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LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

El LES es una enfermedad autoinmunitaria multisistmica con clnica y comportamiento


muy variables. Clnicamente, es una enfermedad impredecible, con remisiones y
recidivas de comienzo agudo o insidioso que pueden afectar a prcticamente todos los
rgano s del cuerpo; sin embargo, afecta principalmente a la piel, a los riones, a las
membranas serosas, a las articulaciones y al corazn. Inmunolgicamente, la enfermedad
se asocia a un enorme conjunto de autoanticuerpos, entre los que, clsicamente, se
encuentran anticuerpos antinucleares (ANA).

Etiologa y patogenia del LES


An sigue sin conocerse la causa del LES, aunque la existencia en estos pacientes de
nmeros aparentemente ilimitados de anticuerpos frente a constituyentes propios indica
que el defecto fundamental del LES es el fallo de los mecanismos que mantienen la

autotolerancia. Como ocurre en la mayora de las enfermedades autoinmunitarias,


factores tanto genticos como ambientales participan en la patogenia del LES. Factores
genticos .El LES es una enfermedad con contribuciones de los genes del CPH y de
genes no asociados a dicho complejo. Muchos conjuntos de datos apoyan una
predisposicin gentica. Los familiares de los pacientes tienen un aumento del riesgo de
presentar LES. Hasta el 20% de los familiares en primer grado de pacientes con LES que
no estn afectados clnicamente tiene autoanticuerpos y otras alteraciones de la
inmunorregulacin. Hay una mayor tasa de concordancia ( > 20%) en gemelos
monocigotos que en gemelos dicigotos (del 1 al 3%).
Estudios de las asociaciones con los antgenos HLA confirman la hiptesis de que los
genes del CPH regulan la produccin de autoanticuerpos particulares. Se ha asociado a
alelos especficos del locus HLA-DQ con la produccin de anticuerpos anti-ADN
bicatenario, anti-Sm y antifosfolipdicos, aunque el riesgo relativo es bajo.
Algunos pacientes con lupus (aproximadamente el 6%) han heredado deficiencias de los
primeros componentes del complemento, como C2, C4 o C1q. La ausencia de
complemento puede reducir la eliminacin de los inmunocomplejos circulantes por el
sistema de los fagocitos mononucleares, lo que favorece su depsito en los tejidos. Los
ratones con inactivacin gnica que carecen de los receptores de algunos componentes
del complemento tambin tienen propensin a presentar autoinmunidad de sibilidad de
eliminar los inmunocomplejos y la prdida de autotolerancia de los linfocitos B. Tambin
se ha propuesto que una defi ciencia de C1q da lugar a una eliminacin defectuosa de las
clulas apoptsicas por los fagocitos.

Muchas clulas experimentan normalmente

apoptosis, y si no se eliminan sus componentes nucleares pueden provocar respuestas


inmunitarias.
En modelos animales del LES, se han identificado varios loci de susceptibilidad distintos
al CPH. El modelo animal mejor conocido es la cepa de ratn (NZB NZW)F 1 . En
diferentes versiones de esta cepa se piensa que hasta 20 loci se asocian a la
enfermedad.

Factores inmunitarios . Estudios recientes en modelos animales y en pacientes han


mostrado diversas aberraciones inmunitarias que en conjunto pueden dar lugar a la
persistencia y la activacin incontrolada de los linfocitos autorreactivos.
La eliminacin defectuosa de linfocitos B autorreactivos en la mdula sea o los defectos
de los mecanismos de tolerancia perifrica pueden dar lugar a un fallo de la
autotolerancia de los linfocitos B. En modelos de LES y en algunos pacientes hay datos
de que linfocitos T cooperadores CD4+ especficos de los antgenos nucleosmicos
tambin escapan a la tolerancia y contribuyen a la produccin de autoanticuerpos
patognicos de elevada afinidad.

El ADN y el ARN nucleares que contienen los

inmunocomplejos pueden activar a los linfocitos B mediante la ocupacin de los TLR, que
normalmente tienen como funcin detectar anticuerpos microbianos, como cidos
nucleicos. As, linfocitos B especficos de los antgenos nucleares pueden recibir
segundas seales de los TLR y se pueden activar, lo que da lugar a un aumento de la
produccin de autoanticuerpos antinucleares.

