica La tos de y produccin de esputo que
definen la bronquitis crnica resultado de una respuesta inmune innata para
inhalar partculas txicas y los gases en el humo del cigarrillo. En la
bronquitis crnica hay inflamacin en el epitelio de las vas areas centrales

y en el glndulas productoras de moco (3). Esta inflamacin de las vas


respiratorias es asociado.
ATED con el aumento de la produccin de moco, reduccin de mucociliar
aclaramiento, y aumento de la permeabilidad de la epitelial espacio areo
barrera. La contribucin de la hipersecrecin de moco a la limitacin del
flujo areo en la EPOC es an incierto. Parece que contribuye poco en las
primeras etapas de la EPOC, ya que la produccin de moco en los
fumadores con funcin pulmonar normal no parece predecir desarrollo
posterior de la EPOC (4). Sin embargo, la hipersecrecin de moco crnica
puede contribuir en las etapas posteriores de la enfermedad, porque de un
mayor riesgo de exacerbaciones que pueden acelerar la prdida de FEV1.
Hipersecrecin mucosa crnica puede ser un reflejo de la respuesta
inflamatoria en las glndulas submucosas (2). Las clulas inflamatorias
liberan proteasas de serina que son potentes secretagogos de moco (5). Los
oxidantes derivados de cigarrillo fumar y liberada de los leucocitos
inflamatorios pueden tambin estar implicado en la sobreproduccin de
mucina por induccin de la Gen MUC5AC (6). enfisema El enfisema se define
como la ampliacin de los espacios areos distales, ms all de los
bronquiolos terminales, causados por la destruccin de la paredes de las
vas respiratorias (7). Destruccin pulmonar enfisematosa reduce mxima
flujo de aire espiratorio al disminuir la fuerza de retroceso elstica que
impulsa el aire de los pulmones. El centrolobulillar o centroacinar forma de
enfisema resultados de la dilatacin o la destruccin de la bronquiolos
respiratorios y es el tipo de enfisema ms estrechamente asociado con el
consumo de tabaco. El panlobular o panacinar forma de enfisema, que
generalmente se asocia con? 1- (? 1-AT) antitripsina, da como resultado ms
uniforme dilatacin y destruccin de todo el acino. Se ha sugerido que uno o
el otro de estos tipos predomina en la enfermedad grave y que el tipo
centroacinar se asocia ms con smallairway severa obstruccin (8). Existe
una relacin entre el grado de enfisema y el paquete-ao de fumar, pero no
muy fuerte. Slo alrededor del 40% de grandes fumadores desarrollan
destruccin pulmonar sustancial de enfisema, y enfisema se puede
encontrar en algunos individuos que tienen una funcin pulmonar normal
(3). Pequeo-Airway Disease Amajor sitio de la obstruccin de la va area
en COPDis la conductora ms pequea vas respiratorias (? 2 mm de
dimetro) (9). Los estudios han demostrado que hay anormalidades
estructurales en las pequeas vas respiratorias en los fumadores con y sin
EPOC (10). Tambin hay una relacin entre la gravedad de la EPOC y la
extensin de la oclusin de la lumen de las vas respiratorias por exudados
inflamatorios mucosas. inflamacin y fibrosis peribronquial contribuyen a la
obstruccin de las vas respiratorias fijo en las pequeas vas respiratorias
en la EPOC, y la progresin de la inflamacin, resulta en la destruccin de
los archivos adjuntos alveolares en las paredes exteriores de las vas
respiratorias pequeas, tambin pueden contribuir. Inflamacin en los
pulmones en la EPOC Estudios de pulmn o biopsias bronquiales y esputo
inducido tienen evidencia muestra de la inflamacin pulmonar en los
fumadores de cigarrillos. Sin embargo, parece que un inflamatoria mejorada
o anormal respuesta a partculas o gases inhalados, ms all de la
proteccin normal de tiva respuesta inflamatoria en los pulmones, es un
rasgo caracterstico de la EPOC y tiene el potencial de producir la lesin

