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A t e n c i n

F a r m a c u t i c a ]

Manejo de reacciones adversas:


Casos clnicos
Dra. M Teresa Martn Conde
Servicio de Farmacia
Hospital Clnic
Barcelona

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Las reacciones adversas en el paciente con infeccin por VIH tienen una
gran relevancia por varios motivos: las reacciones adversas leves son
frecuentes y disminuyen la calidad de vida del paciente (nuseas, cefalea,
diarrea...) y, por otro lado, las reacciones adversas graves pueden provocar
el ingreso hospitalario y en algunos casos pueden hacer peligrar la vida del
paciente (acidosis lctica, esteatosis heptica, pancreatitis, exantema
grave...).
A continuacin se presentan una serie de casos de reacciones adversas que
han tenido lugar en los pacientes atendidos en nuestro hospital. Despus de
describir el caso se comenta el manejo de cada una de las reacciones
adversas implicadas.

CASO 1:
Mujer de 34 aos, sin alergias farmacolgicas conocidas. Fumadora de 20
cigarrillos/da. Infeccin por VIH conocida desde hace 4 aos, desde
entonces en tratamiento con didanosina, estavudina y nevirapina. Muy
buena adherencia y tolerancia. Buen control imnunolgico y virolgico.
Hepatitis crnica por VHC de duracin estimada 10 aos. No presenta otros
antecedentes patolgicos de inters.
El 1/11/2003, de acuerdo con la paciente, se decide iniciar tratamiento para
la hepatitis C con Pegasys 180 mcg/sem y Copegus 800 mg/da.
A los 10 das haba tolerado muy bien el tratamiento, sin embargo, el
9/01/2004, durante una visita de control, la paciente refiere encontrarse
anmicamente muy decada, astenia marcada, anorexia intensa, sensacin
nauseosa con vmitos diarios y sensacin de hinchazn abdominal y dolor
a nivel epigstrico.
Ante la inespecificidad de los sntomas se decide realizar una extraccin
analtica y contactar con la paciente telefnicamente, una vez se disponga de
los resultados.

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Resultados de la analtica: AST/ALT/GGT 152/93/1699 UI/L; fosfatasa alcalina


1134 UI/L; bilirrubina total 3,3 mg/dL; bilirrubina directa 1,2 mg/dL; lipasas
848 UI/L; amilasas 400 UI/L; sodio 131 mEq/L; K 3,2 mEq/L; plaquetas
167.000/mm3; linfocitos 750/mm3; TQ 78%, albmina 35 g/L.

Manejo de reacciones adversas: Casos clnicos

Se diagnostica como pancreatitis aguda secundaria al tratamiento


farmacolgico, se contacta con la paciente para que deje toda la medicacin
antirretroviral, el interfern y la ribavirina y se programa una visita a las 48
horas para realizar seguimiento clnico y analtico.
Sin embargo, a las 24 horas, la paciente acude a urgencias por fiebre y
persistencia de las nuseas. Es ingresada y se somete a dieta famis y
tratamiento sintomtico de las nuseas y la fiebre.
El 9/02/2004 la paciente es dada de alta ante la resolucin del cuadro clnico
y mejora del estado general y de los parmetros bioqumicos.
Pancreatitis aguda
Los pacientes con infeccin por VIH presentan un elevado riesgo de
aparicin de pancreatitis porque, adems de la misma etiologa que en el
resto de poblacin (alcohol, litiasis biliar, hipertrigliceridemia, etc.), pueden
presentar pancreatitis de origen farmacolgico o debido a infecciones
oportunistas o tumores. Muchos de los frmacos antirretrovirales pueden
provocar pancreatitis1, especialmente didanosina y estavudina. Actualmente
la asociacin de didanosina y estavudina est contraindicada en mujeres
embarazadas y, en el resto de poblacin, es una combinacin poco
recomendable debido al elevado riesgo de reacciones adversas2.
Adems de la medicacin antirretroviral, otros
frmacos utilizados
habitualmente en el paciente VIH, como ribavirina, cotrimoxazol o
pentamidina tambin han estado implicados en casos de pancreatitis.
El mecanismo de aparicin de la pancreatitis, en el caso de los inhibidores
de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos, es la toxicidad
mitocondrial3,4. Los pacientes con mayor riesgo son aqullos con enfermedad
avanzada, antecedentes de pancreatitis, alcoholismo, hipertrigliceridemia o
en tratamiento concomitante con otros frmacos pancreotxicos4.
La sintomatologa de la pancreatitis es muy inespecfica: dolor abdominal,
astenia, nuseas, diarrea, etc. e incluso puede cursar de forma asintomtica.
El tratamiento de la pancreatitis consiste en la suspensin del frmaco
potencialmente implicado. En general, los sntomas se resuelven y las
amilasas vuelven a sus valores basales despus de dos semanas de la
interrupcin del tratamiento4.