Anlisis recientes de pacientes han

mostrado una llamativa firma molecular en los linfocitos de la sangre perifrica que indica
exposicin a interferones de tipo I.7 5 Estas citocinas son citosinas antivricas que
normalmente son sintetizadas durante las respuestas inmunitarias innatas contra virus.
Puede ocurrir que los cidos nucleicos ocupen los TLR de las clulas dendrticas y
estimulen la produccin de interferones. En otras palabras, los cidos nucleicos propios
simulan a sus equivalentes microbianos. Tampoco est clara la participacin de los
interferones en el LES; estas citosinas pueden activar a las clulas dendrticas y los
linfocitos B y favorecer las respuestas de los linfocitos T H 1, todo lo cual puede contribuir
a la produccin de autoanticuerpos patognicos.
Otras citocinas que pueden participar en la activacin no regulada de los linfocitos B
incluyen el miembro de la familia del TNF, BAFF, que favorece la supervivencia de los
linfocitos B. En algunos pacientes y modelos animales se ha descrito un aumento de la
produccin de BAFF, lo que ha llevado a intentar bloquear la citocina o su receptor como
tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias.
Factores ambientales. Hay muchos datos de que factores ambientales o no genticos
pueden estar implicados tambin en la patogenia del LES. La exposicin a la luz
ultravioleta (UV) empeora la enfermedad en muchas personas. La irradiacin UV puede

inducir la apoptosis de las clulas y puede alterar el ADN de tal forma que se haga
inmungeno, tal vez debido a un mayor reconocimiento por los TLR. Adems, la luz UV
puede modular la respuesta inmunitaria, por
Ejemplo, estimulando a los queratinocitos para que produzcan IL-1, una citocina que se
sabe que favorece la inflamacin. Las hormonas sexuales parecen ejercer una importante
influencia sobre la aparicin y las manifestaciones del LES.

Durante los aos

reproductivos, la frecuencia del LES es 10 veces mayor en mujeres que en hombres en el


grupo de edad de 17 a 55 aos, y se han observado empeoramientos durante la
menstruacin normal y la gestacin. Frmacos como la
hidralacina, la procainamida y la d -procainamida pueden inducir una respuesta similar al
LES en seres humanos.
Modelo de la patogenia del LES . A partir de este anlisis, es evidente que las
alteraciones inmunitarias del LES (tanto documentadas como propuestas) son tan
variadas y complejas como las manifestaciones clnicas (que se analizan ms adelante).
Sin embargo, se puede intentar sintetizar los nuevos resultados en un modelo hipottico
de patogenia del LES ( fi g. 6-27 ). La irradiacin UV y otras agresiones ambientales dan
lugar a la apoptosis de las clulas. La eliminacin inadecuada de los ncleos de estas
clulas da lugar a una gran cantidad de antgenos nucleares. Una alteracin subyacente
de los linfocitos B y T es responsable de una tolerancia defectuosa, debido a la cual los
linfocitos autorreactivos sobreviven y siguen siendo funcionales. Estos linfocitos son
estimulados por los antgenos nucleares propios, y se producen anticuerpos contra los
antgenos.

Mecanismos de la lesin tisular


Sea cual sea la secuencia exacta de formacin de los autoanticuerpos, probablemente
acten como mediadores de la lesin tisular a travs de varios mecanismos.
La mayor parte del dao orgnico en el LES se debe al depsito de inmunocomplejos.
La biopsia de piel y rin de estos pacientes demuestra la existencia de depsitos
granulires difusos e

intensos, que contienen complemento e inmunoglobulinas. Tambin se pueden detectar