pulmonar (11). Ambas respuestas inflamatorias e inmunes innatas y


adaptativas estn involucrados en la inflamacin pulmonar en los
fumadores y en pacientes con EPOC. Los estudios han comenzado a
caracterizar la inflamacin pulmonar en la EPOC en funcin de su tipo, lugar
y grado, y la relacin con la gravedad de la enfermedad. Los estudios de
muestras de biopsia bronquiales de pacientes con EPOC leve a moderada
muestran un aumento de clulas inflamatorias infiltracin en las vas areas
centrales, en comparacin con los no fumadores oa los fumadores que no
han desarrollado la enfermedad (12). en el mucosa bronquial en pacientes
con EPOC, los linfocitos T predominan, principalmente CD8? clulas y
macrfagos (clulas CD68?; Tabla 1). Se ha sugerido que la presencia de
una mayor CD8? Los linfocitos T que diferencia entre los fumadores que
hacen y no desarrollan la EPOC y que existe una correlacin entre Nmero
de clulas T, la cantidad de destruccin alveolar, y la gravedad de la
obstruccin al flujo areo. Sin embargo, los fumadores con normalidad la
funcin pulmonar muestran tambin, en menor medida, un mayor nmero
de CD8? las clulas en comparacin con los no fumadores de control (13).
En Efecto, hay una disminucin en la infiltracin de linfocitos T en bronquial
especmenes de biopsia de pacientes con EPOC grave (14).
El mecanismo por el cual CD8? Los linfocitos T se acumulan en las vas
respiratorias de los pulmones en la EPOC no se entiende completamente. T
las clulas en las vas areas perifricas en pacientes con COPDshow
aumentaron expresin de CXCR3, un receptor activado por el interferninducible protena de 10, y la expresin de protena inducible por interfern
10 en s aumenta en las clulas del epitelio bronquiolar. esto podra
contribuir a la acumulacin de CD8? clulas, que preferentemente expresar
CXCR3. Circulantes CD8? clulas tambin se incrementan en nmero en los
pacientes con EPOC que no fuman (15), y hay un aumento en las clulas
CD4? clulas en los pacientes con EPOC, en particular como la enfermedad
progresa (16, 17). Esto sugiere crnica la estimulacin inmune. Puede ser
que la colonizacin crnica de la tracto respiratorio inferior de pacientes con
EPOC por bacterias y patgenos virales es responsable de esta inflamatoria
mejorada de respuesta (10). Los estudios sugieren un aumento en los
linfocitos B y en el tejido linfoide asociado a los bronquios en las pequeas
vas areas como el enfermedad progresa (10). Tambin es posible que el
humo del cigarrillo s daa las vas respiratorias clulas, creando nuevos
autoantgenos que impulsan la respuesta inmuno-inflamatorio (18). El papel
de las clulas T en la patognesis de la EPOC no es totalmente entendido.
CD8? clulas tienen el potencial para liberar de necrosis tumoral el factor?,
perforinas y granzimas, adems de activar el ligando Fas-Fas va apopttica.
Una asociacin ha sido se muestra entre CD8? clulas y la apoptosis de las
epitelial alveolar clulas en sujetos con enfisema (19). Aumento del nmero
de neutrfilos activados se encuentran en el esputo de pacientes con EPOC
(20). La falta de importantes aument el nmero de neutrfilos en el
parnquima pulmonar pueden deberse a el hecho de que estas clulas
producen un transporte rpido a travs de las vas respiratorias y el
parnquima pulmonar (21) .Neutrophils tienen el potencial de secretar
proteinasas sricas, incluyendo la elastasa de neutrfilos, catepsina G, y
proteinasa 3, as como la metaloproteinasa de matriz 8 (MMP-8) y MMP-9.
Estas proteasas pueden contribuir a la destruccin alveolar y tambin son