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CASO 2
Varn de 45 aos, sin alergias farmacolgicas conocidas. Fumador de 10
cigarrillos/da. Infeccin por VIH conocida desde hace 3 aos. En
tratamiento desde hace 6 meses con didanosina, zidovudina e indinavir,
adems de Septrin forte 1 comprimido cada 48 h y Lederfolin 1 comprimido
cada 48 h, como profilaxis de las infecciones oportunistas. CV<20 copias/mL;
CD4: 199 clulas/mm3. No presenta otros antecedentes patolgicos de
inters.
El 1/09/2000 el paciente refiere parestesias en pies (dolor/molestias) sobre
todo cuando camina. Se diagnostica como neuropata perifrica y se decide
sustituir la didanosina por lamivudina e iniciar tratamiento con
carbamacepina 1 comp. c/8 h para paliar el dolor neuroptico.

Neuropata perifrica
El dolor neuroptico se define como un dolor disestsico, lacinante y
punzante, que afecta a las extremidades inferiores, especialmente por la
noche4.
Los frmacos implicados son los inhibidores de la transcriptasa inversa
anlogos de nuclesidos, principalmente: zalcitabina, didanosina y
estavudina3.
El mecanismo es por toxicidad mitocondrial. La neuropata es dosis
dependiente, por ello, para disminuir la incidencia se debe ajustar la dosis
segn peso y funcin renal y evitar las asociaciones de frmacos
potencialmente neuropticos4.
Los factores de riesgo son los mismos que para la neuropata en la poblacin
general: antecedentes de neuropata, enolismo, desnutricin o diabetes.
Si la clnica no es grave y no hay alternativas teraputicas razonables se
puede mantener el tratamiento. No obstante, si la clnica es progresiva o
invalidante, se deben suspender los frmacos implicados.
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Despus de la interrupcin del tratamiento, la recuperacin es lenta y la


sintomatologa puede durar meses o incluso aos.

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Adems, el dolor neuroptico es un dolor muy difcil de tratar. En el


tratamiento del dolor moderado se han utilizado antidepresivos
(amitriptilina) y anticonvulsivantes (gabapentina, carbamacepina) adems de
benzodiacepinas como coadyuvantes5. En el caso de los pacientes en
tratamiento antirretroviral el frmaco de eleccin es gabapentina debido a
que presenta un menor riesgo de interacciones6.
En caso de dolor intenso se han utilizado opiceos, sin embargo, algunos
pacientes tampoco responden a estos frmacos.

CASO 2 (continuacin):
El 1/12/2000 los resultados de la analtica de control muestran un incremento
en la carga viral: CV 840 copias/mL; CD4 199 clulas/mm3.
Se decide cambiar carbamacepina por gabapentina debido a la probabilidad
de que este fracaso teraputico haya sido debido a la interaccin entre
carbamacepina e indinavir.

Interacciones con frmacos inductores


El tratamiento antirretroviral puede presentar con frecuencia interacciones
con otros frmacos/productos naturales principalmente debido a su
capacidad para actuar como inhibidores o inductores del citocromo P450.
En otras ocasiones las interacciones son debidas a que otros frmacos
inducen o inhiben el metabolismo de los frmacos antirretrovirales, que
actan como sustrato del citocromo P450, disminuyendo o aumentando sus
concentraciones plasmticas.
La induccin enzimtica es un proceso lento que habitualmente requiere
das o semanas (en funcin de la mayor o menor vida media del frmaco
que acta como inductor). Los principales inductores enzimticos, adems
de los frmacos antirretrovirales nevirapina y efavirenz, son las rifamicinas
(rifampicina>>rifabutina) y los antiepilpticos (fenitona, fenobarbital y
carbamacepina)6.
Carbamacepina acta como inductor enzimtico del citocromo P450 y, por
tanto, puede disminuir las concentraciones plasmticas de indinavir. En la

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bibliografa existe un caso descrito de fracaso teraputico provocado por la


interaccin entre carbamacepina e indinavir7.

CASO 2 (continuacin):
Durante el tratamiento con carbamacepina y con gabapentina el paciente no
not mejora del dolor neuroptico. Posteriormente se probaron, sin xito,
los siguientes tratamientos: lamotrigina, amitriptilina, clonazepam,
alprazolam, tramadol, metamizol, ibuprofeno, celecoxib, carnitina, vit B1-B6B12 y fisioterapia. Hasta despus de dos aos (un ao sin tratamiento para
el dolor neuroptico) el paciente no ha referido notar mejora.