autoanticuerpos que forman complejos con el ADN. Esos depsitos de inmunocomplejos
se haban considerado la causa del dao tisular, al activir la va clsica del complemento
(hipersensibiUdad de tipo III).
En el 75% de los pacientes se detecta una disminucin de las concentraciones sricas de
C3 y C4 en el momento en que se producen brotes de LES, supuestamente porque se
activa el complemento y se consimie ms deprisa de lo que se produce. Sin embargo, las
personas y los roedores con deficiencia de C lq no estn protegidas frente al LES y, en
realidad, pueden desarrollarlo de forma espontnea, lo que plmtea la posibilidad de que
haya otros mecanismos independientes del complemento que tambin contribuyan al
dao tisular.
Los autoanticuerpos de varias especificidades contribuyen a la patologa y a las
manifestaciones clnicas del LES (hipersensibilidad de tipo II). Los autoanticuerpos frente
a eritrocitos, leucocitos y plaquetas opsonizan esas clulas y provocan su fagocitosis,
dando lugar a citopenias. Los autoanticuerpos frente a varios fsfolpidos provocan un
aimiento de trombosis, con consecuencias clnicas variadas, como abortos espontneos repetidos y episodios de trombosis.
Esos trastornos forman parte del sndrome antifosfolipdico. Paradjicamente, esos
anticuerpos interfieren en las pruebas de coagulacin y se conocen como
anticoagulantes lpicos. Tambin se producen autoanti-cuerpos frente a factores de
coagulacin, como la trombina,
y contribuyen, asimismo, a los trastornos de la coagulacin.
Los autoanticuerpos frente a receptores de varios neurotransmisores en el sistema
nervioso central (SNC) parecen ser responsables de las complicaciones
neuropsiquitricas de la enfermedad.
No se ha demostrado que los ANA puedan penetrar en clulas intactas, aunque pueden
unirse a los ncleos celulares si estn expuestos. En los tejidos, los ncleos de las clulas
daadas reaccionan con los ANA, pierden su patrn de cromatina y se vuelven
homogneos, lo que da paso a los denominados cuerpos LE o cuerpos de hematoxilina.
In vitro, estos cuerpos encuentran su homlogo en la clula LE, un neutrfilo o macrfago
que ha engullido un ncleo desnaturalizado de otra clula lesionada. Cuando se extrae

sangre y se agita, un nmero suficiente de leucocitos resultan lesionados y deja expuesto


su ncleo a los ANA, con la activacin secundaria del complemento. Estos ncleos
opsonizados por anticuerpos y por el complemento son fagocitados con rapidez. Aunque
la prueba de clulas LE es positiva hasta en el 70% de los pacientes con LES, en la
actualidad tiene un inters principalmente histrico.

MORFOLOGA
El LES es una enfermedad sistmica con manifestaciones proteicas. Los cambios
morfolgicos en el LES son, por tanto, extraordinariamente variables y dependen de la
naturaleza de los autoanticuerpos, del tejido sobre el que se depositan los
inmunocomplejos, y del curso y de la duracin de la enfermedad. Los cambios
morfolgicos ms caractersticos son el resultado del depsito de inmunocomplejos en los
distintos tejidos. Vasos sanguneos. En cualquier tejido puede haber una vasculitis
necrosante aguda que afecta a las pequeas arterias y arteriolas. La arteritis se
caracteriza por necrosis y por depsitos fibrinoides en el interior de las paredes
vasculares que contienen anticuerpos, ADN, fragmentos del complemento y fibringeno;
con frecuencia, tambin hay un infiltrado leucoctico transmural y perivascular En los
estadios crnicos, los vasos muestran un engrosamiento fibroso con estrechamiento
luminal.
Riones. La afectacin renal es una de las caractersticas clnicas ms importantes del
LES y la insuficiencia renal es la causa de muerte ms comn. La afectacin ms
relevante es glomerular, aunque en el LES tambin se observan lesiones intersticiales y
tubulares.
La patogenia de todas las formas de glomerulonefritis en el LES implica el depsito de
complejos ADN/anti-ADN en el interior de los glomrulos. Estos inmunocomplejos
provocan una respuesta inflamatoria que puede causar proliferacin de las clulas
endoteliales, mesangiales y/o epiteliales y, en los casos graves, necrosis de los
glomrulos. Aunque el rin tiene un aspecto normal por microscopa ptica en el 25-30%
de los casos, casi todos los casos de LES muestran una cierta anomala renal si se
investiga por inmunofluorescencia y microscopa electrnica. De acuerdo con la
clasificacin morfolgica actual de la International Society of Nephrology/Renal Pathology

Society, existen seis patrones de enfermedad glomerular en el LES (ninguno de los cuales
es especfico): clase I, nefritis lpica mesangial mnima; clase II, nefritis lpica proliferativa
mesangia); clase III, nefritis lpica foca); clase IV, nefritis lpica difusa; clase V, nefritis
lpica membranosa, y clase VI, nefritis lpica esclerosante avanzada.

Es raro encontrar una nefritis lpica mesangial mnima (clase I) en las biopsias
renales. Se detectan inmunocomplejos en el mesangio, pero sin alteraciones
estructurales concomitantes detectadles con la microscopa ptica.

La nefritis lpica proliferativa mesangial (clase II) se ve en el 10-25% de los casos


y se asocia a sntomas clnicos leves. Los inmunocomplejos se depositan en el
mesangio, con un incremento leve o moderado de la matriz y de la celularidad en
el mesangio.