estmulos potentes de la secrecin de moco. El papel que desempean los


neutrfilos en la patognesis de la EPOC No est del todo claro. Las
relaciones se han mostrado entre neutrfilos circulantes y la cada en el
FEV1 (22). Del mismo modo, neutrfilos nmeros en las muestras de biopsia
bronquial y esputo inducido estn relacionados con la gravedad de la
enfermedad (14) y la tasa de disminucin en la funcin pulmonar (23). El
consumo de cigarrillos se sabe que aumenta los neutrfilos circulantes
recuento de leucocitos y de causar el secuestro de neutrfilos en la
capilares pulmonares (24) por la disminucin de su capacidad de
deformacin. cigarrillo El humo tambin tiene un efecto estimulador directo
sobre la produccin de granulocitos en la mdula sea, posiblemente
mediada por granulocitos-macrfagos factor estimulante de colonias y
estimulante de colonias de granulocitos factor de liberado de macrfagos
(25). Es posible que los neutrfilos se activan dentro de la microcirculacin
pulmonar para liberar especies y proteasas que pueden tener reactivas
oxidantes un efecto perjudicial directa.
Una vez secuestrado, los neutrfilos se adhieren a las clulas endoteliales, y
la molcula de adhesin E-selectina se ha demostrado ser upregulated en
las clulas epiteliales de las vas respiratorias de los pacientes con EPOC
(26). Los neutrfilos entonces pueden migrar al tracto respiratorio bajo el
control de los factores quimiotcticos, tales como el leucotrieno B4, la
interleucina 8 (IL-8) y quimiocinas CXC relacionados, incluyendo
growthrelated oncogene-? y clulas epiteliales? atrayente de neutrfilos
derivado 78. Estos factores quimiotcticos han demostrado ser aumento en
las vas respiratorias en pacientes con EPOC (27, 28). Hay un aumento de 5
a 10 veces en el nmero de macrfagos en las vas respiratorias, el
parnquima pulmonar, y broncoalveolar lquido de lavado (BALF) en
pacientes con EPOC. el nmero de macrfagos en las vas respiratorias se
correlacionan con la gravedad de la EPOC (29). El humo del cigarrillo activa
los macrfagos para liberar inflamatoria mediadores, incluyendo necrosis
tumoral facto?, IL-8 y otros CXC quimiocinas, quimiotctica de monocitos
pptido-1, leucotrieno B4, y las especies reactivas del oxgeno. Los
macrfagos tambin segregan proteasas, incluyendo MMP-2, MMP-9 y MMP12; catepsinas K, L, y S; y la elastasa de neutrfilos, se recoge a partir de
neutrfilos. comparado con los macrfagos de los fumadores normales, los
de los pacientes con EPOC son ms activa, secretan protenas ms
inflamatorias, y tienen una mayor actividad elastolytic, que se mejora ms
por la exposicin al humo del cigarrillo (30, 31). El aumento del nmero de
los macrfagos en los pulmones de pacientes con EPOC y en los pulmones
de los fumadores puedan derivarse del aumento de contratacin de los
monocitos de la circulacin en respuesta a quimiotctica de monocitos
quimiocinas como quimiotctica de monocitos pptido-1, que se ha
demostrado que aumentar en el esputo y en BALF los pacientes con EPOC
(31). Quimiocinas CXC tambin actan como quimiotcticos a los monocitos.
La concentracin del crecimiento relacionada.
oncogene-? que aumenta marcadamente en esputo y BALF de los pacientes
con EPOC. Adems, los monocitos de pacientes con EPOC muestran una
mayor respuesta quimiotctica a growthrelated oncogene-? que las clulas
de los fumadores y no fumadores normales (32). Existe un mayor nmero de
clulas dendrticas en las vas respiratorias y las paredes alveolares de