CASO 3:
Mujer de 48 aos, sin alergias farmacolgicas conocidas, exadicta a drogas
por va parenteral. Infeccin por VIH conocida desde 1989, actualmente en
tratamiento con didanosina, tenofovir y efavirenz. Buen control
inmnunolgico y virolgico. Infecciones oportunistas: herpes zster y
tuberculosis pulmonar en 1989. Neoplasia de mama hace 10 aos en
remisin completa. Diabetes mellitus tipo II en tratamiento con
antidiabticos orales. Cirrosis heptica por VHC con descompensaciones en
forma de ascitis (Child B).
Ante el buen control inmunolgico y virolgico de la infeccin por VIH y la
enfermedad heptica avanzada se decide incluir en lista de trasplante
heptico.
El 23/3/2003, la paciente es sometida a un trasplante heptico con xito y es
dada de alta el 5/4/2003.

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Tratamiento al alta: ciclosporina 400 mg c/12 h (dosis ajustada segn niveles


durante el ingreso); prednisona 20 mg c/24 h; didanosina 250 mg c/24 h;
tenofovir 245 mg c/24 h; efavirenz 600 mg c/24 h; aciclovir 200 mg c/4 h -N;
metoclopramida 10 ml c/8 h; omeprazol 20 mg c/24 h; metformina 850 mg
c/12 h; magnesio 1 comp. c/8 h; Septrin forte 1 comp c/48 h; Lederfolin 1
comp. c/48 h; calcio 1 comp. c/24 h; lorazepam 1 mg c/24 h N; paracetamol
si precisa.

Manejo de reacciones adversas: Casos clnicos

El 4/8/2003 es remitida, de forma imprevista, desde el dispensario de


hepatologa al valorar en la analtica de control una alteracin progresiva de
la funcin heptica y en el PBH de control una esteatosis importante con
fibrosis incipiente. La paciente refiere astenia y nuseas. Analtica: Creatinina
1,3 mg/dL; AST/ALT/GGT 404/404/316 UI/L; fosfatasa alcalina 579 UI/L;
bilirrubina 7,6 mg/dL; LDH 599 UI/L (100-210 UI/L); lactato 26 mmol/L (0,51,5 mmol/L).
Ante la sospecha de toxicidad mitocondrial secundaria al tratamiento se
suspende el tratamiento antirretroviral y la metformina, y se aade carnitina.

Toxicidad mitocondrial
Los frmacos implicados en la toxicidad mitocondrial son los inhibidores de
la transcriptasa inversa anlogos de nucletidos y nuclesidos. Estos
frmacos, despus de ser fosforilados intracelularmente a la forma activa
trifosfato, actan como anlogos de los cidos nucleicos y se incorporan a
las nuevas cadenas de ADN que est sintetizando la transcriptasa inversa
viral. Sin embargo, la falta del grupo hidroxilo de la posicin 3 hace que
finalice la cadena de ADN viral. La principal toxicidad de este grupo de
frmacos es debida a que, adems de inhibir la transcriptasa inversa viral,
inhiben la DNA polimerasa mitocondrial y como consecuencia aparecen
anomalas estructurales en la mitocondria3.
La mitocondria tiene doble control gentico: en su sntesis intervienen el
DNA nuclear y el DNA mitocondrial. El DNA mitocondrial sintetiza
nicamente un 1% de las protenas mitocondriales, sin embargo, codifica
para algunas de las subunidades de los complejos ms inportantes de la
cadena respiratoria. Este DNA mitocondrial tiene su propio enzima de
replicacin, la DNA polimerasa mitocondrial.
La mitocondria es la pieza fundamental del metabolismo intermediario:
recupera la energa de las molculas de cidos grasos, cidos carboxlicos y
aminocidos y la convierte en ATP, mediante la fosforilacin oxidativa.
Adems interviene en la apoptosis (muerte celular programada) liberando
una serie de factores que lesionan el DNA nuclear. Por tanto, la disfuncin
mitocondrial provoca un dficit energtico, una acumulacin de sustratos
que no entran en la fosforilacin oxidativa y un aumento de la apoptosis que
puede provocar una gran variabilidad fenotpica.