La nefritis lpica focal (clase III) se ve en el 20-35% de los casos. Las lesiones
aparecen en menos de la mitad de los glomrulos, siguiendo una distribucin
segmentaria o generalizada dentro de cada uno de los glomrulos afectados. Las
lesiones activas se caracterizan por tumefaccin y proliferacin de las clulas
endoteliales y mesangiales, infiltracin por neutrfilos y/o depsitos de fibrinoide
con trombos capilares. La presentacin clnica vara de hematuria y proteinuria
microscpicas leves a un sedimento urinario ms activo, con cilindros eritrocticos
e insuficiencia renal aguda grave.

La nefritis lpica difusa (clase IV) es la forma ms grave de lesin renal en el LES,
as como la que se encuentra con mayor frecuencia en las biopsias renales, hasta
en el 35-60% de los casos. Se distingue de la nefritis lpica focal (clase III) por la
afectacin de la mitad o ms de los glomrulos. La mayora de los glomrulos
afectados muestran proliferacin endotelial y mesangial que causa
hipercelularidad difusa en esas estructuras y, en algunos casos, la aparicin de
semilunas epiteliales que llenan el espacio de Bowman. Cuando la afectacin es
extensa, los inmunocomplejos subendoteliales provocan el engrosamiento
circunferencial de la pared capilar, simulando asas de alambre rgidas en el
estudio rutinario con la microscopa ptica. La microscopa electrnica muestra
inmunocomplejos subendoteliales electrodensos prominentes (entre el endotelio y
la membrana basal), pero los inmunocomplejos tambin estn presentes

normalmente en otras partes de la pared capilar y el mesangio. Los


inmunocomplejos pueden verse con la tincin con anticuerpos fluorescentes frente
a las inmunoglobulinas o el complemento, lo que provoca un patrn de tincin
fluorescente granular. Finalmente, la lesin glomerular determina la formacin de
cicatrices (glomeruloesclerosis). Los pacientes ms afectados tienen hematuria
con proteinuria moderada o intensa, hipertensin e insuficiencia renal.

La nefritis lpica membranosa (clase V) se presenta en el I O-15% de los casos.


Se trata de una enfermedad glomerular caracterizada por un engrosamiento
generalizado de la pared capilar debido al depsito de inmunocomplejos
subepiteliales. La glomerulonefritis membranosa asociada a LES es muy similar a
la que se encuentra en la nefropata membranosa idioptica. El engrosamiento de
las paredes capilares se debe al aumento del depsito de material parecido al de
la membrana basal, as como a la acumulacin de inmunocomplejos. Los
pacientes que presentan esta alteracin histolgica casi siempre tienen proteinuria
intensa con un sndrome nefrtico evidente.

La nefritis ipica esclerosante avanzada (cliseVI) se caracteriza por la esclerosis


com pleta de ms del 90% de los glomrulos y corresponde a una nefropata
terminal clnica.

Piel. La piel se halla afectada en la mayora de los pacientes; se observa un exantema


eritematoso o maculoso papular caracterstico sobre los malares y el puente de la nariz
(patrn en alas de mariposa) en aproximadamente la mitad de los pacientes. La
exposicin a la luz solar (luz UV) exacerba el eritema (denominado fotosensibilidad) y
puede haber una erupcin similar en cualquier otra localizacin de las extremidades y del
tronco, frecuentemente en reas expuestas al sol. Histolgicamente, hay una
degeneracin liquenoide de la capa basal de la epidermis, edema en la unin
dermoepidrmica e infiltrados de clulas mononucleares alrededor de los vasos
sanguneos y anejos cutneos. La microscopa de inmunofluorescencia muestra depsitos
de IgA y complemento en la unin dermoepidrmica; tambin puede haber depsitos
similares de IgA y complemento en la piel aparentemente no afectada.
Articulaciones. La afectacin articular es frecuente pero, por lo general, no se asocia a
cambios anatmicos llamativos ni a deformidad articular Cuando aparece clnica,
corresponde a una tumefaccin e infiltracin mononuclear inespecfica en las membranas

sinoviales. La erosin de las membranas y la destruccin del cartlago articular, como