fumadores (33). El papel de las clulas dendrticas en la EPOC an no se


define, pero pueden tener un importante funcin en la respuesta inmune
innata y adaptativa en la EPOC. Clulas epiteliales de las vas respiratorias
pueden ser activados por el humo del cigarrillo para producir mediadores
inflamatorios, incluyendo necrosis tumoral factor de?, IL-1 ?, factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos, y IL-8. El epitelio de
las vas respiratorias pequeas puede ser una importante fuente de factor
de crecimiento transformante? (TGF), aadiendo a la induccin de fibrosis
local (34). Las clulas epiteliales tambin pueden secretar antioxidantes,
secretan antiproteasas, y el transporte de inmunoglobulina ?, Por lo que
pueden estar implicados en la inmunidad adaptativa. cigarrillo humo puede
afectar estas respuestas inmunitarias innatas y adaptativas del epitelio de
las vas respiratorias y aumentar la probabilidad de infeccin. Muchos de los
mediadores de la inflamacin que se expresan en EPOC son controlados por
el factor nuclear factor de transcripcin (NF) -? B, que se regula
positivamente en los macrfagos alveolares en pacientes con EPOC y en las
clulas de las vas respiratorias en pacientes con insuficiencia renal leve /
EPOC moderada en comparacin con los no fumadores de control (35). La
regulacin por incremento de NF? B en clulas pulmonares en la EPOC
puede ser una clave mecanismo molecular implicado en el proceso
inflamatorio en curso en las vas respiratorias. En general, al aumentar la
gravedad de la EPOC hay una mayor mejora de la respuesta inflamatoria. En
comparacin con leve / enfermedad moderada, hay un aumento adicional
en la expresin de protenas inflamatorias tales como la protena
inflamatoria de macrfagos 1 ?, una quimioquina implicada en la activacin
de clulas mononucleares y granulocitos. Tambin hay nuevos aumentos en
el nmero de de neutrfilos y macrfagos en una enfermedad grave y una
disminucin en los linfocitos T (clulas CD3?). Parece que hay un cambio en
el tipo celular en la enfermedad severa hacia las clulas con un fagoctica y
la funcin proteoltica en los tejidos bronquiales (Tablas 1-3). Una
comparacin de los espectculos de las vas areas centrales y perifricos
un aumento en las clulas inflamatorias totales en el perifrico vas
respiratorias (? 3 mm de dimetro) en pacientes con bronquitis crnica con
una funcin pulmonar normal, en comparacin con los fumadores de control
(Tabla 2). Algunos estudios han demostrado un aumento en la inflamacin
total de y un aumento en CD8? las clulas en las vas respiratorias
perifricas de pacientes con EPOC leve / moderada en comparacin con el
control fumadores (36). La respuesta inflamatoria en las vas respiratorias
perifricas pueden desempear un papel en la fibrosis que caracteriza a las
pequeas vas respiratorias en pacientes con EPOC moderada / severa. Los
estudios que han evaluado tejido obtenido de una ciruga de reduccin de
volumen pulmonar en pacientes con EPOC grave han demostrado un
aumento de leucocitos totales y en las clulas CD4? y CD8? linfocitos en
tanto el perifrico vas respiratorias y el parnquima pulmonar (12). En
contraste, los fumadores con funcin pulmonar normal muestran un
aumento del nmero de macrfagos y linfocitos T en el parnquima de
pulmn en comparacin con el control los no fumadores, sin cambios en el
CD4? y CD8? las clulas. en los pacientes con EPOC leve a moderada hay un
aumento en CD8? clulas en los septos alveolares en comparacin con los
no fumadores de control (37, 38), y no hay ningn cambio en el nmero de
neutrfilos, macrfagos, o CD4? las clulas. Proteasas y antiproteasas

Alarge cuerpo de la literatura se ha acumulado para probar la hiptesis que


un desequilibrio proteasa-antiproteasa, lo que lleva a la ruptura de
componentes del tejido conectivo, especialmente elastina, es el mecanismo
crtico en la patognesis de enfisema en los fumadores. Este concepto
desarrollado a partir de los estudios de enfisema de inicio temprano en?
pacientes con deficiencia de 1-AT?. La elastina es un objetivo importante
para.
enzimas proteolticos y sus resultados de destruccin en la prdida de
elasticidad en el parnquima pulmonar. La elastina es el componente
principal de las fibras elsticas y es secretado a partir de varios tipos de
clulas como un precursor, tropoelastina. Estas molculas tropoelastina se
alinean en el extracelular espacio en microfibrillas. Bajo la accin de lisil
oxidasa, la residuos de lisina en la tropoelastina se modifican, lo que
provoca la monmeros tropoelastina para reticular y la forma ms grande,
insoluble polmeros de elastina. Debido a que los enlaces cruzados,
conocidos como desmosines, son exclusivos de la elastina, que se han
utilizado como un marcador de la elastina degradacin (39). Desmosina y
elastina pptidos son elevados en los fumadores y pacientes con EPOC. Sin
embargo, ha habido controversia sobre la especificidad de las mediciones
de estos pptidos en la orina, en particular como un reflejo de la
degradacin de la elastina pulmonar solo, debido a la extrema durabilidad
de la elastina pulmonar. Hay rotacin elastina mnima en sujetos normales,
por lo que desglose productos no deberan ser detectables. Sin embargo,
estudios indicar que la tasa anual de disminucin del VEF1 en un grupo de
fumadores correlaciona positivamente con los niveles de orina de
desmosina (40). La validez de la utilizacin de desmosina o pptidos de
elastina como un marcador de elastolisis sigue sin resolverse. Junto con la
destruccin de la elastina, la inactivacin de antiproteasas es fundamental
para el desequilibrio hiptesis-proteasa antiproteasa. Los primeros estudios
mostraron que la funcin de? 1-AT se redujo en alrededor de 40% en los
fumadores, en comparacin con los no fumadores (41). Este "funcional?
Deficiencia de 1-AT" se cree que es debido a inactivacin de? 1-AT por
oxidantes presentes en el humo del cigarrillo. Sin embargo, la mayor parte
de la? 1-AT en los fumadores de cigarrillos sigue siendo activo y es por lo
tanto todava capaz de proteger contra el aumento de la proteasa carga.
Slo hay una cada transitoria y no significativa en ? 1-AT actividad en BALF
1 h despus de fumar (42). As, los estudios la evaluacin de la funcin de?
1-AT en cualquiera de cigarrillo crnica o aguda fumar no han sido
definitivos. Est claro, sin embargo, que la hiptesis de que el evento
principal es un desequilibrio entre un aumento de la carga de la elastasa en
los pulmones y un "funcional deficiencia "de? 1-AT, debido a su inactivacin,
es una simplificacin excesiva. Como se discuti anteriormente, hay
evidencia sustancial de que el nmero de neutrfilos y macrfagos se
incrementan en el espacios areos en los fumadores crnicos. La carga de la
elastasa se podra aumentar en los fumadores de cigarrillos por mayor
degranulacin y Por lo tanto, la liberacin de elastasa. Existe alguna
evidencia para apoyar esto, porque los neutrfilos aislados de pacientes con
enfisema mostrar una mayor degradacin de la fibronectina inducida por
elastasa in vitro que las clulas de sujetos control emparejados por edad y
el tabaquismo la historia (43). Otras hiptesis han invocado un papel