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La toxicidad mitocondrial es tejido especfica y frmaco especfica. Esta


especificidad es debida a la diferente penetracin del frmaco y metabolismo
a la forma trifosfato que tiene lugar en cada tejido, a los polimorfismos en
la DNA polimerasa mitocondrial, a los diferentes reservorios tisulares de los
nucletidos naturales y a la dependencia de cada tejido de la fosforilacin
oxidativa3.
Dependiendo del frmaco y del tejido implicado, la toxicidad mitocondrial
puede producir las siguientes manifestaciones clnicas: miopata
(zidovudina), neuropata (estavudina, didanosina, zalcitabina), esteatosis
heptica y acidosis lctica (didanosina, estavudina, zidovudina), pancreatitis
(didanosina, estavudina) y lipoatrofia perifrica (posiblemente todos los
anlogos pero predominantemente con estavudina)3.
La toxicidad mitocondrial, a nivel clnico, generalmente es gradual pero
tambin puede aparecer a los pocos das del inicio del tratamiento. Un
estudio presentado en el ltimo CROI, realizado en voluntarios sanos,
mostr que los nuclesidos zidovudina/lamivudina y estavudina/lamivudina
disminuyen la expresin de los genes mitocondriales tras slo dos semanas
de tratamiento, previamente a que ocurran cambios en la grasa corporal o
trastornos metablicos8. No obstante, la prevalencia y severidad aumenta con
la duracin del tratamiento.
Los factores que contribuyen a la toxicidad mitocondrial son la disfuncin
previa del tejido (antecedentes de hepatitis, pancreatitis o neuropata, etc.),
enfermedades oportunistas o la administracin concomitante de otros
frmacos con un perfil de efectos adversos similar. Sin embargo, no existe
un diagnstico (metablico o serolgico) que pueda predecir quin va a
desarrollar toxicidad mitocondrial.
La capacidad de recuperacin del tejido, despus de la interrupcin de los
frmacos implicados, depende de la capacidad regenerativa del tejido, de la
duracin y severidad de la toxicidad y de la duracin del tratamiento. Por
ejemplo, en el caso de la pancreatitis inducida por didanosina generalmente
la recuperacin es rpida, aunque no se sabe que ocurre a nivel tisular. En
contraste, la neuropata perifrica mejora lentamente y puede dejar secuelas
permanentes, especialmente si es severa o si se retrasa la suspensin del
tratamiento3.
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El manejo de la toxicidad mitocondrial generalmente se limita a la


suspensin del frmaco causante. Han sido ensayados diferentes frmacos

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para el tratamiento de la toxidad mitocondrial pero con un xito muy


limitado: tiamina, riboflavina, vitamina C, coenzima Q, carnitina3.

CASO 3 (continuacin)
El 2/9/2003 la paciente muestra mejora de los parmetros biolgicos y
clnicos despus de la interrupcin del tratamiento antirretroviral, por lo que
se decide una pauta sin anlogos: efavirenz 600 mg c/24 h +
lopinavir/ritonavir 3 caps. c/12 h.
Ante la posibilidad de disminucin de las concentraciones de
lopinavir/ritonavir debido al efecto inductor de efavirenz se decide aumentar
la dosis de lopinavir/ritonavir a 4 caps. c/12 h.
El 30/10/2003, durante una visita de control, la paciente refiere temblores y
sensacin de inestabilidad cuando camina. En la analtica destaca Creatinina
2,6 mg/dL. Se cursan niveles de ciclosporina: 2.080 ng/ml (rango 50-350
ng/ml).
Interacciones con inmunosupresores
Las interacciones metablicas a nivel del citocromo P450 que pueden
provocar toxicidad tienen lugar cuando un frmaco produce la inhibicin
de los isoenzimas hepticos disminuyendo el metabolismo de un segundo
frmaco que es metabolizado a travs de este isoenzima. Este tipo de
interaccin es especialmente importante cuando los sustratos son frmacos
con un estrecho margen teraputico o cuando se alcanzan concentraciones
muy elevadas de sustrato.
Los principales inhibidores enzimticos son los inhibidores de la proteasa
(ritonavir+/-lopinavir>>indinavir=nelfinavir=amprenavir>>saquinavir),
antifngicos azlicos (especialmente ketoconazol, siendo fluconazol el
menos inhibidor), macrlidos (azitromicina tiene menor riesgo de
interaccin por su menor efecto inhibitorio), quinolonas, cimetidina,
isoniazida, sulfamidas y trimetoprim. Efavirenz, aunque principalmente es un
inductor, tambin ha mostrado un efecto inhibidor in vitro sobre algunas
isoenzimas del citocromo P4506.