sucede en la AR, son
extraordinariamente infrecuentes.
S N C . La afectacin del S N C es tambin muy comn, con dficits neurolgicos focales
y/o sntomas neuropsiquitricos. Con frecuencia, la enfermedad del SNC se atribuye a
lesiones
vasculares que causan isquemia o microinfartos cerebrales mltiples. La angiopata de
pequeos vasos con proliferacin no inflamatoria de la ntima es la lesin
anatomopatolgica ms comn;
es infrecuente observar una vasculitis franca. La angiopata puede ser consecuencia de
una trombosis causada por anticuerpos antifosfolipdicos. Se produce una ateroesclerosis
prematura y puede contribuir isquemia del SNC. Asimismo, se ha postulado que los
anticuerpos antineuronales causan disfuncin neuronal, pero esta hiptesis todava no se
ha demostrado.
O tros rganos. El bazo puede hallarse moderadamente aumentado de tamao. Es
frecuente que exista un engrosamiento fibroso capsular, al igual que en la hiperplasia
folicular, con numerosas clulas plasmticas en la pulpa roja. Normalmente, las arterias
peniciliadas centrales muestran engrosamiento y fibrosis perivascular, lo que produce
lesiones en capas de cebolla.
El pericardio y la pleura, en particular, son membranas serosas que muestran diversas
alteraciones inflamatorias en el LES, que van (en la fase aguda) desde derrames serosos
hasta exudados fibrinosos que progresan a opacificacin fibrosa en el estadio crnico. La
afectacin cardaca se manifiesta, principalmente, como una pericarditis. La miocarditis,
en forma de un infiltrado celular mononuclear inespecfico, y las lesiones valvulares,
denominadas endocarditis de Libm an-Sacks, tambin aparecen, pero son menos
comunes en la actualidad, gracias al tratamiento intensivo con corticoesteroides. La
endocarditis verrugosa abacteriana valvular adopta la forma de depsitos verrugosos de l3mm en cualquiera de las superficies de las valvas (es decir, sobre la superficie expuesta
al flujo antergrado de la sangre o en la parte inferior de la valva). Un nmero cada vez
mayor de pacientes muestran tambin manifestaciones clnicas y anatmicas de
arteriopata coronaria. La base de la ateroesclerosis acelerada no se conoce totalmente,

pero parece ser multifactorial; ciertamente, los inmunocomplejos pueden depositarse en la


vasculatura coronaria y ocasionar el dao endotelial por dicha va.
Adems, el tratamiento con glucocorticoides causa alteraciones en el metabolismo de los
lpidos y la nefropata (frecuente en el LES) provoca hipertensin; ambos son factores de
riesgo de
Ateroesclerosis. Otros muchos rganos y tejidos pueden hallarse afectados. Los cambios
corresponden, esencialmente, a una vasculitis aguda de los pequeos vasos, focos de
infiltracin mononuclear y depsitos fibrinoides. Adems, los pulmones pueden presentar
fibrosis intersticial, junto con inflamacin pleural; el hgadomuestra inflamacin
inespecfica de los tractos portales.

Caractersticas clnicas. l LES es una enfermedad multisistmica que tiene unas


manifestaciones clnicas muy variables. Tpicamente, el paciente es una mujer joven con
algunos de los datos siguientes, aunque no necesariamente todos: exantema en mariposa
en la cara, fiebre, dolor sin deformidad en una o ms articulaciones perifricas (pies,
tobillos, rodillas, caderas, dedos de las manos, muecas, codos, hombros), dolor torcico
pleurtico y fotosensibilidad.
Sin embargo, en muchos pacientes las manifestaciones iniciales del LES son sutiles y
desconcertantes, y adoptan formas como enfermedad febril de origen desconocido,
hallazgos urinarios anormales o enfermedad articular que simula una artritis reumatoide o
una fiebre reumtica. Se encuentran ANA en prcticamente el 100% de los pacientes,
aunque se debe recordar que los ANA no son especficos (v. tabla 6-9 ). Diversos
hallazgos clnicos pueden indicar afectacin renal, como hematuria, cilindros eritrocticos,
proteinuria y, en algunos casos, sndrome nefrtico clsico (v. captulo 20). Se ven datos
de laboratorio de algn trastorno hematolgico en prcticamente todos los casos, aunque
en algunos pacientes la anemia o la trombocitopenia puede ser la manifestacin inicial,
adems del problema clnico dominante. En otros casos, las alteraciones mentales, como
psicosis o convulsiones, y la arteriopata coronaria pueden ser los problemas clnicos
principales. Los pacientes con LES tambin son propensos a las infecciones,
probablemente debido a su disfuncin inmunitaria subyacente y al tratamiento con
frmacos inmunodepresores.

La evolucin de la enfermedad es variable e impredecible. Los infrecuentes casos agudos


se asocian a muerte en un plazo de semanas a meses. La mayora de las veces con un
tratamiento adecuado, la enfermedad se caracteriza por exacerbaciones y remisiones que
abarcan un perodo de aos o incluso dcadas.