contributivo para otras antiproteasas, como antileucoproteasa, o ms sutiles


cambios, por ejemplo, una disminucin en la constante de velocidad de
asociacin de? 1-AT para la elastasa de neutrfilos, lo que puede contribuir a
la elastina degradacin.
La elastina Sntesis y Reparacin
Existe alguna evidencia que apoya el concepto de que una anomala en la
sntesis de elastina y reparacin pueden estar involucrados en la
patognesis de enfisema. En modelos animales de la instilacin
intratraqueal de elastasas, elastina pulmonar se agota en pocas horas a
unos pocos (da 44), seguido por el aumento de la sntesis de elastina
durante un perodo de semana. Sin embargo, en las zonas de enfisema en
estos modelos, fibras elsticas alveolares tienen una apariencia anormal
(45) y parecerse a los de las fibras elsticas aberrantes en el enfisema
humano. Por lo tanto, Aunque la sntesis de elastina despus de la lesin
restaura el contenido de elastina de los pulmones, que no restaura la
arquitectura normal de pulmn en estos modelos experimentales. En un
modelo animal de enfisema inducido por elastasa, el tratamiento con cido
retinoico restaurado la arquitectura alveolar normal.
Estos estudios en ratas macho adultas (que no han dejado de pulmn
crecimiento a lo largo de su vida adulta, en contraste con los humanos)
debe ser verificada, pero proporcionan alguna evidencia intrigante que el
proceso destructivo en el enfisema, que era siempre considerado
irreversible, puede ser capaz de reparacin (46). Adems de proteasas de
suero, proteasas de cistena catepsinas () puede tener un papel en la EPOC.
La catepsina C fue inducida en los ratones por la sobreexpresin de IFN, que
induce enfisema (47). Inhibidores de la catepsina han demostrado reducir el
enfisema inducida por la sobreexpresin de IL-13 en el pulmn de ratn
(48). La catepsina L se ha detectado en BALF de pacientes con enfisema
(49), y los macrfagos alveolares en pacientes con EPOC secretar ms
proteasas de cistena que hacen macrfagos de los fumadores o no
fumadores normales (50). Existe un inters creciente en el papel de las MMP
en la EPOC (51). El aumento de las concentraciones de MMP-1 (colagenasa)
y MMP-9 (gelatinasa B) estn presentes en BALF de pacientes con EPOC (52,
53), y no que aumenta la actividad de MMP-9 en el parnquima pulmonar de
pacientes con enfisema (54, 55). MMP-1 expresin tambin que aumenta en
los pulmones de pacientes con enfisema, particularmente en los neumocitos
tipo II (56). Los macrfagos alveolares de los fumadores expresar ms MMP9 que hacer los de sujetos normales (30), y hay un incremento an mayor
en los pacientes con EPOC (29). Los modelos animales han demostrado que
el cigarrillo fuman? enfisema inducido no se produce en los ratones que
carecen MMP-12. En tales ratones, enfisema inducido por IL-13 o IFNexpresin tambin se reduce (48), asociado con una reduccin marcada en
el reclutamiento de monocitos hacia los pulmones. MMPs son tambin
conocidos para activar la forma latente de TGF? a su forma activa. en los
ratones que carece de la integrina? v? 6, hay un fallo para activar TGF ?, y
los animales no desarrollan enfisema relacionado con la edad, lo cual se
puede prevenir por la sobreexpresin de TGF? 1 (57). estos datos sugieren
que el TGF-beta 1 Mayo downregulate MMP-12 en condiciones normales
condiciones y que la ausencia de TGF? resultados en excesiva MMP-12 y el