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La ciclosporina, al igual que otros inmunosupresores, se metaboliza a travs


del citocromo P450, por tanto, los inhibidores de la proteasa pueden
aumentan sus niveles plasmticos9,10. Cuando el paciente est recibiendo
tratamiento concomitante con inhibidores de la proteasa y ciclosporina se
recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas de ciclosporina
(aproximadamente 25 mg c/12 h)6. Adems, ha sido descrito que en pacientes
trasplantados de hgado y/o rin (n=22) tratados con inhibidores de la
proteasa, es necesario ir reduciendo progresivamente la dosis de
ciclosporina a lo largo del tiempo debido a un aumento en su absorcin
(dosis de mantenimiento aproximadamente 25 mg c/24 48 h)11.
El mismo grupo de autores refiere que uno de 19 pacientes trasplantados de
hgado muri por rechazo despus de suspender el tratamiento con
inhibidores de la proteasa y no ajustar la dosis de inmunosupresor12. Mientras
el paciente est en tratamiento con inhibidores de la proteasa se disminuyen
las dosis de ciclosporina segn niveles y cuando se interrumpe el tratamiento
con los inhibidores de la proteasa no se realiza el ajuste de dosis necesario.
Al suspender el tratamiento con inhibidores de la proteasa el paciente se
puede quedar con dosis subteraputicas de ciclosporina en horas porque la
inhibicin enzimtica es un proceso inmediato que se produce por un
mecanismo competitivo entre inhibidor y sustrato13.
Otros autores han referido una reduccin en la dosis de ciclosporina de
hasta un veinteavo de la dosis inicial debido a la interaccin con
lopinavir/ritonavir, en un paciente con infeccin por VIH sometido a
trasplante heptico.
En todos los pacientes con tratamiento antirretroviral se debe asegurar una
adherencia adecuada, sin embargo, en el caso de estos pacientes es
especialmente importante porque se estn administrando dosis de
ciclosporina casi homeopticas y, por tanto, si el paciente decide no tomar
la medicacin antirretroviral correctamente se puede producir un rechazo
por disminucin de los niveles de ciclosporina.

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Siempre que se cambie el tratamiento antirretroviral se deben reducir las


dosis y monitorizar los niveles plasmticos y la posible toxicidad de
ciclosporina. Para ello, es de vital importancia la coordinacin entre el equipo
de trasplante y el equipo VIH.

Manejo de reacciones adversas: Casos clnicos

CASO 4:
Varn de 30 aos, natural de Argentina, sin alergias farmacolgicas
conocidas. Infeccin por VIH conocida desde marzo de 1997, en tratamiento
con didanosina, lamivudina e indinavir potenciado con ritonavir desde
marzo del 2001. CV < 20 copias/mL; CD4 924 clulas/mm3. Herpes genital
recurrente. No presenta otros antecedentes patolgicos de inters.
El paciente consulta a urgencias por presentar dolor y parestesias, de inicio
subagudo, las ltimas 24 horas, con franco empeoramiento de la clnica las
ltimas horas, a nivel de extremidades inferiores.
Durante la anamnesis clnica refiere haber tomado un medicamento, que le
dio su madre para el dolor de cabeza, comercializado en Argentina (Migral:
ergotamina, ciclizina, cafena).
Se realiza una arteriografa que muestra vasoconstriccin arterial severa de
extremidades superiores e inferiores, con vascularizacin distal muy
pobre.
El paciente ingresa con la orientacin diagnstica de isquemia arterial aguda
por vasoespasmo arterial de origen farmacolgico (ergotamina). Se inicia
tratamiento anticoagulante con heparina intravenosa y vasodilatador con
prostaglandinas y nitroglicerina, con resolucin progresiva de la clnica,
recuperando pulsos distales y buena perfusin de las extremidades a las 12
horas. Dada la buena evolucin bajo tratamiento, se decide su alta
hospitalaria.
Interacciones con automedicacin
La interaccin entre los inhibidores de la proteasa y los derivados ergticos
es una interaccin claramente establecida, sin embargo, cada ao aparecen
varios casos clnicos de ergotismo debido a esta interaccin14,15,16,17,18,19,20.
Para evitar estos casos es muy importante incidir en la educacin de los
pacientes indicndoles la importancia de que consulten siempre que tengan
que tomar un frmaco nuevo y evitar la automedicacin.