enfisema. Los ratones que carecen MMP-9 no estn protegidos contra el


enfisema causada por el humo del cigarrillo, pero estn protegidos de la
pequea va area fibrosis (58). TGF? se activa por MMP-9, y este
mecanismo podra proporcionar un vnculo entre la actividad elastoltica
reforzada por MMP-9 y la produccin simultnea de fibrosis mediante la
activacin de TGF-?. Parece que, a pesar de MMP-12 es un importante
proteasa en el ratn, no es tan importante en los seres humanos como MMP9. Los macrfagos de los pacientes con EPOC tienen una respuesta romo a
los estmulos para la liberacin de inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1,
lo que favorecera una mayor elastolisis (29).
PAPEL DE oxidantes y antioxidantes EN EPOC FUMAR INDUCIDA
El humo del cigarrillo es una mezcla compleja de ms de 4.700 productos
qumicos compuestos, incluyendo altas concentraciones de radicales libres y
otros oxidantes. Otras fuentes de especies de oxgeno reactivas son los
generados a travs de procesos celulares normales en el pulmones, tales
como los producidos por la respiracin celular normal o por inhalacin de
contaminantes del aire, como la contaminacin de partculas. Existe un
delicado equilibrio entre la toxicidad de los oxidantes y los efectos
protectores de antioxidante intra y extracelular sistemas de defensa, que
son de vital importancia para el mantenimiento de funciones celulares
pulmonares normales. Un cambio de la oxidante / antioxidante equilibrio en
favor de los oxidantes se conoce como estrs oxidativo. Ahora existe
considerable evidencia de aumento estrs oxidativo en los fumadores y en
pacientes con EPOC (59). El humo del cigarrillo contiene radicales libres en
tanto el gas y fases de alquitrn (60). Radicales de vida corta en la fase
gaseosa del cigarrillo humo puede ser apagado inmediatamente en el
revestimiento epitelial pulmonar
fluido; reacciones sin embargo, redox en el condensado de humo de
cigarrillo puede producir especies reactivas de oxgeno durante un tiempo
considerable. La carga oxidante en los pulmones puede mejorar ms en los
fumadores por el aumento del nmero de neutrfilos y macrfagos en el
espacio alveolar. En estudios in vitro han demostrado que leucocitos
alveolares de los fumadores de cigarrillos liberan espontneamente
aumento de las cantidades de oxidantes, tales como O2 ? y H2O2, en
comparacin con los de los no fumadores (61). Componentes de la matriz
de pulmn (por ejemplo, elastina y colgeno) puede ser daado
directamente por oxidantes en el humo del cigarrillo (62). Adems, el humo
del cigarrillo puede interferir con la sntesis de la elastina y reparacin (63),
que puede conducir al desarrollo de enfisema. Todos los tejidos son
vulnerables al dao oxidante, pero en virtud de su contacto directo con el
medio ambiente, el espacio areo epitelial superficie del pulmn es
particularmente vulnerable. La lesin del epitelio, se manifiesta como un
aumento de la permeabilidad epitelial en el espacio areo, puede ser un
importante evento temprano despus de la exposicin al cigarrillo humo
(64). Extra e intracelular de glutatin, un antioxidante, que parece ser crtico
para el mantenimiento de la integridad epitelial despus de la exposicin al
humo del cigarrillo. Esto se demostr en estudios en los que el aumento de
la permeabilidad de monocapas de clulas epiteliales in vitro, y en
pulmones de rata in vivo, despus de la exposicin a humo de cigarrillo

condensado de humo, se asoci con cambios profundos en la homeostasis


del glutatin (65, 66). Estos estudios in vitro y en animales estn en paralelo
por humanos Los estudios que demuestran aumento de la permeabilidad
epitelial en crnica los fumadores en comparacin con los no fumadores,
con un aumento adicional de la permeabilidad del epitelio despus de fumar
aguda (67). Por lo tanto, cigarrillo humo tiene un efecto perjudicial sobre la
funcin de las clulas del epitelio alveolar es decir, en parte, mediada
oxidante. Un sitio importante del ataque de los radicales libres es el graso
poliinsaturado cidos en las membranas celulares que producen la
peroxidacin de lpidos, un proceso de que puede continuar como una
reaccin en cadena para generar hidroperxidos y aldehdos larga vida. Los
niveles de los productos de la peroxidacin lipdica en el plasma y BALF se
incrementan significativamente en sana los fumadores y los pacientes con
exacerbaciones agudas de la EPOC, en comparacin con los no fumadores
sanos (64, 67, 68). Varios estudios demuestran niveles de oxidantes
aumentaron en condensados de aire o aire exhalado (69), aunque las
mediciones de condensado de aire exhalado tener problemas inherentes y
la normalizacin de esta tcnica ha an por hacer. Ya Est es un aumento de
la concentracin de H2O2 en el condensado exhalado en pacientes con
EPOC (70). Las concentraciones de una peroxidacin lipdica producto de
condensado de aire exhalado se incrementan aun en pacientes que son exfumadores (Figura 1) (71). Por otra parte, hay pruebas de que el estrs
oxidativo puede causar el aumento de lpidos la peroxidacin en el tejido
pulmonar en pacientes con EPOC en comparacin con los fumadores que
tienen una historia similar de fumar, pero no tienen desarrollado la
enfermedad (72). En ese estudio, el nivel de peroxidacin de lpidos
correlacionado con el grado de limitacin de flujo de aire (Figura 2). El hierro
libre es un elemento crtico en muchos procesos oxidativos. Se ha
demostrado que los macrfagos de los fumadores a contener ms hierro
que las de los no fumadores, y que liberan ms hierro, por tanto,
potencialmente aumentar la carga oxidante en los fumadores (73). Los
principales antioxidantes en las vas respiratorias de lquido revestimiento
del tracto incluyen mucina, glutatin reducido, cido rico, protenas
(principalmente albmina), y cido ascrbico (74). Existe poca informacin
acerca de las vas respiratorias defensas antioxidantes epiteliales en los
fumadores, e incluso menos sobre las de los pacientes con EPOC. Los
estudios han demostrado que glutatin es elevada en BALF de los
fumadores crnicos (64, 75). Aun as, el glutatin puede no estar presente
en cantidades suficientes para hacer frente a la carga oxidante excesiva
durante fumar aguda, como la exposicin a humo de cigarrillo agota
glutatin en una dosis-y manera dependiente del tiempo (76). Los niveles
reducidos de vitaminEare presente en theBALFof fumadores en comparacin
con los no fumadores (77). Por el contrario, otros estudios encontrado un
aumento marginal de la vitamina C en el BALF de fumadores, en
comparacin con los no fumadores (78). La aparente discrepancia puede
deberse a diferentes historias de fumar en fumadores crnicos, en particular
el momento de fumar el ltimo cigarrillo en relacin con el toma de
muestras de BALF. La expresin de la glutatin peroxidasa y superxido
dismutasa, otra enzima antioxidante, es elevada en los pulmones de ratas
expuestos al humo del cigarrillo (79, 80). OTROS MECANISMOS RELATIVOS
AL Patognesis de la EPOC Mecanismos relacionados con la inflamacin Los