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CASO 5:
Varn de 34 aos. Infeccin por VIH conocida desde enero de 1991, en
tratamiento con lamivudina, zidovudina e indinavir desde hace 3 meses.
El 01/06/2001 acude a urgencias por presentar dolor lumbar derecho desde
hace 24 horas. Se diagnostica como clico nefrtico y se prescribe
tratamiento con AINE durante 3 das.
El 01/07/2001 vuelve a acudir a urgencias con la misma sintomatologa. El
paciente refiere no haber bebido los 2 L de agua/da que le haban
aconsejado y, adems, toma 500 ml de Coca-cola/da.
Nefrolitiasis por indinavir
Indinavir es poco soluble en agua y puede cristalizar en la orina, causando
obstruccin en cualquier lugar entre los tbulos renales y la uretra. Esta
obstruccin se puede presentar como un clico renal pero tambin como
dolor abdominal, hematuria, aumento en la frecuencia urinaria o un
aumento gradual en la concentracin de creatinina srica. Estos efectos
adversos son ms frecuentes cuando el clima es caluroso y en aquellos
pacientes con una concentracin de indinavir en orina elevada (densidad
> 1.020) o pH bsico > 5 (evitar bebidas carbnicas, bicarbonato, etc.)3.
Para evitar la nefrolitiasis por indinavir se debe informar al paciente de la
necesidad de beber un mnimo de 1,5 litros de bebidas no carbnicas al da.
Un nico episodio de clico nefrtico, que puede ocurrir en un 10% de los
pacientes, no requiere la suspensin del tratamiento, ya que nicamente se
producen recurrencias en el 50% de los pacientes.
El tratamiento consiste en la administracin de AINE y en la suspensin
temporal de indinavir si es el primer episodio o en la suspensin definitiva
si son episodios repetidos3.

CASO 5 (continuacin):
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Ante la recurrencia de los episodios, se decide cambiar el tratamiento


antirretroviral a lamivudina, zidovudina y nevirapina y se inicia tratamiento

Manejo de reacciones adversas: Casos clnicos

con Septrin forte 1 comprimido cada 48 h y Lederfolin 1 comprimido cada


48 h (CD4 < 200 clulas/mm3).
El 18/07/2001 el paciente acude de nuevo a urgencias por presentar un
exantema grave.
Se suspende el tratamiento antirretroviral hasta mejora de los sntomas y la
profilaxis con cotrimoxazol se sustituye por pentamidina inhalada.
Reacciones por hipersensibilidad
La reaccin de hipersensibilidad en los pacientes con infeccin por VIH es
100 veces ms frecuente que en la poblacin general. Los frmacos
antirretrovirales que causan reacciones de hipersensibilidad con ms
frecuencia son todos los inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos
de nuclesidos, abacavir y amprenavir. El resto de anlogos de nuclesidos
e inhibidores de la proteasa causan reacciones de hipersensibilidad con muy
poca frecuencia3.
Generalmente se manifiesta como una reaccin eritematosa, maculopapular,
prurtica y exantemtica con o sin fiebre. El exantema se manifiesta
predominantemente en el tronco y brazos y generalmente comienza despus
de 1 a 3 semanas de tratamiento. En algunos casos se pueden producir
nicamente manifestaciones constitucionales (fiebre, mialgias, artralgias). Si
el exantema o la fiebre ocurren despus de 8 semanas del inicio del frmaco,
es poco probable que la reaccin sea debida a este frmaco. Por el contrario,
los pacientes con una exposicin previa pueden desarrollar la reaccin de
hipersensibilidad en horas3.
El diagnstico puede ser difcil si la reaccin de hipersensibilidad se
manifiesta nicamente con fiebre y se deben descartar otras causas como
infecciones, neoplasias o sndrome de reconstitucin autoinmune.
Se desconoce la patognesis de las reacciones de hipersensibilidad. Se han
sugerido como causas y mecanismos el grado de inmunodeficiencia o
activacin inmune, larga duracin del tratamiento, dosis elevadas,
alteraciones en el metabolismo de los frmacos asociados con deficiencia de
glutation o fenotipo de acetilador lento e infecciones coexistentes con
citomegalovirus o virus de Epstein-Barr. Probablemente estn implicadas las
citoquinas dada la elevada frecuencia de los sntomas constitucionales, la