estudios han sugerido que la susceptibilidad a la EPOC puede ser


relacionada latente a la infeccin adenoviral. Estos estudios han demostrado
la capacidad de las protenas E1A de adenovirus, que asocian con el ADN,
para mejorar la unin de un nmero de transcripcin factores a sus sitios de
consenso nuclear y as activar una amplia variedad de genes (81). La
protena E1A se produce ms comnmente en los pulmones de los
fumadores con EPOC que en los fumadores que tienen no desarrollaron la
enfermedad (82). Adems, se ha demostrado.
en un modelo animal que latentes aumenta la infeccin adenoviral la
inflamacin que sigue a la exposicin al humo del cigarrillo (83). La
transfeccin de un tipo E1A epiteliales humano resultados de la lnea celular
en aumento de la activacin de NF? B, y en consecuencia una mayor
liberacin de IL-8 en respuesta a la activacin celular y aumento de la
produccin de TGF ?, lo que sugiere un mecanismo molecular para la la
amplificacin de la respuesta inflamatoria (84, 85). Un mecanismo adicional
que puede amplificar la inflamacin en COPDmay ser desequilibrio entre la
acetilacin y desacetilacin de histonas, resultante en la remodelacin de la
cromatina a una configuracin que mejora la expresin de genes
inflamatorios. Los macrfagos de cigarrillo los fumadores muestran una
disminucin en la actividad de la histona desacetilasa (86), como tambin
se ha demostrado en los pulmones de humo expuestos animales (87).
Disminucin de la desacetilacin de histonas aumenta ADN desenrollado y
por lo tanto aumenta la transcripcin de inflamatoria genes. La evidencia
preliminar sugiere tambin que la histona deacetilasa protena y la actividad
se reducen en el tejido pulmonar en la EPOC, que puede ser el mecanismo
que mejora la inflamacin pulmonar (88, 89). Hay pruebas de que dejar de
fumar no resuelve el respuesta inflamatoria en las vas respiratorias,
particularmente en avanzada EPOC. Mecanismos moleculares tales como la
activacin del factor de transcripcin y remodelacin de la cromatina, tal
vez como resultado de una mayor estrs oxidativo, podra ser responsable
de la perpetuacin el proceso inflamatorio. Perfiles de expresin gnica (90,
91) de tejido pulmonar humano de los fumadores y los fumadores con
enfisema grave sugiere un aumento en las transcripciones que codifican
protenas que implican inflamacin la respuesta inmune y la proteolisis, y
las diferencias en los perfiles de genes se han encontrado entre los
pacientes con enfisema que es inducida por el tabaquismo y los pacientes
con enfisema que se relaciona con? 1-antitripsina. Tales estudios de perfiles
de genes en el tejido pulmonar humano debera dar una idea de la
patognesis y puede permitir la distincin entre los diferentes fenotipos de
la enfermedad e identificar dianas para la intervencin teraputica.
Apoptosis y enfisema Como se explic anteriormente, el paradigma
tradicional para alveolar destruccin de la pared en el enfisema ha sido que
aument inflamatoria resultados de respuesta en un desequilibrio de la
proteasa antiproteasa. Apoptosis Ahora, los estudios han demostrado en
emphyse humana enfisematosa pulmones (92, 93). Una hiptesis ha
avanzado que la prdida de clulas alveolar en el enfisema es debido a la
apoptosis en respuesta al humo del cigarrillo, mediada por el bloqueo de la
endotelial vascular factor de crecimiento (VEGF) receptor que se produce en
enfisematosa pulmones. De hecho, las ratas en las que los receptores de
VEGF han sido bloqueado desarrollar enfisema (94). Disminucin en los

niveles de VEGF en el esputo inducido se han demostrado que se


correlaciona con el grado de la limitacin del flujo de aire y la destruccin
alveolar en pacientes con enfisema (95). Adems, los ratones desarrollan
enfisema despus una sola inyeccin intratraqueal de activa la caspasa-3,
un inductor de la apoptosis, adems de un agente de transfeccin de
protena (96). otro estudio ha demostrado que el estrs oxidativo y la
apoptosis interactan en ratas y provocar enfisema debido a bloqueo del
receptor de VEGF (Figura 3) (97). Un estudio (98) tambin ha demostrado
que la apoptosis en el tejido pulmonar se correlaciona inversamente con la
superficie y que enfisematosa pulmones demostrado disminucin de rea
de superficie y el aumento la proliferacin celular. Sin embargo, no hubo
correlacin entre apoptosis y la proliferacin, lo que sugiere que, aunque
tanto proliferacin y aumento de la apoptosis en el enfisema no son en
equilibrio, lo que potencialmente podra contribuir a una reduccin en el
rea de superficie pulmonar. CONCLUSIN No solo mecanismo puede
explicar la patologa en complejo EPOC. Es probable que las interacciones se
producen entre diferentes mecanismos. Por ejemplo, hay probablemente
interrelaciones entre el saldo de la proteasa-antiproteasa, el estrs
oxidativo, y apoptosis como procesos destructivos en el enfisema. Una
mejor comprensin de la importancia relativa de estos diferentes patgena
mecanismos vendrn de la intervencin teraputica de prueba de concepto
estudios.