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presencia habitual de queratinocitos epidrmicos activados y la infiltracin


de linfocitos CD8 y macrfagos que producen interleuquina 6, interleuquina
1 y factor de necrosis tumoral3.
La sntomatologa es muy variable, los casos leves se manifiestan como un
exantema maculopapular, pero en los casos graves puede aparecer fiebre,
afectacin de mucosas, pulmonar, heptica o hematolgica y, en algunos,
casos sndrome de Stevens-Johnson o necrlisis txica epidrmica (< 0,5%).
Tienen especial importancia las reacciones de hipersensibilidad a nevirapina,
por su elevada frecuencia y a abacavir, por su gravedad:
Reaccin de hipersensibilidad a nevirapina
Aproximadamente un 50% de las reacciones de hipersensibilidad se resuelven
espontneamente sin necesidad de suspender el tratamiento. No obstante, el
tratamiento se debe suspender si aparece afectacin de mucosas, exfoliacin,
disfuncin heptica clnicamente significativa, fiebre superior a 39 o prurito
intolerable. Si el paciente est tomando 200 mg/da, no se debe aumentar la
dosis a 400 mg hasta resolucin del cuadro21. La reaccin de hipersensibilidad
puede empeorar temporalmente despus de la suspensin del frmaco.
Como tratamiento se pueden emplear antihistamnicos con o sin corticoides.
Si la reaccin no ha sido muy grave es posible reintroducir el tratamiento.
Reaccin de hipersensibilidad a abacavir
La reaccin de hipersensibilidad a abacavir presenta una incidencia del 5%22.
Puede manifestarse como una erupcin cutnea pero, en otras ocasiones, la
sintomatologa es muy inespecfica: fiebre, nuseas, vmitos, malestar,
diarrea, mialgias o artralgias. En algunos casos nicamente aparece
sintomatologa similar a la de una infeccin del tracto respiratorio. Para evitar
la confusin en el diagnstico, no se debe iniciar tratamiento con abacavir
si el paciente presenta una infeccin respiratoria3.

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En el caso de los no anlogos, la readministracin es posible en caso de


hipersensibilidad leve-moderada, sin embargo, abacavir nunca se debe
readministrar si se ha suspendido por hipersensibilidad porque aparece una
reaccin de hipersensibilidad grave que puede llevar a la muerte22.

Manejo de reacciones adversas: Casos clnicos

En general, la resolucin del cuadro es rpida al interrumpir el tratamiento


(24-48 h).

CASO 6:
Varn de 42 aos. Infeccin por VIH conocida desde hace 1 mes.
Antecedentes patolgicos: neumona por Pneumocistis carinii en tto. con
Septrin forte 2 comp. c/8 h; Lederfoln 1 comp. c/24 h durante 21 das. CV:
1.000.000 copias/mL; CD4: 30 clulas/mm3.
El 15/01/03 se decide iniciar tratamiento antirretroviral con zidovudina,
lamivudina y lopinavir/ritonavir y profilaxis de las infecciones oportunistas
con Septrin forte 1 comp. c/48 h y Lederfoln 1 comp. c/48 h.
En la visita de control, el 03/02/03, el paciente refiere que despus de una
semana de tratamiento decidi dejar de tomar la medicacin debido a las
molestias gastrointestinales, principalmente diarrea.

Toxicidad gastrointestinal
Todos los frmacos antirretrovirales pueden causar nuseas, vmitos o
diarrea, especialmente al inicio del tratamiento.
El inicio es inmediato, pero generalmente mejoran tras los primeros 1 a 3 meses.
La toxicidad gastrointestinal raramente es grave pero puede limitar la
adherencia al tratamiento antirretroviral porque el paciente tiene que
convivir con esas molestias da tras da23,24.
La diarrea es un problema gastrointestinal muy frecuente en los pacientes
con infeccin por VIH. La etiologa puede ser debida a efectos secundarios
de la medicacin, a infecciones oportunistas intestinales, etc.
La primera medida en el manejo de la diarrea consiste en realizar una dieta
especial evitando los alimentos que la facilitan (leche, caf, alcohol,
chocolate, fritos, alimentos grasos) e introduciendo alimentos astringentes
(arroz, zanahoria, manzanas, t). Adems, se debe garantizar una hidratacin
adecuada ingiriendo lquidos en abundancia o si la diarrea es muy intensa
utilizando soluciones rehidratantes.

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S e m i n a r i o

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Como tratamiento farmacolgico se pueden utilizar inhibidores de la


motilidad intestinal (loperamida).
Si la diarrea es muy intensa, se debe valorar individualizadamente la
suspensin del frmaco implicado.

CASO 6 (continuacin):
El 3/02/03, despus de informar al paciente de la importancia del tratamiento
antirretroviral y del manejo de las reacciones adversas, decide reiniciar de
nuevo el tratamiento.
El 04/05/03, durante la visita de control, el paciente refiere estar tomando
correctamente el tratamiento y que han mejorado las molestias
gastrointestinales. En la analtica destaca: triglicridos 578 mg/dL; colesterol
295 mg/dL.
Se recomienda dieta y se prescribe tratamiento con gemfibrozilo 600 mg
cada 12 h.
El 4/09/03 se realiza analtica de control: triglicridos 258 mg/dL; colesterol
305 mg/dL; LDL 263 mg/dL; HDL 68 mg/dL.
Se prescribe tratamiento con pravastatina 20 mg cada 24 h.
Tratamiento de las dislipemias:

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La dislipemia es una alteracin metablica que aparece con frecuencia en los


pacientes con infeccin por VIH en tratamiento antirretroviral. Aunque las
consecuencias de la dislipemia en esta poblacin no han sido claramente
establecidas, debido a que los pacientes con infeccin por VIH son
relativamente jvenes, los datos preliminares indican un incremento en la
morbilidad cardiovascular25. Los resultados de un estudio observacional
prospectivo que incluy un total de 23.468 pacientes desde diciembre de
1999 hasta abril del 2001, mostraron que la incidencia de infarto de miocardio
aumenta a medida que aumenta la duracin del tratamiento. Otros factores
asociados fueron la edad avanzada, tabaquismo, enfermedad cardiovascular
previa, sexo masculino, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y diabetes.

Manejo de reacciones adversas: Casos clnicos

El tratamiento de las dislipemias en los pacientes con infeccin por VIH es


el mismo que el del resto de poblacin pero prestando especial atencin a
las posibles interacciones con la medicacin antirretroviral26.
Adems de las intervenciones destinadas a disminuir la dislipemia, se deben
realizar intervenciones para disminuir otros factores de riesgo cardiovascular
como el tabaquismo, la hipertensin, el sedentarismo, la obesidad y la
diabetes mellitus. Por ejemplo, en el caso de los pacientes fumadores, el
dejar de fumar disminuye de manera ms significativa el riesgo
cardiovascular que la utilizacin de frmacos hipolipemiantes.
En primer lugar se deben instaurar terapias no farmacolgicas, excepto en
los pacientes con enfermedad coronaria o con elevaciones de colesterol LDL
superiores a 220 mg/dL, en los que se debe iniciar directamente tratamiento
farmacolgico27. Las intervenciones no farmacolgicas incluyen la realizacin
de ejercicio aerbico regular y la restriccin diettica. En general, las
recomendaciones dietticas se basan en restringir la grasa de origen animal,
evitar azcares y alcohol e incorporar alimentos ricos en fibra. Una
intervencin en la que se combinaba dieta y ejercicio consigui disminuir los
niveles de colesterol en el 11% de los pacientes con infeccin por VIH
incluidos en el estudio28.
Otra posible intervencin, antes de iniciar el tratamiento farmacolgico de la
dislipemia, consiste en la sustitucin de los inhibidores de la proteasa por
nevirapina o abacavir. La valoracin de la suspensin de los inhibidores de
la proteasa se debe realizar de forma individualizada evaluando los efectos
adversos del nuevo tratamiento antirretroviral y la posibilidad de rebote de
la carga viral al realizar el cambio de tratamiento29.
Si es necesario el tratamiento farmacolgico se recomienda como terapia
inicial una estatina en caso de elevacin del colesderol LDL y gemfibrocilo
o fenofibrato si las concentraciones de triglicridos superan los 500 mg/dL.
La principal va de metabolismo de muchas estatinas es la oxidacin a travs
de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450, por tanto, pueden interaccionar
con el tratamiento antirretroviral. La estatina de eleccin es pravastatina porque
se elimina principalmente por glucuronidacin y, por tanto, presenta menor
riesgo de interaccin a nivel de metabolismo heptico que el resto de estatinas.
Como alternativa se pueden utilizar atorvastatina (evitando dosis > 10 mg) o
fluvastatina, excepto cuando se utiliza ritonavir a dosis plenas. Simvastatina y
lovastatina estn contraindicadas debido al elevado riesgo de interaccin6.

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Posibles intervenciones
Como estrategias de intervencin para minimizar la aparicin de reacciones
adversas se recomienda:
Informar al paciente acerca de los efectos adversos ms frecuentes, su
duracin y manejo sintomtico (recomendaciones dietticas, etc.).
Informar de las reacciones adversas graves en las que es necesario realizar
una intervencin urgente (ej reaccin de hipersensibilidad a abacavir).
Insistir al paciente en la importancia de indicar toda la medicacin que toma,
especialmente automedicacin (frmacos para el resfriado, la migraa, el
dolor, productos naturales).
Revisar toda la medicacin que reciben los pacientes con infeccin por VIH
para detectar posibles interacciones, ajustes de dosis (peso, insuficiencia
heptica, insuficiencia renal).

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